一种双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备方法

摘要

本发明属天然活性产物的合成及制备技术领域，涉及一种由2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇和双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚生成双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法，香兰素与溴素进行溴代反应，生成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，在催化剂存在下继续溴代生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，再进行甲基化反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在碱性条件下同硼氢化钾反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇，滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴；再经催化生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚，并经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚；工艺简单，原理可靠，无环境污染，生产效率高，成本低，利于工业化生产。

权利要求

1、一种双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法，其特征在 于香兰素与溴素进行溴代反应，生成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛： 将香兰素在0-40℃溶于冰醋酸中反应，滴加理论量100％-120％的 溴素，反应时间1-3小时；在催化剂存在下继续溴代生成2，3-二溴 -4-羟基-5-甲氧基苯甲醛：催化溴代反应在70-100℃中进行，滴加理 论量100％-150％的溴素，加入催化剂量的还原铁粉，回流反应8- 12小时；滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧 基苯甲醛：在无水碳酸钾存在下，在40-80℃下滴加理论量100％- 120％的硫酸二甲酯，反应时间24-48小时；在碱性条件下同硼氢化 钾反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇：在还原釜中加入pH＝8的 缓冲溶液和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在20-50℃下，滴加配制 好的20-40％硼氢化钾溶液，反应时间1-2小时；滴加三溴化磷生 成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴：醇羟基的溴代反应在0-40℃下滴 加理论量100％-120％的三溴化磷，反应时间1-3小时；Williamson 醚合成反应：在氢氧化钠及相转移催化剂存在下，2，3-二溴-4，5-二甲 氧基苄醇和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴于60-80℃下回流反应6- 10小时，在碱性条件下经催化生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)- 醚；经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)- 醚：脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温度-30-0℃，时 间2-4小时。

说明书

技术领域：

本发明属天然活性产物的合成及制备技术领域，特别涉及一种由 2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇和双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚生成 双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法。

背景技术：

经检索，目前国内外在专利、非专利文献上尚未见报道2，3-二溴 -4，5-二甲氧基苄醇，双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚及双-(2，3-二溴 -4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法。而上述三种物质在现实中具有广泛 的应用价值和前景。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种原料易得，工艺科学，操作简便，成 本低，收率高的工业化制备化合物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的 工艺方法。

为了实现上述目的，本发明涉及的双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)- 醚的制备方法的内容和步骤依次为：香兰素与溴素进行溴代反应，生 成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(B物质)，在催化剂存在下继续溴代 生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(C物质)，滴加硫酸二甲酯进 行甲基化反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(D物质)，在碱 性条件下同硼氢化钾反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇(E物质)， 滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴(F物质)；E物质和 F物质在碱性条件下经催化生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚 (G物质)，经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟 基苄基)-醚(A物质)；溴代反应将香兰素在040℃溶于冰醋酸中反 应，滴加理论溴素量的100％-120％，反应时间1-3小时，制备生成 3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛；催化溴代反应在70-100℃中进行，滴 加理论溴素量的100％-150％，加入催化剂量的还原铁粉，回流反应 8-12小时，制备生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛；在无水碳酸 钾存在下，甲基化反应在40-80℃下滴加理论硫酸二甲酯量的100％ -120％，反应时间24-48小时，制备生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯 甲醛；还原反应在还原釜中加入pH＝8的缓冲溶液和2，3-二溴-4，5-二 甲氧基苯甲醛，在20-50℃下，将滴加配制好的20-40％硼氢化钾 溶液，反应时间1-2小时，制备生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇； 醇羟基的溴代反应在0-40℃下滴加理论三溴化磷量的100％- 120％，反应时间1-3小时，制备生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴； Williamson醚合成反应中，在氢氧化钠及相转移催化剂存在下，E物 质和F物质于60-80℃下回流反应6-10小时，生成双-(2，3-二溴-4，5- 二甲氧基苄基)-醚；脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温 度-30-0℃，时间2-4小时，生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基 苄基)-醚。

本发明涉及苯环上具有诸多取代基的卤化反应，在溴代反应中的 溴原子取代苯环5位上的氢原子生成结构产物3-溴-4-羟基-5-甲氧基 苯甲醛(B物质)；在催化溴代反应中的溴原子取代苯环2位上的氢 原子生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(C物质)；对C物质结构 中的酚羟基进行甲基化保护生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(D物 质)；将苯甲醛的羰基进行还原合成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇(E 物质)；再对苄醇中的羟基进行溴代反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧 基苄基溴(F物质)；然后将E物质和F物质用Williamon醚合成法 生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚(G物质)；经脱甲基后生成 最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚(A物质)。

本发明在溴代及催化溴代反应中，由于苯环上的定位基比较多 (羰基、甲氧基、羟基)，其定位效应并不一致；采用缓和的反应条 件使第一个溴原子优先进入5位，然后再催化溴代使第二个溴原子进 入2位；对于4位上的酚羟基，由于其易被氧化的特点，且具有一定 的反应活性，为避免其在后面的反应中参与反应，在生成苄醇前对其 进行甲基化保护；G物质双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚是一个对 称醚，按传统的方法可用分子间脱水的方法制备，并需要减压的条件 和采用传统的Williamon醚合成法获得了良好的收率；在脱甲基生成 最终产物的过程中，选用适当的脱甲基试剂可快速有效的脱去甲基， 生成最终产物。

本发明涉及的双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法用分 子结构式表示的内容和步骤依次为：

本发明具有以下优点：一是所得双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)- 醚产品，纯度均大于99.0％；二是溴代反应中，条件缓和，副产物少， 避免了同分异构体难于分离的问题；三是第一步溴代反应结束后可以 直接进行催化溴代，不需要分离，操作简便；四是甲基化反应中加入 碳酸钾，不但避免产物被氧化，同时减少废酸排放量，消除环境污染； 五是用Williamon醚合成法合成对称醚，避免了分子间脱水成醚时需 要的减压条件，简化工艺，利于工业化生产。

具体实施方式：

下面结合实施例作进一步描述。

本发明实施时，香兰素与溴素反应生成B物质3-溴-4-羟基-5-甲 氧基苯甲醛，添加还原铁粉，继续滴加溴素进行催化溴代反应生成C 物质2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，用硫酸二甲酯进行甲基化反 应生成D物质2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，经还原反应生成E物质 2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇，用三溴化磷进行醇羟基的溴代反应生成 F物质2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴，由E物质和F物质在碱性条件 下，并在相转移催化剂存在下生成G物质双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基 苄基)-醚，经三溴化硼脱甲基后生成A物质双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄 基)-醚。溴代反应在0-40℃将香兰素溶入冰醋酸中反应，滴加理论 溴素量的100％-120％，反应时间1-3小时。催化溴代反应在 70-100℃中进行，滴加理论溴素量的100％-150％，加入催化剂量 的还原铁粉，回流反应8-12小时。甲基化反应在40-80℃下滴加 理论硫酸二甲酯的100％-120％，反应时间24-48小时。还原反应 在还原釜中加入pH＝8的缓冲溶液和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛， 在20-50℃下，将滴加配制好的20-40％硼氢化钠溶液，反应时间 1-2小时。醇羟基的溴代反应在0-40℃下滴加三溴化磷理论量的 100％-120％，反应时间1-3小时。Williamson醚合成反应中，在氢 氧化钠存在下，E物质和F物质于60-80℃下回流反应6-10小时。 脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温度-30-0℃，时间 2-4小时，经后处理得到双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚。

实施例1：

溴代反应在酸溶釜中计量投入冰醋酸160L，香兰素50Kg，滴加 溴素50Kg，温度25℃，时间1小时，生成B物质，投入50g还原铁 粉，升温至80℃，继续滴加溴素50Kg，反应时间8小时，生成C 物质，经过滤、结晶得溴代化合物C物质27.5Kg，收率27.1％。甲 基化反应仍是在酸溶釜中反应，加入50Kg无水碳酸钾，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反应温度55℃，反应时间30小时，生成D物质，经结 晶得甲基化产物21.6Kg收率75.4％。向还原釜中投入pH＝8的磷酸盐 缓冲溶液30Kg，滴加配置好的25％硼氢化钾溶液100L，在室温下 反应1.5小时，经酸化、萃取、蒸馏、结晶得还原产物E物质18.8Kg， 收率86.2％。向反应釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 应时间1小时，得到溴代产物F物质21.7Kg，收率97.2％。将E物 质加入反应釜中，投入100L乙腈，50L25％氢氧化钠溶液，搅拌反应 1小时后加入F物质，投入20克相转移催化剂溴化四丁基铵，反应 温度60℃，反应时间5小时，得到G物质24.2Kg，收率68.0％。将 9Kg三溴化硼溶于二氯甲烷迅速加入到反应釜中，在-15℃下搅拌反 应2小时，减压蒸馏、结晶得最终产物A物质18.7Kg，色谱分析含 量99.51％，熔点140℃，收率85.2％，总收率9.8％。

实施例2：

溴代反应在酸溶釜中计量投入冰醋酸160L，香兰素50Kg，滴加 溴素50Kg，温度40℃，时间2小时，生成B物质，投入50g还原铁 粉，升温至95℃，继续滴加溴素50Kg，反应时间12小时，生成C 物质，经过滤、结晶得溴代化合物C物质27.5Kg，收率27.1％。甲 基化反应仍是在酸溶釜中反应，加入50Kg无水碳酸钾，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反应温度80℃，反应时间48小时，生成D物质，经结 晶得甲基化产物21.6Kg收率75.4％。向还原釜中投入pH＝8的磷酸盐 缓冲溶液30Kg，滴加配置好的40％硼氢化钾溶液70L，在室温下反 应1.5小时，经酸化、萃取、蒸馏、结晶得还原产物E物质18.8Kg， 收率86.2％。向反应釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 应时间2小时，得到溴代产物F物质21.7Kg，收率97.2％。将E物 质加入反应釜中，投入100L乙腈，40L35％氢氧化钠溶液，搅拌反应 2小时后加入F物质，投入20克相转移催化剂溴化四丁基铵，反应 温度75℃，反应时间8小时，得到G物质24.2Kg，收率68.0％。将 9Kg三溴化硼溶于二氯甲烷迅速加入到反应釜中，在-5℃下搅拌反应 4小时，减压蒸馏、结晶得最终产物A物质18.7Kg，色谱分析含量 99.51％，熔点140℃，收率85.2％，总收率9.8％。