包含鸦片样物质拮抗剂的组合物转让专利
申请号 : CN200580017949.1
文献号 : CN100579373C
文献日 : 2010-01-13
发明人 : 约翰·D·比勒
申请人 : 阿得罗公司
摘要 :
本发明公开了包含鸦片样物质拮抗剂(特别是爱维莫潘及其活性代谢物)的口服或非肠道给药用的具有改善的溶出度和生物利用度的组合物、可注射剂型、药包及其生产和使用方法。在优选实施方案中，本发明提供可容易制备的包含鸦片样物质拮抗剂(特别是具有低溶解度的爱维莫潘及其活性代谢物)的可注射制剂，其在储存过程中稳定并且在非肠道给药(特别是通过注射给药)时提供最高水平的鸦片样物质拮抗剂。该结果通过加工技术和组分选择的组合而实现。
权利要求 :
1.包括以下步骤的方法：
a.提供药物组合物，该药物组合物包括：(i)式II的化合物的可药用金属盐：
(ii)至少一种结晶的增量剂；
(iii)至少一种选自碳酸盐和碳酸氢盐的弱碱；和(iv)水；
其中所述组合物具有至少10.5的初始pH；和b.调节所述组合物的pH到在9到11范围内的最终pH；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
2.权利要求1的方法，其另外包括干燥所述组合物以除去至少一 部分所述的水以形成部分或完全干燥产品的步骤。
3.权利要求2的方法，其另外包括通过将所述干燥产品与可药用 的溶剂组合形成所述干燥产品的溶液而重新组构所述干燥产品的步 骤。
4.权利要求1的方法，其中所述的式II化合物的可药用金属盐就 地形成。
5.权利要求1的方法，其中所述的式II化合物的可药用金属盐由 弱碱的可药用金属盐形成。
6.权利要求5的方法，其中所述弱碱以相对于所述式II化合物为 至少等摩尔的量加入。
7.权利要求1的方法，其中初始pH为至少11。
8.权利要求1的方法，其中最终pH在9.5到10.5的范围内。
9.权利要求1的方法，其中所述组合物通过首先将所述增量剂和 所述弱碱的可药用金属盐在水中混合、然后向所述混合物中加入所述 式II的化合物而制得。
10.权利要求1的方法，其中所述组合物通过将所述式II的化合 物、所述增量剂和所述弱碱的可药用金属盐基本上同时在水中混合而 制得。
11.权利要求1的方法，其中所述的可药用金属为钠、钙、镁或 其组合。
12.权利要求11的方法，其中所述的可药用金属为钠。
13.权利要求1的方法，其中所述的弱碱为碳酸盐。
14.权利要求2的方法，其中所述组合物在所述干燥步骤过程中 进行捏合。
15.权利要求2的方法，其中所述干燥步骤包括选自冷冻干燥、 喷雾干燥、真空干燥及其组合的工艺。
16.权利要求15的方法，其中所述工艺为冷冻干燥。
17.权利要求3的方法，其中所述溶液在环境条件下在低于五分 钟内形成。
18.权利要求17的方法，其中所述溶液在环境条件下在低于一分 钟内形成。
19.权利要求18的方法，其中所述溶液在环境条件下在低于30 秒内形成。
20.权利要求3的方法，其中所述可药用的溶剂为含水的。
21.权利要求20的方法，其中所述可药用的溶剂为水、等渗氯化 钠溶液、林格氏液、右旋糖溶液或乳酸林格氏液。
22.权利要求20的方法，其中干燥产品的溶液为经过重新组构的 口服剂型或经过重新组构的非肠道剂型。
23.权利要求22的方法，其中所述剂型为在手术之前的剂型。
24.权利要求22的方法，其中所述剂型为在手术过程中的剂型。
25.权利要求22的方法，其中所述剂型为在没有手术的情况下的 剂型。
26.权利要求22的方法，其中干燥产品的溶液为非肠道剂型。
27.权利要求26的方法，其中干燥产品的溶液为注射剂型。
28.权利要求27的方法，其中所述注射剂型为皮下注射剂型、肌 肉内注射剂型或静脉内注射剂型。
29.权利要求1的方法，其中所述增量剂为多元醇。
30.权利要求29的方法，其中所述多元醇为碳水化合物或糖醇。
31.权利要求30的方法，其中所述多元醇为碳水化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述碳水化合物为蔗糖、海藻糖、 乳糖、麦芽糖或其混合物。
33.权利要求30的方法，其中所述多元醇为糖醇。
34.权利要求33的方法，其中所述糖醇为甘露醇、木糖醇、赤藓 醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、polyalditol、麦芽糖醇或其混合物。
35.权利要求34的方法，其中所述糖醇为甘露醇。
36.权利要求1的方法，其中所述组合物另外包括至少一种鸦片 样物质。
37.权利要求36的方法，其中所述鸦片样物质选自阿芬太尼、丁 丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗 啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多及其混合物。
38.通过权利要求1的方法生产的产品。
39.通过权利要求2的方法生产的产品。
40.权利要求39的产品，其中所述产品具有低于1.0g/cm3的密度。
41.通过权利要求3的方法生产的产品。
42.组合物，其包括：
a.式II化合物的可药用金属盐：
b.至少一种结晶的增量剂；
其中所述组合物具有低于1.0g/cm3的密度；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
43.权利要求42的组合物，其中所述组合物具有低于0.5g/cm3 的密度。
44.组合物，其包括：
a.式II化合物的可药用金属盐：
b.至少一种结晶的增量剂；
c.基于组合物总重量，低于1重量％的增溶表面活性剂；
d.基于组合物总重量，低于10重量％的非水溶剂；和e.基于组合物总重量，低于500重量％的环糊精；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
45.权利要求42或44的组合物，其中所述组合物具有至少18个 月的保存期限。
46.权利要求42或44的组合物，其另外包括至少一种鸦片样物 质。
47.权利要求46的组合物，其中所述鸦片样物质选自阿芬太尼、 丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可 酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼和曲马。
48.权利要求42或44的组合物，其另外包括至少一种可药用的 溶剂。
49.权利要求48的组合物，其中所述可药用的溶剂为含水的。
50.权利要求49的组合物，其中所述可药用的溶剂为水、等渗氯 化钠溶液、林格氏液、右旋糖溶液或乳酸林格氏液。
51.权利要求48的组合物，其中所述式II的化合物的可药用金属 盐的含量为至少0.1mg/mL。
52.权利要求51的组合物，其中所述式II的化合物的可药用金属 盐的含量为至少1mg/mL。
53.权利要求52的组合物，其中所述式II的化合物的可药用金属 盐的含量为至少12mg/mL。
54.权利要求42或44的组合物，其中所述的可药用金属为钠、 钙、镁或其组合。
55.权利要求54的组合物，其中所述的可药用金属为钠。
56.权利要求42或44的组合物，其中所述增量剂为多元醇。
57.权利要求56的组合物，其中所述多元醇为碳水化合物或糖醇。
58.权利要求57的组合物，其中所述多元醇为碳水化合物。
59.权利要求58的组合物，其中所述碳水化合物为蔗糖、海藻糖、 乳糖、麦芽糖或其混合物。
60.权利要求57的组合物，其中所述多元醇为糖醇。
61.权利要求60的组合物，其中所述糖醇为甘露醇、木糖醇、赤 藓醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、polyalditol或麦芽糖醇。
62.权利要求61的组合物，其中所述糖醇为甘露醇。
63.可注射剂型，其包括权利要求42或44的组合物。
64.药包，其包括：
a.包括权利要求63的可注射剂型的容器；和b.用于制备可注射溶液的说明书。
65.权利要求64的药包，其另外包括注射器。
66.权利要求42或44的组合物在制备用于预防或治疗与鸦片样 物质有关的副作用的药物中的应用。
67.权利要求66的应用，其中所述副作用为肠梗阻、搔痒、便秘、 尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合。
68.权利要求66的应用，其中所述副作用为术后肠梗阻、产后肠 梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、术 后恶心或术后呕吐或其组合。
69.权利要求42或44的组合物在制备用于预防或治疗患者的疼 痛的药物中的应用。
70.权利要求69的应用，其中所述药用组合物另外包括至少一种 鸦片样物质。
71.权利要求70的应用，其中所述鸦片样物质选自阿芬太尼、丁 丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗 啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多及其混合物。
说明书 :
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年6月2日提交的美国专利申请11/143,535的优 先权，所述申请要求了2004年6月4日提交的美国专利申请60/576,939 的优先权，其二者被全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及包含鸦片样物质拮抗剂的组合物。更具体地，本发明 涉及包含鸦片样物质拮抗剂的组合物、可注射剂型、药包，及其制备 和使用方法。
背景技术
药物的口服剂型如片剂和胶囊是广泛使用的剂型。然而，某些患 者由于年老、虚弱或意识缺乏而使他们不能吞咽片剂或胶囊，从而对 口服剂型无耐性(tolerance)。因此，期望能够通过非肠道途径如静脉内、 肌肉内或皮下注射给药。然而，将固体药物配制用于通过非肠道途径 给药可能是有问题的，因为经常难以将固体活性成分溶解于可药用液 体溶剂中。
低溶解度问题已经通过多种方法得以解决：
1.增溶表面活性剂可用于增加活性成分在溶剂中的溶解度。令人 遗憾的是，增溶表面活性剂可引起敏感患者的过敏反应。
2.可使用水包油型乳液，但是这种制剂有许多缺点，包括在注射 部位有疼痛感、物理稳定性差、引起栓塞的可能性、和对严格的无菌 操作的要求。
3.可使用活性成分与增加其溶解度的两亲性试剂(例如β-环糊精) 的结合物，但是这些结合物的局限性包括成本较高和它们用于人类药 学产品目前受到管理机构的限制。
[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶基]甲基]-1-氧代-3- 苯基丙基]氨基]乙酸二水合物((USAN名称爱维莫潘(alvimopan))及其活 性代谢物是在外周起作用的μ鸦片样物质拮抗剂，其可用于治疗术后 肠梗阻、产后肠梗阻、搔痒、便秘、鸦片性肠机能障碍、尿潴留、胆 痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、术后恶心和/或术后呕吐、以及其它 适应症。爱维莫潘目前有固体剂型可用。然而，期望提供可注射形式 的活性成分，以避免吞咽片剂或胶囊引起的问题，或用于对进行手术 和无意识的患者给药。爱维莫潘及其活性代谢物为3，4-二取代的-4-芳 基哌啶，其为两性离子。它们在水和许多常见的可药用的溶剂中具有 非常低的溶解度。
期望的是在本质上为两性离子的爱维莫潘和有关的4-芳基取代的 哌啶化合物的可注射剂型。本发明涉及这些和其它重要目的。
低溶解度问题已经通过多种方法得以解决：
1.增溶表面活性剂可用于增加活性成分在溶剂中的溶解度。令人 遗憾的是，增溶表面活性剂可引起敏感患者的过敏反应。
2.可使用水包油型乳液，但是这种制剂有许多缺点，包括在注射 部位有疼痛感、物理稳定性差、引起栓塞的可能性、和对严格的无菌 操作的要求。
3.可使用活性成分与增加其溶解度的两亲性试剂(例如β-环糊精) 的结合物，但是这些结合物的局限性包括成本较高和它们用于人类药 学产品目前受到管理机构的限制。
[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶基]甲基]-1-氧代-3- 苯基丙基]氨基]乙酸二水合物((USAN名称爱维莫潘(alvimopan))及其活 性代谢物是在外周起作用的μ鸦片样物质拮抗剂，其可用于治疗术后 肠梗阻、产后肠梗阻、搔痒、便秘、鸦片性肠机能障碍、尿潴留、胆 痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、术后恶心和/或术后呕吐、以及其它 适应症。爱维莫潘目前有固体剂型可用。然而，期望提供可注射形式 的活性成分，以避免吞咽片剂或胶囊引起的问题，或用于对进行手术 和无意识的患者给药。爱维莫潘及其活性代谢物为3，4-二取代的-4-芳 基哌啶，其为两性离子。它们在水和许多常见的可药用的溶剂中具有 非常低的溶解度。
期望的是在本质上为两性离子的爱维莫潘和有关的4-芳基取代的 哌啶化合物的可注射剂型。本发明涉及这些和其它重要目的。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及包括以下步骤的方法：
a.提供组合物，其包括：
(i)至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
(ii)至少一种结晶的增量剂；
(iii)至少一种弱碱；和
(iv)水；
其中所述组合物具有至少约10.5的初始pH；和
b.调节所述组合物的pH到在约9到约11范围内的最终pH；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明部分地涉及的方法另外包括将所述 组合物干燥以除去至少一部分的所述水以形成部分或完全干燥产品的 步骤。
在又一个实施方案中，本发明涉及的方法另外包括通过将所述干 燥产品与可药用的溶剂合并以形成所述干燥产品的溶液而使其重新组 构的步骤。
在其它实施方案中，本发明涉及通过每一种上述方法生产的产品。
在另一个实施方案中，本发明涉及的方法另外包括将所述干燥产 品的所述溶液对患者给药的步骤。
在又一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
b.至少一种结晶的增量剂；
其中所述组合物具有低于约1.0g/cm3的密度；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在其它实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
b.至少一种结晶的增量剂；
c.基于组合物总重量，低于约1重量％的增溶表面活性剂；
d.基于组合物总重量，低于约10重量％的非水溶剂；和
e.基于组合物总重量，低于约500重量％的环糊精；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在又一个实施方案中，本发明涉及包括上述组合物的可注射剂型。
在又一个实施方案中，本发明涉及药包，其包括：
a.包括可注射剂型的容器；和
b.用于制备可注射溶液的说明书。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中与鸦片样物 质有关的副作用的方法，其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
该方法可用于预防和治疗肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合，特别是术后肠梗阻、 产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐或其组合。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中的疼痛的方法， 其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
在优选实施方案中，组合物另外包括至少一种鸦片样物质。
通过以下详细说明可使得本发明的这些和其它方面变得显而易 见。
发明的详细说明
如上述和贯穿本公开所使用的，除非另有说明，应该理解的是以 下术语具有以下含义。
如本文中使用的，“具有用于口服或非肠道给药的改善的溶出度 和生物利用度的组合物”是指组合物包含至少一种适合于口服或非肠 道给药的鸦片样物质拮抗剂，由于形成该组合物的方法而使该组合物 相对于从相同活性成分和增量剂制备的但是具有不同的最终物理性质 (如密度)的组合物具有更高水平的溶出度和生物利用度，优选使不期望 的组分如用于现有技术以改善活性成分溶解度的增溶表面活性剂、非 水溶剂、环糊精等最小化或除去。
如本文中使用的，“非肠道给药”是指将药物给药到肠外，而不 通过消化道。对哺乳动物主体进行非肠道给药的主要途径是静脉内、 肌肉内、皮下、皮内、眼内、滑膜内、心内、脊柱内、关节内、鞘内、 动脉内、经上皮(包括透皮、腹膜内、眼用、舌下、和经口给药)、局部 (包括眼用、皮肤、眼、通过吹入法的鼻吸入、气雾剂、和直肠系统) 给药。优选的非肠道给药途径为通过静脉内、肌肉内、和皮下注射给 药。
如本文中使用的，“生物利用度”是指药物或其它物质在给药之 后被靶组织可利用的比例和程度。在本发明的情况中，生物利用度是 指鸦片样物质拮抗剂被中枢神经系统或其外周可利用的程度。
如本文中使用的，“烷基”是指具有约1到约20个碳原子(和在 范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代的 饱和的直链、支链或环状的烃，优选在本文中称为“低级烷基”的含 约1到约8个碳原子的烷基。“支链的”是指其中有低级烷基如甲基、 乙基或丙基连接于直链烷基链的烷基。在某些优选实施方案中，烷基 为C1-C5烷基，即，具有1到约5个碳的支链或直链烷基。在其它优选 实施方案中，烷基为C1-C3烷基，即，具有1到约3个碳的支链或直链 烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“低 级烷基”是指具有1到约6个碳原子的烷基。优选的烷基包括1到约3 个碳的低级烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己 基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁 基和2，3-二甲基丁基。
如本文中使用的，“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基， 其中n为1到10，及在该范围内的范围的所有组合和再组合。亚烷基 可为直链、支链或环状的。非限制性例子包括亚甲基、亚甲基(-CH2-)、 亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、三亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。 可能沿着亚烷基任选地插入一个或多个氧、硫或任选被取代的氮原子， 其中氮的取代基为如前所述的烷基。亚烷基可以任选被取代。本文中 的术语“低级亚烷基”是指具有约1到约6个碳原子的那些亚烷基。 优选的亚烷基具有约1到约4个碳。
如本文中使用的，“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且在链 中具有2到约10个(及在该范围内的范围的组合和再组合)碳原子的单 价烷基。烯基可以任选被取代。在某些优选实施方案中，烯基为C2-C10 烯基，即，具有2到约10个碳的支链或直链烯基。在其它优选实施方 案中，烯基为C2-C6烯基，即，具有2到约6个碳的支链或直链烯基。 在其它优选实施方案中，烯基为C3-C10烯基，即，具有3到约10个碳 的支链或直链烯基。在其它优选实施方案中，烯基为C2-C5烯基，即， 具有2到约5个碳的支链或直链烯基。示例性的烯基包括例如乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯 基。
如本文中使用的，“芳基”是指具有约5到约50个碳原子(和在 范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代的 单环、二环、三环或其它多环芳香环系统，优选含约6到约10个碳原 子的芳基。非限制性例子包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文中使用的，“芳烷基”是指带有芳基取代基并且具有约6 到约50个碳原子(和在范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳 原子数)的烷基，优选含约6到约10个碳原子的芳烷基。芳烷基可任选 地在芳基或烷基部分中被取代。非限制性例子包括例如苯基甲基(苄 基)、二苯甲基、三苯甲基、苯基乙基、二苯基乙基和3-(4-甲基苯基) 丙基。
如本文中使用的，“杂芳基”是指包括至少一个并优选1到约4 个硫、氧或氮杂原子的环原子的任选被取代的单环、二环、三环或其 它多环的芳香环系统。杂芳基可以具有例如约3到约50个碳原子(及在 该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)，优选含约4 到约10个碳的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括例如吡咯基、呋喃 基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、 四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、 异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁 唑基。
如本文中使用的，“环烷基”是指具有约3到约20个碳原子(和 在范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代 的、在其结构中具有一个或多个环的烷基，优选含约3到约10个碳原 子，更优选含约3到约8个碳原子，更优选含约3到约6个碳原子。 多环结构可为桥环或稠环结构。环烷基可任选地被例如烷基(优选C1-C3 烷基)、烷氧基(优选C1-C3烷氧基)或卤代取代。非限制性例子包括例如 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。
如本文中使用的，“环烷基取代的烷基”是指在末端碳被环烷基 (优选C3-C8环烷基)取代的直链烷基(优选低级烷基)。非限制性例子包 括例如环己基甲基、环己基乙基、环戊基乙基、环戊基丙基、环丙基 甲基等等。
如本文中使用的，“环烯基”是指具有约4到约10个碳(及在该 范围内的范围的所有组合和再组合)的烯属不饱和的环烷基。在优选实 施方案中，环烯基为C5-C8环烯基，即，具有5到约8个碳的环烯基。
如本文中使用的，“烷基环烷基”是指包括具有一个或多个烷基 取代基的环烷基的任选被取代的环系统。非限制性例子包括例如烷基 环烷基，包括2-甲基环己基、3，3-二甲基环戊基、反式-2，3-二甲基环辛 基和4-甲基十氢化萘基。
如本文中使用的，“杂芳烷基”是指具有约2到约50个碳原子(及 在该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取 代的被杂芳基取代的烷基，优选含约6到约25个碳原子。非限制性例 子包括2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基和 3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
如本文中使用的，“杂环烷基”是指包括至少一个并优选1到约 4个硫、氧或氮杂原子的环原子的任选被取代的单环、二环、三环或其 它多环的脂肪族环系统。环烷基可以具有例如约3到约20个碳原子(及 在该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)，优选约4 到约10个碳。杂环烷基可为不饱和的，并且也可稠合于芳香环。非限 制性例子包括例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁 唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉 基、哌啶基、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡喃基、 1，2，3，4-四氢喹啉基、八氢[2]吡啶基、八氢环辛烷并[c]呋喃基和咪唑烷 基。
如本文中使用的，术语“螺烷基”是指任选被取代的亚烷基双基， 其两端结合于母基团的同一碳原子以形成螺环基团。如本文中定义的， 螺烷基与其母基团具有3到20个环原子。优选地，其具有3到10个 环原子。与其母基团在一起的螺烷基的非限制性例子包括1-(1-甲基-环 丙基)-丙烷-2-酮、2-(1-苯氧基-环丙基)-乙胺、和1-甲基-螺[4.7]十二烷。
如本文中使用的，术语“烷氧基”是指任选被取代的烷基-O-基团， 其中烷基如前述定义。非限制性例子包括例如甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳氧基”是指任选被取代的芳基-O-基团， 其中芳基如前述定义。非限制性例子包括例如苯氧基和萘氧基。
如本文中使用的，术语“芳烷氧基”是指任选被取代的芳烷基-O- 基团，其中芳烷基如前述定义。非限制性例子包括例如苄氧基、1-苯基 乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳氧基芳基”是指具有芳氧基取代基的 芳基，其中芳氧基和芳基如前述定义。芳氧基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如苯氧基苯基和萘氧基苯基。
如本文中使用的，术语“杂芳基芳基”是指具有杂芳基取代基的 芳基，其中杂芳基和芳基如前述定义。杂芳基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如3-吡啶基苯基、2-喹啉基萘基和2-吡咯基苯基。
如本文中使用的，术语“烷氧基芳基”是指带有烷氧基取代基的 芳基，其中烷氧基和芳基如前述定义。烷氧基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如对甲氧苯基、间叔丁氧基苯基和亚甲二氧基苯 基。
如本文中使用的，“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
如本文中使用的，“烷酰基”是指-C(＝O)-烷基基团，其中烷基如 前述定义。示例性的烷酰基包括乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、2-甲基 丙酰基、正戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、 庚酰基、癸酰基和棕榈酰基。
如本文中使用的，“杂环的”是指单环或多环系统的碳环原子团， 其包含约4到约10个原子和在范围内的范围的所有组合和再组合，其 中一个或多个原子为不同于碳的原子，如氮、氧或硫。杂环基团可为 芳香族的或非芳香族的。非限制性例子包括例如吡咯和哌啶基团。
如本文中使用的，“卤代”是指氟代、氯代或溴代。
典型地，被取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基。示 例性的取代基包括例如卤代(如，F、Cl、Br、I)、烷基、环烷基、烷基 环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、螺烷基、 杂环烷基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、-N-取代 的氨基(-NHR″)、-N，N-二取代的氨基(-N(R″)R″)、羧基(-COOH)、 -C(＝O)R″、-OR″、-C(＝O)OR″、-NHC(＝O)R″、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、 -N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR″)、-N，N-二取代的氨基羰基 (-C(＝O)N(R″)R″)、硫醇、烃硫基(SR″)、磺酸(SO3H)、膦酸(PO3H)、 S(＝O)2R″、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHR″、S(＝O)2NR″R″、NHS(＝O)2R″、 NR″S(＝O)2R″、CF3、CF2CF3、NHC(＝O)NHR″、NHC(＝O)NR″R″、 NR″C(＝O)NHR″、NR″C(＝O)NR″R″、NR″C(＝O)R″等。对于上述的取代 基来说，每个部分R″可以独立地为例如H、烷基、环烷基、烯基、芳 基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基中的任一种。
如本文中使用的，“副作用”是指作为由药物产生的副作用的不 同于所述药物或措施使用结果的结果，特别是对不是给药所追求的组 织或器官系统的不良影响。在例如鸦片样物质的情况中，术语“副作 用”可是指诸如例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性 肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合的状况。
如本文中使用的，“肠梗阻”是指肠或幽门到直肠间的肠，特别 是结肠的阻塞。参见例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.816， 27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻应该不同 于便秘，便秘是指很少或很难排便。参见例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.375，27th ed.(W.B.Saunders Company， Philadelphia 1988)。肠梗阻可通过消化道正常协调运动的破坏，导致肠 内容物推进故障进行诊断。参见例如，Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1992，751和Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology， 1997，92，934。在有些情况下，特别是手术(包括腹部手术)后，肠机能 障碍可能是相当严重的，持续超过一周并且影响胃肠道的多于一个部 分。这种状况经常称为术后肠梗阻，并且最频繁地在剖腹术之后发生(参 见Livingston，E.H.and Passaro，E.D.Jr.，Digestive Diseases和Sciences， 1990，35，121)。同样地，产后肠梗阻是妇女在分娩之后一段时间内常见 的问题，并且认为是由分娩应激导致的天然鸦片样物质水平的类似波 动引起的。
如本文中使用的，“有效量”是指可在治疗学上有效地抑制、预 防或治疗特定疾病、病症或副作用的症状的本文中所述的化合物的量。 所述的疾病、病症和副作用包括但不限于与给药鸦片样物质有关的那 些病理学状况(例如，与疼痛的治疗和/或预防有关)，其中治疗或预防 包括例如通过使本发明的化合物接触细胞、组织或受体而抑制其活性。 因此，例如，术语“有效量”在用于与例如治疗疼痛的鸦片样物质相 关时是指对疼痛的状况的治疗和/或预防。术语“有效量”在用于与外 周μ鸦片样物质拮抗剂相关时是指治疗和/或预防典型地与鸦片样物质 有关的副作用，包括诸如例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合的副作用。
如本文中使用的，“与...组合”、“联合治疗”和“组合产品” 在某些实施方案中是指对患者同时给药止吐药和外周μ鸦片样物质拮 抗剂(包括例如式I的化合物)，或对患者同时给药止吐药、外周μ鸦片 样物质拮抗剂和鸦片样物质。在组合给药时，各个组分可同时给药或 在不同的时间点以任意顺序连续地给药。因此，各个组分可分别地但 是时间上充分接近地给药，以提供所需的疗效。
如本文中使用的，“剂量单位”是指适合作为用于被治疗的特定 患者的单位剂量的物理离散的单位。每个单位可包含与所需的药用载 体结合的计划用于产生所需疗效的预定量的活性化合物。本发明的单 位剂型的规格可由(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定疗效，和 (b)在本领域中这种活性化合物固有的局限性来规定。
如本文中使用的，术语“可药用的”是指那些化合物、材料、组 合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合于接触人类和动物的组织 而没有过多的毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相配的 其它问题并发症。
如本文中使用的，“可药用金属盐”是指本文公开的化合物的衍 生物，其中母体化合物通过制备成其碱盐而进行改性。可药用盐的例 子包括但不限于碱性残基例如胺、碱等的无机酸或有机酸的盐。可药 用盐包括母体化合物与例如无毒的无机碱或有机碱形成的常规的无毒 盐。这些生理学可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如，通 过将游离的胺碱用过量的酸在含水醇中溶解、或用碱金属碱如氢氧化 物或用胺中和游离的羧酸。
贯穿本文中描述的化合物可以替代方式使用或制备。还考虑了类 质同晶型、所有的手性和消旋形、N-氧化物、水合物、和溶剂合物在 本发明的范围内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的 所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子都被考虑在本发明的范围 内。本领域中公知的是同时包含氨基和羧基的化合物经常以其两性离 子的形式存在。因此，例如同时包含氨基和羧基的贯穿本文描述的任 何化合物还包括它们相应的两性离子。
如本文中使用的，“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
如本文中使用的，“前药”是指特别地设计成能达到所需反应位 置的活性物质的量最大化的化合物，其本身对于所需活性通常是无活 性的或具有最低活性的，但是通过生物转化变为生物学活性的代谢物。
如本文中使用的，“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是 在原子或基团的空间排列上不同的化合物。
如本文中使用的，“N-氧化物”是指其中杂芳基环或叔胺的碱性 氮原子被氧化形成带有一个形式正电荷的季氮和所连接的带有形式负 电荷的氧原子。
当任何变量在任何成分中或在任何式子中出现超过一次时，其在 各个情况中的定义与其它情况中无关。取代基和/或变量的组合只有在 这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
式I说明可用于本发明的方法、组合物和药包中的哌啶衍生物可 作为在哌啶环的3-和4-位的反式和顺式立体化学异构体存在。在最优 选的式I的化合物中，R2取代基和R4取代基在哌啶上为“反式”取向。
除了式I的R2取代基和R4取代基的“顺式”和“反式”取向之外， 式I中带有R2取代基和R4取代基的碳原子的绝对立体化学还使用通常 采用的“R”和“S”定义进行定义(Orchin等人，The Vocabulary of Organic Chemistry，John Wiley和Sons，Inc.，page 126，其被并入本文作为参考)。 优选的本发明的化合物是其中式I的哌啶环上的R2取代基和R4取代基 的构型都是“R”的那些。
此外，取决于R4的结构，可以在分子中引入不对称碳原子。因此， 这些化合物类别可作为在这些手性中心的单独的“R”或“S”立体异 构体存在，或作为异构体的外消旋混合物存在，其全部都被考虑在本 发明的范围内。优选地，使用本发明的化合物的基本上纯的立体异构 体，即，其中手性中心的构型为“R”或“S”的异构体，即，其中在 三个手性中心I的构型优选为3R，4R，S或3R，4R，R的那些化合物。
如本文中使用的，“外周”或“外周起作用”是指药物在中枢神 经系统之外起作用。
如本文中使用的，“中枢起作用”是指药物在中枢神经系统内起 作用。
本发明的方法、组合物和药包涉及外周鸦片样物质拮抗剂化合物。 术语“外周”是指该化合物主要作用于中枢神经系统以外的生理学系 统和要素。在优选形式中，用于本发明方法中的外周鸦片样物质拮抗 剂化合物相对于外周组织如胃肠道组织表现出高水平活性，并表现出 降低的CNS活性并优选基本上没有CNS活性。如本文中使用的，短语 “基本上没有CNS活性”是指在CNS中表现出低于本发明方法所用化 合物的药理学活性的约20％，优选低于约15％，更优选低于约10％， 更优选低于约5％，最优选在CNS中表现出低于本发明方法所用化合 物的药理学活性的约1％。
此外，在其中给药化合物以拮抗鸦片样物质的外周副作用的本发 明的某些实施方案中，优选该化合物基本上不通过血脑屏障，从而不 减少鸦片样物质的有利活性。如本文中使用的，短语“基本上不通过” 是指本发明方法所用化合物的低于约20重量％通过血脑屏障，优选低 于约15重量％，更优选低于约10重量％，更优选低于约5重量％，并 且最优选0重量％的化合物通过血脑屏障。通过测定静脉内给药之后在 血浆和脑中的水平评价所选化合物的CNS渗透性。
US-B-6,451,806和US-B-6,469,030公开了这样的方法和组合物， 其包括鸦片样物质和鸦片样物质拮抗剂，包括外周μ鸦片样物质拮抗 剂，其公开被全文并入本文作为参考。该方法和组合物尤其可用于预 防和治疗疼痛和用于治疗和/或预防与鸦片样物质有关的副作用，包括 肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、 恶心或其组合，特别是术后肠梗阻、产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、 术后恶心或术后呕吐。本发明的方法、组合物和药包涉及外周μ鸦片 样物质拮抗剂，并且涉及外周μ鸦片样物质拮抗剂与中枢起作用的止 吐药和中枢起作用的止吐药和鸦片样物质的组合，用于治疗和预防例 如疼痛和/或与鸦片样物质有关的副作用，包括肠梗阻、搔痒、便秘、 尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、呕吐或恶心或其组合， 特别是术后或产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供包括以下步骤的方法：
a.提供组合物，其包括：
(i)至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
(ii)至少一种结晶的增量剂；
(iii)至少一种弱碱；和
(iv)水；
其中所述组合物具有至少约10.5的初始pH；和
b.调节所述组合物的pH到在约9到约11范围内的最终pH；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
本发明的方法尤其可用于形成相对于现有技术的组合物(包括含 相同或不同组分但是没有以相同方法加工成最终制剂(例如pH调节、 原地形成活性成分的可药用金属盐、冷冻干燥和/或捏合(anneal))或不具 有相同物理性质(例如密度或孔隙率)的组合物)具有改善的溶出度和生 物利用度的组合物，特别是通过可注射制剂，如在静脉内给药的那些。
在该方法的优选实施方案中，在重新组构时，溶液在环境条件下 在不到约五分钟内形成，更优选地，在环境条件下在不到约一分钟内， 并且更优选地，在环境条件下在不到约30秒内形成，优选通过简单的 摇动、搅拌或混合重新组构。如本文中使用的，“在环境条件下”是 指在标准大气压力和约10℃到约50℃范围内的室温下，而没有直接加 热或冷却。溶液的形成可以通过例如在混合时通过目视观察(优选使用 通过光阑投射到溶液中的显微镜光)透明溶液的存在测定、通过库尔特 悬浮物测定仪测定或通过光散射仪器测定。
在该方法的优选实施方案中，初始pH被调节到至少约11。优选 地，初始pH不超过约pH 12，因为这样高的pH可引起组合物不稳定。 初始pH可用任何适当的可药用pH调节剂调节，包括强或弱的酸或碱， 优选可药用的金属碳酸盐、可药用的金属碳酸氢盐、可药用的金属氢 氧化物或、盐酸，更优选其中可药用的金属为钠，并且更优选为碳酸 钠或碳酸氢钠，而且更优选碳酸钠。优选碳酸钠和碳酸氢钠是因为它 们产生二氧化碳，从而有助于所需的更低的组合物密度。
在该方法的优选实施方案中，调节最终pH为约9.5到约10.5。最 终pH可用任何适当的可药用pH调节剂进行调节，包括强或弱的酸或 碱，优选氢氧化钠或盐酸。
在该方法的某些优选实施方案中，原地制备至少一种式I化合物 的可药用金属盐。
在该方法的某些优选实施方案中，式I的化合物的可药用金属盐 由至少一种弱碱形成，其中所述弱碱以至少约等摩尔量加入到所述式I 的化合物中。优选地，不使用大过量的弱碱，因为这种过量可引起不 期望的高pH(大于约12)，其可以有助于组合物不稳定。
在该方法的某些优选实施方案中，通过首先将所述增量剂和所述 弱碱的可药用金属盐在水中混合，然后向所述混合物加入所述式I的化 合物而制备组合物。
在某些其它优选实施方案中，通过基本上同时地将所述式I的化 合物、所述增量剂和所述弱碱的可药用金属盐在水中混合制备组合物。 如在混合背景下所使用的，“基本上同时地”是指彼此在约五分钟内、 优选在约一分钟内、更优选在约30秒内将各个组分混合在一起。
在本发明的优选实施方案中，可药用金属为碱金属，如钠、钾或 锂；或碱土金属，如钙或镁，或其组合。优选钠、钙和镁。更优选钠。 对于非肠道给药，优选避免使用钾。
该方法可另外包括将所述组合物干燥以除去至少一部分的所述水 以形成部分或完全干燥的产品的步骤。在优选实施方案中，在干燥步 骤过程中将组合物捏合。如本文中使用的，“捏合”是指将材料加热 然后慢慢冷却的过程，包括重复的加热和冷却循环。适当的干燥方法 包括冷冻干燥(冻干)、喷雾干燥、真空干燥及其组合。优选的干燥方法 为冷冻干燥。
该方法可另外包括通过将所述干燥产品与可药用的溶剂合并以形 成所述干燥产品的溶液而使其重新组构的步骤。
在该方法的优选实施方案中，弱碱为碳酸氢盐或碳酸盐，更优选 为碳酸盐。优选这些弱碱是因为它们产生二氧化碳，从而有助于所需 的更低的组合物密度。
在该方法的优选实施方案中，可药用的溶剂为含水的，优选水、 等渗氯化钠溶液、林格氏液(Ringer′s solution)、右旋糖溶液、或乳酸林 格氏液(lactated Ringer′s solution)。
在优选实施方案中，本发明方法另外包括将所述干燥产品的所述 溶液对患者给药的步骤。组合物可在术前、手术过程中和/或在没有手 术的情况下给药。
在优选实施方案中，组合物通过注射给药，特别是皮下注射、肌 肉内注射或静脉内注射。
在本发明的组合物中可使用结晶的任何可药用的增量剂。如本文 中使用的，“增量剂”是指起到作为药物(在本发明的情况中为式I的 化合物)的载体作用的惰性稀释剂或添加剂。适当的增量剂可以在 Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Ed.Washington，D.C： American Pharmaceutical Association，1998中找到，其公开被并入本文 作为参考。在某些其它优选实施方案中，增量剂为多元醇，如碳水化 合物或糖醇。适当的碳水化合物包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖及 其混合物。适当的糖醇包括甘露醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、异麦 芽酮糖醇、polyalditol、麦芽糖醇及其混合物。特别优选甘露醇。
虽然不希望束缚于理论，但是相信结晶的增量剂产生具有良好机 械性能的所需饼状结构。这些性质对于确保迅速的重新组构速率是重 要的。另外，结晶的增量剂在冷冻干燥过程中迅速成核产生具有更大 表面积的饼状物，从而产生更高的扩散通量和更快的升华速率。非晶 态的增量剂的干燥需要高能量并且不能产生所需的饼状结构。因为初 始结晶大小取决于成核速率和生长速率，在包含无定形固体的系统中 形成的小结晶产生具有每体积更低表面积的孔。这种更低的表面积产 生较低的扩散通量和较低的升华速率。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐；
b.至少一种结晶的增量剂；
其中所述组合物具有低于约1.0g/cm3的密度；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
优选地，组合物具有低于0.5g/cm3的密度，更优选为低于约0.2 g/cm3，更优选为低于约0.15g/cm3，更优选为约0.05g/cm3到约0.12 g/cm3范围内的密度，更优选约0.06g/cm3到约0.08g/cm3范围内的密 度。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐；
b.至少一种结晶的增量剂；
c.基于组合物总重量，低于约1重量％的增溶表面活性剂；
d.基于组合物总重量，低于约10重量％的非水溶剂；和
e.基于组合物总重量，低于约0.5重量％的环糊精；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
这些组合物提供对于口服或非肠道给药为改善的溶出度和生物利 用度，因为它们允许式I的化合物在从干燥产品重新组构时比对于式I 的化合物的其它情况(其由于两性离子的性质而具有非常低的水溶性) 更容易地溶解。
优选地，式I的化合物的可药用金属盐以至少约0.1mg/mL的水 平存在，更优选以至少约1mg/mL的水平存在，更优选以至少约2 mg/mL的水平存在。
优选地，本发明的组合物另外包括至少一种可药用的溶剂。在该 组合物的优选实施方案中，可药用的溶剂为含水的，优选水、等渗氯 化钠溶液、林格氏液、葡萄糖溶液或乳酸林格氏液。
优选地，组合物具有至少约18个月的保存期限。如本文中使用的， “保存期限”是指从制剂的生产和包装之后直到其化学或生物学活性 不少于标记效力的预定水平(通常约90％)并且其物理性质没有可感知 的或有害的变化的时间。
在某些优选实施方案中，本发明的组合物可包括鸦片样物质、鸦 片样物质的前药和/或药理学活性代谢物，条件是其内含物不妨碍式I 化合物的溶出度或生物利用度。适当的鸦片样物质包括阿芬太尼、丁 丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多及其混 合物。优选的鸦片样物质包括吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢 可待因、右丙氧芬、芬太尼和曲马多。
本发明的组合物可另外包括一种或多种通常用于止痛和/或咳嗽- 感冒-止咳药组合产品的其它活性成分，条件是其内含物不妨碍式I化 合物的溶出度或生物利用度。这种常规的组分包括例如阿司匹林、 COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、氯苯那敏、 咖啡因和/或愈创甘油醚。可包括的典型的或常规的成分在例如 Physicians′Desk Reference，2004中描述，其公开被全文并入本文作为参 考。
另外，本发明的组合物可另外包括一种或多种设计成能增强鸦片 样物质的止痛效力和/或设计成能减少形成止痛剂耐受性的化合物，条 件是其内含物不妨碍式I化合物的溶出度或生物利用度。这种化合物包 括例如右美沙芬或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等人，Pain 1996，67， 361)、L-364，718和其它CCK拮抗剂(Dourish，CT.等人，Eur.J. Pharmacol.，1988，147，469)、NOS抑制剂(Bhargava，H.N.等人， Neuropeptides，1996，30，219)、PKC抑制剂(Bilsky，EJ.等人，J. Pharmacol.Exp.Ther.1996，277，484)、和强啡肽拮抗剂或抗血清 (Nichols，M.L.等人，Pain，1997，69，317)。前述每一个文献的公开被全 文并入本文作为参考。
除上述举例说明的那些之外，可用于本发明的方法和组合物中的 用于增加鸦片样物质的止痛效力和/或用于减少形成止痛剂耐受性的其 它鸦片样物质、任选的常规的鸦片样物质组分、和任选的化合物对于 掌握了本发明公开的教导的本领域技术人员来说是显而易见的。
优选的4-芳基-哌啶衍生物包括例如在US-A-5,250,542、 US-A-5,159,081、US-A-5,270,328、和US-A-5,434,171、US-B-6,451,806 和US-B-6,469,030中公开的化合物，其公开被全文并入本文作为参考。
在优选实施方案中，式I的化合物为反式的3，4-异构体。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R1为氢；
R2为烷基；
n为1或2；
R3为苄基、苯基、环己基或环己基甲基；和
R4为烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为OR5；和
R5为氢或烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为NR6R7；
R6为氢；
R7为亚烷基取代的B；和
B为C(O)W。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R7为(CH2)q-B；
q为约1到约3；
W为OR10；和
R10为氢、烷基、苯基取代的烷基、环烷基、或环烷基取代的烷基。
在包括式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为NR11R12；
R11为氢或烷基；和
R12为氢、烷基或亚烷基取代的C(＝O)Y。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R12为(CH2)mC(O)Y；
m为1到3；
Y为OR18或NR19R20；和
R18、R19和R20独立地为氢或烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为OE；
E为CH2C(＝O)D；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢或烷基；
R16为甲基或苄基；和
R17为氢。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为OE；
E为R13OC(＝O)R14；
R13为-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；和
R14为烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为OR5；和
R5为氢。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选哌啶环的3位和4 位的构型各自为R型。
优选的式I的化合物包括：
Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OCH2CH3、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OH、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH3、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3、
G-NH(CH2)2C(O)NH2、
G-NH(CH2)2C(O)NHCH3、
G-NHCH2C(O)NH2、
G-NHCH2C(O)NHCH3、
G-NHCH2C(O)NHCH2CH3、
G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3、
G-NH(CH2)3C(O)NHCH3、
G-NH(CH2)2C(O)OH、
G-NH(CH2)3C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NHCH2C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NH(CH2)2C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NH(CH2)2C(O)NH2、
Z-NHCH2C(O)OCH2CH3、
Z-NHCH2C(O)OH、
Z-NHCH2C(O)NH2、
Z-NHCH2C(O)N(CH3)2、
Z-NHCH2C(O)NHCH(CH3)2、
Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)、
Z-NH(CH2)2C(O)OH、
Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3、
Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3、
Z-NHCH2C(O)NHCH2C(O)OH、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)OCH3、
Z-NHCH2C(O)O(CH2)4CH3、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH3、
Z-NHCH2C(O)O-(4-甲氧基环己基)、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH2(C6H5)、和
Z-NHCH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH3；
其中：Q表示
G表示
Z表示
更优选的式I的化合物包括：
(3R，4R，S)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(+)-Z-NHCH2C(O)OH、
(-)-Z-NHCH2C(O)OH、
(3R，4R，R)-Z-NHCH2C(O)-OCH2CH(CH3)2、
(3S，4S，S)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(3S，4S，R)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(3R，4R)-Z-NHCH2C(O)NHCH2(C6H5)、和
(3R，4R)-G-NH(CH2)3C(O)OH。
其中Q、Z和G如前述定义的。
优选的式I的化合物包括(+)-Z-NHCH2C(O)OH和 (-)-Z-NHCH2C(O)OH，其中Z如前述定义的。在所述化合物为 (+)-Z-NHCH2C(O)OH时特别优选。特别优选的化合物是 [[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基 丙基]氨基]乙酸二水合物(USAN名称，爱维莫潘)。
更优选的式I的化合物包括Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH，其中Q 如前述定义的。在所述化合物为 (3R，4R，S)-Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH时特别优选。这个化合物为爱 维莫潘的活性代谢物，但是在口服给药时，其具有比爱维莫潘大得多 的不期望的逆转痛觉丧失的倾向。在非肠道给药时，特别是静脉内给 药时，可给药低得多的剂量以减少这种倾向。
特别优选在肠道局部起作用、具有高效力和具有口服活性的式I 的化合物。本发明的特别优选的实施方案为(+)-Z-NHCH2C(O)OH，即， 以下式(II)的化合物：
式(II)的化合物具有低水溶性，除非在低或高的pH条件下。两性 离子特性可能是该化合物固有的，并且可产生合乎需要的性质例如口 服后的差的系统吸收和在消化道的持续局部作用。
在特别优选的实施方案中，式I的化合物为基本上纯的立体异构 体。
在又一个实施方案中，本发明涉及包括上述组合物的可注射剂型。 在优选实施方案中，相对于由静脉穿刺引起的疼痛，可注射剂型有助 于具有最小疼痛或没有另外的疼痛，尽管包含活性成分的组合物在比 生理学pH更高的pH下制备。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中与鸦片样物 质有关的副作用的方法，其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
该方法可用于预防和治疗肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合，特别是术后肠梗阻、 产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中的疼痛的方法， 其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
在优选实施方案中，组合物另外包括至少一种鸦片样物质。
在又一个实施方案中，本发明涉及药包，其包括：
a.包括可注射剂型的容器；和
b.用于制备可注射溶液的说明书。
优选地，药包另外包括注射器。优选地，可注射剂型另外包括至 少一种鸦片样物质。组合物可任选地包括常规的药用药包组分。
本发明涉及包括鸦片样物质化合物的方法、组合物和药包。如上 所述，这种鸦片样物质化合物可用于例如治疗和/或预防疼痛。然而， 还如上所述，不希望的副作用包括例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、 胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、呕吐或恶心或其组合，特别是术 后和产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、恶心和/或呕吐、以及可能的在 接受鸦片样物质化合物的患者中频繁发生的其它副作用。依靠本发明 的方法、组合物和药包，可有利地实现对可能与鸦片样物质化合物有 关的不希望的副作用进行有效和合乎需要的抑制。因此，其中将鸦片 样物质与适当的外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物组合或共同给药的组 合的方法、组合物和药包可提供比单独的化合物和药物更有利的效力。
在这方面，如上所述，经常对患者给药鸦片样物质用于治疗例如 疼痛状况。然而，如上所述，不希望的副作用诸如例如肠梗阻、搔痒、 便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其 组合可能是由给药鸦片样物质引起的。这些不希望的副作用可作为与 对患者可给药鸦片样物质的量有关的限制因素。也就是说，能够对患 者给药的鸦片样物质的量可由于不希望的上述副作用的发生而受到限 制。受到限制的可对患者给药的鸦片样物质的量又不利地降低疼痛减 轻的程度。本发明的组合的方法和组合物可有利地增加对患者给药的 鸦片样物质的量，从而增加疼痛减轻的程度，从而使可能与鸦片样物 质有关的不希望的副作用减少、最小化和/或避免。优选用于本发明的 方法和组合物的外周μ鸦片样物质拮抗剂基本上没有中枢神经系统活 性，因此，如所需地不影响鸦片样物质的止痛效力。
虽然不希望束缚于任何理论或操作理论，预计鸦片样物质副作用 如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、 呕吐或恶心或其组合可由鸦片样物质与外周μ受体的不期望的相互作 用引起。根据本发明的方法给药在外周起作用的μ鸦片样物质拮抗剂 可以阻断鸦片样物质化合物与μ受体的相互作用，从而预防和/或抑制 副作用，特别是术后或产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、恶心和/或呕 吐。
除上述举例说明的那些之外，可用于本发明的方法和组合物的其 它μ鸦片样物质拮抗剂化合物对于获悉了本发明的教导的本领域技术 人员来说是显而易见的。
用于本发明的方法的化合物可作为前药形式存在。如本文中使用 的，“前药”意在包括任何共价结合的载体，在将这种前药对哺乳动 物主体给药时，其在体内释放例如本发明方法中所用的式I的活性母体 药物。因为已知前药提高药物的许多的需要的性质(如，溶出度、生物 利用度、生产等)，如果期望，本发明方法所用化合物可以前药形式递 送。因此，本发明考虑了递送前药的方法。用于本发明的化合物(如式 I)的前药可通过修饰化合物中存在的官能团，使得该修饰在常规处理中 或在体内裂解为母体化合物。
因此，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基结合于任何基团的本 文中所述的化合物，在将前药对哺乳动物主体给药时所述连接基团裂 解，分别形成游离的羟基、游离的氨基或羧酸。其例子包括但不限于 醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯；和烷基、碳环的、芳基、 和烷基芳基的酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基、和苯乙基的酯、等等。
本发明方法中所用的化合物可通过本领域技术人员公知的多种方 法制备。化合物可以通过例如如下所述的方法或如本领域技术人员理 解的方法变体合成。预计本发明公开的所有方法以任何规模实践，包 括毫克、克、数克、千克、数千克或工业规模。
如上述详细讨论的，本发明方法所用化合物可包含一个或多个不 对称取代的碳原子，并且可分离为旋光活性或消旋的形式。因此，意 在包括所有的手性、非对映体、消旋形式和所有的几何异构形式，除 非具体表明具体的立体化学或异构形式。本领域中公知如何制备和分 离这种光学活性形式。例如，可通过标准技术将立体异构体的混合物 分离，所述标准技术包括但不限于消旋形式的拆分、正相和反相和手 性色层分离法、优先盐形成、重结晶等，或通过从活性起始原料开始 的手性合成，或通过周密计划的目标手性中心的手性合成。
可容易地理解，存在的官能团可在合成过程中包含保护基。保护 基为本身已知的化学官能团，可以选择性地将其附加上和从官能度如 羟基和羧基除去。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合 物接触的化学反应条件为惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一 种。优选的保护基包括苄氧基羰基和叔丁氧羰基。可用于本发明的其 它优选的保护基可如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中所述。
本发明的式I的4-芳基-哌啶衍生物可采用在例如 US-A-5,250,542、US-A-5,434,171、US-A-5,159,081、US-A-5,270,328、 US-B-6,451,806、US-B-6,469,030、和WerneR，J.A.等人的Journal of Organic Chemistry，61，587-597(1996)中教导的方法合成，其各自的公开 被全文并入本文作为参考。例如，在本发明化合物的合成中用作起始 原料的3-取代的-4-甲基-4-(3-羟基-或烷酰基氧基苯基)哌啶衍生物可通 过在US-A-4,115,400和US-A-4,891,379中教导的一般方法制备，其各 自的公开被全文并入本文作为参考。用于合成本文中所述的化合物的 起始原料(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶可通过在 US-A-4,581,456和US-A-5,136,040中描述的方法制备，其公开被全文 并入本文作为参考，但是如所述调整为优选β-立体化学。
该方法的第一步可涉及通过使3-烷氧基溴苯与烷基锂试剂反应形 成3-烷氧基苯基锂试剂。这个反应可以在惰性条件下和在适当的非反 应性溶剂如无水乙醚或优选无水四氢呋喃的存在下进行。用于这个方 法的优选的烷基锂试剂为正丁基锂，特别是仲丁基锂。通常，向反应 混合物加入约等摩尔量的到轻微过量的烷基锂试剂。反应可以在约-20 ℃到约-100℃的温度下进行，优选在约-50℃到约-55℃的温度下进行。
在形成3-烷氧基苯基锂试剂之后，向混合物加入约等摩尔量的1- 烷基-4-哌啶酮，同时维持温度在-20℃到-100℃之间。反应典型地在约 1到24小时之后完成。这时，可使反应混合物逐渐回温到室温。产物 的分离可通过向反应混合物加入饱和氯化钠溶液以淬灭任何残留的锂 试剂。分离有机层，并且如果期望可进一步纯化，得到适当的1-烷基 -4-(3-烷氧基苯基)哌啶醇衍生物。
上述制备的4-苯基哌啶醇的脱水可根据公知方法用强酸完成。虽 然用几种强酸如盐酸、氢溴酸等的任一种进行脱水以不同的量发生， 但是优选脱水用磷酸进行，特别是在甲苯或苯中的对甲苯磺酸。这个 反应典型地可在回流条件下进行，更通常在约50℃到150℃之间。由 此形成的产物可通过将产物的盐形式的酸性水溶液碱化并用适当的与 水不混溶的溶剂提取分离。然后根据需要将蒸发之后得到的残余物进 一步纯化。
1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢哌啶衍生物可通过金属烯胺 烷基化制备。优选这个反应使用在四氢呋喃(THF)中的正丁基锂在惰性 气氛如氮气或氩气下进行。通常，将轻微过量的正丁基锂加入到搅拌 的冷却到约-50℃到约0℃(更优选冷却到约-20℃到-10℃)的在THF中的 1-烷基-4-(3-烷氧基苯基)-四氢哌啶中。将这个混合物搅拌约10到30 分钟，随后向溶液中加入约1.0到1.5当量的卤代甲烷，同时保持反应 混合物的温度低于0℃。在约5到60分钟之后，可向反应混合物加入 水并收集有机相。产物根据标准方法纯化，但是优选粗产物通过将其 在真空下蒸馏或将其在己烷∶乙酸乙酯(65∶35，v∶v)和硅胶中打浆约两个 小时而进行纯化。根据后一种方法，然后可通过过滤并且随后在减压 下将滤液蒸发而分离产物。
该方法的下一步涉及对非共轭的桥环式烯胺进行氨基甲基化的曼 尼奇反应(Mannich reaction)。优选这个反应通过将约1.2到2.0当量的 含水甲醛和约1.3到2.0当量的适当的仲胺混合在适当的溶剂中进行。 虽然水可能是优选的溶剂，但是也可将其它非亲核性溶剂如丙酮和乙 腈用于该反应。可用提供非亲核性阴离子的酸将这个溶液的pH调节到 约3.0到4.0。这种酸的例子包括硫酸、磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸、 磷酸和四氟硼酸，优选硫酸。向这个溶液中加入1当量的1-烷基-4-甲 基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶(典型地溶解于含水硫酸中)，并且可用非 亲核性酸或适当的仲胺再次调节溶液的pH。优选反应过程中pH保持 在约1.0到5.0，更优选pH保持在约3.0到3.5。当在约50℃到约80 ℃、更优选约70℃的温度下进行时，反应基本上在约1到4小时之后 完成，更典型地在约2小时完成。然后可将反应冷却到约30℃并加入 到氢氧化钠溶液中。然后可将这个溶液用与水不混溶的有机溶剂例如 己烷或乙酸乙酯提取，并可将有机相在用水充分洗涤以除去任何残留 的甲醛之后减压蒸干。
该方法的下一步可涉及将制备的1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯 基)-3-四氢吡啶甲胺催化氢化为相应的反式-1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷 氧基苯基)哌啶。这个反应实际上以两个步骤进行。第一步为其中将外 型C-N键还原裂解以产生3-甲基四氢吡啶的氢解反应。在第二步中， 四氢吡啶环的2，3-双键被还原，得到所需的哌啶环。
烯胺双键的还原在哌啶环的3和4位碳原子引入关键性的相对立 体化学。还原通常不以完全的立体选择性发生。该方法采用的催化剂 可以选自各种钯，优选铂催化剂。
优选该方法的催化氢化步骤在酸性反应介质中进行。用于该方法 适当的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇；以及乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、 己烷等。
适当的立体化学产量可取决于采用的催化剂的量。产生所需立体 化学结果所需的催化剂的量可取决于起始原料的纯度，是否存在不同 的催化剂毒剂的不同而不同。
反应容器中的氢气压力不是至关重要的，但是可在约5到约200 psi下。优选以体积计的起始原料的浓度为每克起始原料约20mL液体， 虽然也可采用较高或较低的起始原料浓度。在本文中具体说明的条件 下，由于分子不可能还原过度，催化氢化的持续时间不是关键。虽然 反应可以持续直到约24小时或更久，但是可能不需要在吸收理论的两 摩尔氢气之后继续还原条件。然后可通过将反应混合物过滤通过硅藻 土并减压蒸发滤液至干燥而分离产物。对由此分离的产物的进一步纯 化可能不是必要的，优选非对映体的混合物可直接用于随后的反应。
可通过标准的脱烷基化方法从哌啶环的1-位除去烷基取代基。优 选地，可采用氯甲酸酯衍生物，特别是乙烯基或苯基衍生物，并且用 酸除去。然后，可将制备的烷氧基化合物脱烷基化得到相应的酚。这 个反应通常可通过将化合物在48％的氢溴酸水溶液中反应进行。在约 50℃到约150℃的温度下、更优选在反应混合物的回流温度进行时，这 个反应可在约30分钟到约24小时之后基本上完成。然后可将混合物 通过将溶液冷却、随后用碱中和到约8的pH值进行后处理。可将这个 水溶液用与水不混溶的有机溶剂提取。蒸发有机相的残余物可直接用 于随后步骤。
用作本发明化合物的起始原料的化合物也可通过将1-烷基-4-甲基 -4-(3-烷氧基苯基)-3-四氢吡啶甲胺在3-位溴化、将如此制备的溴代化 合物锂化，并且将锂化的中间体与卤代甲烷如甲基溴反应，得到相应 的1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶甲胺。然后可将这个化 合物还原并转化为如上所述的起始原料。
如上所述，本发明的化合物可作为单独的立体异构体存在。优选 地，将如US-A-4,581,456或如US-A-5,250,542的实施例1所述的反应 条件调整为基本上是立体选择性的和提供基本上两个对映体的外消旋 混合物。然后将这些对映体拆分。可用于制备合成这些化合物中所用 的拆分的起始原料的方法包括用(+)-或(-)-二甲苯甲酰基酒石酸处理烷 基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)哌啶的外消旋混合物。然后可将这个化 合物用氯甲酸乙烯基酯在1-位脱烷基化并且最终转化为所需的4-(3-羟 基苯基)哌啶异构体。
或者，3，4-烷基-取代的-4-(3-羟基苯基)哌啶的立体选择性合成可以 通过WerneR，J.A.等人的Journal of Organic Chemistry，61，587-597(1996) 和US-A-5136,040所述的方法使用烷氧基苯基锂(-20℃到-100℃)或相 应的格氏试剂(40℃到60℃)和1，3-二烷基-4-哌啶酮进行。
将得到的醇用氯甲酸乙酯酰化，得到外消旋的碳酸酯，将其用(+)- 二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(DTTA)有效地拆分。手性纯碳酸酯的游离 碱的热消除(170-200℃)得到所需的烯烃。
例如，在正丁基锂的存在下将烯烃用硫酸二甲基酯甲基化得到反 式-3，4-二甲基烯胺。将烯胺用硼氢化钠还原，随后通过(+)-DTTA纯化， 得到烯胺纯度＞99.5％的化合物。游离碱用氯甲酸苯基酯脱甲基化，随 后除去保护基，得到(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚，其是制备式 I化合物的关键中间体。通过在Journal of Organic Chemistry，61， 587-597(1996)和US-A-5,136,040中所述的方法生产爱维莫潘。
如本领域技术人员理解的，也可根据需要用(+)或(-)联苯甲酰酒石 酸从相应的本发明化合物的外消旋混合物分离本发明的单独的对映 体。优选地，得到(+)-反式对映体。
虽然(+)反式-3，4立体异构体为优选的，但是本文中所述的化合物 的所有可能的立体异构体都在本发明考虑的范围内。立体异构体的外 消旋混合物以及基本上纯的立体异构体在本发明的范围内。如本文中 使用的，术语“基本上纯的”是指相对于其它可能的立体异构体，存 在至少约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％、最优选至少约98摩尔％ 的所需立体异构体。
中间体可通过将3，4-烷基取代的-4-(3-羟基苯基)哌啶与式 LCH2(CH2)n-1CHR3C(O)E的化合物反应制备，其中L为离去基团如氯、 溴或碘，E为羧酸，酯或酰胺，R3和n如上文中定义的。优选地，L可 为氯，并且反应在碱的存在下进行，从而将哌啶的氮烷基化。例如， 可将4-氯-2-环己基丁酸乙酯与(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶 接触，以提供4-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]丁酸乙酯。 虽然可优选羧酸的酯，但是可使用游离酸本身或羧酸的酰胺。
在替代的合成方法中，可将取代的哌啶与亚甲基烷基酯接触，将 哌啶的氮烷基化。例如，可使用2-亚甲基-3-苯基丙酸接触所需的哌啶， 以提供2-苄基-3-哌啶丙酸乙酯。
另一个合成路线可以涉及取代的哌啶与卤代烷基腈的反应。可以 将得到的哌啶烷基腈的腈基水解为相应的羧酸。
对于每个合成路线，可将得到的酯或羧酸与胺或醇反应，以提供 得到被修饰的化学结构。在制备酰胺时，可将哌啶-羧酸或哌啶-羧酸酯 在偶联剂如二环己基碳二亚胺、硼酸、硼烷-三甲胺等的存在下与胺反 应。酯可以通过将哌啶-羧酸在偶联剂如对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚络 合物或N，N’-羰基二咪唑的存在下与适当的醇接触而制备。或者，可使 用试剂如二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷等制备哌啶-酰基氯。这个烷 酰基氯可与适当的胺或醇反应，以通过相应的酰胺或酯。
将式I的化合物与根据所选给药途径和标准药学实践而选择的可 药用增量剂组合，如例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)中描述的，其公开被全文并入本文作为 参考。
式I的化合物可以适合于所选给药途径(如，口服或非肠道)的多种 形式对哺乳动物主体给药。在这方面，非肠道给药包括通过以下途径 给药：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括透皮、经 眼、舌下和经颊给药)；局部(包括眼用、皮肤、眼、直肠和通过吹入法 的鼻吸入、气雾剂、和直肠系统的)给药。
优选活性化合物在这种治疗有用的组合物中的量为得到适当的剂 量。可制备本发明优选的组合物或制剂，使得单位剂型包含约0.1到约 1000mg的活性化合物、更优选约1到100mg的活性化合物。
根据预定的应用，这些制剂可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射应用的药物剂型包括例如无菌水溶液、和用于临时配 制无菌注射溶液和分散体的无菌粉末。在所有情况中，优选剂型为无 菌的，并且必须是注射容易程度的液体。优选其在生产和储存的条件 下是稳定的并且优选防止微生物如细菌和真菌的污染作用被保存。预 防微生物的作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌药实现，例如对羟基苯 甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌的可注射溶液可通过将需要量的活性化合物根据需要在适当 的溶剂中与上述列举的多种其它成分结合，随后过滤灭菌制备。通常， 分散体可通过将灭菌的活性成分结合在无菌介质中制备，所述介质包 含碱性分散介质和需要的选自上述列举的其它成分。在无菌可注射溶 液制备用无菌粉末或饼状物的情况中，优选的制备方法可包括喷雾干 燥、真空干燥和冻干(冷冻干燥)技术，其产生活性成分加上得自前述无 菌过滤溶液的任何另外的所需成分的粉末。
本发明的组合物可口服给药。例如，可将本发明的干燥组合物包 装在硬壳或软壳的明胶胶囊中，可以将其压缩为片剂(例如速溶口服片 剂、口服崩解片，包括用于经颊给药的那些)，或者可将其直接与食物 结合。
用于口服的片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可包含以下的一种或多 种，条件是它们不妨碍组合物的改善的溶出度和生物利用度：粘结剂， 如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩 解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁； 甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱 桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，其可以包含除上述类型的材料之外 的液体载体。可存在有多种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的 外形。例如，片剂可包覆有虫胶包衣、糖包衣或其两者。糖浆剂或酏 剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯 甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。当 然，优选用于制备任何单位剂型的任何材料为药学纯的和在使用量下 基本上是无毒的。另外，可以将活性化合物结合在持续释放制剂和组 合物中。
如上所述，可通过例如化合物的溶解度和化学性质、选择的给药 途径、和标准的药学实践决定活性成分与载体的相对比例。
本发明的化合物的最适合于预防或治疗的剂量随给药形式、选择 的具体化合物和经历治疗的具体患者的生理特征的不同而变化。通常， 最初可使用小剂量，如有必要，以小增量增加，直到在这种情况下达 到预期效果。
包括与外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物(如，式I的化合物)结合的 鸦片样物质的本发明的组合产品(如，药用组合物)可为任何非肠道剂 型，例如本文中所述的那些非肠道剂型，并且也可通过多种方式给药， 如本文中所述的。在优选实施方案中，本发明的组合产品在单一剂型 中配制在一起(即，在一种液体中组合在一起，等等)。当组合产品不是 在单一剂型中配制在一起时，鸦片样物质化合物和外周μ鸦片样物质 拮抗剂化合物可同时或同步(即，在一起)给药或以任何顺序给药。在不 是同时或同步给药时，即在连续给药时，优选外周μ鸦片样物质拮抗 剂和鸦片样物质的给药在低于约一小时的间隔内进行，更优选低于约 30分钟的间隔，更优选低于约15分钟的间隔，更优选低于约5分钟的 间隔。
虽然优选外周μ鸦片样物质拮抗剂和鸦片样物质以相同的方式给 药(即，例如都是非肠道给药)，但是如果期望，它们可各自以不同的方 式给药(即，例如组合产品的鸦片样物质组分可口服给药，外周μ鸦片 样物质拮抗剂组分可静脉内给药)。本发明的组合产品的剂量可根据多 种因素而改变，如具体药物的药效学特征及其给药方式和途径；接受 者的年龄、健康状态和体重；症状的性质和程度；并存的治疗种类； 治疗的频率，和所需疗效。
虽然本发明的组合产品的适当的剂量可由本领域技术人员在获悉 了本发明的公开之后确定，但是作为一般指导，在鸦片样物质化合物 与外周μ鸦片样物质拮抗剂组合时，例如，典型的日剂量可为每千克 患者体重约0.01到约100毫克的鸦片样物质(和在该范围内的范围的所 有组合和再组合)和约0.001到约100毫克的外周μ鸦片样物质拮抗剂 (和在该范围内的范围的所有组合和再组合)。优选地，日剂量可为每千 克患者体重约0.1到约10毫克的鸦片样物质和约0.01到约10毫克的 外周μ鸦片样物质拮抗剂。更优选地，日剂量可为每千克患者体重约 1.0毫克的鸦片样物质和约0.1毫克的外周μ鸦片样物质拮抗剂。对于 这类组合产品的典型的剂型鸦片样物质化合物(如，吗啡)通常以约5到 约200毫克的量存在，外周μ鸦片样物质拮抗剂为约0.1到约12毫克。
用于例如治疗鸦片样物质给药或疼痛治疗的副作用的、在一个或 多个无菌容器中包括治疗有效量的鸦片样物质以及治疗有效量的外周 μ鸦片样物质拮抗剂化合物的药用药包也在本发明的范围内。容器的灭 菌可使用本领域技术人员公知的常规灭菌方法进行。材料的无菌容器 可根据需要包括单独的容器，或一个或多个多室容器，如UNTVIALTM 两室容器(得自Abbott Labs，Chicago，Illinois)举例说明的。任选的鸦片 样物质化合物和外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物可分离，或在如上所 述的单一剂型中组合。如果期望，这种药包可进一步包括一种或多种 不同的常规药用药包组分，诸如例如用于将组分混合的另外的小瓶等， 这对于本领域技术人员来说是显而易见的。表明给用组分的量、用于 给药的指导原则和/或用于将组分的混合指导原则的说明书(作为插入 物或作为标签)，也可包括在药包中。
用于本发明的方法、组合物和药包的化合物(包括式I的化合物)， 已经在表明优先结合于μ阿片样物质受体的阿片样物质受体结合试验 中进行表征。在分离组织(豚鼠回肠和小鼠输精管)和在其它体外系统 (如，GTPγS)中的研究已经表明这些化合物可作为拮抗剂起作用，没有 可测得的激动活性。在动物中的研究表明本发明的化合物在以极低剂 量口服给药或非肠道给药时可逆转吗啡依赖性小鼠中的便秘，而不阻 断吗啡的止痛作用，除非以一百倍或更高的剂量给予。总地来说，这 些数据表明本文所述的化合物可具有极高程度的外周选择性。
实施例
现在通过参考以下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施 例不用于限制本发明的范围。
实施例1：爱维莫潘的合成
根据以下合成方法制备爱维莫潘。
1-溴代-3-(1-甲基乙氧基)苯(化合物1)的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 3-溴代苯酚 173.01 80.0 0.4624 1.00 2-溴代丙烷 123.0 85.6 0.6959 1.51 碳酸钾，经研磨 138.2 96.0 0.6946 1.50 乙醇1X* 46.07 144 -- -- 水 18.02 739 -- -- 盐酸，31％ 36.46 6.6 -- -- 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 44.4 -- -- 庚烷 100.2 185 -- --
*乙醇1X用0.5％甲苯变性。
向反应器加入经研磨的碳酸钾(96.0kg)和乙醇1X(134kg)。将反应 混合物调节到20到25℃。
在搅拌下向反应器加入3-溴代苯酚(80.0kg)，同时保持温度为20 到35℃。将转移装置用乙醇1X(5kg)迅速漂洗。将温度调节到20到25 ℃。向反应器加入2-溴代丙烷(85.6kg)。将转移装置用乙醇1X(5kg) 迅速漂洗。将水(20L)加入到反应器中。
将反应器中的溶液加热到60到65℃并保持在该范围内至少16小 时。将混合物冷却到45到50℃，检验混合物的3-溴代苯酚。在等待结 果时将混合物回温到60到65℃。将混合物再次冷却到45到50℃。
向反应器加入水(303L)。将反应混合物通过常压蒸馏浓缩到400L 的量。将浓缩的混合物冷却到20到25℃。
向反应器加入庚烷(185kg)，然后在20到25℃的温度下搅拌至少 20分钟。
分离两相溶液并将有机层用水(45L)和盐酸(31％，6.6kg)的溶液洗 涤。有机层用水(56L)洗涤，随后用水(49L)和氢氧化钠(50％，6.6kg) 的溶液洗涤。有机层用水(56L)洗涤最后一次。
有机溶液通过共沸蒸馏干燥，直到不再收集到水。然后将反应混 合物通过常压蒸馏浓缩到150到170L的量，并且冷却到20到25℃。 将溶液包装用于下一步。对包装的产物(化合物1)取样，检测检测：HPLC 纯度不少于98％a/a和HPLC检验不少于55％w/w。
顺式-(±)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶醇(化合物2) 的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物1 215.1 27.9 0.07514* 1.21 镁屑 24.3 2.1 0.08642 1.39 1，3-二甲基-4-哌啶酮 127.2 7.9 0.06211 1.00 四氢呋喃 72.01 162 -- -- 氯化铵 53.5 6.6 -- -- 水 18.02 56 -- -- Hyflo supercel -- 4 -- -- 庚烷 100.2 86.5 -- --
*根据试剂的检验计算
在整批使用之前，对使用的四氢呋喃取样分析含水量。
向反应器加入四氢呋喃(18kg)并且在没有搅拌的情况下加热至回 流。将溶剂保持回流1小时并冷却到30℃或更低。进行KF分析以确 保反应器中的含水量满足技术要求。将THF排出到废液缸并将反应器 干燥。
向反应器加入镁(2.1kg)，随后加入四氢呋喃(80kg)。在搅拌下， 将反应混合物通过常压蒸馏浓缩到40到44L的量。将浓缩物冷却到 40到45℃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入四氢呋喃(18kg)并且搅拌至少20分 钟。进行KF分析以确保反应器中含水量满足技术要求。将THF排出 到废液缸。
向槽中加入1-溴代-3-(1-甲基乙氧基)苯(27.9kg)和四氢呋喃(31 kg)。将溶液在室温下搅拌至少20分钟。
将槽中混合物的2.5kg部分转移到40到45℃的反应器中。在搅 拌下将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
将槽中混合物的第二个2.5kg部分转移到40到45℃的反应器中。 在搅拌下，将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
将槽中的混合物的5kg部分转移到40到45℃的反应器中。在搅 拌下，将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
向槽加入1，3-二甲基-4-哌啶酮(7.9kg)并将转移装置用四氢呋喃(5 kg)迅速漂洗。
将槽中的混合物的15kg部分在至少1小时内转移到40到45℃的 反应器中。在搅拌下将混合物在40到60℃保持15到30分钟。将反应 混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的第二个15kg部分在至少1小时内转移到40到 45℃的反应器中。在搅拌下，将混合物在40到60℃保持15到30分钟。 将反应混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的第三个15kg部分在至少1小时内转移到40到 45℃的反应器中。在搅拌下，将混合物在40到60℃保持15到30分钟。 将反应混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的其余部分在至少1小时内转移到40到45℃的 反应器中。将转移装置用THF(5kg)迅速漂洗。在搅拌下，将混合物在 40到60℃保持15到30分钟。将反应混合物冷却到40到45℃。
在反应完成之后，将混合物冷却到20到25℃。
向第二个反应器加入水(40L)和氯化铵(6.6kg)。在适度的搅拌下， 将混合物在20到25℃保持至少20分钟。
一旦固体溶解，向第二个反应器加入Hyflo supercel(4kg)。将含水 的混合物冷却到0到5℃。
在搅拌下将第一个反应器中的有机混合物转移到第二个反应器 中。将转移装置用THF(5kg)迅速漂洗。将混合物加热到20到25℃并 且保持至少15分钟。
将混合物过滤到第一反应器中，用庚烷迅速漂洗(2×6kg)，并且 在20到25℃保持至少20分钟。
分离两相溶液并将有机层用水(16L)洗涤。将有机溶液通过常压蒸 馏浓缩到30到34L的量，并且冷却到45到50℃。
向反应器加入庚烷(54kg)并将溶液通过常压蒸馏浓缩到69到73L 的量。将溶液冷却到30到35℃。检验反应混合物中的残留四氢呋喃和 含水量。将反应用产物晶体引晶并在最少1小时内将混合物冷却到0 到5℃并保持至少3小时。
通过过滤分离固体产物，用冷庚烷(2×10kg)洗涤并干燥。收集产 物样品干燥并包装。对包装的产物(化合物2)取样，检测：HPLC纯度 不少于97％a/a，在用于下一步之前打开包装。
顺式-(±)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶醇(化合物 2)的纯化
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物2 263.4 96.1 0.3648 1.00 庚烷 100.2 590 -- --
向反应器加入化合物2(96.1kg)和庚烷(328L)。将混合物加热到 55到60℃并保持至少1小时。检验混合物以确保所有的固体溶解。
在至少1小时内将溶液冷却到30到35℃并保持至少1小时。检 验混合物以确保沉淀已经发生。在至少两小时内将混合物冷却到0到5 ℃并保持至少4小时。
通过过滤分离固体纯化合物2，用冷庚烷洗涤(2×131kg)并且干 燥。收集产物样品用于干燥并将其包装。对包装的产物取样，检测HPLC 纯度，不少于97％a/a，在用于下一步之前打开包装。
碳酸乙酯(3S，4R)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶基 酯化合物与(+)-D-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸(1∶1)(化合物3) 的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物2 263.4 10.8 0.04100 1.00 氯代乙酸乙酯 108.52 5.6 0.05160 1.26 三乙胺，无水 101.19 0.4 0.003953 0.10 (+)DTTA 386.36 15.8 0.04089 1.00 氢氧化钠，50％w/w 40.0 47.6 -- -- 乙酸乙酯 88.11 52 -- -- 乙醇1X 46.07 285 -- --
向反应器加入化合物2(10.8kg)和乙酸乙酯(48L)。将混合物在20 到25℃保持至少30分钟，直到所有固体溶解。将溶液冷却到0到5℃。
向反应器加入三乙胺(0.4kg)并将转移装置用乙酸乙酯(1kg)迅速 漂洗。
向反应器加入氯甲酸乙酯(5.6kg)，同时保持0到15℃的温度。将 转移装置用乙酸乙酯(3kg)迅速漂洗。将混合物在20到25℃保持至少3 小时。
向反应器加入50％氢氧化钠(7.6kg)，同时保持0到38℃的温度。 将转移装置用水(17L)迅速漂洗。将溶液在20到25℃保持至少20分钟 并且检查溶液的pH以确保pH大于10。
分离两相溶液并将有机层用水(22L)洗涤两次。有机溶液通过共沸 蒸馏干燥，然后通过常压蒸馏浓缩到20到24L的量。将溶液冷却到 40到50℃。
向反应器加入乙醇1X(60kg)。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到 30到34L的量，并且冷却到55℃到60℃。
向具有玻璃衬里的反应器中加入(+)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸 (15.8kg)和乙醇1X(51kg)。在适度的搅拌下，调节温度到60到65℃。
将反应混合物转移到酸性溶液中，同时保持60到70℃的温度。 将转移装置用乙醇1X(17kg)迅速漂洗。将溶液在60到65℃保持1到 1.5小时。将悬浮液冷却到50到55℃并且保持2到2.5小时。在至少3 小时内将悬浮液冷却到20到25℃并保持至少10小时。
通过过滤分离固体，用乙醇1X洗涤(17kg)，干燥并包装。对包装 的粗产物取样并检测化合物3的手性纯度。
向反应器加入粗产物和乙醇1X(根据计算)。将混合物调节到60 到65℃并且保持2到2.5小时。在至少2小时内将悬浮液冷却到20到 25℃。将悬浮液冷却到0到5℃并保持至少3小时。
通过过滤分离固体化合物3，用冷乙醇1X(17kg)洗涤，干燥并包 装。对包装的产物取样，检测，HPLC纯度不少于99.0％a/a；手性HPLC， 不少于99.5％，并且在用于下一步之前打开包装。
(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚(化合物4)的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物3 647.8 18.3 0.02825 1.00 甲苯 92.14 50 -- -- 水 18.02 434 -- -- 氢氧化钠，50％w/w 40.0 110.7 -- -- 氯代甲酸苯酯 156.57 5.3 0.03385 1.20 盐酸，31％ 36.46 2.8 -- -- 冰醋酸 60.05 17.6 0.2931 10.38 氢溴酸 80.92 19 0.1127 4.00 叔丁基甲基醚 88.15 56 -- -- 甲醇 32.04 8.7 -- --
向反应器加入化合物3(18.3kg)、甲苯(48kg)和水(32L)。将混合 物调节到20到25℃。
向反应器加入氢氧化钠(50％，9.2kg)，同时保持20到30℃的温 度。将转移装置用水(4L)迅速漂洗。在搅拌下将混合物冷却到20到25 ℃并且保持1小时。检查水层的pH以确保pH大于12。
分离两相溶液并将有机层用水(14L)和氢氧化钠(50％，0.7kg)的溶 液洗涤。有机层用水(15L)洗涤两次并通过共沸蒸馏干燥。将溶液冷却 到80到85℃。
在至少1.5小时内将氯甲酸苯酯(5.3kg)加入到反应器中，同时保 持80到85℃的温度。将转移装置用甲苯(2kg)迅速漂洗。将溶液加热 至回流并保持至少3小时，然后冷却到50到55℃。在等待结果时，将 混合物保持回流。
将混合物冷却到20到25℃并将水(14L)加入到反应器中。在至少 1小时内向反应器加入氢氧化钠(50％，2.3kg)，同时保持20到30℃的 温度。将转移装置用水(4L)迅速漂洗。将溶液在20到25℃保持至少1 小时。
分离两相溶液并将有机层用水(15L)和盐酸(31％，1.9kg)的溶液洗 涤。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到23到26L的量，并且冷却到65 到70℃。
向反应器加入水(7L)和乙酸(13.6kg)。将转移装置用水(2L)迅速 漂洗。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到26到29L的量，并且冷却到 50℃到60℃。
向反应器加入氢溴酸(19kg)，随后加入乙酸(4kg)。将溶液加热至 回流并保持至少18小时。将溶液冷却到55到60℃。将溶液冷却到10 到15℃。
在至少1小时内向反应器加入氢氧化钠(50％，6kg)，同时保持10 到30℃的温度。将转移装置用水(5L)迅速漂洗。将温度调节到20到 25℃并检查pH以确保pH小于1.7。
向反应器加入叔丁基甲基醚(16kg)，同时保持20到25℃的温度。 向反应器加入水(27L)并将溶液在20到25℃保持至少30分钟。
分离两相溶液并将水溶液转移到反应器中。将有机溶液转移到200 L玻璃接受器中。水溶液用叔丁基甲基醚(16kg)洗涤两次。
将有机层从玻璃接受器转移到反应器中。向反应器加入水(5L)， 随后加入盐酸(31％，0.9kg)，同时保持20到25℃的温度。将转移装置 用水(2L)迅速漂洗。将两相溶液在20到25℃保持至少20分钟。
分离两相溶液并将水溶液用叔丁基甲基醚(4kg)洗涤两次。
将酸性溶液从新的PE桶转移到200L反应器中。将转移装置用水 (2L)迅速漂洗。
在至少30分钟内向反应器加入甲醇(8.7kg)，同时保持20到25℃ 的温度。
向便携式搅拌不锈钢槽中加入水(41L)和氢氧化钠(50％，12.5kg)。 将转移装置用水(4L)迅速漂洗。将溶液转移到反应器中，实现10.0到 10.5的pH，同时保持20到35℃的温度。
将悬浮液冷却到0到5℃并保持至少4小时。
将化合物4通过过滤分离，用冷水洗涤(2×9L)，干燥并包装。对 包装的产物取样，检测：HPLC纯度不少于98.5％a/a；手性纯度不少 于99.0％，和HPLC检验不少于95％w/w，并且在用于下一步之前打开 包装。
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸 甲酯盐酸盐(化合物6)的合成
化合物4 化合物5 化合物6
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物4 205.3 19.2 0.09352 1.00 丙烯酸甲酯 86.09 8.5 0.09875 1.05 四氢呋喃 72.11 692 -- -- 正丁基锂 64.06 87.4 0.2056 2.20 二异丙基胺 101.19 21.8 0.2154 2.30 溴苄 171.04 32.0 0.1871 2.00 庚烷 100.21 209 -- -- 甲醇 32.04 659 -- -- 盐酸，31％ 36.46 36.2 0.3078 3.29 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 4.9 0.06125 0.65 氯化氢气体 36.46 14.4 0.3950 4.23 Hyflo supercel -- 1.9 -- -- 水 18.02 566 -- --
向反应器加入化合物4(19.2kg)和四氢呋喃(222kg)。在50％搅拌 下将混合物加热到40到45℃。
在至少30分钟内向反应器加入丙烯酸甲酯(8.5kg)，同时保持40 到45℃的温度。将转移装置用THF(17kg)迅速漂洗。将反应混合物在 40到45℃保持18到19小时。将反应混合物冷却到20到25℃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入Hyflo supercel(1.9kg)和庚烷(13kg)。 将混合物搅拌至少五分钟。将混合物转移到反应器中并且用庚烷(5kg) 迅速漂洗。将混合物在20到25℃保持至少20分钟。
将混合物过滤到反应器中以便澄清，用庚烷(26kg)迅速漂洗并冷 却到-5到0℃。将溶液通过真空蒸馏浓缩到29到48L的量，得到化合 物5的溶液。
在30℃或更低温度下向反应器加入庚烷(26kg)。将溶液冷却到-5 到0℃并且通过真空蒸馏浓缩到29到48L的量。
向反应器加入四氢呋喃(333kg)，随后加入二异丙基胺(21.8kg)。 将转移装置用四氢呋喃(12kg)迅速漂洗。将溶液冷却到-15到-10℃。
在至少1小时内向反应器加入含正丁基锂的己烷(87.4kg)，同时保 持-15到-5℃的温度。将转移装置用THF(2×5kg)迅速漂洗。将溶液在 -10到-5℃保持1到3小时，然后冷却到-25到-20℃。
将反应器中的丙烯酸酯溶液转移到这个反应器中，同时保持-25到 -15℃的温度。将转移装置用THF(8kg)迅速漂洗。将悬浮液在-25到-20 ℃保持30到60分钟。
在至少2小时内向反应器加入溴苄(32.0kg)，虽然保持-25到-20 ℃的温度。将转移装置用THF(8kg)迅速漂洗。将混合物在-25到-20℃ 保持至少16小时。
向便携式储槽加入水(61L)和盐酸(31％，18.1kg)，然后搅拌至少 两分钟，以形成溶液。向第二个便携式储槽加入水(61L)和盐酸(31％， 18.1kg)，然后搅拌至少两分钟，以形成溶液。在至少两小时内将两种 酸性溶液转移到反应器中，同时保持-25到-15℃的温度。在至少三小时 内将溶液升温到20到25℃。
向便携式储槽加入水(29L)和氢氧化钠(50％，4.9kg)。将转移装 置用水(15L)迅速漂洗并将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。
将碱性溶液(29kg)转移到反应器中，同时保持20到25℃的温度， 直到得到9.0到9.5的pH。分离两相溶液并将水溶液转移到600L反应 器中。
水溶液用庚烷(26kg)洗涤。将得到的有机溶液转移到1500L反应 器中并将转移装置用庚烷(17kg)迅速漂洗。将溶液冷却到-30到-20℃。
向反应器加入甲醇(113kg)并冷却到-30到-20℃。向反应器加入氯 化氢气体(14.4kg)，同时保持-30到-10℃的温度。
将酸性溶液加入到上述反应器中，同时保持-30到-5℃的温度。将 转移装置用甲醇(19kg)迅速漂洗。将溶液温度调节到-10到-5℃。将溶 液通过真空蒸馏浓缩到168到216L的量。
将溶液转移到600L反应器中并用甲醇(48kg)迅速漂洗。将溶液 冷却到-10到-5℃并且通过真空蒸馏浓缩到48到68L的量。
向1500L反应器中加入甲醇(77kg)并且漂洗到反应器中。然后将 溶液冷却到-10到-5℃并且通过真空蒸馏浓缩到48到68L的量。
在30℃或更低温度下向反应器加入甲醇(106kg)，然后加热到40 到45℃。将溶液在40到45℃保持1到2小时。在至少3小时内将溶 液冷却到20到25℃并且在该范围保持至少1小时。在至少1小时内将 溶液冷却到2到7℃并且在该范围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物化合物6，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检 测纯度。保留滤液用于进一步处理。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1到2小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在 该范围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检测纯度。 保留滤液用于进一步处理。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在该范 围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检测纯度和 手性HPLC。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在该范 围保持至少1小时。
通过过滤分离产物化合物6，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，取样用于 分析HPLC纯度、手性HPLC和异构体并将其包装。对包装的产物取 样，检测：HPLC＞99.0％a/a；手性HPLC，3.0％：并且在用于下一步之 前打开包装。
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸 一水合物(化合物7)的合成
化合物6 化合物7
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物6 417.97 9.9 0.02369 1.00 甲醇 32.04 107 -- -- 盐酸，31％ 36.46 9.4 0.07992 3.37 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 7.9 0.09875 4.16 水 18.02 ～244 -- --
向反应器加入化合物6(9.9kg)和水(74L)。将混合物调节到20到 25℃。
在至少10分钟内向反应器加入氢氧化钠(50％，7.9kg)。将转移 装置用水(10L)迅速漂洗。检查混合物的pH以确保pH大于12。
将溶液保持在20到25℃的温度下并且搅拌至少4小时。然后将 反应混合物过滤到反应器中，以便澄清。将产物用水(8L)迅速漂洗。
向反应器加入甲醇(84kg)并且调节到20到25℃。
向反应器分批加入盐酸(31％，6.9kg)直到达到9.0到10.0的pH。
向新的PE桶加入水(7.6L)和盐酸(31％，2.5kg)。将转移装置用 水(4.0L)迅速漂洗并将溶液搅拌至少两分钟以便混合。
向烧杯加入甲醇(0.4kg)、水(0.5L)和化合物7(100g)。将混合物加 入到反应器中并用水(0.3L)和甲醇(0.2kg)的溶液迅速漂洗，为反应混 合物引晶。
用制备的酸性溶液(10.4kg)调节反应混合物的pH，直到得到5.8 到6.2的pH。将混合物在20到25℃保持至少1小时，并进行检验以 确保结晶已经发生。将悬浮液冷却到0到5℃并且通过真空蒸馏浓缩到 107到124L的量。将悬浮液调节到20到25℃并检查pH以确保pH在 5.8和6.2之间。
将悬浮液冷却到2到7℃并且搅拌至少4小时。
将产物通过过滤分离，用冷水洗涤(2×30L)，干燥、取样分析含 水量并包装。对包装的产物取样，检测：HPLC纯度98.％％a/a；手性 HPLC：98％，和HPLC检验98.0％w/w，并且在用于下一步之前打开 包装。
[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代 -3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物(爱维莫潘)的合成
化合物7 化合物8 爱维莫潘
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物7 385.5 7.9 2.02049 1.00 甘氨酸乙酯盐酸盐 139.58 3.1 0.02254 1.10 1-羟基苯并三唑水合物 135.13 3.5 0.02562 1.25 三乙胺 101.2 2.3 0.02254 1.10 1，3-二环己基碳二亚胺 206.33 4.7 0.02254 1.10 四氢呋喃 72.11 156 -- -- 乙酸乙酯 88.11 858 -- -- 碱灰(碳酸钠) 105.99 4.8 -- -- 碳酸氢钠 84.00 3.1 -- -- 盐水 -- 112 -- -- 乙醇1X 46.07 743 -- -- 净化水 18.02 1196 -- -- 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 16.8 -- -- 盐酸，31％ 36.46 30.0 -- --
向便携式搅拌不锈钢槽(PAST)加入四氢呋喃(15kg)和1，3-二环己 基碳二亚胺(4.7kg)。将转移装置用THF(16kg)迅速漂洗。
向反应器加入化合物7(7.9kg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(3.1kg)、1-羟 基苯并三唑水合物(3.5kg)、四氢呋喃(99kg)、和净化水(3.3kg)。在60 ％搅拌下，将混合物调节为20到25℃。
向反应器加入三乙胺(2.3kg)。将转移装置用四氢呋喃(3kg)迅速漂 洗。将溶液在20到25℃保持20到60分钟。
将1，3-二环己基碳二亚胺溶液转移到反应器中，同时保持20到25 ℃的温度。将转移装置用四氢呋喃(23kg)迅速漂洗。
将反应混合物在100％搅拌下在20到25℃保持36到38小时。
将反应混合物冷却到0到5℃。将混合物在该范围内保持1到2 小时，然后过滤到另一个反应器中。将反应混合物用乙酸乙酯(20kg) 迅速漂洗。将混合物冷却到0到5℃并且通过真空蒸馏浓缩到140到 149L的量。
向反应器加入乙酸乙酯(731kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真 空蒸馏浓缩到140到149L的量。检验反应混合物的残留的四氢呋喃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入净化水(94kg)、碱粉(4.8kg)和碳酸氢 钠(3.1kg)。将混合物搅拌至少两分钟，直到固体溶解。
向反应器加入碱性溶液并将温度调节到20到25℃。将在60％搅 拌保持20到60分钟。检查溶液的在60％以确保在60％为9.5到10， 并且根据需要调节。分离两相溶液并将有机溶液用盐水(112kg)洗涤。
向反应器加入乙酸乙酯(87kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真空 蒸馏浓缩到140到149L的量，并且冷却到-25到-20℃。在该温度保持 10到11小时。
将悬浮液过滤到反应器中，用乙酸乙酯(20kg)迅速漂洗并且升温 到0到5℃。将滤液通过真空蒸馏浓缩到39到51L的量。
向反应器加入乙醇1X(199kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真空 蒸馏浓缩到136到161L的量。向反应器加入乙醇1X(93kg)并且检验 混合物的残留的乙酸乙酯。
向便携式储槽加入净化水(83L)和氢氧化钠(50％，5.6kg)。将转 移设备用净化水(19kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液转移到反应器中并且在20到25℃保持1.5到3.5小时。 将悬浮液过滤到反应器中并调节到20到25℃。将600L反应器用净化 水(13kg)迅速漂洗。
向便携式储槽加入净化水(15L)和盐酸(31％，11.2kg)。将转移设 备用净化水(5kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。将 酸性溶液分批加入到反应器中直到实现5.8到6.2的pH。
通过过滤分离粗产物，用净化水洗涤(2×26kg)，用乙醇1X洗涤 (2×26kg)，干燥并包装。
将粗产物与净化水(根据计算)加入到反应器中。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，5.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。
使用碱性溶液(7.5kg)将反应混合物调节到最小13的pH。将混合 物在20到25℃保持20到60分钟。
将反应混合物过滤到反应器中，以便澄清。将反应器用净化水(10 kg)迅速漂洗并且加入乙醇1X(根据计算)。
向便携式储槽加入净化水(14L)和盐酸(31％，9.6kg)。将转移设 备用净化水(4kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。将 酸性溶液分批加入到反应器中直到获得4.0到4.5的pH。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，0.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到获得5.8到6.2的pH。
检查混合物是否存在固体并将悬浮液在20到25℃保持至少12小 时。
通过过滤分离产物，首先用净化水洗涤(根据计算)，然后用乙醇 1X洗涤(根据计算)，再次用净化水洗涤(根据计算)。将滤饼干燥并包装。
将粗产物与净化水(根据计算)加入到反应器中。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，5.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到得到最小13的pH。
将混合物在20到25℃搅拌20到60分钟。将反应混合物过滤到 另一个反应器中，以便澄清。将反应器用净化水(10kg)迅速漂洗。向反 应器加入乙醇1X(根据计算)。
向便携式储槽加入净化水(13.5L)和盐酸(31％，9.2kg)。将转移设 备用净化水(3.9kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。 将酸性溶液分批加入到反应器中直到获得4.0到4.5的pH。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，0.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到获得5.8到6.2的pH。
检查混合物是否存在固体并将悬浮液在20到25℃保持至少12小 时。
通过过滤分离产物，首先用净化水洗涤(根据计算)，然后用乙醇 1X洗涤(根据计算)，再次用净化水洗涤(根据计算)。将滤饼取样用于分 析氯化物，干燥并将其包装。
向干燥器加入过度干燥的产物和净化水(2.0kg)，用氮气吹扫并在 室温下静置，直到实现具体的水合水平。
然后将水合产物包装并加入到50L L的产品混合器中。将产物混 合二十到三十分钟并且取样干燥。将产物混合另外的二十到三十分钟 并且重新取样。
然后将爱维莫潘包装，取样，检测：HPLC纯度不少于99.2％w/w； 手性HPLC，不少于99.0％；HPLC测定，98.0到102.0％w/w；和残留 溶剂不超过1.2％w/w总量，并且将其打开包装。
实施例2：可注射制剂的评价(配制能力和稳定性试验)
包含爱维莫潘的注射用制剂的制备
爱维莫潘为[[(25)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1- 基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物。将其以其自然的水合 形式使用。爱维莫潘的所有的重量测量值和浓度都根据无水基础表示。
配合四个100ml批料的产品制剂：
制剂 描述 1(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在2％甘氨酸(增量剂)中，pH 10.5，用10N 和1N氢氧化钠调节 2(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在5％碳酸钠(缓冲剂)中，pH 10.5，用1N 盐酸调节 3 爱维莫潘(1mg/ml)，在具有50mM碳酸钠(缓冲剂)的3％甘露 醇(增量剂)中，pH 10.5，用1N盐酸调节 4(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在具有50mM硼酸(缓冲剂)的3％甘露醇 (增量剂)中，pH 10.5，用1N氢氧化钠调节
将缓冲剂和增量剂加入到80％的最终溶液体积中并且在加入活性 成分(爱维莫潘)之前调节pH到10.5。然后将溶液再调整到pH 10.5并 且混合为透明溶液。然后使溶液达到最终容积并且将pH用1N氢氧化 钠调节到pH 10.5。将最终溶液无菌过滤。将12.5mL的等份小份分配 到小瓶中，然后盖上塞子并且置于冷冻干燥器搁板上用于干燥。然后 将制剂1到4冷冻干燥，同时将制剂如下捏合处理：
步骤 温度压力 时间 1 设置为5℃±3℃ 2 在5℃±3℃浸渍 至少60分钟 3 斜面搁板温度达到-40℃±3℃ 在约90分钟内 4 在-40℃±3℃保持 约120分钟 5 斜面搁板温度达到-20℃±3℃ 在约60分钟内 6 在-20℃±3℃保持 约120分钟内 7 斜面搁板温度达到-40℃±3℃ 在约60分钟内 8 在-40℃±3℃保持 约120分钟内 9 冷冻冷凝器到-50℃或更低并将室抽空 10 用氮气吹扫控制真空在100±10微米 11 斜面搁板温度达到-15℃±3℃ 在约50分钟内 12 在-15℃±3℃保持 约3000分钟内 13 斜面搁板温度达到-30℃±3℃ 在约90分钟内 14 在循环结束时，用氮气N.F.使室缓慢恢复到 11±0.5磅/平方英寸，过滤通过杀死微生物 的保持性过滤器 15 折叠隔板使塞子就位 16 使室恢复到环境压力
冷冻干燥和捏合处理的结果如下所示：
制剂 结果 1(比较用) 严重熔化的产物 2(比较用) 均匀的饼，但在水中重新组构时有轻微浑浊 3 具有约填充体积和均匀白色的均匀的饼；用12.2ml注射用水 或注射用氯化钠重新组构产生澄清的无色的溶液，在视觉检 查时没有发现粒子(重新组构之后的pH为10.6-10.7) 4(比较用) 塌陷并且缩小的饼
制剂3产生看起来物理上稳定的并且在注射用水或氯化钠中容易 以1mg/mL重新组构的冷冻干燥产品。
实施例3：生物利用度试验
制备包含爱维莫潘的以下制剂，用于比较不同剂型(口服胶囊、口 服溶液和静脉内注射液)的生物利用度。
口服胶囊
口服胶囊(6mg)包含爱维莫潘在聚乙二醇(PEG；分子量3350)中的 均匀分散的悬浮液。根据分析证明，测定胶囊的实际含量为5.868mg(6 mg的97.8％)。
口服溶液
口服溶液包含爱维莫潘、丙二醇(USP)、橙混合饮料、和净化水 (USP)。单位剂量的口服溶液每50mL包含12mg爱维莫潘(0.24 mg/mL)。根据分析证明，测定口服溶液的实际含量为11.868mg(12mg 的98.9％)。
静脉内制剂
注射用制剂被配制为包含12.5mg爱维莫潘(无溶剂、无水的碱) 与甘露醇(USP)、和无水碳酸钠(NG)的冷冻干燥粉末。氢氧化钠(NP)和 盐酸(NF)用于在冻干形成冷冻干燥粉末之前调节pH。在向冷冻干燥粉 末中加入12.2ml注射用氯化钠之后，重新组构的溶液包含11mg/mL。 该产物储存在12mg的小瓶中。根据分析证明，测定静脉内制剂的实 际含量为11.928mg(12mg的99.4％)。
在三个周期的过程中评价生物利用度，口服胶囊制剂对口服溶液 的爱维莫潘的相对生物利用度的交叉研究，和口服胶囊制剂对静脉内 制剂的爱维莫潘的绝对生物利用度的交叉研究。
将三十六名主体分为在各自程序中有相等数量的男性和女性主 体，并且在研究中各个性别人数近似相等。主体在三个单独的时机接 受单一剂量的爱维莫潘(三个周期中每一个周期的第一天)，从各个周期 的剂量给药的日子开始经历最少14天的清除(washout)。每名主体在三 个周期的每一个周期中(每个周期一种制剂)接受单独的12mg口服胶 囊剂量(2×6mg胶囊)、单独的12mg口服溶液剂量和单独的12mg静 脉内剂量。每个周期包括单独的爱维莫潘剂量和5天的研究评价。主 体接受每个单一剂量制剂的顺序由处理顺序决定，对于主体来说是随 机的。六个处理顺序中的一个可能通过随机日程表决定。
主体在每次给用测试药物之前禁食(NPO)至少10小时，并且在给 用测试药物之后保持NPO 1小时。在每次给用测试药物之前和在给用 测试药物之后96小时的过程中的给定时间点收集用于爱维莫潘药代动 力学分析的血样，根据是否给用口服剂型(即，胶囊或口服溶液)或静脉 内制剂而定。在研究过程中从每名主体得到总共约460mL血液。对于 每个周期，主体被限制在临床机构内，直到所有的3天过程结束。然 后要求主体在第4天和5天回到临床机构，分别进行72小时和96小 时的血样收集。
样本收集
在相对于剂量给药口服制剂的以下时间将血样(7mL)抽到包括含 肝素钠的管中：0小时(在剂量给药之前的15分钟内)、和在剂量给药之 后的0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、18、24、36、48、72和96小 时。对于静脉内溶液，除了得自上述的那些样本之外，在输注开始之 后的0.2小时(输注结束时)、0.25、0.33、和0.75小时抽取四个另外的 样本。在收集每个样本之后，立即将每个管轻轻地倒转并置于冰中。 在样本收集的30分钟内，将管在约5℃下在约1200xg下离心15分钟， 用于从血浆分离出细胞。不使用分离助剂。血浆用洁净移液管转移并 以相等的体积置于两个聚丙烯存储管中。为存储管标记以下信息：规 程编号、主体编号、周期编号、取样的相对时间和被分析物。将标记 用透明带包裹以确保标记附着。在运输之前，将存储管置于70℃或更 低温度的冷冻器中。将样本冷冻送往分析机构并且在分析之前保持冷 冻。
生物分析方法
使用确认的和灵敏的LC/MS/MS(液相色谱/质谱/质谱)方法测定 血浆样本的爱维莫潘浓度。测定使用固相提取工艺，用于从血浆提取 爱维莫潘、其代谢物和内标。将溶剂蒸发并将残余物溶解于溶剂，将 其一部分注射到液相色谱系统中。通过使用SCIEX API质谱仪 通过MS/MS(质谱/质谱)进行检测。在每次运行中包括标定曲线和质量 控制样本。两种被分析物的测定范围为0.25ng/mL到250ng/mL，两种 被分析物的定量限度为0.25ng/mL。在每个分析运行中包括三个浓度的 质量控制标准(低的为0.75ng/mL；中间的为25ng/mL；和高的为175 ng/mL)。由于得自静脉内溶液的高浓度，增加另一个标准(800ng/mL)。 以偏离系数(％CV)表示的批内精密度，对于较低的质量控制标准，爱维 莫潘为12.9％；对于以平均与理论的偏差％(％DMT)表示的批内精确 度，爱维莫潘为1.2％。
药代动力学测量
将血浆中的爱维莫潘浓度输入到电子数据表中。在电子数据表数 据作为输入文件适合相容性之后，将信息用Professional (Version 3.3)处理，以得到药代动力学变量和产生浓度-时间曲线和表。 使用WinNonlin Validation Kit(Version 3.3)验证WinNonlin程序。使用 具有血管外输入的非室型Model 200得到口服治疗过程中爱维莫潘的 药代动力学变量。使用具有恒定输注速率的非室型Model 202分析静脉 内给药之后爱维莫潘的血浆浓度。对于所有的主体，输注时间为12分 钟。
对于爱维莫潘的药代动力学分析使用标准取样时间，取样时间与 预定时间的任何偏差都被认为不是显著的。以低于定量限度(BLQ)报导 的浓度值作为0处理，用于计算平均浓度和浓度-时间曲线。
对于爱维莫潘的药代动力学分析，在输入文件中包括BLQ结果。 直接使用报导的血浆浓度，但是得到BLQ结果之后观察的可测量浓度 被从分析排除。
从WinNonlin输出文件得到爱维莫潘的以下药代动力学参数：
·Cmax 观察到的血浆药物浓度的最大值
·Cp 给定时间点的血浆药物浓度
·Tmax 达到最大血浆药物浓度的时间，从浓度-时间数据直接得到
·t1/2λz 处置阶段的终了部分的半衰期
·AUC(0-t最后) 从0时间到最后一个可测量浓度时间的血浆药物浓度-时间
曲线下的面积
·AUC(0-∞) 从0时间到无穷大时间的血浆药物浓度-时间曲线下的面积
·CL 总的身体血浆清除率(mL/min和mL/min/kg)，只用于I.V.
制剂。
·Vss 稳态表观分布容积(L和L/kg)，只用于I.V.制剂
·CL/F 表观口服清除率(mL/min和mL/min/kg)，用于口服制剂
·Vz/F 表观口服分布容积(L和L/kg)，用于口服制剂
·Vz 末期指数阶段过程中的表观口服分布容积(L和L/kg)，只用
于I.V.制剂
·CLβ 血液清除率(mL/min)，只用于I.V.制剂
·Tlag 从0小时到第一个可测量浓度的时间
·临床相关t1/2β 基于表示第一个处置的阶段手动选择的时间点的血浆药物
浓度-时间曲线的临床相关部分的处置阶段的半衰期(参见
下文)
·AUC(0-∞)’ 描述血浆药物浓度-时间曲线的临床相关部分的从0时间到
无穷大时间的血浆药物浓度-时间曲线下的面积
·AUC比 AUC(0-∞)′/AUC(0-∞)
为了计算临床相关t1/2β，使用用于判断λz的手动选择范围用 WinNonlin进行数据的第二个非室型模拟。通过确定不是第二和更后处 置阶段的一部分的时间点选择范围。为了测定这个第二个模拟是否相 关，从爱维莫潘的第1天数据计算AUC(0-∞)′/AUC(0-∞)。如果比值 的平均值≥85％，则认为AUC(0-∞)′是AUC(0-∞)的临床相关部分。 临床相关t1/2β也基于这个使用手动选择范围的第二个模拟。
为了测定相对和绝对生物利用度，计算特定AUC比。对于相对生 物利用度，将口服胶囊作为试验(Test)，将口服溶液作为参考 (Reference)。对于绝对生物利用度，口服给药制剂作为试验(Test)，而 I.V.制剂作为参考(Reference)。使用AUC(0-t最后)和AUC(0-∞)计算AUC 比(和95％置信区间)。主要考虑AUC(0-∞)。计算源自于方差分析 (ANOVA)的最小均方平均值(LS平均值)。然后将两个比较用处理的 LS平均值的差转化为原始刻度以得到生物利用度比。计算以下比值用 于测定相对和绝对生物利用度：
·相对生物利用度：口服胶囊(试验)对口服溶液(参考)
·绝对生物利用度：口服胶囊(试验)对I.V.制剂(参考)
口服溶液(试验)对I.V.制剂(参考)
AUC(0-∞)试验
AUC(0-∞)参考
AUC(0-t最后)试验
AUC(0-t最后)参考
使用以下方程式计算静脉内给药后的总血液清除率(CLβ)：
CLB＝CL*(Cp/Cβ)
其中：CL为I.V.给药之后的几何平均数CL(ml/min)，Cp/Cβ是 0.68的血液∶血浆分布比值的倒数(即，Cp＝1；Cβ＝0.68)。
结果如以下表中所示：
在给用单一剂量的口服胶囊爱维莫潘12mg(2×6mg胶囊)、单一 剂量的包含爱维莫潘12mg的口服溶液(0.24mg/mL)、和单一剂量的包 含爱维莫潘12mg的静脉内制剂(1mg/mL)之后的爱维莫潘的药代动力 学参数总结
a数值对体重归一化。
口服胶囊和口服溶液的爱维莫潘的绝对生物利用度分别为 6.0％(95％置信区间：4.7-7.7％)和14.3％(95％置信区间：11.1-18.3％)。 爱维莫潘的胶囊相对于其口服溶液的生物利用度为41.9％(95％置信区 间：32.6-53.7％)。爱维莫潘的静脉内制剂产生比口服胶囊和口服溶液 提供的系统暴露分别高6倍和14倍的系统暴露。
当在本文中使用表示物理性质如分子量或化学性质如化学式的范 围时，意在包括在该范围内的具体实施方案的所有组合和再组合。
本文中引用或描述的各个专利、专利申请、和公开因此被全文并 入本文作为参考。
本领域技术人员应该理解，可对本发明的优选实施方案进行许多 的改变和改进，并且可以进行这种改变和改进而不脱离本发明的精神 实质。因此，权利要求覆盖所有这些落在本发明真正的精神实质和范 围内的等价变体。
a.提供组合物，其包括：
(i)至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
(ii)至少一种结晶的增量剂；
(iii)至少一种弱碱；和
(iv)水；
其中所述组合物具有至少约10.5的初始pH；和
b.调节所述组合物的pH到在约9到约11范围内的最终pH；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明部分地涉及的方法另外包括将所述 组合物干燥以除去至少一部分的所述水以形成部分或完全干燥产品的 步骤。
在又一个实施方案中，本发明涉及的方法另外包括通过将所述干 燥产品与可药用的溶剂合并以形成所述干燥产品的溶液而使其重新组 构的步骤。
在其它实施方案中，本发明涉及通过每一种上述方法生产的产品。
在另一个实施方案中，本发明涉及的方法另外包括将所述干燥产 品的所述溶液对患者给药的步骤。
在又一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
b.至少一种结晶的增量剂；
其中所述组合物具有低于约1.0g/cm3的密度；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在其它实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
b.至少一种结晶的增量剂；
c.基于组合物总重量，低于约1重量％的增溶表面活性剂；
d.基于组合物总重量，低于约10重量％的非水溶剂；和
e.基于组合物总重量，低于约500重量％的环糊精；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
在又一个实施方案中，本发明涉及包括上述组合物的可注射剂型。
在又一个实施方案中，本发明涉及药包，其包括：
a.包括可注射剂型的容器；和
b.用于制备可注射溶液的说明书。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中与鸦片样物 质有关的副作用的方法，其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
该方法可用于预防和治疗肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合，特别是术后肠梗阻、 产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐或其组合。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中的疼痛的方法， 其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
在优选实施方案中，组合物另外包括至少一种鸦片样物质。
通过以下详细说明可使得本发明的这些和其它方面变得显而易 见。
发明的详细说明
如上述和贯穿本公开所使用的，除非另有说明，应该理解的是以 下术语具有以下含义。
如本文中使用的，“具有用于口服或非肠道给药的改善的溶出度 和生物利用度的组合物”是指组合物包含至少一种适合于口服或非肠 道给药的鸦片样物质拮抗剂，由于形成该组合物的方法而使该组合物 相对于从相同活性成分和增量剂制备的但是具有不同的最终物理性质 (如密度)的组合物具有更高水平的溶出度和生物利用度，优选使不期望 的组分如用于现有技术以改善活性成分溶解度的增溶表面活性剂、非 水溶剂、环糊精等最小化或除去。
如本文中使用的，“非肠道给药”是指将药物给药到肠外，而不 通过消化道。对哺乳动物主体进行非肠道给药的主要途径是静脉内、 肌肉内、皮下、皮内、眼内、滑膜内、心内、脊柱内、关节内、鞘内、 动脉内、经上皮(包括透皮、腹膜内、眼用、舌下、和经口给药)、局部 (包括眼用、皮肤、眼、通过吹入法的鼻吸入、气雾剂、和直肠系统) 给药。优选的非肠道给药途径为通过静脉内、肌肉内、和皮下注射给 药。
如本文中使用的，“生物利用度”是指药物或其它物质在给药之 后被靶组织可利用的比例和程度。在本发明的情况中，生物利用度是 指鸦片样物质拮抗剂被中枢神经系统或其外周可利用的程度。
如本文中使用的，“烷基”是指具有约1到约20个碳原子(和在 范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代的 饱和的直链、支链或环状的烃，优选在本文中称为“低级烷基”的含 约1到约8个碳原子的烷基。“支链的”是指其中有低级烷基如甲基、 乙基或丙基连接于直链烷基链的烷基。在某些优选实施方案中，烷基 为C1-C5烷基，即，具有1到约5个碳的支链或直链烷基。在其它优选 实施方案中，烷基为C1-C3烷基，即，具有1到约3个碳的支链或直链 烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“低 级烷基”是指具有1到约6个碳原子的烷基。优选的烷基包括1到约3 个碳的低级烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己 基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁 基和2，3-二甲基丁基。
如本文中使用的，“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基， 其中n为1到10，及在该范围内的范围的所有组合和再组合。亚烷基 可为直链、支链或环状的。非限制性例子包括亚甲基、亚甲基(-CH2-)、 亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、三亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。 可能沿着亚烷基任选地插入一个或多个氧、硫或任选被取代的氮原子， 其中氮的取代基为如前所述的烷基。亚烷基可以任选被取代。本文中 的术语“低级亚烷基”是指具有约1到约6个碳原子的那些亚烷基。 优选的亚烷基具有约1到约4个碳。
如本文中使用的，“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且在链 中具有2到约10个(及在该范围内的范围的组合和再组合)碳原子的单 价烷基。烯基可以任选被取代。在某些优选实施方案中，烯基为C2-C10 烯基，即，具有2到约10个碳的支链或直链烯基。在其它优选实施方 案中，烯基为C2-C6烯基，即，具有2到约6个碳的支链或直链烯基。 在其它优选实施方案中，烯基为C3-C10烯基，即，具有3到约10个碳 的支链或直链烯基。在其它优选实施方案中，烯基为C2-C5烯基，即， 具有2到约5个碳的支链或直链烯基。示例性的烯基包括例如乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯 基。
如本文中使用的，“芳基”是指具有约5到约50个碳原子(和在 范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代的 单环、二环、三环或其它多环芳香环系统，优选含约6到约10个碳原 子的芳基。非限制性例子包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文中使用的，“芳烷基”是指带有芳基取代基并且具有约6 到约50个碳原子(和在范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳 原子数)的烷基，优选含约6到约10个碳原子的芳烷基。芳烷基可任选 地在芳基或烷基部分中被取代。非限制性例子包括例如苯基甲基(苄 基)、二苯甲基、三苯甲基、苯基乙基、二苯基乙基和3-(4-甲基苯基) 丙基。
如本文中使用的，“杂芳基”是指包括至少一个并优选1到约4 个硫、氧或氮杂原子的环原子的任选被取代的单环、二环、三环或其 它多环的芳香环系统。杂芳基可以具有例如约3到约50个碳原子(及在 该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)，优选含约4 到约10个碳的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括例如吡咯基、呋喃 基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、 四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、 异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁 唑基。
如本文中使用的，“环烷基”是指具有约3到约20个碳原子(和 在范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取代 的、在其结构中具有一个或多个环的烷基，优选含约3到约10个碳原 子，更优选含约3到约8个碳原子，更优选含约3到约6个碳原子。 多环结构可为桥环或稠环结构。环烷基可任选地被例如烷基(优选C1-C3 烷基)、烷氧基(优选C1-C3烷氧基)或卤代取代。非限制性例子包括例如 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。
如本文中使用的，“环烷基取代的烷基”是指在末端碳被环烷基 (优选C3-C8环烷基)取代的直链烷基(优选低级烷基)。非限制性例子包 括例如环己基甲基、环己基乙基、环戊基乙基、环戊基丙基、环丙基 甲基等等。
如本文中使用的，“环烯基”是指具有约4到约10个碳(及在该 范围内的范围的所有组合和再组合)的烯属不饱和的环烷基。在优选实 施方案中，环烯基为C5-C8环烯基，即，具有5到约8个碳的环烯基。
如本文中使用的，“烷基环烷基”是指包括具有一个或多个烷基 取代基的环烷基的任选被取代的环系统。非限制性例子包括例如烷基 环烷基，包括2-甲基环己基、3，3-二甲基环戊基、反式-2，3-二甲基环辛 基和4-甲基十氢化萘基。
如本文中使用的，“杂芳烷基”是指具有约2到约50个碳原子(及 在该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)的任选被取 代的被杂芳基取代的烷基，优选含约6到约25个碳原子。非限制性例 子包括2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基和 3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
如本文中使用的，“杂环烷基”是指包括至少一个并优选1到约 4个硫、氧或氮杂原子的环原子的任选被取代的单环、二环、三环或其 它多环的脂肪族环系统。环烷基可以具有例如约3到约20个碳原子(及 在该范围内的范围的所有组合和再组合和具体的碳原子数)，优选约4 到约10个碳。杂环烷基可为不饱和的，并且也可稠合于芳香环。非限 制性例子包括例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁 唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉 基、哌啶基、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡喃基、 1，2，3，4-四氢喹啉基、八氢[2]吡啶基、八氢环辛烷并[c]呋喃基和咪唑烷 基。
如本文中使用的，术语“螺烷基”是指任选被取代的亚烷基双基， 其两端结合于母基团的同一碳原子以形成螺环基团。如本文中定义的， 螺烷基与其母基团具有3到20个环原子。优选地，其具有3到10个 环原子。与其母基团在一起的螺烷基的非限制性例子包括1-(1-甲基-环 丙基)-丙烷-2-酮、2-(1-苯氧基-环丙基)-乙胺、和1-甲基-螺[4.7]十二烷。
如本文中使用的，术语“烷氧基”是指任选被取代的烷基-O-基团， 其中烷基如前述定义。非限制性例子包括例如甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳氧基”是指任选被取代的芳基-O-基团， 其中芳基如前述定义。非限制性例子包括例如苯氧基和萘氧基。
如本文中使用的，术语“芳烷氧基”是指任选被取代的芳烷基-O- 基团，其中芳烷基如前述定义。非限制性例子包括例如苄氧基、1-苯基 乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳氧基芳基”是指具有芳氧基取代基的 芳基，其中芳氧基和芳基如前述定义。芳氧基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如苯氧基苯基和萘氧基苯基。
如本文中使用的，术语“杂芳基芳基”是指具有杂芳基取代基的 芳基，其中杂芳基和芳基如前述定义。杂芳基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如3-吡啶基苯基、2-喹啉基萘基和2-吡咯基苯基。
如本文中使用的，术语“烷氧基芳基”是指带有烷氧基取代基的 芳基，其中烷氧基和芳基如前述定义。烷氧基芳基可以任选被取代。 非限制性例子包括例如对甲氧苯基、间叔丁氧基苯基和亚甲二氧基苯 基。
如本文中使用的，“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
如本文中使用的，“烷酰基”是指-C(＝O)-烷基基团，其中烷基如 前述定义。示例性的烷酰基包括乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、2-甲基 丙酰基、正戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、 庚酰基、癸酰基和棕榈酰基。
如本文中使用的，“杂环的”是指单环或多环系统的碳环原子团， 其包含约4到约10个原子和在范围内的范围的所有组合和再组合，其 中一个或多个原子为不同于碳的原子，如氮、氧或硫。杂环基团可为 芳香族的或非芳香族的。非限制性例子包括例如吡咯和哌啶基团。
如本文中使用的，“卤代”是指氟代、氯代或溴代。
典型地，被取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基。示 例性的取代基包括例如卤代(如，F、Cl、Br、I)、烷基、环烷基、烷基 环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、螺烷基、 杂环烷基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、-N-取代 的氨基(-NHR″)、-N，N-二取代的氨基(-N(R″)R″)、羧基(-COOH)、 -C(＝O)R″、-OR″、-C(＝O)OR″、-NHC(＝O)R″、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、 -N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR″)、-N，N-二取代的氨基羰基 (-C(＝O)N(R″)R″)、硫醇、烃硫基(SR″)、磺酸(SO3H)、膦酸(PO3H)、 S(＝O)2R″、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHR″、S(＝O)2NR″R″、NHS(＝O)2R″、 NR″S(＝O)2R″、CF3、CF2CF3、NHC(＝O)NHR″、NHC(＝O)NR″R″、 NR″C(＝O)NHR″、NR″C(＝O)NR″R″、NR″C(＝O)R″等。对于上述的取代 基来说，每个部分R″可以独立地为例如H、烷基、环烷基、烯基、芳 基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基中的任一种。
如本文中使用的，“副作用”是指作为由药物产生的副作用的不 同于所述药物或措施使用结果的结果，特别是对不是给药所追求的组 织或器官系统的不良影响。在例如鸦片样物质的情况中，术语“副作 用”可是指诸如例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性 肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合的状况。
如本文中使用的，“肠梗阻”是指肠或幽门到直肠间的肠，特别 是结肠的阻塞。参见例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.816， 27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻应该不同 于便秘，便秘是指很少或很难排便。参见例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.375，27th ed.(W.B.Saunders Company， Philadelphia 1988)。肠梗阻可通过消化道正常协调运动的破坏，导致肠 内容物推进故障进行诊断。参见例如，Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1992，751和Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology， 1997，92，934。在有些情况下，特别是手术(包括腹部手术)后，肠机能 障碍可能是相当严重的，持续超过一周并且影响胃肠道的多于一个部 分。这种状况经常称为术后肠梗阻，并且最频繁地在剖腹术之后发生(参 见Livingston，E.H.and Passaro，E.D.Jr.，Digestive Diseases和Sciences， 1990，35，121)。同样地，产后肠梗阻是妇女在分娩之后一段时间内常见 的问题，并且认为是由分娩应激导致的天然鸦片样物质水平的类似波 动引起的。
如本文中使用的，“有效量”是指可在治疗学上有效地抑制、预 防或治疗特定疾病、病症或副作用的症状的本文中所述的化合物的量。 所述的疾病、病症和副作用包括但不限于与给药鸦片样物质有关的那 些病理学状况(例如，与疼痛的治疗和/或预防有关)，其中治疗或预防 包括例如通过使本发明的化合物接触细胞、组织或受体而抑制其活性。 因此，例如，术语“有效量”在用于与例如治疗疼痛的鸦片样物质相 关时是指对疼痛的状况的治疗和/或预防。术语“有效量”在用于与外 周μ鸦片样物质拮抗剂相关时是指治疗和/或预防典型地与鸦片样物质 有关的副作用，包括诸如例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合的副作用。
如本文中使用的，“与...组合”、“联合治疗”和“组合产品” 在某些实施方案中是指对患者同时给药止吐药和外周μ鸦片样物质拮 抗剂(包括例如式I的化合物)，或对患者同时给药止吐药、外周μ鸦片 样物质拮抗剂和鸦片样物质。在组合给药时，各个组分可同时给药或 在不同的时间点以任意顺序连续地给药。因此，各个组分可分别地但 是时间上充分接近地给药，以提供所需的疗效。
如本文中使用的，“剂量单位”是指适合作为用于被治疗的特定 患者的单位剂量的物理离散的单位。每个单位可包含与所需的药用载 体结合的计划用于产生所需疗效的预定量的活性化合物。本发明的单 位剂型的规格可由(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定疗效，和 (b)在本领域中这种活性化合物固有的局限性来规定。
如本文中使用的，术语“可药用的”是指那些化合物、材料、组 合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合于接触人类和动物的组织 而没有过多的毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相配的 其它问题并发症。
如本文中使用的，“可药用金属盐”是指本文公开的化合物的衍 生物，其中母体化合物通过制备成其碱盐而进行改性。可药用盐的例 子包括但不限于碱性残基例如胺、碱等的无机酸或有机酸的盐。可药 用盐包括母体化合物与例如无毒的无机碱或有机碱形成的常规的无毒 盐。这些生理学可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如，通 过将游离的胺碱用过量的酸在含水醇中溶解、或用碱金属碱如氢氧化 物或用胺中和游离的羧酸。
贯穿本文中描述的化合物可以替代方式使用或制备。还考虑了类 质同晶型、所有的手性和消旋形、N-氧化物、水合物、和溶剂合物在 本发明的范围内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的 所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子都被考虑在本发明的范围 内。本领域中公知的是同时包含氨基和羧基的化合物经常以其两性离 子的形式存在。因此，例如同时包含氨基和羧基的贯穿本文描述的任 何化合物还包括它们相应的两性离子。
如本文中使用的，“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
如本文中使用的，“前药”是指特别地设计成能达到所需反应位 置的活性物质的量最大化的化合物，其本身对于所需活性通常是无活 性的或具有最低活性的，但是通过生物转化变为生物学活性的代谢物。
如本文中使用的，“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是 在原子或基团的空间排列上不同的化合物。
如本文中使用的，“N-氧化物”是指其中杂芳基环或叔胺的碱性 氮原子被氧化形成带有一个形式正电荷的季氮和所连接的带有形式负 电荷的氧原子。
当任何变量在任何成分中或在任何式子中出现超过一次时，其在 各个情况中的定义与其它情况中无关。取代基和/或变量的组合只有在 这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
式I说明可用于本发明的方法、组合物和药包中的哌啶衍生物可 作为在哌啶环的3-和4-位的反式和顺式立体化学异构体存在。在最优 选的式I的化合物中，R2取代基和R4取代基在哌啶上为“反式”取向。
除了式I的R2取代基和R4取代基的“顺式”和“反式”取向之外， 式I中带有R2取代基和R4取代基的碳原子的绝对立体化学还使用通常 采用的“R”和“S”定义进行定义(Orchin等人，The Vocabulary of Organic Chemistry，John Wiley和Sons，Inc.，page 126，其被并入本文作为参考)。 优选的本发明的化合物是其中式I的哌啶环上的R2取代基和R4取代基 的构型都是“R”的那些。
此外，取决于R4的结构，可以在分子中引入不对称碳原子。因此， 这些化合物类别可作为在这些手性中心的单独的“R”或“S”立体异 构体存在，或作为异构体的外消旋混合物存在，其全部都被考虑在本 发明的范围内。优选地，使用本发明的化合物的基本上纯的立体异构 体，即，其中手性中心的构型为“R”或“S”的异构体，即，其中在 三个手性中心I的构型优选为3R，4R，S或3R，4R，R的那些化合物。
如本文中使用的，“外周”或“外周起作用”是指药物在中枢神 经系统之外起作用。
如本文中使用的，“中枢起作用”是指药物在中枢神经系统内起 作用。
本发明的方法、组合物和药包涉及外周鸦片样物质拮抗剂化合物。 术语“外周”是指该化合物主要作用于中枢神经系统以外的生理学系 统和要素。在优选形式中，用于本发明方法中的外周鸦片样物质拮抗 剂化合物相对于外周组织如胃肠道组织表现出高水平活性，并表现出 降低的CNS活性并优选基本上没有CNS活性。如本文中使用的，短语 “基本上没有CNS活性”是指在CNS中表现出低于本发明方法所用化 合物的药理学活性的约20％，优选低于约15％，更优选低于约10％， 更优选低于约5％，最优选在CNS中表现出低于本发明方法所用化合 物的药理学活性的约1％。
此外，在其中给药化合物以拮抗鸦片样物质的外周副作用的本发 明的某些实施方案中，优选该化合物基本上不通过血脑屏障，从而不 减少鸦片样物质的有利活性。如本文中使用的，短语“基本上不通过” 是指本发明方法所用化合物的低于约20重量％通过血脑屏障，优选低 于约15重量％，更优选低于约10重量％，更优选低于约5重量％，并 且最优选0重量％的化合物通过血脑屏障。通过测定静脉内给药之后在 血浆和脑中的水平评价所选化合物的CNS渗透性。
US-B-6,451,806和US-B-6,469,030公开了这样的方法和组合物， 其包括鸦片样物质和鸦片样物质拮抗剂，包括外周μ鸦片样物质拮抗 剂，其公开被全文并入本文作为参考。该方法和组合物尤其可用于预 防和治疗疼痛和用于治疗和/或预防与鸦片样物质有关的副作用，包括 肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、 恶心或其组合，特别是术后肠梗阻、产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、 术后恶心或术后呕吐。本发明的方法、组合物和药包涉及外周μ鸦片 样物质拮抗剂，并且涉及外周μ鸦片样物质拮抗剂与中枢起作用的止 吐药和中枢起作用的止吐药和鸦片样物质的组合，用于治疗和预防例 如疼痛和/或与鸦片样物质有关的副作用，包括肠梗阻、搔痒、便秘、 尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、呕吐或恶心或其组合， 特别是术后或产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供包括以下步骤的方法：
a.提供组合物，其包括：
(i)至少一种式I化合物的可药用金属盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢、烷基或烯基；
R3为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基；
R4为氢、烷基或烯基；
A为OR5或NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R6为氢或烷基；
R7为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、环烷基取代的烷基、环烯 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、芳烷基、或亚烷基取代的B，或R6 和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
B为
C(＝O)W或NR8R9；
R为氢或烷基；
R9为氢、烷基、烯基、环烷基取代的烷基、环烷基、环烯基、环 烯基取代的烷基、芳基、或芳烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子 一起形成杂环；
W为OR10、NR11R12或OE；
R10为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R11为氢或烷基；
R12为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、芳烷基、或亚烷基取代的C(＝O)Y，或R11和 R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
E为
亚烷基取代的(C＝O)D、或-R13OC(＝O)R14；
R13为烷基取代的亚烷基；
R14为烷基；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R16为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环烷基 取代的烷基或环烯基取代的烷基；
R17为氢或烷基，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂 环；
Y为OR18或NR19R20；
R18为氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷基、环 烯基取代的烷基、或芳烷基；
R19为氢或烷基；
R20为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基取代的烷 基、环烯基取代的烷基、或芳烷基，或R19和20与它们所连接的氮原 子一起形成杂环；
R21为氢或烷基；
和n为0到4；
(ii)至少一种结晶的增量剂；
(iii)至少一种弱碱；和
(iv)水；
其中所述组合物具有至少约10.5的初始pH；和
b.调节所述组合物的pH到在约9到约11范围内的最终pH；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
本发明的方法尤其可用于形成相对于现有技术的组合物(包括含 相同或不同组分但是没有以相同方法加工成最终制剂(例如pH调节、 原地形成活性成分的可药用金属盐、冷冻干燥和/或捏合(anneal))或不具 有相同物理性质(例如密度或孔隙率)的组合物)具有改善的溶出度和生 物利用度的组合物，特别是通过可注射制剂，如在静脉内给药的那些。
在该方法的优选实施方案中，在重新组构时，溶液在环境条件下 在不到约五分钟内形成，更优选地，在环境条件下在不到约一分钟内， 并且更优选地，在环境条件下在不到约30秒内形成，优选通过简单的 摇动、搅拌或混合重新组构。如本文中使用的，“在环境条件下”是 指在标准大气压力和约10℃到约50℃范围内的室温下，而没有直接加 热或冷却。溶液的形成可以通过例如在混合时通过目视观察(优选使用 通过光阑投射到溶液中的显微镜光)透明溶液的存在测定、通过库尔特 悬浮物测定仪测定或通过光散射仪器测定。
在该方法的优选实施方案中，初始pH被调节到至少约11。优选 地，初始pH不超过约pH 12，因为这样高的pH可引起组合物不稳定。 初始pH可用任何适当的可药用pH调节剂调节，包括强或弱的酸或碱， 优选可药用的金属碳酸盐、可药用的金属碳酸氢盐、可药用的金属氢 氧化物或、盐酸，更优选其中可药用的金属为钠，并且更优选为碳酸 钠或碳酸氢钠，而且更优选碳酸钠。优选碳酸钠和碳酸氢钠是因为它 们产生二氧化碳，从而有助于所需的更低的组合物密度。
在该方法的优选实施方案中，调节最终pH为约9.5到约10.5。最 终pH可用任何适当的可药用pH调节剂进行调节，包括强或弱的酸或 碱，优选氢氧化钠或盐酸。
在该方法的某些优选实施方案中，原地制备至少一种式I化合物 的可药用金属盐。
在该方法的某些优选实施方案中，式I的化合物的可药用金属盐 由至少一种弱碱形成，其中所述弱碱以至少约等摩尔量加入到所述式I 的化合物中。优选地，不使用大过量的弱碱，因为这种过量可引起不 期望的高pH(大于约12)，其可以有助于组合物不稳定。
在该方法的某些优选实施方案中，通过首先将所述增量剂和所述 弱碱的可药用金属盐在水中混合，然后向所述混合物加入所述式I的化 合物而制备组合物。
在某些其它优选实施方案中，通过基本上同时地将所述式I的化 合物、所述增量剂和所述弱碱的可药用金属盐在水中混合制备组合物。 如在混合背景下所使用的，“基本上同时地”是指彼此在约五分钟内、 优选在约一分钟内、更优选在约30秒内将各个组分混合在一起。
在本发明的优选实施方案中，可药用金属为碱金属，如钠、钾或 锂；或碱土金属，如钙或镁，或其组合。优选钠、钙和镁。更优选钠。 对于非肠道给药，优选避免使用钾。
该方法可另外包括将所述组合物干燥以除去至少一部分的所述水 以形成部分或完全干燥的产品的步骤。在优选实施方案中，在干燥步 骤过程中将组合物捏合。如本文中使用的，“捏合”是指将材料加热 然后慢慢冷却的过程，包括重复的加热和冷却循环。适当的干燥方法 包括冷冻干燥(冻干)、喷雾干燥、真空干燥及其组合。优选的干燥方法 为冷冻干燥。
该方法可另外包括通过将所述干燥产品与可药用的溶剂合并以形 成所述干燥产品的溶液而使其重新组构的步骤。
在该方法的优选实施方案中，弱碱为碳酸氢盐或碳酸盐，更优选 为碳酸盐。优选这些弱碱是因为它们产生二氧化碳，从而有助于所需 的更低的组合物密度。
在该方法的优选实施方案中，可药用的溶剂为含水的，优选水、 等渗氯化钠溶液、林格氏液(Ringer′s solution)、右旋糖溶液、或乳酸林 格氏液(lactated Ringer′s solution)。
在优选实施方案中，本发明方法另外包括将所述干燥产品的所述 溶液对患者给药的步骤。组合物可在术前、手术过程中和/或在没有手 术的情况下给药。
在优选实施方案中，组合物通过注射给药，特别是皮下注射、肌 肉内注射或静脉内注射。
在本发明的组合物中可使用结晶的任何可药用的增量剂。如本文 中使用的，“增量剂”是指起到作为药物(在本发明的情况中为式I的 化合物)的载体作用的惰性稀释剂或添加剂。适当的增量剂可以在 Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Ed.Washington，D.C： American Pharmaceutical Association，1998中找到，其公开被并入本文 作为参考。在某些其它优选实施方案中，增量剂为多元醇，如碳水化 合物或糖醇。适当的碳水化合物包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖及 其混合物。适当的糖醇包括甘露醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、异麦 芽酮糖醇、polyalditol、麦芽糖醇及其混合物。特别优选甘露醇。
虽然不希望束缚于理论，但是相信结晶的增量剂产生具有良好机 械性能的所需饼状结构。这些性质对于确保迅速的重新组构速率是重 要的。另外，结晶的增量剂在冷冻干燥过程中迅速成核产生具有更大 表面积的饼状物，从而产生更高的扩散通量和更快的升华速率。非晶 态的增量剂的干燥需要高能量并且不能产生所需的饼状结构。因为初 始结晶大小取决于成核速率和生长速率，在包含无定形固体的系统中 形成的小结晶产生具有每体积更低表面积的孔。这种更低的表面积产 生较低的扩散通量和较低的升华速率。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐；
b.至少一种结晶的增量剂；
其中所述组合物具有低于约1.0g/cm3的密度；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
优选地，组合物具有低于0.5g/cm3的密度，更优选为低于约0.2 g/cm3，更优选为低于约0.15g/cm3，更优选为约0.05g/cm3到约0.12 g/cm3范围内的密度，更优选约0.06g/cm3到约0.08g/cm3范围内的密 度。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，其包括：
a.至少一种式I化合物的可药用金属盐；
b.至少一种结晶的增量剂；
c.基于组合物总重量，低于约1重量％的增溶表面活性剂；
d.基于组合物总重量，低于约10重量％的非水溶剂；和
e.基于组合物总重量，低于约0.5重量％的环糊精；
其中，在对患者给药时，所述组合物具有用于口服或非肠道给药 的改善的溶出度和生物利用度。
这些组合物提供对于口服或非肠道给药为改善的溶出度和生物利 用度，因为它们允许式I的化合物在从干燥产品重新组构时比对于式I 的化合物的其它情况(其由于两性离子的性质而具有非常低的水溶性) 更容易地溶解。
优选地，式I的化合物的可药用金属盐以至少约0.1mg/mL的水 平存在，更优选以至少约1mg/mL的水平存在，更优选以至少约2 mg/mL的水平存在。
优选地，本发明的组合物另外包括至少一种可药用的溶剂。在该 组合物的优选实施方案中，可药用的溶剂为含水的，优选水、等渗氯 化钠溶液、林格氏液、葡萄糖溶液或乳酸林格氏液。
优选地，组合物具有至少约18个月的保存期限。如本文中使用的， “保存期限”是指从制剂的生产和包装之后直到其化学或生物学活性 不少于标记效力的预定水平(通常约90％)并且其物理性质没有可感知 的或有害的变化的时间。
在某些优选实施方案中，本发明的组合物可包括鸦片样物质、鸦 片样物质的前药和/或药理学活性代谢物，条件是其内含物不妨碍式I 化合物的溶出度或生物利用度。适当的鸦片样物质包括阿芬太尼、丁 丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、 羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多及其混 合物。优选的鸦片样物质包括吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢 可待因、右丙氧芬、芬太尼和曲马多。
本发明的组合物可另外包括一种或多种通常用于止痛和/或咳嗽- 感冒-止咳药组合产品的其它活性成分，条件是其内含物不妨碍式I化 合物的溶出度或生物利用度。这种常规的组分包括例如阿司匹林、 COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、氯苯那敏、 咖啡因和/或愈创甘油醚。可包括的典型的或常规的成分在例如 Physicians′Desk Reference，2004中描述，其公开被全文并入本文作为参 考。
另外，本发明的组合物可另外包括一种或多种设计成能增强鸦片 样物质的止痛效力和/或设计成能减少形成止痛剂耐受性的化合物，条 件是其内含物不妨碍式I化合物的溶出度或生物利用度。这种化合物包 括例如右美沙芬或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等人，Pain 1996，67， 361)、L-364，718和其它CCK拮抗剂(Dourish，CT.等人，Eur.J. Pharmacol.，1988，147，469)、NOS抑制剂(Bhargava，H.N.等人， Neuropeptides，1996，30，219)、PKC抑制剂(Bilsky，EJ.等人，J. Pharmacol.Exp.Ther.1996，277，484)、和强啡肽拮抗剂或抗血清 (Nichols，M.L.等人，Pain，1997，69，317)。前述每一个文献的公开被全 文并入本文作为参考。
除上述举例说明的那些之外，可用于本发明的方法和组合物中的 用于增加鸦片样物质的止痛效力和/或用于减少形成止痛剂耐受性的其 它鸦片样物质、任选的常规的鸦片样物质组分、和任选的化合物对于 掌握了本发明公开的教导的本领域技术人员来说是显而易见的。
优选的4-芳基-哌啶衍生物包括例如在US-A-5,250,542、 US-A-5,159,081、US-A-5,270,328、和US-A-5,434,171、US-B-6,451,806 和US-B-6,469,030中公开的化合物，其公开被全文并入本文作为参考。
在优选实施方案中，式I的化合物为反式的3，4-异构体。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R1为氢；
R2为烷基；
n为1或2；
R3为苄基、苯基、环己基或环己基甲基；和
R4为烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为OR5；和
R5为氢或烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为NR6R7；
R6为氢；
R7为亚烷基取代的B；和
B为C(O)W。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R7为(CH2)q-B；
q为约1到约3；
W为OR10；和
R10为氢、烷基、苯基取代的烷基、环烷基、或环烷基取代的烷基。
在包括式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为NR11R12；
R11为氢或烷基；和
R12为氢、烷基或亚烷基取代的C(＝O)Y。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
R12为(CH2)mC(O)Y；
m为1到3；
Y为OR18或NR19R20；和
R18、R19和R20独立地为氢或烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为OE；
E为CH2C(＝O)D；
D为OR15或NR16R17；
R15为氢或烷基；
R16为甲基或苄基；和
R17为氢。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
W为OE；
E为R13OC(＝O)R14；
R13为-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；和
R14为烷基。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选
A为OR5；和
R5为氢。
在采用式I的化合物的某些实施方案中，优选哌啶环的3位和4 位的构型各自为R型。
优选的式I的化合物包括：
Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OCH2CH3、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OH、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH3、
Q-CH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3、
G-NH(CH2)2C(O)NH2、
G-NH(CH2)2C(O)NHCH3、
G-NHCH2C(O)NH2、
G-NHCH2C(O)NHCH3、
G-NHCH2C(O)NHCH2CH3、
G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3、
G-NH(CH2)3C(O)NHCH3、
G-NH(CH2)2C(O)OH、
G-NH(CH2)3C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NHCH2C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NH(CH2)2C(O)OH、
Q-CH2CH(CH2(C6H11))C(O)NH(CH2)2C(O)NH2、
Z-NHCH2C(O)OCH2CH3、
Z-NHCH2C(O)OH、
Z-NHCH2C(O)NH2、
Z-NHCH2C(O)N(CH3)2、
Z-NHCH2C(O)NHCH(CH3)2、
Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5)、
Z-NH(CH2)2C(O)OH、
Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3、
Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3、
Z-NHCH2C(O)NHCH2C(O)OH、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)OCH3、
Z-NHCH2C(O)O(CH2)4CH3、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH3、
Z-NHCH2C(O)O-(4-甲氧基环己基)、
Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH2(C6H5)、和
Z-NHCH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH3；
其中：Q表示
G表示
Z表示
更优选的式I的化合物包括：
(3R，4R，S)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(+)-Z-NHCH2C(O)OH、
(-)-Z-NHCH2C(O)OH、
(3R，4R，R)-Z-NHCH2C(O)-OCH2CH(CH3)2、
(3S，4S，S)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(3S，4S，R)-Z-NHCH2C(O)OCH2CH(CH3)2、
(3R，4R)-Z-NHCH2C(O)NHCH2(C6H5)、和
(3R，4R)-G-NH(CH2)3C(O)OH。
其中Q、Z和G如前述定义的。
优选的式I的化合物包括(+)-Z-NHCH2C(O)OH和 (-)-Z-NHCH2C(O)OH，其中Z如前述定义的。在所述化合物为 (+)-Z-NHCH2C(O)OH时特别优选。特别优选的化合物是 [[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基 丙基]氨基]乙酸二水合物(USAN名称，爱维莫潘)。
更优选的式I的化合物包括Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH，其中Q 如前述定义的。在所述化合物为 (3R，4R，S)-Q-CH2CH(CH2(C6H5))C(O)OH时特别优选。这个化合物为爱 维莫潘的活性代谢物，但是在口服给药时，其具有比爱维莫潘大得多 的不期望的逆转痛觉丧失的倾向。在非肠道给药时，特别是静脉内给 药时，可给药低得多的剂量以减少这种倾向。
特别优选在肠道局部起作用、具有高效力和具有口服活性的式I 的化合物。本发明的特别优选的实施方案为(+)-Z-NHCH2C(O)OH，即， 以下式(II)的化合物：
式(II)的化合物具有低水溶性，除非在低或高的pH条件下。两性 离子特性可能是该化合物固有的，并且可产生合乎需要的性质例如口 服后的差的系统吸收和在消化道的持续局部作用。
在特别优选的实施方案中，式I的化合物为基本上纯的立体异构 体。
在又一个实施方案中，本发明涉及包括上述组合物的可注射剂型。 在优选实施方案中，相对于由静脉穿刺引起的疼痛，可注射剂型有助 于具有最小疼痛或没有另外的疼痛，尽管包含活性成分的组合物在比 生理学pH更高的pH下制备。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中与鸦片样物 质有关的副作用的方法，其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
该方法可用于预防和治疗肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、 鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其组合，特别是术后肠梗阻、 产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、术后恶心或术后呕吐。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗患者中的疼痛的方法， 其包括的步骤为：
对有需要的所述患者给药有效量的上述组合物。
在优选实施方案中，组合物另外包括至少一种鸦片样物质。
在又一个实施方案中，本发明涉及药包，其包括：
a.包括可注射剂型的容器；和
b.用于制备可注射溶液的说明书。
优选地，药包另外包括注射器。优选地，可注射剂型另外包括至 少一种鸦片样物质。组合物可任选地包括常规的药用药包组分。
本发明涉及包括鸦片样物质化合物的方法、组合物和药包。如上 所述，这种鸦片样物质化合物可用于例如治疗和/或预防疼痛。然而， 还如上所述，不希望的副作用包括例如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、 胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、呕吐或恶心或其组合，特别是术 后和产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、恶心和/或呕吐、以及可能的在 接受鸦片样物质化合物的患者中频繁发生的其它副作用。依靠本发明 的方法、组合物和药包，可有利地实现对可能与鸦片样物质化合物有 关的不希望的副作用进行有效和合乎需要的抑制。因此，其中将鸦片 样物质与适当的外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物组合或共同给药的组 合的方法、组合物和药包可提供比单独的化合物和药物更有利的效力。
在这方面，如上所述，经常对患者给药鸦片样物质用于治疗例如 疼痛状况。然而，如上所述，不希望的副作用诸如例如肠梗阻、搔痒、 便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、恶心或呕吐或其 组合可能是由给药鸦片样物质引起的。这些不希望的副作用可作为与 对患者可给药鸦片样物质的量有关的限制因素。也就是说，能够对患 者给药的鸦片样物质的量可由于不希望的上述副作用的发生而受到限 制。受到限制的可对患者给药的鸦片样物质的量又不利地降低疼痛减 轻的程度。本发明的组合的方法和组合物可有利地增加对患者给药的 鸦片样物质的量，从而增加疼痛减轻的程度，从而使可能与鸦片样物 质有关的不希望的副作用减少、最小化和/或避免。优选用于本发明的 方法和组合物的外周μ鸦片样物质拮抗剂基本上没有中枢神经系统活 性，因此，如所需地不影响鸦片样物质的止痛效力。
虽然不希望束缚于任何理论或操作理论，预计鸦片样物质副作用 如肠梗阻、搔痒、便秘、尿潴留、胆痉挛、鸦片性肠机能障碍、绞痛、 呕吐或恶心或其组合可由鸦片样物质与外周μ受体的不期望的相互作 用引起。根据本发明的方法给药在外周起作用的μ鸦片样物质拮抗剂 可以阻断鸦片样物质化合物与μ受体的相互作用，从而预防和/或抑制 副作用，特别是术后或产后肠梗阻、鸦片性肠机能障碍、恶心和/或呕 吐。
除上述举例说明的那些之外，可用于本发明的方法和组合物的其 它μ鸦片样物质拮抗剂化合物对于获悉了本发明的教导的本领域技术 人员来说是显而易见的。
用于本发明的方法的化合物可作为前药形式存在。如本文中使用 的，“前药”意在包括任何共价结合的载体，在将这种前药对哺乳动 物主体给药时，其在体内释放例如本发明方法中所用的式I的活性母体 药物。因为已知前药提高药物的许多的需要的性质(如，溶出度、生物 利用度、生产等)，如果期望，本发明方法所用化合物可以前药形式递 送。因此，本发明考虑了递送前药的方法。用于本发明的化合物(如式 I)的前药可通过修饰化合物中存在的官能团，使得该修饰在常规处理中 或在体内裂解为母体化合物。
因此，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基结合于任何基团的本 文中所述的化合物，在将前药对哺乳动物主体给药时所述连接基团裂 解，分别形成游离的羟基、游离的氨基或羧酸。其例子包括但不限于 醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯；和烷基、碳环的、芳基、 和烷基芳基的酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基、和苯乙基的酯、等等。
本发明方法中所用的化合物可通过本领域技术人员公知的多种方 法制备。化合物可以通过例如如下所述的方法或如本领域技术人员理 解的方法变体合成。预计本发明公开的所有方法以任何规模实践，包 括毫克、克、数克、千克、数千克或工业规模。
如上述详细讨论的，本发明方法所用化合物可包含一个或多个不 对称取代的碳原子，并且可分离为旋光活性或消旋的形式。因此，意 在包括所有的手性、非对映体、消旋形式和所有的几何异构形式，除 非具体表明具体的立体化学或异构形式。本领域中公知如何制备和分 离这种光学活性形式。例如，可通过标准技术将立体异构体的混合物 分离，所述标准技术包括但不限于消旋形式的拆分、正相和反相和手 性色层分离法、优先盐形成、重结晶等，或通过从活性起始原料开始 的手性合成，或通过周密计划的目标手性中心的手性合成。
可容易地理解，存在的官能团可在合成过程中包含保护基。保护 基为本身已知的化学官能团，可以选择性地将其附加上和从官能度如 羟基和羧基除去。这些基团存在于化合物中，使得这种官能度对化合 物接触的化学反应条件为惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一 种。优选的保护基包括苄氧基羰基和叔丁氧羰基。可用于本发明的其 它优选的保护基可如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中所述。
本发明的式I的4-芳基-哌啶衍生物可采用在例如 US-A-5,250,542、US-A-5,434,171、US-A-5,159,081、US-A-5,270,328、 US-B-6,451,806、US-B-6,469,030、和WerneR，J.A.等人的Journal of Organic Chemistry，61，587-597(1996)中教导的方法合成，其各自的公开 被全文并入本文作为参考。例如，在本发明化合物的合成中用作起始 原料的3-取代的-4-甲基-4-(3-羟基-或烷酰基氧基苯基)哌啶衍生物可通 过在US-A-4,115,400和US-A-4,891,379中教导的一般方法制备，其各 自的公开被全文并入本文作为参考。用于合成本文中所述的化合物的 起始原料(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶可通过在 US-A-4,581,456和US-A-5,136,040中描述的方法制备，其公开被全文 并入本文作为参考，但是如所述调整为优选β-立体化学。
该方法的第一步可涉及通过使3-烷氧基溴苯与烷基锂试剂反应形 成3-烷氧基苯基锂试剂。这个反应可以在惰性条件下和在适当的非反 应性溶剂如无水乙醚或优选无水四氢呋喃的存在下进行。用于这个方 法的优选的烷基锂试剂为正丁基锂，特别是仲丁基锂。通常，向反应 混合物加入约等摩尔量的到轻微过量的烷基锂试剂。反应可以在约-20 ℃到约-100℃的温度下进行，优选在约-50℃到约-55℃的温度下进行。
在形成3-烷氧基苯基锂试剂之后，向混合物加入约等摩尔量的1- 烷基-4-哌啶酮，同时维持温度在-20℃到-100℃之间。反应典型地在约 1到24小时之后完成。这时，可使反应混合物逐渐回温到室温。产物 的分离可通过向反应混合物加入饱和氯化钠溶液以淬灭任何残留的锂 试剂。分离有机层，并且如果期望可进一步纯化，得到适当的1-烷基 -4-(3-烷氧基苯基)哌啶醇衍生物。
上述制备的4-苯基哌啶醇的脱水可根据公知方法用强酸完成。虽 然用几种强酸如盐酸、氢溴酸等的任一种进行脱水以不同的量发生， 但是优选脱水用磷酸进行，特别是在甲苯或苯中的对甲苯磺酸。这个 反应典型地可在回流条件下进行，更通常在约50℃到150℃之间。由 此形成的产物可通过将产物的盐形式的酸性水溶液碱化并用适当的与 水不混溶的溶剂提取分离。然后根据需要将蒸发之后得到的残余物进 一步纯化。
1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢哌啶衍生物可通过金属烯胺 烷基化制备。优选这个反应使用在四氢呋喃(THF)中的正丁基锂在惰性 气氛如氮气或氩气下进行。通常，将轻微过量的正丁基锂加入到搅拌 的冷却到约-50℃到约0℃(更优选冷却到约-20℃到-10℃)的在THF中的 1-烷基-4-(3-烷氧基苯基)-四氢哌啶中。将这个混合物搅拌约10到30 分钟，随后向溶液中加入约1.0到1.5当量的卤代甲烷，同时保持反应 混合物的温度低于0℃。在约5到60分钟之后，可向反应混合物加入 水并收集有机相。产物根据标准方法纯化，但是优选粗产物通过将其 在真空下蒸馏或将其在己烷∶乙酸乙酯(65∶35，v∶v)和硅胶中打浆约两个 小时而进行纯化。根据后一种方法，然后可通过过滤并且随后在减压 下将滤液蒸发而分离产物。
该方法的下一步涉及对非共轭的桥环式烯胺进行氨基甲基化的曼 尼奇反应(Mannich reaction)。优选这个反应通过将约1.2到2.0当量的 含水甲醛和约1.3到2.0当量的适当的仲胺混合在适当的溶剂中进行。 虽然水可能是优选的溶剂，但是也可将其它非亲核性溶剂如丙酮和乙 腈用于该反应。可用提供非亲核性阴离子的酸将这个溶液的pH调节到 约3.0到4.0。这种酸的例子包括硫酸、磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸、 磷酸和四氟硼酸，优选硫酸。向这个溶液中加入1当量的1-烷基-4-甲 基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶(典型地溶解于含水硫酸中)，并且可用非 亲核性酸或适当的仲胺再次调节溶液的pH。优选反应过程中pH保持 在约1.0到5.0，更优选pH保持在约3.0到3.5。当在约50℃到约80 ℃、更优选约70℃的温度下进行时，反应基本上在约1到4小时之后 完成，更典型地在约2小时完成。然后可将反应冷却到约30℃并加入 到氢氧化钠溶液中。然后可将这个溶液用与水不混溶的有机溶剂例如 己烷或乙酸乙酯提取，并可将有机相在用水充分洗涤以除去任何残留 的甲醛之后减压蒸干。
该方法的下一步可涉及将制备的1-烷基-4-甲基-4-(3-烷氧基苯 基)-3-四氢吡啶甲胺催化氢化为相应的反式-1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷 氧基苯基)哌啶。这个反应实际上以两个步骤进行。第一步为其中将外 型C-N键还原裂解以产生3-甲基四氢吡啶的氢解反应。在第二步中， 四氢吡啶环的2，3-双键被还原，得到所需的哌啶环。
烯胺双键的还原在哌啶环的3和4位碳原子引入关键性的相对立 体化学。还原通常不以完全的立体选择性发生。该方法采用的催化剂 可以选自各种钯，优选铂催化剂。
优选该方法的催化氢化步骤在酸性反应介质中进行。用于该方法 适当的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇；以及乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、 己烷等。
适当的立体化学产量可取决于采用的催化剂的量。产生所需立体 化学结果所需的催化剂的量可取决于起始原料的纯度，是否存在不同 的催化剂毒剂的不同而不同。
反应容器中的氢气压力不是至关重要的，但是可在约5到约200 psi下。优选以体积计的起始原料的浓度为每克起始原料约20mL液体， 虽然也可采用较高或较低的起始原料浓度。在本文中具体说明的条件 下，由于分子不可能还原过度，催化氢化的持续时间不是关键。虽然 反应可以持续直到约24小时或更久，但是可能不需要在吸收理论的两 摩尔氢气之后继续还原条件。然后可通过将反应混合物过滤通过硅藻 土并减压蒸发滤液至干燥而分离产物。对由此分离的产物的进一步纯 化可能不是必要的，优选非对映体的混合物可直接用于随后的反应。
可通过标准的脱烷基化方法从哌啶环的1-位除去烷基取代基。优 选地，可采用氯甲酸酯衍生物，特别是乙烯基或苯基衍生物，并且用 酸除去。然后，可将制备的烷氧基化合物脱烷基化得到相应的酚。这 个反应通常可通过将化合物在48％的氢溴酸水溶液中反应进行。在约 50℃到约150℃的温度下、更优选在反应混合物的回流温度进行时，这 个反应可在约30分钟到约24小时之后基本上完成。然后可将混合物 通过将溶液冷却、随后用碱中和到约8的pH值进行后处理。可将这个 水溶液用与水不混溶的有机溶剂提取。蒸发有机相的残余物可直接用 于随后步骤。
用作本发明化合物的起始原料的化合物也可通过将1-烷基-4-甲基 -4-(3-烷氧基苯基)-3-四氢吡啶甲胺在3-位溴化、将如此制备的溴代化 合物锂化，并且将锂化的中间体与卤代甲烷如甲基溴反应，得到相应 的1-烷基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)四氢吡啶甲胺。然后可将这个化 合物还原并转化为如上所述的起始原料。
如上所述，本发明的化合物可作为单独的立体异构体存在。优选 地，将如US-A-4,581,456或如US-A-5,250,542的实施例1所述的反应 条件调整为基本上是立体选择性的和提供基本上两个对映体的外消旋 混合物。然后将这些对映体拆分。可用于制备合成这些化合物中所用 的拆分的起始原料的方法包括用(+)-或(-)-二甲苯甲酰基酒石酸处理烷 基-3，4-二甲基-4-(3-烷氧基苯基)哌啶的外消旋混合物。然后可将这个化 合物用氯甲酸乙烯基酯在1-位脱烷基化并且最终转化为所需的4-(3-羟 基苯基)哌啶异构体。
或者，3，4-烷基-取代的-4-(3-羟基苯基)哌啶的立体选择性合成可以 通过WerneR，J.A.等人的Journal of Organic Chemistry，61，587-597(1996) 和US-A-5136,040所述的方法使用烷氧基苯基锂(-20℃到-100℃)或相 应的格氏试剂(40℃到60℃)和1，3-二烷基-4-哌啶酮进行。
将得到的醇用氯甲酸乙酯酰化，得到外消旋的碳酸酯，将其用(+)- 二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(DTTA)有效地拆分。手性纯碳酸酯的游离 碱的热消除(170-200℃)得到所需的烯烃。
例如，在正丁基锂的存在下将烯烃用硫酸二甲基酯甲基化得到反 式-3，4-二甲基烯胺。将烯胺用硼氢化钠还原，随后通过(+)-DTTA纯化， 得到烯胺纯度＞99.5％的化合物。游离碱用氯甲酸苯基酯脱甲基化，随 后除去保护基，得到(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚，其是制备式 I化合物的关键中间体。通过在Journal of Organic Chemistry，61， 587-597(1996)和US-A-5,136,040中所述的方法生产爱维莫潘。
如本领域技术人员理解的，也可根据需要用(+)或(-)联苯甲酰酒石 酸从相应的本发明化合物的外消旋混合物分离本发明的单独的对映 体。优选地，得到(+)-反式对映体。
虽然(+)反式-3，4立体异构体为优选的，但是本文中所述的化合物 的所有可能的立体异构体都在本发明考虑的范围内。立体异构体的外 消旋混合物以及基本上纯的立体异构体在本发明的范围内。如本文中 使用的，术语“基本上纯的”是指相对于其它可能的立体异构体，存 在至少约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％、最优选至少约98摩尔％ 的所需立体异构体。
中间体可通过将3，4-烷基取代的-4-(3-羟基苯基)哌啶与式 LCH2(CH2)n-1CHR3C(O)E的化合物反应制备，其中L为离去基团如氯、 溴或碘，E为羧酸，酯或酰胺，R3和n如上文中定义的。优选地，L可 为氯，并且反应在碱的存在下进行，从而将哌啶的氮烷基化。例如， 可将4-氯-2-环己基丁酸乙酯与(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶 接触，以提供4-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶]丁酸乙酯。 虽然可优选羧酸的酯，但是可使用游离酸本身或羧酸的酰胺。
在替代的合成方法中，可将取代的哌啶与亚甲基烷基酯接触，将 哌啶的氮烷基化。例如，可使用2-亚甲基-3-苯基丙酸接触所需的哌啶， 以提供2-苄基-3-哌啶丙酸乙酯。
另一个合成路线可以涉及取代的哌啶与卤代烷基腈的反应。可以 将得到的哌啶烷基腈的腈基水解为相应的羧酸。
对于每个合成路线，可将得到的酯或羧酸与胺或醇反应，以提供 得到被修饰的化学结构。在制备酰胺时，可将哌啶-羧酸或哌啶-羧酸酯 在偶联剂如二环己基碳二亚胺、硼酸、硼烷-三甲胺等的存在下与胺反 应。酯可以通过将哌啶-羧酸在偶联剂如对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚络 合物或N，N’-羰基二咪唑的存在下与适当的醇接触而制备。或者，可使 用试剂如二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷等制备哌啶-酰基氯。这个烷 酰基氯可与适当的胺或醇反应，以通过相应的酰胺或酯。
将式I的化合物与根据所选给药途径和标准药学实践而选择的可 药用增量剂组合，如例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)中描述的，其公开被全文并入本文作为 参考。
式I的化合物可以适合于所选给药途径(如，口服或非肠道)的多种 形式对哺乳动物主体给药。在这方面，非肠道给药包括通过以下途径 给药：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括透皮、经 眼、舌下和经颊给药)；局部(包括眼用、皮肤、眼、直肠和通过吹入法 的鼻吸入、气雾剂、和直肠系统的)给药。
优选活性化合物在这种治疗有用的组合物中的量为得到适当的剂 量。可制备本发明优选的组合物或制剂，使得单位剂型包含约0.1到约 1000mg的活性化合物、更优选约1到100mg的活性化合物。
根据预定的应用，这些制剂可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射应用的药物剂型包括例如无菌水溶液、和用于临时配 制无菌注射溶液和分散体的无菌粉末。在所有情况中，优选剂型为无 菌的，并且必须是注射容易程度的液体。优选其在生产和储存的条件 下是稳定的并且优选防止微生物如细菌和真菌的污染作用被保存。预 防微生物的作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌药实现，例如对羟基苯 甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌的可注射溶液可通过将需要量的活性化合物根据需要在适当 的溶剂中与上述列举的多种其它成分结合，随后过滤灭菌制备。通常， 分散体可通过将灭菌的活性成分结合在无菌介质中制备，所述介质包 含碱性分散介质和需要的选自上述列举的其它成分。在无菌可注射溶 液制备用无菌粉末或饼状物的情况中，优选的制备方法可包括喷雾干 燥、真空干燥和冻干(冷冻干燥)技术，其产生活性成分加上得自前述无 菌过滤溶液的任何另外的所需成分的粉末。
本发明的组合物可口服给药。例如，可将本发明的干燥组合物包 装在硬壳或软壳的明胶胶囊中，可以将其压缩为片剂(例如速溶口服片 剂、口服崩解片，包括用于经颊给药的那些)，或者可将其直接与食物 结合。
用于口服的片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可包含以下的一种或多 种，条件是它们不妨碍组合物的改善的溶出度和生物利用度：粘结剂， 如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩 解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁； 甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱 桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，其可以包含除上述类型的材料之外 的液体载体。可存在有多种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的 外形。例如，片剂可包覆有虫胶包衣、糖包衣或其两者。糖浆剂或酏 剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯 甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。当 然，优选用于制备任何单位剂型的任何材料为药学纯的和在使用量下 基本上是无毒的。另外，可以将活性化合物结合在持续释放制剂和组 合物中。
如上所述，可通过例如化合物的溶解度和化学性质、选择的给药 途径、和标准的药学实践决定活性成分与载体的相对比例。
本发明的化合物的最适合于预防或治疗的剂量随给药形式、选择 的具体化合物和经历治疗的具体患者的生理特征的不同而变化。通常， 最初可使用小剂量，如有必要，以小增量增加，直到在这种情况下达 到预期效果。
包括与外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物(如，式I的化合物)结合的 鸦片样物质的本发明的组合产品(如，药用组合物)可为任何非肠道剂 型，例如本文中所述的那些非肠道剂型，并且也可通过多种方式给药， 如本文中所述的。在优选实施方案中，本发明的组合产品在单一剂型 中配制在一起(即，在一种液体中组合在一起，等等)。当组合产品不是 在单一剂型中配制在一起时，鸦片样物质化合物和外周μ鸦片样物质 拮抗剂化合物可同时或同步(即，在一起)给药或以任何顺序给药。在不 是同时或同步给药时，即在连续给药时，优选外周μ鸦片样物质拮抗 剂和鸦片样物质的给药在低于约一小时的间隔内进行，更优选低于约 30分钟的间隔，更优选低于约15分钟的间隔，更优选低于约5分钟的 间隔。
虽然优选外周μ鸦片样物质拮抗剂和鸦片样物质以相同的方式给 药(即，例如都是非肠道给药)，但是如果期望，它们可各自以不同的方 式给药(即，例如组合产品的鸦片样物质组分可口服给药，外周μ鸦片 样物质拮抗剂组分可静脉内给药)。本发明的组合产品的剂量可根据多 种因素而改变，如具体药物的药效学特征及其给药方式和途径；接受 者的年龄、健康状态和体重；症状的性质和程度；并存的治疗种类； 治疗的频率，和所需疗效。
虽然本发明的组合产品的适当的剂量可由本领域技术人员在获悉 了本发明的公开之后确定，但是作为一般指导，在鸦片样物质化合物 与外周μ鸦片样物质拮抗剂组合时，例如，典型的日剂量可为每千克 患者体重约0.01到约100毫克的鸦片样物质(和在该范围内的范围的所 有组合和再组合)和约0.001到约100毫克的外周μ鸦片样物质拮抗剂 (和在该范围内的范围的所有组合和再组合)。优选地，日剂量可为每千 克患者体重约0.1到约10毫克的鸦片样物质和约0.01到约10毫克的 外周μ鸦片样物质拮抗剂。更优选地，日剂量可为每千克患者体重约 1.0毫克的鸦片样物质和约0.1毫克的外周μ鸦片样物质拮抗剂。对于 这类组合产品的典型的剂型鸦片样物质化合物(如，吗啡)通常以约5到 约200毫克的量存在，外周μ鸦片样物质拮抗剂为约0.1到约12毫克。
用于例如治疗鸦片样物质给药或疼痛治疗的副作用的、在一个或 多个无菌容器中包括治疗有效量的鸦片样物质以及治疗有效量的外周 μ鸦片样物质拮抗剂化合物的药用药包也在本发明的范围内。容器的灭 菌可使用本领域技术人员公知的常规灭菌方法进行。材料的无菌容器 可根据需要包括单独的容器，或一个或多个多室容器，如UNTVIALTM 两室容器(得自Abbott Labs，Chicago，Illinois)举例说明的。任选的鸦片 样物质化合物和外周μ鸦片样物质拮抗剂化合物可分离，或在如上所 述的单一剂型中组合。如果期望，这种药包可进一步包括一种或多种 不同的常规药用药包组分，诸如例如用于将组分混合的另外的小瓶等， 这对于本领域技术人员来说是显而易见的。表明给用组分的量、用于 给药的指导原则和/或用于将组分的混合指导原则的说明书(作为插入 物或作为标签)，也可包括在药包中。
用于本发明的方法、组合物和药包的化合物(包括式I的化合物)， 已经在表明优先结合于μ阿片样物质受体的阿片样物质受体结合试验 中进行表征。在分离组织(豚鼠回肠和小鼠输精管)和在其它体外系统 (如，GTPγS)中的研究已经表明这些化合物可作为拮抗剂起作用，没有 可测得的激动活性。在动物中的研究表明本发明的化合物在以极低剂 量口服给药或非肠道给药时可逆转吗啡依赖性小鼠中的便秘，而不阻 断吗啡的止痛作用，除非以一百倍或更高的剂量给予。总地来说，这 些数据表明本文所述的化合物可具有极高程度的外周选择性。
实施例
现在通过参考以下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施 例不用于限制本发明的范围。
实施例1：爱维莫潘的合成
根据以下合成方法制备爱维莫潘。
1-溴代-3-(1-甲基乙氧基)苯(化合物1)的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 3-溴代苯酚 173.01 80.0 0.4624 1.00 2-溴代丙烷 123.0 85.6 0.6959 1.51 碳酸钾，经研磨 138.2 96.0 0.6946 1.50 乙醇1X* 46.07 144 -- -- 水 18.02 739 -- -- 盐酸，31％ 36.46 6.6 -- -- 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 44.4 -- -- 庚烷 100.2 185 -- --
*乙醇1X用0.5％甲苯变性。
向反应器加入经研磨的碳酸钾(96.0kg)和乙醇1X(134kg)。将反应 混合物调节到20到25℃。
在搅拌下向反应器加入3-溴代苯酚(80.0kg)，同时保持温度为20 到35℃。将转移装置用乙醇1X(5kg)迅速漂洗。将温度调节到20到25 ℃。向反应器加入2-溴代丙烷(85.6kg)。将转移装置用乙醇1X(5kg) 迅速漂洗。将水(20L)加入到反应器中。
将反应器中的溶液加热到60到65℃并保持在该范围内至少16小 时。将混合物冷却到45到50℃，检验混合物的3-溴代苯酚。在等待结 果时将混合物回温到60到65℃。将混合物再次冷却到45到50℃。
向反应器加入水(303L)。将反应混合物通过常压蒸馏浓缩到400L 的量。将浓缩的混合物冷却到20到25℃。
向反应器加入庚烷(185kg)，然后在20到25℃的温度下搅拌至少 20分钟。
分离两相溶液并将有机层用水(45L)和盐酸(31％，6.6kg)的溶液洗 涤。有机层用水(56L)洗涤，随后用水(49L)和氢氧化钠(50％，6.6kg) 的溶液洗涤。有机层用水(56L)洗涤最后一次。
有机溶液通过共沸蒸馏干燥，直到不再收集到水。然后将反应混 合物通过常压蒸馏浓缩到150到170L的量，并且冷却到20到25℃。 将溶液包装用于下一步。对包装的产物(化合物1)取样，检测检测：HPLC 纯度不少于98％a/a和HPLC检验不少于55％w/w。
顺式-(±)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶醇(化合物2) 的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物1 215.1 27.9 0.07514* 1.21 镁屑 24.3 2.1 0.08642 1.39 1，3-二甲基-4-哌啶酮 127.2 7.9 0.06211 1.00 四氢呋喃 72.01 162 -- -- 氯化铵 53.5 6.6 -- -- 水 18.02 56 -- -- Hyflo supercel -- 4 -- -- 庚烷 100.2 86.5 -- --
*根据试剂的检验计算
在整批使用之前，对使用的四氢呋喃取样分析含水量。
向反应器加入四氢呋喃(18kg)并且在没有搅拌的情况下加热至回 流。将溶剂保持回流1小时并冷却到30℃或更低。进行KF分析以确 保反应器中的含水量满足技术要求。将THF排出到废液缸并将反应器 干燥。
向反应器加入镁(2.1kg)，随后加入四氢呋喃(80kg)。在搅拌下， 将反应混合物通过常压蒸馏浓缩到40到44L的量。将浓缩物冷却到 40到45℃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入四氢呋喃(18kg)并且搅拌至少20分 钟。进行KF分析以确保反应器中含水量满足技术要求。将THF排出 到废液缸。
向槽中加入1-溴代-3-(1-甲基乙氧基)苯(27.9kg)和四氢呋喃(31 kg)。将溶液在室温下搅拌至少20分钟。
将槽中混合物的2.5kg部分转移到40到45℃的反应器中。在搅 拌下将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
将槽中混合物的第二个2.5kg部分转移到40到45℃的反应器中。 在搅拌下，将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
将槽中的混合物的5kg部分转移到40到45℃的反应器中。在搅 拌下，将混合物在40到60℃保持至少30分钟。
向槽加入1，3-二甲基-4-哌啶酮(7.9kg)并将转移装置用四氢呋喃(5 kg)迅速漂洗。
将槽中的混合物的15kg部分在至少1小时内转移到40到45℃的 反应器中。在搅拌下将混合物在40到60℃保持15到30分钟。将反应 混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的第二个15kg部分在至少1小时内转移到40到 45℃的反应器中。在搅拌下，将混合物在40到60℃保持15到30分钟。 将反应混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的第三个15kg部分在至少1小时内转移到40到 45℃的反应器中。在搅拌下，将混合物在40到60℃保持15到30分钟。 将反应混合物冷却到40到45℃。
将槽中的混合物的其余部分在至少1小时内转移到40到45℃的 反应器中。将转移装置用THF(5kg)迅速漂洗。在搅拌下，将混合物在 40到60℃保持15到30分钟。将反应混合物冷却到40到45℃。
在反应完成之后，将混合物冷却到20到25℃。
向第二个反应器加入水(40L)和氯化铵(6.6kg)。在适度的搅拌下， 将混合物在20到25℃保持至少20分钟。
一旦固体溶解，向第二个反应器加入Hyflo supercel(4kg)。将含水 的混合物冷却到0到5℃。
在搅拌下将第一个反应器中的有机混合物转移到第二个反应器 中。将转移装置用THF(5kg)迅速漂洗。将混合物加热到20到25℃并 且保持至少15分钟。
将混合物过滤到第一反应器中，用庚烷迅速漂洗(2×6kg)，并且 在20到25℃保持至少20分钟。
分离两相溶液并将有机层用水(16L)洗涤。将有机溶液通过常压蒸 馏浓缩到30到34L的量，并且冷却到45到50℃。
向反应器加入庚烷(54kg)并将溶液通过常压蒸馏浓缩到69到73L 的量。将溶液冷却到30到35℃。检验反应混合物中的残留四氢呋喃和 含水量。将反应用产物晶体引晶并在最少1小时内将混合物冷却到0 到5℃并保持至少3小时。
通过过滤分离固体产物，用冷庚烷(2×10kg)洗涤并干燥。收集产 物样品干燥并包装。对包装的产物(化合物2)取样，检测：HPLC纯度 不少于97％a/a，在用于下一步之前打开包装。
顺式-(±)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶醇(化合物 2)的纯化
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物2 263.4 96.1 0.3648 1.00 庚烷 100.2 590 -- --
向反应器加入化合物2(96.1kg)和庚烷(328L)。将混合物加热到 55到60℃并保持至少1小时。检验混合物以确保所有的固体溶解。
在至少1小时内将溶液冷却到30到35℃并保持至少1小时。检 验混合物以确保沉淀已经发生。在至少两小时内将混合物冷却到0到5 ℃并保持至少4小时。
通过过滤分离固体纯化合物2，用冷庚烷洗涤(2×131kg)并且干 燥。收集产物样品用于干燥并将其包装。对包装的产物取样，检测HPLC 纯度，不少于97％a/a，在用于下一步之前打开包装。
碳酸乙酯(3S，4R)-1，3-二甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-哌啶基 酯化合物与(+)-D-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸(1∶1)(化合物3) 的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物2 263.4 10.8 0.04100 1.00 氯代乙酸乙酯 108.52 5.6 0.05160 1.26 三乙胺，无水 101.19 0.4 0.003953 0.10 (+)DTTA 386.36 15.8 0.04089 1.00 氢氧化钠，50％w/w 40.0 47.6 -- -- 乙酸乙酯 88.11 52 -- -- 乙醇1X 46.07 285 -- --
向反应器加入化合物2(10.8kg)和乙酸乙酯(48L)。将混合物在20 到25℃保持至少30分钟，直到所有固体溶解。将溶液冷却到0到5℃。
向反应器加入三乙胺(0.4kg)并将转移装置用乙酸乙酯(1kg)迅速 漂洗。
向反应器加入氯甲酸乙酯(5.6kg)，同时保持0到15℃的温度。将 转移装置用乙酸乙酯(3kg)迅速漂洗。将混合物在20到25℃保持至少3 小时。
向反应器加入50％氢氧化钠(7.6kg)，同时保持0到38℃的温度。 将转移装置用水(17L)迅速漂洗。将溶液在20到25℃保持至少20分钟 并且检查溶液的pH以确保pH大于10。
分离两相溶液并将有机层用水(22L)洗涤两次。有机溶液通过共沸 蒸馏干燥，然后通过常压蒸馏浓缩到20到24L的量。将溶液冷却到 40到50℃。
向反应器加入乙醇1X(60kg)。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到 30到34L的量，并且冷却到55℃到60℃。
向具有玻璃衬里的反应器中加入(+)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸 (15.8kg)和乙醇1X(51kg)。在适度的搅拌下，调节温度到60到65℃。
将反应混合物转移到酸性溶液中，同时保持60到70℃的温度。 将转移装置用乙醇1X(17kg)迅速漂洗。将溶液在60到65℃保持1到 1.5小时。将悬浮液冷却到50到55℃并且保持2到2.5小时。在至少3 小时内将悬浮液冷却到20到25℃并保持至少10小时。
通过过滤分离固体，用乙醇1X洗涤(17kg)，干燥并包装。对包装 的粗产物取样并检测化合物3的手性纯度。
向反应器加入粗产物和乙醇1X(根据计算)。将混合物调节到60 到65℃并且保持2到2.5小时。在至少2小时内将悬浮液冷却到20到 25℃。将悬浮液冷却到0到5℃并保持至少3小时。
通过过滤分离固体化合物3，用冷乙醇1X(17kg)洗涤，干燥并包 装。对包装的产物取样，检测，HPLC纯度不少于99.0％a/a；手性HPLC， 不少于99.5％，并且在用于下一步之前打开包装。
(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚(化合物4)的合成
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物3 647.8 18.3 0.02825 1.00 甲苯 92.14 50 -- -- 水 18.02 434 -- -- 氢氧化钠，50％w/w 40.0 110.7 -- -- 氯代甲酸苯酯 156.57 5.3 0.03385 1.20 盐酸，31％ 36.46 2.8 -- -- 冰醋酸 60.05 17.6 0.2931 10.38 氢溴酸 80.92 19 0.1127 4.00 叔丁基甲基醚 88.15 56 -- -- 甲醇 32.04 8.7 -- --
向反应器加入化合物3(18.3kg)、甲苯(48kg)和水(32L)。将混合 物调节到20到25℃。
向反应器加入氢氧化钠(50％，9.2kg)，同时保持20到30℃的温 度。将转移装置用水(4L)迅速漂洗。在搅拌下将混合物冷却到20到25 ℃并且保持1小时。检查水层的pH以确保pH大于12。
分离两相溶液并将有机层用水(14L)和氢氧化钠(50％，0.7kg)的溶 液洗涤。有机层用水(15L)洗涤两次并通过共沸蒸馏干燥。将溶液冷却 到80到85℃。
在至少1.5小时内将氯甲酸苯酯(5.3kg)加入到反应器中，同时保 持80到85℃的温度。将转移装置用甲苯(2kg)迅速漂洗。将溶液加热 至回流并保持至少3小时，然后冷却到50到55℃。在等待结果时，将 混合物保持回流。
将混合物冷却到20到25℃并将水(14L)加入到反应器中。在至少 1小时内向反应器加入氢氧化钠(50％，2.3kg)，同时保持20到30℃的 温度。将转移装置用水(4L)迅速漂洗。将溶液在20到25℃保持至少1 小时。
分离两相溶液并将有机层用水(15L)和盐酸(31％，1.9kg)的溶液洗 涤。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到23到26L的量，并且冷却到65 到70℃。
向反应器加入水(7L)和乙酸(13.6kg)。将转移装置用水(2L)迅速 漂洗。将有机溶液通过常压蒸馏浓缩到26到29L的量，并且冷却到 50℃到60℃。
向反应器加入氢溴酸(19kg)，随后加入乙酸(4kg)。将溶液加热至 回流并保持至少18小时。将溶液冷却到55到60℃。将溶液冷却到10 到15℃。
在至少1小时内向反应器加入氢氧化钠(50％，6kg)，同时保持10 到30℃的温度。将转移装置用水(5L)迅速漂洗。将温度调节到20到 25℃并检查pH以确保pH小于1.7。
向反应器加入叔丁基甲基醚(16kg)，同时保持20到25℃的温度。 向反应器加入水(27L)并将溶液在20到25℃保持至少30分钟。
分离两相溶液并将水溶液转移到反应器中。将有机溶液转移到200 L玻璃接受器中。水溶液用叔丁基甲基醚(16kg)洗涤两次。
将有机层从玻璃接受器转移到反应器中。向反应器加入水(5L)， 随后加入盐酸(31％，0.9kg)，同时保持20到25℃的温度。将转移装置 用水(2L)迅速漂洗。将两相溶液在20到25℃保持至少20分钟。
分离两相溶液并将水溶液用叔丁基甲基醚(4kg)洗涤两次。
将酸性溶液从新的PE桶转移到200L反应器中。将转移装置用水 (2L)迅速漂洗。
在至少30分钟内向反应器加入甲醇(8.7kg)，同时保持20到25℃ 的温度。
向便携式搅拌不锈钢槽中加入水(41L)和氢氧化钠(50％，12.5kg)。 将转移装置用水(4L)迅速漂洗。将溶液转移到反应器中，实现10.0到 10.5的pH，同时保持20到35℃的温度。
将悬浮液冷却到0到5℃并保持至少4小时。
将化合物4通过过滤分离，用冷水洗涤(2×9L)，干燥并包装。对 包装的产物取样，检测：HPLC纯度不少于98.5％a/a；手性纯度不少 于99.0％，和HPLC检验不少于95％w/w，并且在用于下一步之前打开 包装。
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸 甲酯盐酸盐(化合物6)的合成
化合物4 化合物5 化合物6
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物4 205.3 19.2 0.09352 1.00 丙烯酸甲酯 86.09 8.5 0.09875 1.05 四氢呋喃 72.11 692 -- -- 正丁基锂 64.06 87.4 0.2056 2.20 二异丙基胺 101.19 21.8 0.2154 2.30 溴苄 171.04 32.0 0.1871 2.00 庚烷 100.21 209 -- -- 甲醇 32.04 659 -- -- 盐酸，31％ 36.46 36.2 0.3078 3.29 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 4.9 0.06125 0.65 氯化氢气体 36.46 14.4 0.3950 4.23 Hyflo supercel -- 1.9 -- -- 水 18.02 566 -- --
向反应器加入化合物4(19.2kg)和四氢呋喃(222kg)。在50％搅拌 下将混合物加热到40到45℃。
在至少30分钟内向反应器加入丙烯酸甲酯(8.5kg)，同时保持40 到45℃的温度。将转移装置用THF(17kg)迅速漂洗。将反应混合物在 40到45℃保持18到19小时。将反应混合物冷却到20到25℃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入Hyflo supercel(1.9kg)和庚烷(13kg)。 将混合物搅拌至少五分钟。将混合物转移到反应器中并且用庚烷(5kg) 迅速漂洗。将混合物在20到25℃保持至少20分钟。
将混合物过滤到反应器中以便澄清，用庚烷(26kg)迅速漂洗并冷 却到-5到0℃。将溶液通过真空蒸馏浓缩到29到48L的量，得到化合 物5的溶液。
在30℃或更低温度下向反应器加入庚烷(26kg)。将溶液冷却到-5 到0℃并且通过真空蒸馏浓缩到29到48L的量。
向反应器加入四氢呋喃(333kg)，随后加入二异丙基胺(21.8kg)。 将转移装置用四氢呋喃(12kg)迅速漂洗。将溶液冷却到-15到-10℃。
在至少1小时内向反应器加入含正丁基锂的己烷(87.4kg)，同时保 持-15到-5℃的温度。将转移装置用THF(2×5kg)迅速漂洗。将溶液在 -10到-5℃保持1到3小时，然后冷却到-25到-20℃。
将反应器中的丙烯酸酯溶液转移到这个反应器中，同时保持-25到 -15℃的温度。将转移装置用THF(8kg)迅速漂洗。将悬浮液在-25到-20 ℃保持30到60分钟。
在至少2小时内向反应器加入溴苄(32.0kg)，虽然保持-25到-20 ℃的温度。将转移装置用THF(8kg)迅速漂洗。将混合物在-25到-20℃ 保持至少16小时。
向便携式储槽加入水(61L)和盐酸(31％，18.1kg)，然后搅拌至少 两分钟，以形成溶液。向第二个便携式储槽加入水(61L)和盐酸(31％， 18.1kg)，然后搅拌至少两分钟，以形成溶液。在至少两小时内将两种 酸性溶液转移到反应器中，同时保持-25到-15℃的温度。在至少三小时 内将溶液升温到20到25℃。
向便携式储槽加入水(29L)和氢氧化钠(50％，4.9kg)。将转移装 置用水(15L)迅速漂洗并将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。
将碱性溶液(29kg)转移到反应器中，同时保持20到25℃的温度， 直到得到9.0到9.5的pH。分离两相溶液并将水溶液转移到600L反应 器中。
水溶液用庚烷(26kg)洗涤。将得到的有机溶液转移到1500L反应 器中并将转移装置用庚烷(17kg)迅速漂洗。将溶液冷却到-30到-20℃。
向反应器加入甲醇(113kg)并冷却到-30到-20℃。向反应器加入氯 化氢气体(14.4kg)，同时保持-30到-10℃的温度。
将酸性溶液加入到上述反应器中，同时保持-30到-5℃的温度。将 转移装置用甲醇(19kg)迅速漂洗。将溶液温度调节到-10到-5℃。将溶 液通过真空蒸馏浓缩到168到216L的量。
将溶液转移到600L反应器中并用甲醇(48kg)迅速漂洗。将溶液 冷却到-10到-5℃并且通过真空蒸馏浓缩到48到68L的量。
向1500L反应器中加入甲醇(77kg)并且漂洗到反应器中。然后将 溶液冷却到-10到-5℃并且通过真空蒸馏浓缩到48到68L的量。
在30℃或更低温度下向反应器加入甲醇(106kg)，然后加热到40 到45℃。将溶液在40到45℃保持1到2小时。在至少3小时内将溶 液冷却到20到25℃并且在该范围保持至少1小时。在至少1小时内将 溶液冷却到2到7℃并且在该范围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物化合物6，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检 测纯度。保留滤液用于进一步处理。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1到2小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在 该范围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检测纯度。 保留滤液用于进一步处理。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在该范 围保持至少1小时。
通过过滤分离粗产物，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，并且检测纯度和 手性HPLC。
向反应器加入湿滤饼和甲醇(60kg)。将混合物加热至回流并且在 回流下保持1小时。在至少4小时内将溶液冷却到2到7℃并且在该范 围保持至少1小时。
通过过滤分离产物化合物6，用冷甲醇洗涤(2×15kg)，取样用于 分析HPLC纯度、手性HPLC和异构体并将其包装。对包装的产物取 样，检测：HPLC＞99.0％a/a；手性HPLC，3.0％：并且在用于下一步之 前打开包装。
(αS，3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-α-(苯基甲基)-1-哌啶丙酸 一水合物(化合物7)的合成
化合物6 化合物7
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物6 417.97 9.9 0.02369 1.00 甲醇 32.04 107 -- -- 盐酸，31％ 36.46 9.4 0.07992 3.37 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 7.9 0.09875 4.16 水 18.02 ～244 -- --
向反应器加入化合物6(9.9kg)和水(74L)。将混合物调节到20到 25℃。
在至少10分钟内向反应器加入氢氧化钠(50％，7.9kg)。将转移 装置用水(10L)迅速漂洗。检查混合物的pH以确保pH大于12。
将溶液保持在20到25℃的温度下并且搅拌至少4小时。然后将 反应混合物过滤到反应器中，以便澄清。将产物用水(8L)迅速漂洗。
向反应器加入甲醇(84kg)并且调节到20到25℃。
向反应器分批加入盐酸(31％，6.9kg)直到达到9.0到10.0的pH。
向新的PE桶加入水(7.6L)和盐酸(31％，2.5kg)。将转移装置用 水(4.0L)迅速漂洗并将溶液搅拌至少两分钟以便混合。
向烧杯加入甲醇(0.4kg)、水(0.5L)和化合物7(100g)。将混合物加 入到反应器中并用水(0.3L)和甲醇(0.2kg)的溶液迅速漂洗，为反应混 合物引晶。
用制备的酸性溶液(10.4kg)调节反应混合物的pH，直到得到5.8 到6.2的pH。将混合物在20到25℃保持至少1小时，并进行检验以 确保结晶已经发生。将悬浮液冷却到0到5℃并且通过真空蒸馏浓缩到 107到124L的量。将悬浮液调节到20到25℃并检查pH以确保pH在 5.8和6.2之间。
将悬浮液冷却到2到7℃并且搅拌至少4小时。
将产物通过过滤分离，用冷水洗涤(2×30L)，干燥、取样分析含 水量并包装。对包装的产物取样，检测：HPLC纯度98.％％a/a；手性 HPLC：98％，和HPLC检验98.0％w/w，并且在用于下一步之前打开 包装。
[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代 -3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物(爱维莫潘)的合成
化合物7 化合物8 爱维莫潘
试剂 MW 量(kg) 千摩尔 摩尔比 化合物7 385.5 7.9 2.02049 1.00 甘氨酸乙酯盐酸盐 139.58 3.1 0.02254 1.10 1-羟基苯并三唑水合物 135.13 3.5 0.02562 1.25 三乙胺 101.2 2.3 0.02254 1.10 1，3-二环己基碳二亚胺 206.33 4.7 0.02254 1.10 四氢呋喃 72.11 156 -- -- 乙酸乙酯 88.11 858 -- -- 碱灰(碳酸钠) 105.99 4.8 -- -- 碳酸氢钠 84.00 3.1 -- -- 盐水 -- 112 -- -- 乙醇1X 46.07 743 -- -- 净化水 18.02 1196 -- -- 氢氧化钠，50％，w/w 40.0 16.8 -- -- 盐酸，31％ 36.46 30.0 -- --
向便携式搅拌不锈钢槽(PAST)加入四氢呋喃(15kg)和1，3-二环己 基碳二亚胺(4.7kg)。将转移装置用THF(16kg)迅速漂洗。
向反应器加入化合物7(7.9kg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(3.1kg)、1-羟 基苯并三唑水合物(3.5kg)、四氢呋喃(99kg)、和净化水(3.3kg)。在60 ％搅拌下，将混合物调节为20到25℃。
向反应器加入三乙胺(2.3kg)。将转移装置用四氢呋喃(3kg)迅速漂 洗。将溶液在20到25℃保持20到60分钟。
将1，3-二环己基碳二亚胺溶液转移到反应器中，同时保持20到25 ℃的温度。将转移装置用四氢呋喃(23kg)迅速漂洗。
将反应混合物在100％搅拌下在20到25℃保持36到38小时。
将反应混合物冷却到0到5℃。将混合物在该范围内保持1到2 小时，然后过滤到另一个反应器中。将反应混合物用乙酸乙酯(20kg) 迅速漂洗。将混合物冷却到0到5℃并且通过真空蒸馏浓缩到140到 149L的量。
向反应器加入乙酸乙酯(731kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真 空蒸馏浓缩到140到149L的量。检验反应混合物的残留的四氢呋喃。
向便携式搅拌不锈钢槽加入净化水(94kg)、碱粉(4.8kg)和碳酸氢 钠(3.1kg)。将混合物搅拌至少两分钟，直到固体溶解。
向反应器加入碱性溶液并将温度调节到20到25℃。将在60％搅 拌保持20到60分钟。检查溶液的在60％以确保在60％为9.5到10， 并且根据需要调节。分离两相溶液并将有机溶液用盐水(112kg)洗涤。
向反应器加入乙酸乙酯(87kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真空 蒸馏浓缩到140到149L的量，并且冷却到-25到-20℃。在该温度保持 10到11小时。
将悬浮液过滤到反应器中，用乙酸乙酯(20kg)迅速漂洗并且升温 到0到5℃。将滤液通过真空蒸馏浓缩到39到51L的量。
向反应器加入乙醇1X(199kg)并冷却到0到5℃。将溶液通过真空 蒸馏浓缩到136到161L的量。向反应器加入乙醇1X(93kg)并且检验 混合物的残留的乙酸乙酯。
向便携式储槽加入净化水(83L)和氢氧化钠(50％，5.6kg)。将转 移设备用净化水(19kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液转移到反应器中并且在20到25℃保持1.5到3.5小时。 将悬浮液过滤到反应器中并调节到20到25℃。将600L反应器用净化 水(13kg)迅速漂洗。
向便携式储槽加入净化水(15L)和盐酸(31％，11.2kg)。将转移设 备用净化水(5kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。将 酸性溶液分批加入到反应器中直到实现5.8到6.2的pH。
通过过滤分离粗产物，用净化水洗涤(2×26kg)，用乙醇1X洗涤 (2×26kg)，干燥并包装。
将粗产物与净化水(根据计算)加入到反应器中。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，5.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。
使用碱性溶液(7.5kg)将反应混合物调节到最小13的pH。将混合 物在20到25℃保持20到60分钟。
将反应混合物过滤到反应器中，以便澄清。将反应器用净化水(10 kg)迅速漂洗并且加入乙醇1X(根据计算)。
向便携式储槽加入净化水(14L)和盐酸(31％，9.6kg)。将转移设 备用净化水(4kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。将 酸性溶液分批加入到反应器中直到获得4.0到4.5的pH。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，0.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到获得5.8到6.2的pH。
检查混合物是否存在固体并将悬浮液在20到25℃保持至少12小 时。
通过过滤分离产物，首先用净化水洗涤(根据计算)，然后用乙醇 1X洗涤(根据计算)，再次用净化水洗涤(根据计算)。将滤饼干燥并包装。
将粗产物与净化水(根据计算)加入到反应器中。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，5.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到得到最小13的pH。
将混合物在20到25℃搅拌20到60分钟。将反应混合物过滤到 另一个反应器中，以便澄清。将反应器用净化水(10kg)迅速漂洗。向反 应器加入乙醇1X(根据计算)。
向便携式储槽加入净化水(13.5L)和盐酸(31％，9.2kg)。将转移设 备用净化水(3.9kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶液。 将酸性溶液分批加入到反应器中直到获得4.0到4.5的pH。
向新的PE桶加入净化水(1.9L)和氢氧化钠(50％，0.3kg)。将转 移设备用净化水(1.0kg)迅速漂洗。将混合物搅拌至少两分钟以形成溶 液。将碱性溶液分批加入到反应器中直到获得5.8到6.2的pH。
检查混合物是否存在固体并将悬浮液在20到25℃保持至少12小 时。
通过过滤分离产物，首先用净化水洗涤(根据计算)，然后用乙醇 1X洗涤(根据计算)，再次用净化水洗涤(根据计算)。将滤饼取样用于分 析氯化物，干燥并将其包装。
向干燥器加入过度干燥的产物和净化水(2.0kg)，用氮气吹扫并在 室温下静置，直到实现具体的水合水平。
然后将水合产物包装并加入到50L L的产品混合器中。将产物混 合二十到三十分钟并且取样干燥。将产物混合另外的二十到三十分钟 并且重新取样。
然后将爱维莫潘包装，取样，检测：HPLC纯度不少于99.2％w/w； 手性HPLC，不少于99.0％；HPLC测定，98.0到102.0％w/w；和残留 溶剂不超过1.2％w/w总量，并且将其打开包装。
实施例2：可注射制剂的评价(配制能力和稳定性试验)
包含爱维莫潘的注射用制剂的制备
爱维莫潘为[[(25)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1- 基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物。将其以其自然的水合 形式使用。爱维莫潘的所有的重量测量值和浓度都根据无水基础表示。
配合四个100ml批料的产品制剂：
制剂 描述 1(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在2％甘氨酸(增量剂)中，pH 10.5，用10N 和1N氢氧化钠调节 2(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在5％碳酸钠(缓冲剂)中，pH 10.5，用1N 盐酸调节 3 爱维莫潘(1mg/ml)，在具有50mM碳酸钠(缓冲剂)的3％甘露 醇(增量剂)中，pH 10.5，用1N盐酸调节 4(比较用) 爱维莫潘(1mg/ml)，在具有50mM硼酸(缓冲剂)的3％甘露醇 (增量剂)中，pH 10.5，用1N氢氧化钠调节
将缓冲剂和增量剂加入到80％的最终溶液体积中并且在加入活性 成分(爱维莫潘)之前调节pH到10.5。然后将溶液再调整到pH 10.5并 且混合为透明溶液。然后使溶液达到最终容积并且将pH用1N氢氧化 钠调节到pH 10.5。将最终溶液无菌过滤。将12.5mL的等份小份分配 到小瓶中，然后盖上塞子并且置于冷冻干燥器搁板上用于干燥。然后 将制剂1到4冷冻干燥，同时将制剂如下捏合处理：
步骤 温度压力 时间 1 设置为5℃±3℃ 2 在5℃±3℃浸渍 至少60分钟 3 斜面搁板温度达到-40℃±3℃ 在约90分钟内 4 在-40℃±3℃保持 约120分钟 5 斜面搁板温度达到-20℃±3℃ 在约60分钟内 6 在-20℃±3℃保持 约120分钟内 7 斜面搁板温度达到-40℃±3℃ 在约60分钟内 8 在-40℃±3℃保持 约120分钟内 9 冷冻冷凝器到-50℃或更低并将室抽空 10 用氮气吹扫控制真空在100±10微米 11 斜面搁板温度达到-15℃±3℃ 在约50分钟内 12 在-15℃±3℃保持 约3000分钟内 13 斜面搁板温度达到-30℃±3℃ 在约90分钟内 14 在循环结束时，用氮气N.F.使室缓慢恢复到 11±0.5磅/平方英寸，过滤通过杀死微生物 的保持性过滤器 15 折叠隔板使塞子就位 16 使室恢复到环境压力
冷冻干燥和捏合处理的结果如下所示：
制剂 结果 1(比较用) 严重熔化的产物 2(比较用) 均匀的饼，但在水中重新组构时有轻微浑浊 3 具有约填充体积和均匀白色的均匀的饼；用12.2ml注射用水 或注射用氯化钠重新组构产生澄清的无色的溶液，在视觉检 查时没有发现粒子(重新组构之后的pH为10.6-10.7) 4(比较用) 塌陷并且缩小的饼
制剂3产生看起来物理上稳定的并且在注射用水或氯化钠中容易 以1mg/mL重新组构的冷冻干燥产品。
实施例3：生物利用度试验
制备包含爱维莫潘的以下制剂，用于比较不同剂型(口服胶囊、口 服溶液和静脉内注射液)的生物利用度。
口服胶囊
口服胶囊(6mg)包含爱维莫潘在聚乙二醇(PEG；分子量3350)中的 均匀分散的悬浮液。根据分析证明，测定胶囊的实际含量为5.868mg(6 mg的97.8％)。
口服溶液
口服溶液包含爱维莫潘、丙二醇(USP)、橙混合饮料、和净化水 (USP)。单位剂量的口服溶液每50mL包含12mg爱维莫潘(0.24 mg/mL)。根据分析证明，测定口服溶液的实际含量为11.868mg(12mg 的98.9％)。
静脉内制剂
注射用制剂被配制为包含12.5mg爱维莫潘(无溶剂、无水的碱) 与甘露醇(USP)、和无水碳酸钠(NG)的冷冻干燥粉末。氢氧化钠(NP)和 盐酸(NF)用于在冻干形成冷冻干燥粉末之前调节pH。在向冷冻干燥粉 末中加入12.2ml注射用氯化钠之后，重新组构的溶液包含11mg/mL。 该产物储存在12mg的小瓶中。根据分析证明，测定静脉内制剂的实 际含量为11.928mg(12mg的99.4％)。
在三个周期的过程中评价生物利用度，口服胶囊制剂对口服溶液 的爱维莫潘的相对生物利用度的交叉研究，和口服胶囊制剂对静脉内 制剂的爱维莫潘的绝对生物利用度的交叉研究。
将三十六名主体分为在各自程序中有相等数量的男性和女性主 体，并且在研究中各个性别人数近似相等。主体在三个单独的时机接 受单一剂量的爱维莫潘(三个周期中每一个周期的第一天)，从各个周期 的剂量给药的日子开始经历最少14天的清除(washout)。每名主体在三 个周期的每一个周期中(每个周期一种制剂)接受单独的12mg口服胶 囊剂量(2×6mg胶囊)、单独的12mg口服溶液剂量和单独的12mg静 脉内剂量。每个周期包括单独的爱维莫潘剂量和5天的研究评价。主 体接受每个单一剂量制剂的顺序由处理顺序决定，对于主体来说是随 机的。六个处理顺序中的一个可能通过随机日程表决定。
主体在每次给用测试药物之前禁食(NPO)至少10小时，并且在给 用测试药物之后保持NPO 1小时。在每次给用测试药物之前和在给用 测试药物之后96小时的过程中的给定时间点收集用于爱维莫潘药代动 力学分析的血样，根据是否给用口服剂型(即，胶囊或口服溶液)或静脉 内制剂而定。在研究过程中从每名主体得到总共约460mL血液。对于 每个周期，主体被限制在临床机构内，直到所有的3天过程结束。然 后要求主体在第4天和5天回到临床机构，分别进行72小时和96小 时的血样收集。
样本收集
在相对于剂量给药口服制剂的以下时间将血样(7mL)抽到包括含 肝素钠的管中：0小时(在剂量给药之前的15分钟内)、和在剂量给药之 后的0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、18、24、36、48、72和96小 时。对于静脉内溶液，除了得自上述的那些样本之外，在输注开始之 后的0.2小时(输注结束时)、0.25、0.33、和0.75小时抽取四个另外的 样本。在收集每个样本之后，立即将每个管轻轻地倒转并置于冰中。 在样本收集的30分钟内，将管在约5℃下在约1200xg下离心15分钟， 用于从血浆分离出细胞。不使用分离助剂。血浆用洁净移液管转移并 以相等的体积置于两个聚丙烯存储管中。为存储管标记以下信息：规 程编号、主体编号、周期编号、取样的相对时间和被分析物。将标记 用透明带包裹以确保标记附着。在运输之前，将存储管置于70℃或更 低温度的冷冻器中。将样本冷冻送往分析机构并且在分析之前保持冷 冻。
生物分析方法
使用确认的和灵敏的LC/MS/MS(液相色谱/质谱/质谱)方法测定 血浆样本的爱维莫潘浓度。测定使用固相提取工艺，用于从血浆提取 爱维莫潘、其代谢物和内标。将溶剂蒸发并将残余物溶解于溶剂，将 其一部分注射到液相色谱系统中。通过使用SCIEX API质谱仪 通过MS/MS(质谱/质谱)进行检测。在每次运行中包括标定曲线和质量 控制样本。两种被分析物的测定范围为0.25ng/mL到250ng/mL，两种 被分析物的定量限度为0.25ng/mL。在每个分析运行中包括三个浓度的 质量控制标准(低的为0.75ng/mL；中间的为25ng/mL；和高的为175 ng/mL)。由于得自静脉内溶液的高浓度，增加另一个标准(800ng/mL)。 以偏离系数(％CV)表示的批内精密度，对于较低的质量控制标准，爱维 莫潘为12.9％；对于以平均与理论的偏差％(％DMT)表示的批内精确 度，爱维莫潘为1.2％。
药代动力学测量
将血浆中的爱维莫潘浓度输入到电子数据表中。在电子数据表数 据作为输入文件适合相容性之后，将信息用Professional (Version 3.3)处理，以得到药代动力学变量和产生浓度-时间曲线和表。 使用WinNonlin Validation Kit(Version 3.3)验证WinNonlin程序。使用 具有血管外输入的非室型Model 200得到口服治疗过程中爱维莫潘的 药代动力学变量。使用具有恒定输注速率的非室型Model 202分析静脉 内给药之后爱维莫潘的血浆浓度。对于所有的主体，输注时间为12分 钟。
对于爱维莫潘的药代动力学分析使用标准取样时间，取样时间与 预定时间的任何偏差都被认为不是显著的。以低于定量限度(BLQ)报导 的浓度值作为0处理，用于计算平均浓度和浓度-时间曲线。
对于爱维莫潘的药代动力学分析，在输入文件中包括BLQ结果。 直接使用报导的血浆浓度，但是得到BLQ结果之后观察的可测量浓度 被从分析排除。
从WinNonlin输出文件得到爱维莫潘的以下药代动力学参数：
·Cmax 观察到的血浆药物浓度的最大值
·Cp 给定时间点的血浆药物浓度
·Tmax 达到最大血浆药物浓度的时间，从浓度-时间数据直接得到
·t1/2λz 处置阶段的终了部分的半衰期
·AUC(0-t最后) 从0时间到最后一个可测量浓度时间的血浆药物浓度-时间
曲线下的面积
·AUC(0-∞) 从0时间到无穷大时间的血浆药物浓度-时间曲线下的面积
·CL 总的身体血浆清除率(mL/min和mL/min/kg)，只用于I.V.
制剂。
·Vss 稳态表观分布容积(L和L/kg)，只用于I.V.制剂
·CL/F 表观口服清除率(mL/min和mL/min/kg)，用于口服制剂
·Vz/F 表观口服分布容积(L和L/kg)，用于口服制剂
·Vz 末期指数阶段过程中的表观口服分布容积(L和L/kg)，只用
于I.V.制剂
·CLβ 血液清除率(mL/min)，只用于I.V.制剂
·Tlag 从0小时到第一个可测量浓度的时间
·临床相关t1/2β 基于表示第一个处置的阶段手动选择的时间点的血浆药物
浓度-时间曲线的临床相关部分的处置阶段的半衰期(参见
下文)
·AUC(0-∞)’ 描述血浆药物浓度-时间曲线的临床相关部分的从0时间到
无穷大时间的血浆药物浓度-时间曲线下的面积
·AUC比 AUC(0-∞)′/AUC(0-∞)
为了计算临床相关t1/2β，使用用于判断λz的手动选择范围用 WinNonlin进行数据的第二个非室型模拟。通过确定不是第二和更后处 置阶段的一部分的时间点选择范围。为了测定这个第二个模拟是否相 关，从爱维莫潘的第1天数据计算AUC(0-∞)′/AUC(0-∞)。如果比值 的平均值≥85％，则认为AUC(0-∞)′是AUC(0-∞)的临床相关部分。 临床相关t1/2β也基于这个使用手动选择范围的第二个模拟。
为了测定相对和绝对生物利用度，计算特定AUC比。对于相对生 物利用度，将口服胶囊作为试验(Test)，将口服溶液作为参考 (Reference)。对于绝对生物利用度，口服给药制剂作为试验(Test)，而 I.V.制剂作为参考(Reference)。使用AUC(0-t最后)和AUC(0-∞)计算AUC 比(和95％置信区间)。主要考虑AUC(0-∞)。计算源自于方差分析 (ANOVA)的最小均方平均值(LS平均值)。然后将两个比较用处理的 LS平均值的差转化为原始刻度以得到生物利用度比。计算以下比值用 于测定相对和绝对生物利用度：
·相对生物利用度：口服胶囊(试验)对口服溶液(参考)
·绝对生物利用度：口服胶囊(试验)对I.V.制剂(参考)
口服溶液(试验)对I.V.制剂(参考)
AUC(0-∞)试验
AUC(0-∞)参考
AUC(0-t最后)试验
AUC(0-t最后)参考
使用以下方程式计算静脉内给药后的总血液清除率(CLβ)：
CLB＝CL*(Cp/Cβ)
其中：CL为I.V.给药之后的几何平均数CL(ml/min)，Cp/Cβ是 0.68的血液∶血浆分布比值的倒数(即，Cp＝1；Cβ＝0.68)。
结果如以下表中所示：
在给用单一剂量的口服胶囊爱维莫潘12mg(2×6mg胶囊)、单一 剂量的包含爱维莫潘12mg的口服溶液(0.24mg/mL)、和单一剂量的包 含爱维莫潘12mg的静脉内制剂(1mg/mL)之后的爱维莫潘的药代动力 学参数总结
a数值对体重归一化。
口服胶囊和口服溶液的爱维莫潘的绝对生物利用度分别为 6.0％(95％置信区间：4.7-7.7％)和14.3％(95％置信区间：11.1-18.3％)。 爱维莫潘的胶囊相对于其口服溶液的生物利用度为41.9％(95％置信区 间：32.6-53.7％)。爱维莫潘的静脉内制剂产生比口服胶囊和口服溶液 提供的系统暴露分别高6倍和14倍的系统暴露。
当在本文中使用表示物理性质如分子量或化学性质如化学式的范 围时，意在包括在该范围内的具体实施方案的所有组合和再组合。
本文中引用或描述的各个专利、专利申请、和公开因此被全文并 入本文作为参考。
本领域技术人员应该理解，可对本发明的优选实施方案进行许多 的改变和改进，并且可以进行这种改变和改进而不脱离本发明的精神 实质。因此，权利要求覆盖所有这些落在本发明真正的精神实质和范 围内的等价变体。