p38抑制剂及它们的使用方法

摘要

本发明涉及p38抑制剂，以及生产这些抑制剂的方法。本发明还提供包含本发明的抑制剂的药物组合物，以及利用这些抑制剂和药物组合物治疗和预防p38介导的各种疾病的方法。

权利要求

1.化合物，其选自：

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸酰胺；

[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]吗啉-4-基-甲酮；

[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄基-哌啶-4-基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-苄氨基乙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-哌啶-基-乙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-吗啉-4-基丙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基丙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸甲基-(1-甲基哌啶-4-基)酰 胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[3-(甲基苯基氨基)丙基]酰 胺；

3-{[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯；

5-(4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基) 酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；

5-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；

4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}丁酸甲 酯；

4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羰基]-氨基} 丁酸甲酯；

4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}丁酸甲酯；

(S)-N-(4-氨基-1-羟基丁烷-2-基)-5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑 -6-酰胺；

(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰氨基)-4-(二 甲氨基)丁酸甲酯；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-(二甲氨基)-1-羟基丁烷-2-基)-1- 异丁基-1H-吲唑-6-酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟甲基-3- 异丙氨基丙基)酰胺；

(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨 基}-4-二甲氨基丁酸；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟甲基-3- 哌啶-1-基丙基)酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基 -1-二甲基氨基甲酰基丙基)酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基 -1-甲基氨基甲酰基丙基)酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-氨基甲酰 基-3-二甲氨基丙基)酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[1-(2-二甲氨 基乙基)-2-羟基-2-甲基丙基]酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸{1-羟甲基 -3-[(2-甲氧基乙基)甲氨基]丙基}酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[3-二甲氨基 -1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)丙基]酰胺；

5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸(3-二甲氨基丙基) 酰胺；

(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-亚磺酰氨 基)-4-(二甲氨基)丁酸甲酯；

5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸[2-(1-甲基吡咯 烷-2-基)-乙基]酰胺；和

5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸(2-二甲氨基乙基) 酰胺，及它们的药学可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其是(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-羧酸(1-氨基甲酰基-3-二甲氨基丙基)酰胺。

3.权利要求1的化合物，其是5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6- 羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺。

4.权利要求1的化合物，其是(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-酰氨基)-4-(二甲氨基)丁酸甲酯。

5.权利要求1的化合物，其是(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-(二甲氨 基)-1-羟基丁烷-2-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰胺。

6.权利要求1的化合物，其是(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H- 吲唑-6-羧酸(1-羟甲基-3-异丙氨基丙基)酰胺。

7.权利要求1的化合物，其是(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H- 吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基-1-二甲基氨基甲酰基丙基)酰胺。

8.权利要求1的化合物，其是(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H- 吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基-1-甲基氨基甲酰基丙基)酰胺。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8之任一项的化合物及药学 可接受的稀释剂或载体。

10.权利要求1-8之任一项的化合物在生产用于治疗p38介导的疾病 的药物中的用途。

11.权利要求10的用途，其中所述p38介导的疾病是炎症性疾病、 自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增生性疾病、传染病、病毒性疾病或 神经变性性疾病。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年10月15日提交的美国专利申请10/688,849 和2003年3月3日提交的美国专利申请10/378,164的优先权，这两 篇专利申请以其全部内容引入本文作为参考。

发明背景

发明领域
本发明涉及新的p38 MAP激酶及相关激酶抑制剂，含有该抑制 剂的药物组合物，以及制备这些抑制剂的方法。它们用于治疗炎症、 骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、克隆氏病、炎症性肠病、癌症、 自身免疫性疾病，以及用于治疗其它的细胞因子介导的疾病。
现有技术状况的描述
许多慢性和急性炎症性病症与前炎症细胞因子的过度产生有关。 这些细胞因子包括但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β (IL-1β)、白细胞介素8(IL-8)和白细胞介素6(IL-6)。类风湿性关节炎 (RA)是一种慢性疾病，其中TNF-α和IL-1β参与了该疾病的发生以及 随此消耗性病症(debilitating condition)可见的骨和关节破坏的进展。 近来被批准的对RA的治疗包括可溶性TNF-α受体(依他西特)和IL-1 受体拮抗剂(阿那白滞素)。这些治疗通过阻断它们各自的细胞因子与 它们的天然受体结合的能力而起作用。治疗细胞因子介导的疾病的其 它方法目前仍在研究中。一种这样的方法包括抑制调节前炎症细胞因 子如p38的合成和产生的信号途径。
p38(也称作CSBP或RK)是一种丝氨酸/苏氨酸促分裂原活化蛋 白激酶(MAPK)，已表明其调节前炎症细胞因子。p38首先被确定为 一种在脂多糖(LPS)处理后于小鼠单核细胞中变为酪氨酸磷酸化的激 酶。Saklatvala J.等人，Cell，78：1039-1049(1994)首次确定了p38和细 胞对细胞因子的应答之间的联系，证明了IL-1激活蛋白激酶级联， 其导致小热休克蛋白Hsp27的磷酸化，这可能是通过促分裂原活化蛋 白激活的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)来实现的。Han，J.等人，Science， 265：808-811(1994)对由纯化的激酶得到的肽序列的分析表明其与小 鼠单核细胞中的LPS激活的p38 MAPK有关。同时Rouse，J.等人， Cell，78：1027-1037(1994)证明p38 MAPK本身在应答多种细胞应激， 包括接触紫外线辐射和渗透压休克中被上游激酶所活化，并证实确定 的直接磷酸化Hsp27的激酶是MAPKAP激酶-2。随后，SmithKline Beecham的工作者Lee，J.等人，Nature，372：739-746证明p38 MAPK 是一系列吡啶基咪唑化合物的分子靶，所述吡啶基咪唑化合物抑制 LPS激发的人单核细胞的TNF的产生。这是一个关键性的发现，导 致很多p38 MAPK选择性抑制剂的开发，并且阐明了p38 MAPK在 细胞因子信号中的作用。
现在已知p38 MAPK的多种形式(α、β、γ、δ)，每种由单独的基 因编码，形成与细胞对多种刺激的应答有关的激酶级联的一部分，所 述刺激包括渗透性应激、紫外线和细胞因子介导的事件。认为p38的 这四种同种型调节细胞内信号的不同方面。它的活化是导致前炎症细 胞因子如TNF-α的合成和产生的信号事件级联的一部分。p38通过磷 酸化包括其它激酶和转录因子的下游底物发挥作用。Adams，J.L.等人， Progress in Medicinal Chemistry，38：1-60(2001)已证明抑制p38激酶的 活性剂在体外和体内模型中阻断细胞因子的产生，所述细胞因子包括 但不限于TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β。
已表明，当在体外用脂多糖(LPS)刺激外周血单核细胞(PBMC)时 外周血单核细胞表达和分泌前炎症细胞因子。当LPS刺激PBMC之 前使用这些化合物对PBMC进行预处理时，p38抑制剂有效地阻断这 种作用。Lee，J.C.等人，Int.J.Immunopharmacol.，10：835-843(1988)。 p38抑制剂在炎症性疾病动物模型中的功效促进了对能够解释这些抑 制剂作用的根本机理的研究。已使用吡啶基咪唑抑制剂研究了在多种 与炎症反应相关的细胞系统中p38在细胞对IL-1和TNF的应答中的 作用：内皮细胞和IL-8，Hashimoto，S.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 293：370-375(2001)；成纤维细胞和IL-6/GM-CSF/PGE2，Beyaert，R. 等人，EMBO J.，15：1914-1923(1996)；嗜中性粒细胞和IL-8， Albanyan，E.A.等人，Infect Immun.，68：2053-2060(2000)；巨噬细 胞和IL-1，Caivano，M.和Cohen，P.，J.Immunol.，164：3018-3025 (2000)；以及平滑肌细胞和RANTES Maruoka，S.等人，Am.J.Respir. Crit Care Med.，161：659-668(1999)。许多疾病状态的破坏性作用是 由前炎症细胞因子的过度产生引起的。p38抑制剂调节这一过度产生 的能力使它们成为疾病调节活性剂的极好候选者。
p38抑制剂在多种公认的疾病模型中均有活性，并且在多种标准 的炎症动物模型中显示出积极的效果，所述模型包括大鼠胶原诱导的 关节炎，Jackson，J.R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，284：687-692 (1998)；大鼠佐剂诱导的关节炎，Badger，A.M.等人，Arthritis Rheum.， 43：175-183(2000)；Badger，A.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，279： 1453-1461(1996)；和角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀，Nishikori，T.等人， Eur.J.Pharm.，451：327-333(2002)。在这些动物模型中已表明阻断 p38功能的分子有效地抑制骨吸收、炎症和其它的免疫和炎症为基础 的病变。因此，安全而有效的p38抑制剂将会提供一种治疗消耗性疾 病的方法，所述疾病能够被p38信号调节，如但不限于RA。
p38抑制剂对于本领域技术人员而言是公知的。对早期的抑制剂 的综述有助于建立构效关系，其对于增强的体外和体内活性是重要 的。参见Salituro，E.G.等人，Current Medicinal Chemistry，6：807-823 (1999)和Foster，M.L.等人，Drug News Perspect.，13：488-497(2000)。 更多的现代综述注重于新研究的抑制剂如p38抑制剂的结构多样性， Boehm，J.D.和Adams，J.L.，Exp.Opin.Ther.Patents，10：25-37(2000)。 本发明公开了一系列新的取代的2-氮杂-[4.3.0]-二环芳香杂环化合 物，它们作为p38抑制剂，用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节 炎、癌症、自身免疫性疾病以及用于治疗其它的细胞因子介导的疾病。

发明内容

本发明提供了抑制p38α及相关的p38介导的事件例如抑制细胞 因子的产生的化合物，制备这些化合物的方法以及包含它们的药物组 合物。这些化合物通称为2-氮杂-[4.3.0]-二环芳香杂环化合物，其用 作可以通过抑制p38信号途径而治疗的疾病的治疗活性剂。一般而 言，本发明涉及通式I的p38抑制剂，

I
其中Y是C、N；
W是C、N、S或O，条件是当Y是C时W是N、S或O，而 当Y是N时W是C或N；
U是CH或N；
V是C-E或N；
X是O、S、SO、SO2、NR7、C＝O、CHR7、-C＝NOR1、-C＝CHR1 或CHOR1；
R1是H、PO3H2、SO3H2、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂 烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
Z是具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-4个碳原子的亚链烯基 或亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以是取代或未取代 的；
R7是H或取代或未取代的甲基；
Ar1是取代或未取代的芳基或杂芳基；
A是H、OH、胺保护基、Zn-NR2R3、Zn-NR2(C＝O)R2、Zn-SO2R2、 Zn-SOR2、Zn-SR2、Zn-OR2、Zn-(C＝O)R2、Zn-(C＝O)OR2、Zn-O-(C＝O)R2、 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代 或未取代的；
R2和R3独立地是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫 保护基、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可 以是取代或未取代的，或者R2与R3和N一起形成具有1个或多个杂 原子的饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环可以是取代或未取代 的，并且其中所述杂环可以和芳环稠合；
B是H、NH2或取代或未取代的甲基；
E是H、Zn-NR2R3、Zn-(C＝O)R4、Zn-(C＝O)R5、Zn-NR5(C＝O)R5、 Zn-O(C＝O)R5、Zn-OR5、Zn-SO2R5、Zn-SOR5、Zn-SR5、Zn-NH(C＝O)NHR5 或R5；
R4是取代或未取代的天然或非天然氨基酸、保护的天然或非天然 氨基酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5，其中m是1-4的整数或NR2R3；
R5是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫保护基、烷 基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代 或未取代的；
R6是天然氨基酸侧链、Zn-NR2R3、Zn-OR5、Zn-SO2R5、Zn-SOR5 或Zn-SR5；且
n是0或1，
条件是当B是H并且A是CH＝CH-R8，其中R8是取代或未取代 的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基时，那么X-Ar1 是取代基，该取代基中当X是O、S、C＝O、S＝O、C＝CH2、CO2、 NH或N(C1-C8-烷基)时Ar1不是取代或未取代的芳基、杂芳基、NH- 烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷氧 基或NH-二烷基酰胺。
本发明还涉及式I的化合物的药学可接受的前药、药学活性代谢 物以及药学可接受的盐。本发明还公开了式I的化合物的制备方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式II的化合物，

II
其中A、B、X和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式III的化合物，

III
其中A、B、X、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IV的化合物，

IV
其中A、B、X、E和Ar1如上文所定义，条件是当B是H并且 A是CH＝CH-R8，其中R8是取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、 杂环烷基、芳基或杂芳基时，那么X-Ar1是取代基，该取代基中当X 是O、S、C＝O、S＝O、C＝CH2、CO2、NH或N(G1-C8-烷基)时，Ar1 不是取代或未取代的芳基、杂芳基、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂 环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷氧基或NH-二烷基酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式V的化合物，

V
其中A、X、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式VI的化合物，

VI
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式VII的化合物，

VII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，

VIII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，

IX
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，

X
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，

XI
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，

XII
其中A、B、E、R1和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIII的化合物，

XIII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，

XIV
其中A、B、X、Ar1、R2和R3如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，

XV
其中A、B、X和Ar1如上文所定义，并且R12和R13独立地是烷 基、烯丙基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其 中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂 芳基可以是取代或未取代的。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XVI的化合物，

XVI
其中A、B、X、R2、R3和Ar1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XVII的化合物，

XVII
其中Y是CR1、O、S或NR2；
W是CR3、N、NR4、S或O，条件是当Y是CR1时W是NR4、 S或O，当Y是NR2时W是CR3或N；
R3是H、NH2、F、Cl、甲基或取代的甲基；
R4是H或甲基或取代的甲基；
R1和R2独立地是H、OH、胺保护基、Zn-NRaRb、Zn-NRa(C＝O)Rb、 Zn-SO2Ra、Zn-SORa、Zn-SRa、Zn-OR2、Zn-(C＝O)Ra、Zn-(C＝O)ORa、 Zn-O-(C＝O)Ra、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、 杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和 的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或 Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、 杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1 可以是取代或未取代的；
Ar1是芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的；
Ra和Rb独立地是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫 保护基、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环 烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以 是取代或未取代的，
或者Ra和Rb与它们共同连接的原子一起形成在环中具有1个或 多个杂原子的饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环可以是取代或 未取代的，并且其中所述杂环可以和芳环稠合；
Z是具有1-4个碳原子的亚烷基或者具有2-4个碳原子的亚链烯 基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以是取代或未取 代的；
n是0或1；
U是CRc或N；
V是CRc或N；
Rc是H、F、Cl、甲基或取代的甲基；
X是O、S、SO、SO2、NR5、C＝O、CH2、CH2Zn-OH或C＝NORd；
R5是H、甲基或取代的甲基；
Rd是H、PO3H2、SO3H2、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱 和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn- 杂环烷基或者Zn-Ar1，所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、 杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂 环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
G、H、J和T独立地是N或CRz，条件是当所述G、H、J和T 中的任意一个是N时，G、H、J或T为N的总数不超过2；
Rz是H、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低级烷基(C1-C4)、CN或 NR6R7；
R6和R7独立地是H、CF3、低级烷基(C1-C4)或低级杂烷基(C1-C4)；
Q是-NR8CONH-、-NHCO-、-NR8SO2NH-、-NHSO2-、-CONR11-；
R8是H或低级(C1-C4)烷基；
R11是H或低级(C1-C4)烷基；
Rx是-(CR9R10)m-、-O(CR9R10)m-、NH(CR9R10)m-或-S(CR9R10)m-， 条件是当Rx是-O(CR9R10)m-、-NH(CR9R10)m-或-S(CR9R10)m-时，Q是 -CONR11-；
R9和R10独立地是H或低级烷基，或者R9和R10与它们共同连 接的原子一起形成可以是饱和或部分不饱和的环烷基环；
m是1-3；
Ry是H、PO3H、胺保护基、氧保护基、烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其 中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分 不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar2，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn- 环烷基、Zn-Ar2和Zn-杂环烷基可以是取代或未取代的；
Ar2是芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的，其中所 述取代可以是1-3个取代基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、 CN、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、-OR12、-SR12、-SO2R12、-SO2NR13R12、NR13SO2R12、其中环 烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱 和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔 基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn- 环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
R12和R13独立地是H、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、 杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环 烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以 是取代或未取代的；
其中当Ar2被-SO2NR13R12取代时，R12和R13可以形成可以是取 代或未取代的环烷基环或杂环烷基环，其中所述取代可以是选自如下 的取代基：烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯 基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和的 Zn-环烷基、-COR12、-SO2R12、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn- 杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
其中当Q是-CONR11时，Ry与R11结合为另外的可以被选自以下 基团取代或未取代的环烷基环或杂环烷基环：烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其 中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分 不饱和的Zn-杂环烷基、Zn-Ar1、-COR14或-SO2R14，其中所述烷基、 烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧 基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基、Zn-Ar1、-COR14和-SO2R14 可以是取代或未取代的；且
R14是烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯 基、杂炔基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环 烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、 烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧 基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取 代的。
另一个方面，本发明提供了抑制细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6 和IL-8产生的化合物，所述化合物包括式I-XVII的化合物。
另一个方面，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病或病症的方 法，其包括给予温血动物有效量的式I-XVII的化合物或其药学可接 受的盐或在体内可裂解的前药。
另一个方面，本发明提供了抑制细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6 和IL-8产生的方法，其包括给予温血动物有效量的式I-XVII的化合 物或其药学可接受的盐或在体内可裂解的前药。
另一个方面，本发明的提供了一种提供p38激酶抑制作用的方 法，其包括给予温血动物有效量的式I-XVII的化合物或其药学可接 受的盐或在体内可裂解的前药。
另一个方面，本发明提供了治疗或预防p38介导的疾病的方法， 其包括给予有此需要的人或动物有效治疗或预防所述p38介导的疾 病的量的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其中所述化合物是 式I-XVII的化合物或其药学可接受的盐或在体内可裂解的前药。根 据本发明的方法能治疗的p38介导的疾病包括炎症性疾病、自身免疫 性疾病、破坏性骨疾病、增生性疾病、传染病、病毒性疾病或神经变 性性疾病。
本发明的化合物还用于防止细胞死亡和增生的方法中，并因此可 用于治疗或预防中风、心脏病发作和器官缺氧中的再灌注/缺血。本 发明的化合物还用于预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。
本发明的化合物可有利地与其它已知的治疗活性剂联合应用。
本发明还涉及包含有效量的活性剂的药物组合物，所述活性剂选 自式I-XVII的化合物或其药学可接受的前药、药学活性代谢物或药 学可接受的盐。
在下面的说明书中将对本发明的其它优点和新的特征进行部分 阐述，通过对下文说明书的查阅，本发明的其它优点和新的特征对于 本领域技术人员而言在某种程度上将是清楚的，或者可以通过实践本 发明而对其有所了解。通过特别是所附的权利要求中指出的方案、组 合、组合物和方法可以实现和获得本发明的优点。
附图简述
附图引入本文并作为说明书的一部分，其说明本发明的非限制性 实施方案，并和说明书一起用于解释本发明的原理。在附图中，
图1显示具有通式结构7a的化合物的合成反应路线；
图2显示化合物14a的合成反应路线；
图3显示化合物15a的合成反应路线；
图4显示化合物16a的合成反应路线；
图5显示化合物17a的合成反应路线；
图6显示化合物18a的合成反应路线；
图7显示具有通式结构7b的化合物的合成反应路线；
图8显示化合物8b的合成反应路线；
图9A-9B显示化合物10c的合成反应路线；
图10显示化合物14c的合成反应路线；
图11显示化合物17c的合成反应路线；
图12显示具有通式结构18c的化合物的合成反应路线；
图13显示化合物26c的合成反应路线；
图14A-14B显示化合物34c的合成反应路线；
图15显示化合物38c-1的合成反应路线；
图16显示化合物39c的合成反应路线；
图17显示化合物40c的合成反应路线；
图18显示化合物4d的合成反应路线；
图19显示具有通式结构5d的化合物的合成反应路线；
图20显示化合物8d的合成反应路线；
图21显示化合物10d-1的合成反应路线；
图22显示化合物11d-1的合成反应路线；
图23显示化合物13d的合成反应路线；
图24A-24B显示化合物8e-1的合成反应路线；
图25显示化合物9e的合成反应路线；
图26显示化合物10e-1的合成反应路线；
图27显示具有通式结构7f的化合物的合成反应路线；
图28显示具有通式结构7f的化合物的另一合成反应路线；
图29显示在化合物7f-5和7f-d合成中使用的中间体酰胺酸的合 成反应图示；
图30A-30C显示具有通式结构1g的化合物的合成反应路线；
图31显示具有通式结构4f的化合物的合成反应路线；
图32显示具有通式结构5f的化合物的合成反应路线；
图33显示具有通式结构5f的化合物的另一合成反应路线；
图34显示具有通式结构2h的化合物的合成反应路线；
图35显示具有通式结构1j的化合物的合成反应路线；
图36显示具有通式结构1k的化合物的合成反应路线；
图37显示具有通式结构1m的化合物的合成反应路线；
图38显示化合物6n的合成反应路线；
图39显示化合物13p的合成反应路线；
图40显示化合物16p的合成反应路线；
图41A-B显示化合物9q-1和9q-2的合成反应路线；
图42显示化合物6r-2的合成反应路线；
图43A-B显示化合物8s-2的合成反应路线；
图44显示化合物7t-2的合成反应路线；
图45显示化合物26t的合成反应路线；
图46显示化合物28t的合成反应路线；
图47显示化合物32t的合成反应路线；
图48显示化合物4u的合成反应路线；
图49显示化合物7v和8v的合成反应路线；和
图50显示化合物10v的合成反应路线；
图51显示化合物17d的合成反应路线；
图52显示化合物20d的合成反应路线；
图53显示化合物26d的合成反应路线；
图54显示化合物47d的合成反应路线。

具体实施方式

本发明式I-XVII的化合物用于抑制p38α及相关的p38介导的事 件例如细胞因子的产生。这些化合物用作能通过抑制p38信号途径来 治疗的疾病的治疗活性剂。一般而言，本发明涉及通式I的化合物，

I
其中Y是C、N；
W是C、N、S或O，条件是当Y是C时W是N、S或O，而 当Y是N时W是C或N；
U是CH或N；
V是C-E或N；
X是O、S、SO、SO2、NR7、C＝O、CHR7、-C＝NOR1、-C＝CHR1 或CHOR1；
R1是H、PO3H2、SO3H2、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂 烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
Z是具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-4个碳原子的亚链烯基 或亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以是取代或未取代 的；
R7是H或取代或未取代的甲基；
Ar1是取代或未取代的芳基或杂芳基；
A是H、OH、胺保护基、Zn-NR2R3、Zn-NR2(C＝O)R2、Zn-SO2R2、 Zn-SOR2、Zn-SR2、Zn-OR2、Zn-(C＝O)R2、Zn-(C＝O)OR2、Zn-O-(C＝O)R2、 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代 或未取代的；
R2和R3独立地是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫 保护基、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可 以是取代或未取代的，或者R2、R3和N一起形成具有1个或多个杂 原子的饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环可以是取代或未取代 的，并且其中所述杂环可以和芳环稠合；
B是H、NH2或取代或未取代的甲基；
E是H、Zn-NR2R3、Zn-(C＝O)R4、Zn-(C＝O)R5、Zn-NR5(C＝O)R5、 Zn-O(C＝O)R5、Zn-OR5、Zn-SO2R5、Zn-SOR5、Zn-SR5、Zn-NH(C＝O)NHR5 或R5；
R4是取代或未取代的天然或非天然氨基酸、保护的天然或非天然 氨基酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5，其中m是1-4的整数或NR2R3；
R5是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫保护基、烷 基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述 烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、 烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1可以是取代 或未取代的；
R6是天然氨基酸侧链、Zn-NR2R3、Zn-OR5、Zn-SO2R5、Zn-SOR5 或Zn-SR5；且
n是0或1，
条件是当B是H并且A是CH＝CH-R8，其中R8是取代或未取代 的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基时，那么X-Ar1 是取代基，该取代基中当X是O、S、C＝O、S＝O、C＝CH2、CO2、 NH或N(C1-C8-烷基)时，Ar1不是取代或未取代的芳基、杂芳基、NH- 烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷氧 基或NH-二烷基酰胺。
如本文所用，术语“烷基”是指1-12个碳原子的饱和直链或支 链一价烃基，其中烷基可以任选独立地被一个或多个下述取代基取 代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。
“亚烷基”是指1-12个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，例 如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
术语“链烯基”是指2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其 含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等，其中链烯基可以任选独 立地被一个或多个本文所述的取代基取代，且包括具有“顺式”和“反 式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“亚链烯基”是指含有至少一个双键的2-12个碳原子的直 链或支链二价烃基，其中亚链烯基可以任选独立地被一个或多个本文 所述的取代基取代。实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基等。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的2-12个碳原子的直链或 支链一价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等，其中炔基可以 任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“亚炔基”是指含有至少一个三键的2-12个碳原子的直链 或支链二价烃基，其中亚炔基可以任选独立地被一个或多个本文所述 的取代基取代。
术语“烯丙基”是指具有式RC＝CHCHR的基团，其中R是烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或本文定义的任何 取代基，其中烯丙基可以任选独立地被本文所述的一个或多个取代基 取代。
术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的 环烃基，其中环烷基可以任选独立地被本文所述的一个或多个取代基 取代。术语“环烷基”还包括二环和三环环烷基结构，其中二环和三 环结构可包括与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环烷基环或芳基 环或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。环烷基基团的实例 包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“杂烷基”是指1-12个碳原子的饱和直链或支链一价烃基， 其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代，并且其中基团 可以是碳基或杂原子基(即，杂原子可以在基团的中间位置或者在基 团的末端)。杂烷基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基 取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂环烷基”是指3-8个环原子的饱和或部分不饱和的环基， 其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是C， 其中一个或多个环原子可以任选独立地被一个或多个下文所述的取 代基取代，并且其中杂环烷基环可以是饱和或部分不饱和的。基团可 以是碳基或杂原子基。“杂环烷基”还包括其中杂环基团与芳环或杂 芳环稠合的基团。杂环烷基环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌 嗪、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪、邻苯二甲酰亚胺及它们的 衍生物。
术语“杂烯基”是指2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其 含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等，其中至少一个碳原子被 选自N、O和S的杂原子替代，并且其中基团可以是碳基或杂原子基 (即，杂原子可以在基团的中间位置或者在基团的末端)。杂烯基可以 任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代，并且包括“顺式” 和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向。
术语“杂炔基”是指含有至少一个三键的2-12个碳原子的直链 或支链一价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等，其中至少一 个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代，并且其中基团可以是碳基 或杂原子基(即，杂原子可以在基团的中间位置或者在基团的末端)。 杂炔基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
术语“杂烯丙基”是指具有式RC＝CHCHR的基团，其中R是烷 基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或本文所定义 的任意取代基，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代， 并且其中基团可以是碳基或杂原子基(即，杂原子可以在基团的中间 位置或者在基团的末端)。杂烯丙基可以任选独立地被一个或多个本 文所述的取代基取代。
“芳基”是指6-10个环原子的一价芳烃单环基或者多环芳烃， 其任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。更具体地，术语 芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基及它们的衍生物。
“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环芳基或者多环芳基， 其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，其余的环原子为C。芳 基任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限 于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡 嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及它们的衍 生物。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
“胺保护基”是指在合成过程中用于保护氮原子避免不期望的反 应的那些有机基团，包括但不限于苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰 基(Boc)、三氟乙酰基等。
“醇保护基”是指在合成过程中用于保护醇基团或取代基避免不 期望的反应的那些有机基团，包括但不限于(三甲基甲硅烷基)乙氧甲 基(SEM)、叔丁基、甲氧甲基(MOM)等。
“硫保护基”是指在合成过程中用于保护硫基团或取代基避免不 期望的反应的那些有机基团，包括但不限于苄基、(三甲基甲硅烷基) 乙氧甲基(SEM)、叔丁基、三苯甲基等。
“酸保护基”是指在合成过程中用于保护酸基团或取代基避免不 期望的反应的那些有机基团，包括但不限于苄基、(三甲基甲硅烷基) 乙氧甲基(SEM)、甲基乙基和叔丁基酯等。
一般地，式I-XVII的化合物的各种基团或官能团可以任选被一 个或多个取代基取代。适于本发明目的的取代基实例包括但不限于卤 素、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂 炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基、Zn-OR、Zn-NO2、 Zn-CN、Zn-CO2R、Zn-(C＝O)R、Zn-O(C＝O)R、Zn-O-烷基、Zn-OAr、 Zn-SH、Zn-SR、Zn-SOR、Zn-SOsR、Zn-S-Ar、Zn-SOAr、Zn-SO2Ar、 芳基、杂芳基、Zn-Ar、Zn-(C＝O)NR2R3、Zn-NR2R3、Zn-NR(C＝O)R、 Zn-SO2NR2R3、PO3H2、SO3H2、胺保护基、醇保护基、硫保护基或酸 保护基，其中：
Z是具有1-4个碳原子的亚烷基或具有2-4个碳原子的亚链烯基 或亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以是取代或未取代 的；
n是0或1；
R1、R2和R3是烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙 基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基或Zn-杂环烷基， 且
Ar是芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、 杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷 基、Zn-杂环烷基、Ar、R1、R2和R3可以是进一步取代或未取代的。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这些化合 物可以被制备成单个的(R)-或(S)-立体异构体或者它们的混合物。除 非另外指明，说明书和权利要求中所描述或命名的特定化合物意指包 括单个对映体以及它们的混合物、外消旋体等。因此，本发明还包括 式I-XVII的化合物的外消旋体以及拆分的对映体和非对映体。立体 异构体的立体化学测定和分离的方法在本领域是公知的(参见 “Advanced Organic Chemistry”，第四版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第四章的讨论)。
除了式I-XVII的化合物，本发明还包括这些化合物的溶剂合物、 药学可接受的前药、药学活性代谢物和药学可接受的盐。
术语“溶剂合物”是指一个分子和一个或多个溶剂分子的聚集体。
“药学可接受的前药”是在生理条件下或者通过溶剂分解可以转 化成特定的化合物或者该化合物的药学可接受的盐的化合物。
“药学活性代谢物”是在体内的特定化合物或其盐通过代谢而产 生的药学活性产物。可以使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代 谢物，并且可使用例如本文所述的试验测定它们的活性。
化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术进行 鉴定。前药的各种形式在本领域是已知的。例如，这些前药衍生物的 实例参见，例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier， 1985)和Methods in Enzymology Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑 (Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，H.Bundgaard 的第五章“Design and Application of Prodrugs”，p.113-191(1991)；c) H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H. Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和 e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，上述各文献均特 别引入本文作为参考。
“药学可接受的盐”是保留特定化合物的游离酸和游离碱的生物 效应的盐，并且该盐不是生物学或其它方面不期望的。本发明的化合 物可具有足够的酸性官能团、足够的碱性官能团或这两种官能团，并 因此可以与许多无机或有机碱和无机或有机酸反应以形成药学可接 受的盐。药学可接受的盐的实例包括通过本发明的化合物与无机或有 机酸或者无机碱反应制备的那些盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、 硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢 盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸 盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸 盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、 反丁烯二酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲 酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基-苯甲酸盐 (dinitro-menzoate)、羟苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺 酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、 乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、 萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果本发明的化合物是碱，可根据本领域可获得的任何适当的方 法制备期望的药学可接受的盐，例如用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富 马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖 醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸 或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等 处理游离碱。
如果本发明的化合物是酸，可通过任何适当的方法制备期望的药 学可接受的盐，例如用无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、 碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。适当的盐的示例 性实例包括但不限于，衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、 仲胺和叔胺、环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐以及衍生自钠、钙、 钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明的化合物可使用下文所述的反应途径和合成路线，利用本 领域可获得的技术使用很容易获得的原料进行制备。
除了通式I的化合物以外，本发明还包括通式II的化合物，

II
其中A、B、X和Ar1如上文所定义。
图1-6显示具有通式II的具体化合物的合成实施例。在一个通常 的合成方法中，按如下所述制备式II的吡唑化合物。使用芳基或杂芳 基苯酚或苯硫酚和碱例如在适当的无水溶剂中的NaH处理2-氯4-甲 基-5-硝基吡啶。经过适当的时间后，反应混合物在有机溶剂和水之间 分配，并从有机层中分离出2-O-芳基或S-芳基取代-4-甲基-5-硝基吡 啶中间体化合物。然后还原NO2取代基，所述还原例如通过在乙酸中 使用铁粉处理并加热一段时间，之后用适合的碱例如NaOH处理来进 行。使用有机溶剂萃取反应混合物来分离得到的苯胺中间体。然后将 中间体苯胺化合物与四氟硼酸铵混合，之后加入碱例如KOAc和相转 移催化剂(例如18-冠-6)以形成式II的双环吡唑化合物，其中A是 氢。为制备式II中A不是氢的1-N-取代的吡唑化合物，将吡唑化合 物与适当的碱和式RX的化合物反应，在RX的化合物中X是卤素且 R是如上文所定义的烷基、烯丙基、链烯基、炔基、烯丙基、环烷基、 杂环烷基、苄基或CH2-杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式III的化合物，

III
其中A、B、X、E和Ar1如上文所定义。
图7-8显示具有通式III的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式III的化合物。将芳基苯硫酚或 芳基苯酚加入无水溶剂中的强碱中，然后与5-氯-3-甲基-2-硝基吡啶 反应得到6-S-芳基-或6-O-芳基-取代2-甲基-3-硝基吡啶中间体化合 物。还原NO2取代基，所述还原如通过在乙酸中使用铁粉处理并加热 一段时间，然后使用适当的碱如NaOH处理而进行。使用有机溶剂萃 取反应混合物来分离得到的苯胺中间体。用四氟硼酸铵处理中间体苯 胺化合物，之后加入碱如KOAc和相转移催化剂(例如18-冠-6)以形 成式III的二环氮杂吲唑化合物，其中A是氢。为了制备式III中A 不是氢的1-N-取代氮杂吲唑化合物，将氮杂吲唑化合物与适当的碱和 式RX的化合物反应，在RX的化合物中X是卤素且R是如上文所述 的烷基、烯丙基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苄基或CH2- 杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IV的化合物，

IV
其中A、B、X、E和Ar1如上文所定义，条件是当B是H并且 A是CH＝CH-R8，其中R8是取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、 杂环烷基、芳基或杂芳基时，那么X-Ar1是取代基，该取代基中当X 是O、S、C＝O、S＝O、C＝CH2、CO2、NH或N(C1-C8-烷基)时Ar不 是取代或未取代的芳基、杂芳基、NH-烷基、NH-环烷基、NH-杂环 烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷氧基或NH-二烷基酰胺。
图9-13显示具有通式IV的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式IV的化合物。使用碱和碘处理 6-硝基吲哚，并使用碱和胺保护基试剂如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基 氯(SEM-Cl)处理得到的3-碘-6-硝基吲哚。用反式-2-苯乙烯基硼酸和 适当的催化剂如Pd(PPh3)4处理保护的6-硝基吲哚化合物，得到1-N- 苯乙烯基-6-硝基吲哚中间体化合物。使用还原剂如肼和适当的催化剂 (如炭载钯)还原6-NO2取代基，得到1-N-取代-6-氨基吲哚衍生物。使 用亚硝酸钠处理该衍生物，然后加入碘化钠和碘，得到1-N-保护-3- 苯乙烯基-6-碘吲唑衍生物。使用氧化剂如四氧化锇或高碘酸钠处理该 衍生物，得到1-N-保护-3-甲醛-6-碘吲唑衍生物。然后该衍生物还可 用于许多合成方法，以得到本发明的各种吲唑化合物，如实施例中所 述的化合物。
在另一合成方法中，按如下所述制备式IV的6-OAr-取代化合物。 使用适当的酚保护基试剂处理2-氟-4-羟基苯乙酮，然后加入肼并加 热使得环化，得到吲唑化合物。使用适当的胺保护基试剂使该吲唑化 合物在1-N位保护。除去酚保护基并用芳基硼酸处理，之后除去胺保 护基，得到式IV的6-OAr-取代化合物。
在另一合成方法中，按如下所述制备式IV的6-SAr-取代化合物。 使用强碱如叔丁醇钾处理4-氟苯硫酚，并将2，4-二氟苯基乙基酮加入 得到的酚盐中。将肼加入得到的中间体中，之后加热以使得环化，得 到式IV的6-SAr-取代化合物。
在另一合成方法中，按如下所述制备式IV的5-OAr-和5-SAr-取 代化合物。酯化5-氟-2-硝基苯甲酸，然后用ArOH或ArSH与强碱的 混合物处理得到的酯，得到5-XAr-取代2-硝基苯甲酸甲酯，其中X 是O或S。将该酯进行皂化，然后加入氢氧化铵，得到2-硝基-苯甲 酰胺中间体。用草酰氯处理2-硝基苯甲酰胺使其转变为2-硝基-苄腈 中间体。还原硝基取代基，然后加入亚硝酸钠，得到式IV的3-氨基 -5-XAr-取代吲唑化合物，其中X是O或S。
在另一合成方法中，按如下所述制备式IV的6-OAr-取代化合物。 将2-氟-4-羟基苄腈与芳基硼酸、乙酸铜和碱混合得到2-氟-4-芳氧基 苄腈中间体。将该衍生物与肼的搅拌溶液回流，得到3-氨基-6-芳氧 基-吲唑化合物。该化合物可以用作合成3-酰胺吲唑衍生物的原料， 采用本领域技术人员已知的常规酰胺合成化学方法进行。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式V的化合物，

V
其中A、X、E和Ar1如上文所定义。
图24-26显示具有通式V的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式V的化合物。酯化4-氟-2-羟基 苯甲酸，并用适当的醇保护基保护2-羟基基团。通过用碱和ArOH或 ArSH处理使得O-Ar或S-Ar基团取代氟基团，其中Ar是如上文所 定义的芳基或杂芳基。除去醇保护基，并将酯皂化，然后用羰基二咪 唑处理以使得环化，得到6-OAr-或6-SAr-3-羟基苯并异噁唑化合物。 通过用POCl3和碱处理使得3-羟基苯并异噁唑化合物转变为3-氯苯并 异噁唑衍生物。然后将该产物用于制备本发明的3-O-Ar-或3-NH-Ar- 取代苯并异噁唑化合物。例如，可将6-取代-3-氯苯并异噁唑化合物 加入ArOH和强碱(如NaH)的混合物中，得到6-取代-3-O-Ar-苯并异 噁唑衍生物。在另一合成方法中，将6-取代-3-氯苯并异噁唑化合物 加入ArNH2和强碱的混合物中，得到6-取代-3-NHAr-苯并异噁唑衍 生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式VI和VII的化合物，
VI
VII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图14-15显示具有通式VI的具体化合物的合成实施例，而图18、 19和23显示具有通式VII的具体化合物的合成实施例。在一个通常 的合成方法中，按如下所述制备式VI和VII的化合物。通过用NaNO2 的水溶液处理5-氨基-1H-吲唑，之后加入KI来制备5-碘-1H-吲唑。 用有机溶剂萃取反应混合物来分离产物，之后可将该产物进一步用于 各种合成方法以得到本发明的吲唑化合物。在一个方法中，用适当的 胺保护基保护5-碘-1H-吲唑的1-氨基基团，并用碱、铜粉和芳基苯酚 或芳基苯硫酚处理被保护的5-碘吲唑，得到5-O-芳基取代吲唑(式VI) 或5-S-芳基取代吲唑(式VII)。除去胺保护基，得到本发明的式VI或 VII的化合物。
在另一个途径中，使用碱和RX或Ar1CH2X处理5-碘-1H-吲唑， 在RX和Ar1CH2X中R是如上文所定义的烷基或烯丙基，Ar1是如上 文所定义的芳基或杂芳基，且X是卤素或其它适当的离去基团。然 后使用碱、铜粉和芳基苯硫酚或芳基苯酚处理1-N-取代5-碘吲唑， 得到本发明的5-O-芳基取代吲唑(式VI)或5-S-芳基1-N-取代吲唑(式 VII)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式VIII的化合物，

VIII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图22显示具有通式VIII的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，通过使用可将芳基硫化物氧化成相应的芳基亚硫酰 基衍生物的氧化剂氧化式VII的化合物来制备式VIII的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式IX的化合物，

IX
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图21显示具有通式IX的具体化合物的合成实施例。在一个通常 的合成方法中，通过使用可将芳基硫化物氧化为相应的芳基磺酰基衍 生物的氧化剂氧化式VII的化合物来制备式IX的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式X的化合物，

X
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图31显示具有通式X的具体化合物的合成实施例。在一个通常 的合成方法中，按如下所述制备式X的化合物。将4-溴-2-甲基苯胺 加入四氟硼酸铵和乙酸的混合物中。一段时间后，在混合物中加入亚 硝酸钠，然后加入碱如乙酸钾和相转移催化剂如18-冠-6，得到5-溴 吲唑。在碱存在下，用RBr处理该溴吲唑，得到1-N-取代5-溴吲唑 衍生物，其中R是如上文对式X所定义中除了H以外的″A″。在强碱 如丁基锂存在下，用其中Ar1如上文所定义的Ar1CHO处理1-N-取代 衍生物，得到式X的醇化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，

XI
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图32显示具有通式XI的具体化合物的合成实施例。在一个通常 的合成方法中，按如下所述制备式XI的化合物。将4-溴-2-甲基苯胺 加入四氟硼酸铵和乙酸的混合物中。一段时间后，在混合物中加入亚 硝酸钠，然后加入碱如乙酸钾和相转移催化剂如18-冠-6，得到5-溴 吲唑。在碱存在下，用RBr处理该溴吲唑，得到1-N-取代5-溴吲唑 中间体，其中R是如上文对式XI所定义中除了H以外的″A″。在强 碱如丁基锂存在下，用其中Ar1如上文所定义的Ar1CHO处理1-N- 取代衍生物，然后用适当的氧化剂处理，得到式XI的1-N-取代化合 物。图33显示了另一合成式XI的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，

XII
其中A、B、E、R1和Ar1如上文所定义。
图27显示具有通式XII的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式XII的化合物。将4-溴-2-甲基苯 胺加入四氟硼酸铵和乙酸的混合物中。一段时间后，在混合物中加入 亚硝酸钠，然后加入碱如乙酸钾和相转移催化剂如18-冠-6，得到5- 溴吲唑。在碱存在下，用RBr处理该溴吲哚，得到1-N-取代5-溴吲 唑衍生物，其中R是上文所定义的烷基、烯丙基、ArCH2或杂芳基 -CH2。在强碱如丁基锂存在下，用其中Ar1如上文所定义的Ar1CHO 处理1-N-取代衍生物，然后用适当的氧化剂处理，得到1-N-取代 5-C＝OR衍生物。向于吡啶中的该衍生物中加入NH2OR1，其中R6如 上文所述，得到式XII的肟化合物。图28显示了另一合成式XII的 化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIII的化合物，

XIII
其中A、B、E和Ar1如上文所定义。
图34显示具有通式XIII的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式XIII的化合物。将4-溴-2-甲基 苯胺加入四氟硼酸铵和乙酸的混合物中。一段时间后，在混合物中加 入亚硝酸钠，然后加入碱如乙酸钾和相转移催化剂如18-冠-6，得到 5-溴吲唑。在碱存在下，用RBr处理该溴吲哚，得到1-N-取代5-溴 吲唑中间体，其中R是如上文对式XI所定义中除了H以外的″A″。 用强碱如丁基锂处理1-N-取代中间体，然后加入三甲基硼酸盐，得到 5-硼酸吲唑中间体。加入铜(II)催化剂，然后加入取代或未取代的苯胺， 得到式XIII的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，

XIV
其中A、B、X、Ar1、R2和R3如上文所定义。
图30A-30C显示具有通式XIV的具体化合物的合成实施例。在 一个通常的合成方法中，按如下所述制备式XIV的化合物。将1-氟 -3-甲基-苯进行加成反应形成2-氟-4-甲基苯甲酸，然后进行硝化，得 到2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸。对酸基团进行酯化，然后用ArOH和 强碱处理使ArO-替代氟基团。还原硝基基团，然后进行重氮化和环 化，得到5-OAr-6-CO2Me吲唑衍生物，然后在碱存在下用RBr处理 5-OAr-6-CO2Me吲唑衍生物，得到1-N取代衍生物。对酯基团进行水 解，然后酰胺化，得到具有式XIV的6-酰胺吲唑衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，

XV
其中A、B、X和Ar1如上文所定义，R12和R13独立地是烷基、 烯丙基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所 述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基 可以是取代或未取代的。
图34显示具有通式XV的具体化合物的合成实施例。在一个通 常的合成方法中，按如下所述制备式XV的化合物。如上所述根据式 XIV的合成制备5-OAr-6-CO2Me吲唑衍生物，然后在碱存在下用RBr 处理，得到1-N取代衍生物。对酯基团进行水解，然后用羰基二咪唑 和氨基酸处理，得到式XV的6-取代吲唑衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XVI的化合物，

XVI
其中A、B、X、R2、R3和Ar1如上文所定义。
在一个通常的合成方法中，按如下所述制备式XVI的化合物。 如上所述根据式XIV的合成制备5-OAr-6-CO2Me吲唑衍生物，然后 还原，所述还原例如通过用于THF中的BH3处理来进行。纯化，得 到式XVI的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XVII的化合物，

XVII
其中Y是CR1、O、S或NR2；
W是CR3、N、NR4、S或O，条件是当Y是CR1时W是NR4、 S或O，而当Y是NR2时W是CR3或N；
R3是H、NH2、F、Cl、甲基或取代的甲基；
R4是H、甲基或取代的甲基；
R1和R2独立地是H、OH、胺保护基、Zn-NRaRb、Zn-NRa(C＝O)Rb、 Zn-SO2Ra、Zn-SORa、Zn-SRa、Zn-ORa、Zn-(C＝O)Ra、Zn-(C＝O)ORa、 Zn-O-(C＝O)Ra、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、 杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和 的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者 Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、 杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1 可以是取代或未取代的；
Ar1是芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的；
Ra和Rb独立地是H、OH、胺保护基、醇保护基、酸保护基、硫 保护基、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环 烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以 是取代或未取代的，
或者Ra和Rb与它们共同连接的原子一起形成在环中具有1个或 多个杂原子的饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环可以是取代或 未取代的，并且其中所述杂环可以和芳环稠合；
Z是具有1-4个碳原子的亚烷基或者具有2-4个碳原子的亚链烯 基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以是取代或未取 代的；
n是0或1；
U是CRc或N；
V是CRc或N；
Rc是H、F、Cl、甲基或取代的甲基；
X是O、S、SO、SO2、NR5、C＝O、CH2、CH2Zn-OH或C＝NORd；
R5是H、甲基或取代的甲基；
Rd是H、PO3H2、SO3H2、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱 和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn- 杂环烷基或者Zn-Ar1，所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、 杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂 环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
G、H、J和T独立地是N或CRZ，条件是当所述G、H、J和T 中的任意一个是N时，G、H、J或T为N的总数不超过2；
RZ是H、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低级烷基(C1-C4)、CN或 NR6R7；
R6和R7独立地是H、CF3、低级烷基(C1-C4)或低级杂烷基(C1-C4)；
Q是-NR8CONH-、-NHCO-、-NR8SO2NH-、-NHSO2-、-CONR11-；
R8是H或低级(C1-C4)烷基；
R11是H或低级(C1-C4)烷基；
Rx是-(CR9R10)m-、-O(CR9R10)m-、NH(CR9R10)m-或-S(CR9R10)m-， 条件是当Rx是-O(CR9R10)m-、-NH(CR9R10)m-或-S(CR9R10)m时，Q是 -CONR11-；
R9和R10独立地是H或低级烷基，或者R9和R10与它们共同连 接的原子一起形成可以是饱和或部分不饱和的环烷基环；
m是1-3；
Ry是H、PO3H、胺保护基、氧保护基、烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其 中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分 不饱和的Zn-杂环烷基或Zn-Ar2，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn- 环烷基、Zn-Ar2和Zn-杂环烷基可以是取代或未取代的；
Ar2是芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的，其中所 述取代可以是1-3个取代基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、 CN、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、-OR12、-SR12、-SO2R12、-SO2NR13R12、NR13SO2R12、其中环 烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱 和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔 基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn- 环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
R12和R13独立地是H、烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、 杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环 烷基、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1， 其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、 杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以 是取代或未取代的；
其中当Ar2被-SO2NR13R12取代时，R12和R13可以形成可以是取 代或未取代的环烷基环或杂环烷基环，其中所述取代可以是选自以下 的取代基：烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯 基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其中环烷基饱和或部分不饱和的 Zn-环烷基、-COR12、-SO2R12、其中杂环烷基饱和或部分不饱和的Zn- 杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷 基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、Zn-环烷基、 Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取代的；
其中当Q是-CONR11时，Ry与R11结合为另外的可以被选自以下 基团取代或未取代的环烷基环或杂环烷基环：烷基、烯丙基、链烯基、 炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、杂烷氧基、其 中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环烷基饱和或部分 不饱和的Zn-杂环烷基、Zn-Ar1、-COR14或-SO2R14，其中所述烷基、 烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧 基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基、Zn-Ar1、-COR14和-SO2R14 可以是取代或未取代的；且
R14是烷基、烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯 基、杂炔基、其中环烷基饱和或部分不饱和的Zn-环烷基、其中杂环 烷基饱和或部分不饱和的Zn-杂环烷基或者Zn-Ar1，其中所述烷基、 烯丙基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯丙基、杂烯基、杂炔基、烷氧 基、杂烷氧基、Zn-环烷基、Zn-杂环烷基和Zn-Ar1可以是取代或未取 代的。
图38-50显示具有通式XVII的具体化合物的合成实施例。
治疗有效量的本发明的化合物可用于治疗由蛋白激酶的调制或 调节所介导的疾病。“有效量”意指当将化合物给予需要这种治疗的 哺乳动物时足以实现对疾病治疗的量，所述疾病由一种或多种蛋白激 酶如p38α的活性及相关的p38介导的事件如细胞因子的产生所介 导。因此，例如，选自式I-XVII的化合物或其盐、活性代谢物或前 药的治疗有效量是足以调制、调节或抑制一种或多种蛋白激酶的活性 以减轻或缓解由该活性所介导的病症的量。
与这样的量相应的给定活性剂的量取决于很多因素，如特定的化 合物、病症及其严重程度、需要治疗的哺乳动物特征(如体重)，尽管 如此但是其仍可以由本领域技术人员常规地确定。“治疗”意指哺乳 动物如人的病症的至少减轻，所述病症至少部分地是由一种或多种蛋 白激酶如p38的活性所影响，且治疗包括但不限于预防哺乳动物病症 的发生，特别是当发现哺乳动物有患该病症的倾向但还没有诊断出患 有该疾病时；调制和/或抑制病症；和/或缓解病症。
为了使用式I-XVII的化合物、其药学可接受的盐或在体内可裂 解的前药用于包括人在内的哺乳动物的治疗(包括预防性治疗)，通常 根据标准的药学实践将其配制成药物组合物。根据本发明的这一方 面，本发明提供了一种包含如上文所定义的式I-XVII的化合物或其 药学可接受的盐或在体内可裂解的前药以及药学可接受的稀释剂或 载体的药物组合物。
本发明的组合物可以是适于口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或 软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散性散剂或颗粒剂、糖浆剂或 酏剂)、适于局部应用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶剂或水或油溶液 剂或混悬剂)、适于吸入给药的形式(例如微细散剂或液态气雾剂)、适 于吹入给药的形式(例如微细散剂)或者适于胃肠外给药的形式(例如 用于静脉、皮下或肌内给药的无菌水或油溶液或用于直肠给药的栓 剂)。例如，用于口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、 甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适当的用于片剂的药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如 乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸 (algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石； 防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以 是未包衣的，或者是包衣的以改变它们在胃肠道内的崩解和随后的活 性成分的吸收或者改善它们的稳定性和/或外观，不论那种情况，均 可使用本领域已知的常规包衣剂和方法进行。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂 如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬胶囊的形式，或者是其中活性成 分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软胶囊的形式。
水混悬剂通常包含细粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂 如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙 烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或环 氧烷与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪 醇的缩合物，如十七烷乙烯氧基十六醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和 己糖醇的偏酯的缩合物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇 单油酸酯。水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸 乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如 蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子 油)或矿物油(如液体石蜡)中制备油混悬剂。油混悬剂还可以包含增稠 剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可以加入甜味剂，如上文所述的那 些以及调味剂以得到一种可口的口服制剂。还可以通过加入抗氧化剂 如抗坏血酸以保护这些组合物。
适于通过加入水而制备水悬浮液的可分散性散剂和颗粒剂通常 包含活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当 的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例如上文所提及的那些。还可以有 其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是 植物油如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或它们的任意混 合物。适当的乳化剂可以是例如天然胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天 然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱 水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯脱 水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制 糖浆剂和酏剂，并且糖浆剂和酏剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐 剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射用水或油混悬剂的形式，其可以 根据已知方法用一种或多种合适的如上所述的分散剂或润湿剂以及 助悬剂进行配制。无菌可注射用制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的 稀释剂或溶剂中的无菌可注射用溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的 溶液。
栓剂可通过将活性成分和适当的非刺激性赋形剂混合来制备，所 述非刺激性赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下为液体，因此可以 在直肠中融化释放出药物。适当的赋形剂包括例如，可可脂和聚乙二 醇。
局部用制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水或油溶液剂或混悬剂通常 可以通过使用本领域已知的常规方法用活性成分和常规的局部可接 受的载体或稀释剂配制而获得。
通过吹入给予的组合物可以是含有平均直径为例如30μm或更 小的颗粒的微细散剂形式，该散剂本身或者仅包含活性成分或者包含 用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后将用 于吹入的散剂方便地保存在胶囊中，该胶囊包含例如1-50mg活性成 分，通过涡轮吸入装置如用于吹入已知药物色甘酸钠的装置使用。
通过吸入给药的组合物可以是常规的加压的用于将活性成分分 散成包含微细固体粒子或液滴的气溶胶的气雾剂形式。可以使用常规 的气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃，并且气雾剂装置方便地用于分 配计量量的活性成分。
关于制剂的更多信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry 第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)， Pergamon Press 1990，特别将该文献引入本文作为参考。
与一种或多种赋形剂组合生产单个剂型的本发明的化合物的量 必须根据治疗的对象和具体的给药途径而变化。例如，用于口服给予 人的制剂可包含与适当而方便量的赋形剂混合的例如0.5mg至2g的 活性剂化合物，赋形剂的量为以组合物的总重量计约5至约98％。单 位剂量形式通常包含约1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径 和用药法的更多信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry第5 卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，特别将该文献引入本文作为参考。
式I-XVII的化合物用于治疗或预防目的的剂量大小通常根据众 所周知的用药原则，根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄 和性别以及给药途径而变化。
本发明的一个方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐或前药 可以配制成用于给予动物或人以治疗或预防p38介导的疾病的药物 组合物。如本文所用，术语“p38介导的疾病”指已知p38在其中发 挥作用的任何疾病或其它有害状况。这包括已知的由IL-1、TNF、IL-6 或IL-8的过度产生所导致的病症。这些病症包括但不限于炎症性疾 病、自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增生性疾病、传染病、病毒性 疾病和神经变性性疾病。
可治疗或预防的炎症性疾病包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺 炎、哮喘、变态反应和成人呼吸窘迫综合征。
可治疗或预防的自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、 自身免疫性胃炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型)、自身免疫性溶血性贫 血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢 性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结 肠炎、克隆氏病、银屑病或移植物抗宿主性疾病。
可治疗或预防的破坏性骨疾病包括但不限于骨质疏松症、骨关节 炎和多发性骨髓瘤相关性骨疾病。
可治疗或预防的增生性疾病包括但不限于急性髓性白血病、慢性 髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤和多发性骨髓瘤。
可治疗或预防的传染病包括但不限于败血症、感染性休克和志贺 氏菌病。
可治疗或预防的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎、感染(包括 甲型肝炎；乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
可用本发明的化合物治疗或预防的变性性病症或疾病包括但不 限于阿尔茨海默病、帕金森氏病、脑缺血及其它神经变性性疾病。
“p38介导的疾病”还包括中风中的缺血/再灌注、心脏病发作、 心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和凝血酶诱导性血小板聚 集。
另外，本发明的p38抑制剂还能够抑制可诱导的前炎症蛋白如前 列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称作环氧合酶-2(COX-2)的表 达。因此，其它的“p38介导的疾病”为水肿、痛觉缺失、发烧和疼 痛如神经肌肉疼痛、头痛、癌痛、牙痛和关节痛。
可根据被认为是疾病原因的细胞因子(如IL-1、TNF、IL-6、IL-8) 方便地将可以用本发明p38抑制剂治疗或预防的病况或疾病分类。
因此，IL-1介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、 中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、内毒素诱导性炎症反应、 炎症性肠病、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关 节炎、赖特氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑 膜炎、糖尿病、胰腺β-细胞病和阿尔茨海默病。
TNF介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、 骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症、败血症、感染性休克、 内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘 迫综合征、脑型疟、慢性肺部炎症性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸 收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、感 染引起的发烧和肌痛、感染继发的恶病质、AIDS、ARC或恶性肿瘤、 形成瘢痕疙瘩、形成瘢痕组织、克隆氏病、溃疡性结肠炎或热病。TNF 介导的疾病还包括病毒感染如HIV、CMV、流行性感冒和疱疹；以 及兽医性病毒感染如慢病毒属感染，包括但不限于马传染性贫血病 毒、羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或呼吸困难病毒；或逆转录病 毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或狗免疫缺陷病毒。
IL-8介导的疾病或病症包括以大量中性白细胞浸润为特征的疾 病，如银屑病、炎症性肠病、哮喘、心脏和肾脏再灌注损伤、成人呼 吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球肾炎。
另外，可以局部应用本发明的化合物治疗或预防由IL-1或TNF 引起或加重的病症。这些疾病包括关节炎(inflamed joints)、湿疹、银 屑病、炎症性皮肤病如晒斑、炎性眼疾病如结膜炎、热病、疼痛和其 它与炎症相关的病症。
本发明的化合物可以与其它用于治疗通过抑制细胞因子特别是 IL-1、TNF、IL-6或IL-8将好转的疾病的药物和治疗组合使用。
例如，因为它们具有抑制细胞因子的能力，式I-XVII的化合物 在治疗某些目前用环氧合酶抑制性非甾体抗炎药(NSAID)如吲哚美 辛酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美汀和吡罗昔康进行治 疗的炎症性或非炎症性疾病是有价值的。式I-XVII的化合物和 NSAID联合给药可以减少NSAID产生治疗效果时所需的用量，因此 也降低了NSAID副作用如胃肠反应的可能性。因此本发明的另一个 特征是提供一种这样的药物组合物，其包含与环氧合酶抑制性非甾体 抗炎药结合或混合的式I-XVII的化合物或其药学可接受的盐或在体 内可裂解的酯和药学可接受的稀释剂或载体。
式I-XVII的化合物还可以与抗风湿药联合治疗类风湿性关节炎 等病症，所述抗风湿药例如是金、甲氨喋呤、甾族化合物和青霉胺， 并还可以和甾族化合物联合用于治疗骨关节炎等病症。
本发明的化合物还可和软骨保护、抗降解和/或修复剂联合用于 治疗降解性疾病如骨关节炎，所述软骨保护、抗降解和/或修复剂例 如是Diacerhein、透明质酸制剂如Hyalan、Rumalon、粘多糖聚硫酸 酯(Arteparon)和葡糖胺盐如Antril。
式I-XVII的化合物还可以和止喘药联合治疗哮喘，所述止喘药 例如是支气管扩张剂和白三烯拮抗剂。
虽然式I-XVII的化合物主要是作为用于温血动物(包括人)的治 疗活性剂有价值，但是在需要抑制细胞因子作用的任何时候其均是有 用的。因此，它们作为用于开发新的生物学试验和用于研究新的药物 制剂的药理学标准物是有用的。
可以在体外、体内或细胞系中测定本发明的化合物对p38抑制的 活性。体外测定包括测定对激活的p38的激酶活性或ATP酶活性的 抑制的测定。另一体外测定是定量分析抑制剂与p38结合的能力，其 可以通过下述方法进行测定：在结合前对抑制剂进行放射性标记，分 离抑制剂/p38复合物并测定结合的放射性标记的量，或者进行竞争性 试验，其中将新的抑制剂和与已知的放射性配体结合的p38温育。在 体外和细胞培养测定中使用的这些和其它方法对于本领域技术人员 而言是已知的。
本发明化合物的抑制作用的细胞培养试验可用于确定全血或其 细胞部分产生的TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8的量，并且将使用抑制剂 处理的细胞与使用阴性对照处理的细胞相比较。通过使用可商购获得 的ELISA或如下文生物学实施例部分所述测定这些细胞因子的水平。
生物学实施例
通过以下体外试验证明本发明的化合物的生物学活性。
p38生物化学试验
室温下，在100μL含有5nM激活的p38α酶和作为底物的于25 mM HEPS(pH 7.4)中的1μM ATF-2(转录激活因子2融合蛋白)、100 μM钒酸盐、1mM DTT、10mM MgCl2和10μM[□-33P]-ATP(～0.1 μCi P33/反应液)的反应中测定p38活性。30-40分钟后加入25％TCA 终止反应，放置5分钟，然后直接转移至GF-B膜滤板上。使用Tomtec Mach III自动收集器用0.5％磷酸30秒洗涤该过滤器两次。洗涤后， 抽真空30秒以干燥过滤器。向滤板的每孔中加入大约30μL的闪烁 剂，然后在液体闪烁计数器(Packard TopCount HTS)中读数。
PBMC试验
使用人外周血单核细胞(“PBMC”)评价本发明的化合物抑制 TNF-α产生的能力，该外周血单核细胞当用脂多糖刺激时能够合成和 分泌TNF-α。
用DMSO进行5倍系列稀释制备化合物试验溶液，然后使用 MEM、2％热灭活胎牛血清(“FBS”)、20mM HEPES、2mM L-谷氨 酰胺和1％青霉素/链霉素将上述稀释液稀释为5×储备液。
如下所述从人血中分离出PBMC。将从人志愿者收集的全血样品 放于Becton Dickinson的VacutainerTM CPT中。将试管混合并在室温 (18-25℃)下在水平转头中以1500-1800RCF(相对离心力)将试管离心 最少15分钟。对于每一个供体，将血沉棕黄层(buffy coat layer)收集 到一个试管中，用磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤两次。将细胞沉淀 物重新悬浮于MEM、2％热灭活胎牛血清(“FBS”)、20mM HEPES、 2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素中。使用血细胞计数器测定细 胞总数，并将细胞悬液调整至2×106细胞/mL。
将0.1mL细胞悬液加入96-孔细胞培养板的每一孔中。加入30μL 化合物试验溶液，并将细胞在37℃/5％CO2培养箱中培养1小时。然 后向每一孔中加入20μL 7.5ng/mL脂多糖(LPS E.Coli K-235)，并将 细胞放回37℃/5％CO2培养箱中培养16-20小时。以1100RCF将细 胞离心15分钟。将大约0.12mL的上清液转移至一个干净的96孔聚 丙烯板中。立即对样品进行测定或者贮存在-80℃下直至用于测定。 如下文所述使用人TNF-αELISA测定法测定每个样品的TNF-α水平。
使用下述测定法测定TNF-α水平。TNF-α抗体包被的培养板通 过下述方法制备：将150μL于Carbonate-Bicarbonate缓冲液(BupHTM Carbonate-Bicarbonate Buffer Pack)中的2μg/mL抗TNF-α纯化小鼠单 克隆IgG加入96-孔Immulon 4板(Immulon 4 ELISA Flat Bottom Plate； Dynex，目录号011-010-3855)中，并于2-8℃下温育过夜。除去包被 液，并加入200μL“封闭缓冲液”(20mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、2％BSA)，将培养板于2-8℃下贮存直至使用。用“样品稀释 剂”(20mM HEPES、pH 7.4、150mM NaCl、2mM MgCl2、1％BSA) 进行1∶2系列稀释制备有十点的重组人TNF-α标准曲线，最高浓度为 6000pg/mL。
通过用300μL“洗涤缓冲液”(20mM HEPES、pH 7.4、150mM NaCl、2mM MgCl2、0.02％吐温20)洗涤TNF-αELISA板5次以将封 闭液除去。将50μL“样品稀释剂”加入所有的孔中，然后将50μL TNF-α标准曲线液或试验化合物上清液加入所有孔中。室温下将该板 振摇(300rpm)温育1小时。使用300μL“洗涤缓冲液”将该板洗涤 5次。每孔中加入100μL于“抗体稀释剂”(20mM HEPES、pH 7.4， 150mM NaCl、2mM MgCl2、1％BSA、0.02％吐温20)中的0.2μg/mL 生物素化山羊抗人TNF-α，室温下将该板振摇(300rpm)温育1小时。 每孔使用300μL“洗涤缓冲液”将该板洗涤5次。向每孔中加入100 μL于“抗体稀释剂”中的0.02μg/mL链霉抗生物素碱性磷酸酶，室 温下将该板振摇(300rpm)温育1小时。每孔使用300μL“洗涤缓冲 液”将该板洗涤5次。向每孔中加入200μL于有0.5mM MgCl2的二 乙醇胺缓冲液中的1mg/mL pNPP(磷酸对硝基苯酯)，并将该板在室 温下振摇(300rpm)温育30-45分钟。通过测定光密度监测反应进程： 当最高标准达到OD为2.0至3.0时，向每孔中加入50μL 2N NaOH。 在30分钟内使用微量滴定板读数器在405nm处测定每孔的光密度。 使用4-参数曲线拟合法在XL拟合中分析数据。
下述试剂用于如上所述的测定中。不含钙或镁的Dulbecco氏磷 酸盐缓冲盐水(Gibco目录号14190)；极限必需培养基Eagle(MEM； Gibco目录号11090)；青霉素-链霉素(Gibco目录号15140)；L-谷氨酰 氨，200mM(Gibco目录号25030)；HEPES，1M(Gibco目录号15630)； 胎牛血清(″FBS″；HyClone目录号SH30070.03)；来自大肠杆菌 (Escherichia coli)K-235的脂多糖(″LPS″；Sigma目录号L2018)；抗 -TNF-α，纯化小鼠单克隆IgG(R&D Systems目录号MAB210)； BupHTM Carbonate-Bicarbonate Buffer Pack(Pierce目录号28382)； HEPES(FW 238.3；Sigma目录号H3575)；NaCl(Sigma目录号S7653)； 牛血清白蛋白(″BSA″；Jackson Immuno Reseach目录号001-000-162)； 聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Sigma目录号P2287)；氯化镁 六水合物(Sigma目录号M2670)、重组人TNF-α(R&D Systems目录 号210TA010)；生物素化TNF-α亲和纯化山羊IgG(R&D Systems目 录号BAF210)；链霉抗生物素碱性磷酸酶(Jackson ImmunoResearch 目录号016-050-084)；二乙醇胺底物缓冲液(Pierce目录号34064)、； 磷酸对硝基苯酯(Sigma目录号N2765)。
表3显示对p38的抑制和对由LPS-诱导的人外周血单核细胞 (″PBMC″)的TNF-α分泌的抑制的结果。IC50值低于500nM的化合物 被定义为“活性”化合物。
表3
  化合物   p38抑制   IC50(nM)   PBMC   IC50(nM)   7f-1   活性   活性   7f-2   活性   活性   7f-3   活性   活性   7f-4   活性   未测试   7f-7   活性   未测试   7f-9   活性   未测试   7f-12   活性   未测试   7f-13   活性   未测试   7f-14   活性   未测试   7f-15   活性   未测试   7f-17   活性   未测试   11g-1   活性   未测试   11g-10   活性   活性   11g-14   活性   未测试   4f-1   活性   活性   4f-2   活性   活性   4f-7   活性   未测试   4f-8   活性   未测试   4f-9   活性   无活性   4f-10   活性   未测试   5f-1   活性   活性   5f-2   活性   活性   5f-7   活性   活性
  5f-8   活性   未测试   5f-9   活性   活性   5f-10   活性   活性   5f-11   活性   未测试   5f-12   活性   未测试   2h-1   活性   活性   2h-2   活性   活性   2h-10   活性   活性   1j-2   活性   未测试   1j-4   活性   未测试   2h-1   活性   活性   28t   活性   -   9q-2   活性   -   7t-1   活性   -   6n   活性   -   16p   活性   -
小鼠试验
LPS-诱导TNF-α产生的小鼠模型
在雄性DBA-2J小鼠(来自Jackson实验室)中通过尾部静脉注射2 mg/kg脂多糖(来自Sigma，St.Louis)诱导TNF-α。90分钟后用异氟 烷麻醉的小鼠通过心脏刺穿取血。然后在4℃下使血样凝固2小时并 离心。分离血清，装入微量离心管供以后的TNF-α分析用。使用ELISA 试剂盒(Quantikine，MN)进行TNF-α分析并根据所附的说明书进行。
10％的DMSO加上90％的20％2-羟基-β-环糊精(HPCD)制备化合 物AR-00112190。化合物AR-00112190是化合物14g(参见图3)的衍 生物，其中A是异丁基。然后用载体(10％DMSO，90％20％HPCD) 系列稀释化合物以制备更低剂量水平所需的浓度。在化合物中加入 DMSO形成溶液，然后再加入20％HPCD析出化合物。因此，化合 物以悬浮液的形式给药。在LPS注射前30分钟，对7组雄性DBA-2J 小鼠(每组7只)口服给予AR-00112190(10、30和100mg/kg)。
使用化合物AR-00112190(10、30和100mg/kg)治疗还显著地降 低了TNF-α水平。用100mg/kg剂量时AR-00112190显示出相似的 抑制(42％)(表4)。
该研究结果表明10、30和100mg/kg的AR-00112190具有显著 性有益效果(29％、44％和42％)。
表4

制备实施例
为例示本发明，给出了下述实施例。然而，应理解这些实施例并 不是限制本发明，其只是提出实施本发明的一种方法。本领域技术人 员将认识到所描述的化学反应可以很容易地适用于制备很多本发明 的其它p38抑制剂，而且制备本发明化合物的其它方法也被认为是在 本发明的范围之内。例如，通过对本领域技术人员而言清楚的修饰， 如通过适宜地保护干扰基团，通过使用其它本领域已知的非本文所描 述的适当试剂，和/或通过对反应条件进行常规地修改，可以成功地 进行合成根据本发明没有举例的化合物。或者，本文公开的或本领域 已知的其它反应也被认为对制备本发明的其它化合物有应用性。
实施例
在下述的实施例中，除非另外指出，所示的所有温度均为摄氏温 度。除非另有指出，试剂购自商品供应商处如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCl或Maybridge，并且使用时没有进一步纯 化。四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、 甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷以全密封瓶(Sure seal bottle)购自 Aldrich，并按原样使用。
下述反应通常在氮气或氩气正压下或使用干燥管(除非另有说明) 在无水溶剂中进行，反应瓶通常安装有橡胶隔膜以通过注射器加入底 物和试剂。玻璃仪器进行烘干和/或加热干燥。
在带有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在 硅胶SepPak cartridge(Waters)上进行柱色谱。
使用Bruker仪在300MHz或者使用Varian仪在400MHz记录 1H-NMR谱。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)，以CDCl3溶液获得 1H-NMR谱(以ppm报告)。其它的NMR溶剂根据需要使用。当报告 多个峰时，使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，m(多重峰)， br(宽峰)，dd(两个双峰)，dt(两个三重峰)。当给出偶合常数，其以 赫兹(Hz)报告。
实施例1
5-(4-氟苯基硫烷基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(7a)的制备
图1显示具有通式II的化合物7a的合成反应路线。在这一实施 例中，描述了其中R是4-甲氧基苄基且X是硫的化合物7a的合成。
步骤A：在干燥氮气下，将1.285g 2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(化 合物1a)和1.023g 4-氟苯硫醇溶于15mL无水THF中。向该溶液中 缓慢加入207mg氢化钠(95％，在油中)。然后将反应混合物在EtOAc 和0.1N NaOH水溶液间分配(以去除任何未反应的硫醇)，然后使用 盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物在 Biotage柱上用1∶1己烷/CH2Cl2至100％CH2Cl2梯度洗脱进行纯化， 得到1.90g化合物2a。
步骤B：在干燥氮气氛下将大约1.90g化合物2a和1.88g铁粉 加入20mL乙酸中。然后将反应混合物加热至90℃，持续约45分钟， 生成中间产物3a。在干燥氮气氛下将大约1.90g中间产物3a和1.160 g NaOH溶于20mL甲醇中约3.5小时，然后将反应混合物冷却至室 温，并在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，然后在CH2Cl2 和水之间分配。然后用盐水洗涤CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并真 空浓缩，得到化合物4a。
步骤C：不经过进一步的纯化，用10mL 1∶1的丙酮和水溶液吸 收1.54g化合物4a和896mg四氟硼酸铵。然后将反应混合物放在冰 浴(0℃)中，向其中加入600μL浓HCl，之后加入514mg亚硝酸钠。 然后搅拌反应混合物约45分钟，之后生成中间体化合物5a的沉淀物。 收集沉淀物，风干，然后通过乙醇和甲苯共沸进行进一步干燥，得到 大约800mg化合物5a。在干燥氮气氛下不经过进一步纯化，将大约 800mg化合物5a、312mg乙酸钾和190mg 18-冠-6溶于/悬浮于5mL 氯仿中。然后将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。用水和盐水洗 涤CH2Cl2层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物在Biotage 柱上纯化，得到388mg化合物6a。
步骤D：在干燥氮气氛下将173.3mg化合物6a、195mg碳酸钾、 110μL 4-甲氧基苄基氯和10.5mg碘化钠溶于/悬浮于1mL无水DMF 中。将反应混合物加热至85℃，持续大约1.5小时，然后冷却至室温。 将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，并用水和盐水洗涤CH2Cl2层， Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物在Biotage柱上纯化， 得到大约100mg化合物7a。
实施例2
1-烯丙基-5-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(14a)的制备
图2显示具有通式II的化合物14a的合成反应路线。
步骤A：在圆底烧瓶中，用25mL无水THF稀释4-氟苯酚(化合 物8a；1.3mL，2.0mmol)，并在冰浴中冷却反应混合物，同时缓慢 加入叔丁醇钾(12.0mL，12.0mmol)。接着，加入2-氯-4-甲基-5-硝基 吡啶(化合物1a；2.23g，12.5mmol)，将反应混合物暖至室温，并搅 拌12小时。浓缩反应混合物，使用CH2Cl2稀释残余物。使用1N NaOH 溶液和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至深色 残余物，在Biotage 40M硅胶柱上用50∶50CH2Cl2/己烷洗脱进行纯 化，得到2.84g化合物10a，为白色固体。
步骤B：在圆底烧瓶中，使用40mL EtOH稀释化合物10a(2.6g， 11mmol)，然后加入Pd(OH)2(230mg，2mmol)，随后加入甲酸铵(3.3 g，53mmol)。将反应混合物加热至80℃，直至原料10a由HPLC测 定消失。使用玻璃纸过滤反应混合物并浓缩滤液。用CH2Cl2稀释残 余物，使用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并 浓缩，得到1.92g化合物11a，为白色固体。
步骤C：根据实施例1步骤C所述方法，将化合物11a转变为化 合物13a。用1∶1的丙酮和水溶液吸收化合物11a和四氟硼酸铵。然 后将反应混合物放在冰浴(0℃)中，向其中加入浓HCl，然后加入亚硝 酸钠，形成沉淀物。收集沉淀物，风干，然后通过乙醇和甲苯的共沸 进行进一步干燥，得到中间体化合物12a。在干燥氮气氛下将化合物 12a、乙酸钾和18-冠-6溶于/悬浮在氯仿中。然后将反应混合物在 CH2Cl2和水之间分配。使用水和盐水洗涤CH2Cl2层，Na2SO4干燥， 过滤并真空浓缩。得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到化合物13a。
步骤D：在圆底烧瓶中，用4mL DMF稀释化合物13a，然后加 入22mg NaH并开始鼓泡。在沉降时，加入0.8mL烯丙基溴，在室 温和氮气下搅拌该混合物。用水终止反应混合物反应，然后浓缩。使 用CH2Cl2稀释残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，浓缩为 膜状物，干燥。残余物在具有12M硅胶柱的Biotage柱上用4％EtOAc∶ CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物14a。
实施例3
3-[5-(4-氟苯氧基)-吡唑[3，4-c]吡啶-1-基]-丙烷-1，2-二醇(15a)的制备
图3显示具有通式II的化合物15a的合成反应路线。在圆底烧瓶 中，用2mL无水CH2Cl2稀释79mg(0.3mmol)根据实施例2制备的 化合物14a。在氮气氛下加入三甲胺-N-氧化物(27mg，0.35mmol)。 所有的固体均溶解后，加入OsO4(11mg，0.04mmol)，并在室温下搅 拌反应混合物。然后将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。通过 Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩为膜状物。该膜状物在Biotage 12 M硅胶柱上用EtOAc洗脱进行纯化，得到化合物15a。
实施例4
[5-(4-氟苯氧基)-吡唑[3，4-c]吡啶-1-基]-乙醛(16a)的制备
图4显示化合物16a的合成反应路线。将0.3M NaIO4(2mL)溶 液和1g硅胶混合形成浆状物。用3mL CH2Cl2稀释该浆状物并将82 mg(0.3mmol)根据实施例3制备的化合物15a加入具有1mL CH2Cl2 的浆状物中，搅拌浆状物2小时。3小时后，过滤反应混合物，并用 CH2Cl2洗涤滤垫(pad)。浓缩滤液，得到35mg化合物16a，为褐色膜 状物。
实施例5
5-(4-氟苯氧基)-1-噁唑-5-基甲基-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(7a)的制备
图5显示具有通式II的化合物17a的合成反应路线。在圆底烧瓶 中将根据实施例4制备的化合物16a(32mg，0.11mmol)与MeOH(2 mL)和K2CO3(32mg，0.2mmol)混合，然后加入甲苯磺酰基甲基异氰 (25mg，0.13mmol)，并将反应混合物加热回流。然后将反应混合物 浓缩并用CH2Cl2稀释残余物。用水和1N HCl洗涤CH2Cl2，分离并 浓缩。得到的残余物在硅胶柱上用80％EtOAc/CH2Cl2洗脱进行纯化， 得到化合物17a。
实施例6
1-烯丙基-5-(4-氟-苯基硫烷基)-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(18a)的制备
图6显示具有通式II的化合物18a的合成反应路线。在带有氮气 入口的圆底烧瓶中，使用4mL DMF稀释根据实施例1制备的化合物 6a，然后加入22mg NaH，并开始鼓泡。当沉降时，加入烯丙基溴(0.8 mL)，然后在室温和氮气下搅拌反应物。用水终止反应混合物反应， 然后浓缩。用CH2Cl2吸收残余物，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤，然后干燥至橙色膜状物。该膜状物在具有12M硅胶柱的Biotage 柱上用4％EtOAc/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物18a。
实施例7
1-N-取代4-氮杂吲唑(7b)的制备
图7显示具有通式III的化合物7b的合成反应路线。
步骤A：在圆底烧瓶中，用无水THF稀释4-氟苯硫醇。用冰浴 将反应混合物冷却至0℃，然后向反应混合物中缓慢加入于THF中的 1.0M叔丁醇钾。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入5- 氯-3-甲基-2-硝基吡啶(化合物1b)，并将反应混合物在0℃下搅拌10 分钟，然后暖至室温。浓缩反应混合物，加入CH2Cl2稀释残余物。 使用1N NaOH溶液和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4干燥，过滤，浓缩 滤液为黄色油状物。得到的残余物在Biotage 40M柱上用50∶50己烷 /CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物3b。
步骤B：如实施例1步骤B所述，使用铁粉和乙酸还原化合物 3b，得到化合物4b。
步骤C：然后如实施例1步骤C所述，使用四氟硼酸铵处理化合 物4b，之后使用浓HCl和亚硝酸钠处理，得到中间体5b。不经过进 一步纯化，如实施例1步骤C所述，将化合物5b与乙酸钾和18-冠-6 混合，得到化合物6b。
步骤D：如图7所示，从化合物6b分别制备化合物7b-1、7b-2 和7b-3。如实施例6所述，用NaH和烯丙基溴处理化合物6b制备化 合物7b-1。
实施例8
3-[5-(4-氟苯基硫烷基)-吡唑[4，3，-b]吡啶-1-基]-丙胺(8b)的制备
图8显示具有通式III的化合物8b的合成反应路线。在圆底烧 瓶中，使用CH2Cl2和三氟乙酸稀释根据实施例7制备的化合物7b-3。 搅拌反应混合物直至用TLC测定原料消失，然后进行浓缩，得到的 残余物用CH2Cl2稀释。以1N NaOH和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4干 燥，过滤并浓缩。得到的残余物在Biotage 12M硅胶柱上用10％ MeOH/CH2Cl2/NH4OH洗脱进行纯化，得到化合物8b。
实施例9
6-(4-氟苯基硫烷基)-3-(4-甲氧基苄基)-1H)吲唑(10c)的制备
图9显示具有通式IV的化合物10c的合成反应路线。
步骤A：在圆底烧瓶中，将6-硝基吲哚(化合物1c；15.5g，95mmol) 溶于1，4-二噁烷(400mL)中。加入NaOH(3.8g，95mmol)，并将反应 混合物搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入266mL 2N NaOH， 之后加入碘晶体(54.4g分两次加入，总量是214mmol)，搅拌反应混 合物12小时。用10％柠檬酸终止反应混合物反应，并用EtOAc稀释， 使用10％NaHSO3、NaHCO3和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤 并浓缩，得到27.5mg化合物2c，为橙色固体。
步骤B：在干燥氮气氛下将化合物2c(5.18g)溶于50mL无水THF 中。向该溶液中加入18.8mL于THF中的1.0M叔丁醇钾。搅拌反应 混合物约15分钟，然后加入3.20mL三甲基氯硅烷。然后将反应混 合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。通过Na2SO4干燥有 机层，过滤并真空浓缩。得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到3.85 g化合物3c，为黄色固体。
步骤C：在干燥氮气氛下将化合物3c(3.85g)、766g反式-2-苯基 乙烯基硼酸、531mg Pd(PPh3)4和14.20mL 2.0M Na2CO3溶于/悬浮在 50mL二噁烷中。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，并 真空浓缩。将残余物在CH2Cl2和水之间分配。通过Na2SO4干燥CH2Cl2 层，过滤并真空浓缩。得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到化合 物4c。
步骤D：在干燥氮气氛下将化合物4c(573mg)和103mg 10％ Pd/C溶于/悬浮在10mL 3∶1的EtOH/THF溶液中。向该溶液中加入 500μL肼，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物 通过硅藻土(Celite)过滤，用EtOH和CH2Cl2洗涤硅藻土，真空浓缩 滤液。将残余物在CH2Cl2和水之间分配。用水和盐水洗涤CH2Cl2层， Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物5c。
步骤E：在干燥氮气氛下将化合物5c(2.51g)溶于30mL乙酸和 6mL水的溶液中。向反应混合物中加入3.2mL浓HCl。然后将反应 混合物冷却至0℃，并加入535mg亚硝酸钠。然后搅拌反应混合物 约30分钟，之后向反应混合物中加入4.0mL的1.23mg碘化钠和885 mg碘的溶液。4小时后，用饱和NaHCO3水溶液(缓慢加入)终止反应 混合物反应，然后在CH2Cl2和水之间分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥， 过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到1.90g 化合物6c。
步骤F：在干燥氮气氛下将化合物6c(1.90g)和509mg三甲胺-N- 氧化物二水合物溶于30mL CH2Cl2中。向该反应混合物中加入51mg 四氧化锇。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入溶于约30mL 水中的高碘酸钠(1.71g)，搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物 在EtOAc和水之间分配。使用盐水洗涤EtOAc层，Na2SO4干燥，过 滤并真空浓缩。残余物在Biotage柱上纯化，得到889mg化合物7c。
步骤G：在干燥氮气氛下将化合物7c(460mg)加入10mL无水 THF中。将混合物冷却至-78℃，然后加入于THF(0.5M)中的2.80mL 4-甲氧基苯基溴化镁。将反应混合物缓慢暖至室温，用水终止反应物 反应，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。通过Na2SO4干 燥有机层，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上纯化， 得到320mg中间产物。在干燥氮气氛下将中间产物(151mg)溶于1 mL CH2Cl2和60μL三乙基硅烷中。向该反应混合物中加入1mL三 氟乙酸。然后真空浓缩反应混合物，并将残余物在CH2Cl2和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。通过Na2SO4干燥CH2Cl2层，过滤并真空 浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上用10∶1己烷/CH2Cl2至 100％CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到76.6mg化合物8c。
步骤H：将化合物8c(151mg)、80μL 4-氟苯基硫醇、12.0mg 铜粉和300μL 5.0M NaOH水溶液加入于密封管中的1mL无水DMF 中，然后加热至90℃，持续16小时。将反应混合物在CH2Cl2和1.0M NaOH水溶液之间分配。使用1.0M NaOH水溶液、3.0N NH4OH水 溶液和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物在 Biotage柱上纯化，得到76.6mg化合物9c。
步骤I：在干燥氮气氛下将化合物9c(76.6mg)和100μL乙二胺 溶于在THF中的1.6mL 1.0M四丁基氟化铵溶液中。将反应混合物 加热回流约12小时，然后将反应混合物冷却至室温，并在CH2Cl2和 水之间分配。使用10％柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤 CH2Cl2，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物在Biotage柱上用5∶1 己烷/CH2Cl2至100％CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到25mg化合物 10c。
实施例10
[6-(4-氟苯基硫烷基)-1H-吲唑-3-基]甲醇(14c)的制备
图10显示具有通式IV的化合物14c的合成反应路线。
步骤A：在干燥氮气氛下将根据实施例9制备的化合物7c(520 mg)溶于5mL甲醇中。向该溶液中加入98.3mg硼氢化钠。大约30 分钟后，真空浓缩反应混合物，然后在CH2Cl2和水之间分配。通过 Na2SO4干燥CH2Cl2层，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage 柱上纯化，得到化合物12c。
步骤B：将化合物12c(151mg)、甲醇、100μL 4-氟苯基硫醇、 6.0mg铜粉和250μL 5.0M NaOH水溶液加入于密封管中的1mL无 水DMF中，然后加热至90℃，持续约30小时，之后将反应混合物 冷却至室温，并在CH2Cl2和1.0M NaOH水溶液之间分配。用1.0M NaOH水溶液、3.0N NH4OH水溶液和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4干 燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上用5∶1 CH2Cl2/EtOAc洗脱进行纯化，得到67.9mg化合物13c。
步骤C：在干燥氮气氛下将化合物13c(67.9mg)和100μL乙二 胺溶于在THF中的1.5mL 1.0M四丁基氟化铵中。将反应混合物加 热回流大约12小时，然后冷却至室温，并在CH2Cl2和水之间分配。 使用10％柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤CH2Cl2，Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到 18mg化合物14c。
实施例11
6-(4-氟-苯基硫烷基)-3-甲氧基甲基-1H-吲唑(17c)的制备
图11显示具有通式IV的化合物17c的合成反应路线。
步骤A：在干燥氮气氛下将根据实施例10步骤A制备的化合物 12c(186mg)溶于5mL无水THF中。向该溶液中加入36.8mg氢化 钠(60％，在油中)，搅拌反应混合物约15分钟，然后向反应混合物中 加入60μL甲基碘。约1小时后，用水终止反应混合物反应，并将反 应混合物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。通过Na2SO4干 燥CH2Cl2层，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上用 100∶1 CH2Cl2/EtOAc洗脱进行纯化，得到76.1mg化合物15c。
步骤B：用与实施例10步骤B相同的方法，在DMF中使化合物 15c与4-氟苯硫酚、铜粉和NaOH水溶液反应，得到化合物16c，收 率为22％。
步骤C：用与实施例10步骤C相同的方法，在THF中使化合物 16c与四丁基氟化铵和乙二胺反应，得到化合物17c，收率为53％。
实施例12
6-(4-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吲唑(18c-2)的制备
图12显示具有通式IV的通式结构18c的化合物的合成反应路 线。在这一实施例中，描述了其中A是4-氟苯基的化合物18c-2的合 成。
步骤A：在干燥氮气氛下将2-氟-4-羟基苯乙酮(化合物19c；1.42 g)和1.40g碳酸钾溶于/悬浮于30mL无水DMF中。向该反应混合物 中加入1.20mL苄基溴。大约90分钟后，将反应混合物加热至65℃， 持续约45分钟，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并将残 余物在CH2Cl2和水之间分配。使用水和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4干 燥，过滤并真空浓缩，得到化合物20c。
步骤B：在干燥氮气氛下将化合物20c(1.87g)加入20mL乙二醇 中。向该反应混合物中加入250μL无水肼。将混合物在室温下搅拌1 小时，然后加热至160℃，持续约7小时。然后将反应混合物冷却至 室温，并用水终止反应物反应。收集沉淀的盐，风干，然后通过与乙 醇和甲苯共沸去除水而进一步干燥。沉淀的盐用无水乙腈稀释，然后 加入500mg二甲氨基吡啶和311mg二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate，BOC酐)。所有的固体溶解后，将反应混合物真空浓缩， 并将得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到7.10mg化合物21c。
步骤C：在干燥氮气氛下将化合物21c(710mg)、662mg甲酸铵 和223mg Pearlman催化剂(Pd(OH)2/C)溶于/悬浮在20mL乙醇中。将 反应物加热至85℃，持续约30分钟，然后通过硅藻土过滤。使用EtOH 洗涤硅藻土，并将混合的滤液真空浓缩。将得到的残余物在CH2Cl2 和饱和NaHCO3水溶液之间分配，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩， 得到化合物22c。
步骤D：将化合物22c(103mg)、174mg 4-氟苯基硼酸、75mg 乙酸铜(II)和300μL三乙胺溶于/悬浮在2mL无水CH2Cl2中，并向该 溶液中加入分子筛。将反应物接触空气约5小时，然后过滤并真 空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上用CH2Cl2洗脱进行纯化，得 到85mg化合物23c。
步骤E：在干燥氮气氛下将化合物23c(85mg)溶于2mL 1∶1的 CH2Cl2/TFA溶液中。搅拌反应混合物约30分钟，然后真空浓缩。将 得到的残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。Na2SO4干 燥CH2Cl2层，过滤并真空浓缩，得到18c-2。
为制备其它具有通式结构18c的化合物，将化合物22c如步骤D 所述与苯基硼酸盐或适当的取代苯基硼酸盐反应，然后如步骤E所述 进行处理。
实施例13
3-乙基-6-(4-氟苯基硫烷基)-1H-吲唑(26c)的制备
图13显示具有通式IV的化合物26c的合成反应路线。
步骤A：在干燥氮气氛下将4-氟苯硫酚(化合物24c；900μL)溶 于40mL无水THF中。向该溶液中加入8.40mL于THF中的叔丁醇 钾(0.1M)，然后加入10mL无水DMF。将反应混合物在室温下搅拌 10分钟，然后加入1.43g 2，4-二氟苯基乙基酮，并使混合物在室温下 反应约12小时。然后使反应混合物在EtOH和水之间分配。用饱和 NaHCO3水溶液洗涤EtOH层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到 化合物25c。
步骤B：在干燥氮气氛下将化合物25c(2.34g)和260μL无水肼 悬浮在/溶于乙二醇中。然后将反应混合物加热至约70℃持续约1小 时，然后加热至约160℃持续约12小时。然后将反应混合物冷却至 室温，用约100mL水终止反应物反应，并将反应混合物在CH2Cl2 和水之间分配。使用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤CH2Cl2，Na2SO4 干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到 770mg化合物26c。
实施例14
5-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基-胺(34c)的制备
图14显示具有通式VI的化合物34c的合成反应路线。
步骤A：在圆底烧瓶中，将50mL MeOH和200mL甲苯加入5- 氟-2-硝基苯甲酸(化合物27c；10.0g，54.0mmol)中。搅拌下缓慢加 入41mL三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M)。鼓泡停止后，用1mL乙 酸终止反应物反应。真空浓缩反应混合物，得到化合物28c。
步骤B：在圆底烧瓶中，使用100mL无水THF稀释4-氟苯酚(4.0 g，35mmol)。用冰浴冷却反应物至0℃，然后缓慢加入于THF中的 1.0M叔丁醇钾(35mL，35mmol)。搅拌反应混合物10分钟，然后加 入于50mL THF中的化合物28c(7.4g，37mmol)。在0℃下搅拌反 应混合物10分钟，然后暖至室温，搅拌约12小时。将反应混合物浓 缩，并用CH2Cl2稀释残余物。用1N NaOH和盐水洗涤CH2Cl2，Na2SO4 干燥，过滤，并浓缩为油状物。将油状物在Biotage 40M柱上用50∶50 己烷/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物29c，为油状物。
步骤C：在圆底烧瓶中，将化合物29c(40g，13mmol)加入60mL MeOH中，然后加入6N NaOH(4.3mL，26mmol)。将反应混合物在 室温下搅拌4小时，然后浓缩，将得到的残余物用50mL水稀释。加 入大约5mL 2N HCl(pH＝2.0)，从溶液中沉降出固体。将固体溶于 CH2Cl2中，使用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩在 甲苯中，得到化合物30c，为白色固体。
步骤D：在圆底烧瓶中，将化合物30c溶于40mL亚硫酰氯中， 加热至90℃，持续2小时。冷却反应混合物，然后浓缩至淡黄色固 体。将固体溶于20mL丙酮中，冰浴冷却至0℃，然后缓慢加入10mL NH4OH。用水终止反应混合物反应，然后浓缩。得到的残余物用 CH2Cl2萃取，然后用Na2SO4干燥CH2Cl2，并浓缩，得到化合物31c。
步骤E：在圆底烧瓶中，将化合物31c(3.4g，12.3mmol)溶于100 ml二氯乙烷中，然后加入草酰氯(5.4mL，62mmol)，并将反应混合 物加热至55℃，持续2小时。将反应混合物浓缩，将得到的油状物 在水(50mL)中搅拌，然后在冰浴中冷却至大约0℃，同时缓慢加入 NH4OH消除过量的草酰氯。使用CH2Cl2萃取反应混合物，Na2SO4 干燥有机层，过滤并浓缩，得到化合物32c，为黑色油状物。
步骤F：在圆底烧瓶中，使用100mL EtOH稀释化合物32c(2.21 g，8.5mmol)，然后加入Pd(OH)2(300mg)，之后加入甲酸铵(2.7g， 43mmol)。将反应混合物加热回流18小时，通过玻璃纸过滤以去除 Pd，然后用EtOH洗涤玻璃纸。浓缩滤液，并用CH2Cl2吸收得到的 残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩， 得到化合物33c，为黄色固体。
步骤G：将化合物33c(280mg，1.3mmol)放入于冰浴中的圆底 烧瓶中，并加入5mL HOAc和2.5mL H2O。将反应混合物保持在0 ℃下，加入HCl(0.35mL，6mmol)，5分钟后加入NaNO2(93mg， 1.3mmol)。大约1小时后，加入氯化锡(II)二水合物(554mg，2.5 mmol)，搅拌反应物30分钟。然后将反应混合物暖至室温，浓缩，并 用CH2Cl2吸收残余物。用水和盐水洗涤有机层，过滤，Na2SO4干燥， 过滤，并浓缩为膜状物。用CH2Cl2研磨膜状物，收集固体。然后在 压力管中将固体在1-丁醇中加热(120℃)12小时，使得环化，然后冷 却反应混合物，过滤收集固体，得到化合物34c。
实施例15
N-[6-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺(38c-1)的制备
图15显示具有通式VI的化合物38c的合成反应路线。在这一实 施例中，描述了其中X是O的化合物38c-1的合成。
步骤A：将2-氟-4-羟基苄腈(化合物35c-1；1.40g)、2.86g 4-氟苯 基硼酸、1.86g乙酸铜(II)和7.20mL三乙胺溶于/悬浮在100mL无水 CH2Cl2中，向该反应混合物中加入分子筛。通过干燥管使反应混 合物接触空气，室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，使用10％ NaHSO4水溶液、1N NaOH水溶液和盐水洗涤滤液，Na2SO4干燥， 过滤并真空浓缩，得到530mg化合物36c-1。
步骤B：将化合物36c-1(208mg)和150μL无水肼溶于5mL丁醇 中。在干燥氮气氛下将反应混合物加热回流15小时，然后冷却至室 温，真空浓缩，并用乙醚研磨。通过过滤收集得到的粉红色固体化合 物37c-1，使用乙醚洗涤，然后风干。
步骤C：在干燥氮气氛下将化合物37c-1(97mg)和40μL乙酸酐 悬浮/溶于二氯乙烷中。将反应混合物加热至60℃，持续1小时，然 后冷却至室温，搅拌12小时。通过抽滤收集白色沉淀化合物38c-1， 然后风干。
实施例16
2-[6-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(39c)的制备
图16显示具有通式VI的化合物39c的合成反应路线。
步骤A：在干燥氮气氛下将根据实施例15制备的化合物37c-1 溶于1mL于THF中的硼烷(1.0M)中。将溶液加热至60℃，持续约2 小时，然后冷却至室温，并通过缓慢加入甲醇(3mL)终止反应物反应。 将反应混合物真空浓缩，将得到的残余物在Biotage柱上用3∶1 CH2Cl2/EtOAc洗脱进行纯化，得到化合物37c-1。
步骤B：在干燥氮气氛和室温下将化合物37c-1(660mg)和654 mg N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(N-carboethoxyphthalimide)悬浮在/溶 于15mL二氯乙烷中约13小时。大约20分钟后，将反应混合物加热 至65℃，持续约5.5小时，然后冷却至室温，并过滤。使用二氯乙烷 洗涤白色沉淀物化合物39c，然后风干。
实施例17
3-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑(40c)的制备
图17显示具有通式VI的化合物40c的合成反应路线。在干燥 氮气氛下将根据实施例16制备的化合物39c(25mg)悬浮在1mL无 水THF中。向该溶液中加入于THF中的1.0mL 1.0M BH3溶液。将 反应混合物在室温下搅拌约1小时，然后加热回流2小时。然后将反 应混合物冷却至室温，并小心地加入2.0mL甲醇。搅拌混合物约10 分钟，然后真空浓缩。将得到的残余物在Biotage柱上纯化，得到5mg 化合物40c。
实施例18
5-(4-氟苯基硫烷基)-1-H-吲唑(4d)的制备
图18显示具有通式VII的化合物4d的合成反应路线。
步骤A：将于CH3CN(11mL)中的6-碘-1H-吲唑(化合物1d)的 混合物用三乙胺及二甲氨基吡啶处理。冷却至0℃后，滴加于CH3CN (10mL)中的二碳酸二叔丁酯(BOC酐)溶液。室温下搅拌3小时后， 将反应混合物真空浓缩，并将得到的残余物在H2O和乙醚层。使用1 N HCl将pH调至2，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩， 得到化合物2d，为油状物。
步骤B：将于DMF(25mL)中的化合物2d的混合物用5N KOH、 铜粉和ArSH处理。在这一实施例中，ArSH是4-氟苯硫酚。将反应 混合物加热至110℃，持续48小时，然后冷却至室温，真空浓缩， 用1N HCl酸化，并萃取入CH2Cl2中。通过1PS纸过滤有机层，真 空浓缩，并将残余物在Biotage柱上用100％CH2Cl2、5％Et2O/CH2Cl2， 然后用10％Et2O/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物4d。
实施例19
5-(4-氟苯基硫烷基)-1-异丙基-1H-吲唑(5d-1)的制备
图19显示具有通式VII的通式结构5d的化合物的合成反应路线。 在这一实施例中，描述了其中R是异丙基的化合物5d-1的合成。
将于THF(1mL)中的根据实施例18制备的化合物4d溶液用粉末 状KOH处理，之后加入18-冠-6和RI。在这一实施例中，RI是异丙 基碘。在干燥氮气氛和室温下搅拌反应混合物18小时。然后用CH2Cl2 稀释反应混合物，过滤，真空浓缩滤液，并用CH2Cl2稀释残余物。 用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，通过1PS纸过滤并真空浓缩。将 得到的残余物在Biotage柱上用4∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化，得到化 合物5d-1，为黄色油状物。
实施例20
5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(8d-1)的制备
图20显示化合物8d的合成反应路线。在这一实施例中，描述了 其中Ar1是4-甲氧基苯基的化合物8d-1的合成。
步骤A：将于6M HCl(150mL)中的5-氨基吲唑(化合物6d)悬浮 液冷却至0℃，并滴加于水(15mL)中的NaNO2溶液处理。0℃下搅拌 30分钟后，将反应混合物加入于水(105mL)中的冷的KI溶液中。将 混合物暖至室温，并在室温下持续搅拌18小时。用10％Na2S2O3终 止混合物反应，并用Et2O进行萃取。过滤双相混合物，用水洗涤不 溶性固体，并真空干燥过夜。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液、 水进一步洗涤，通过1PS纸过滤，真空蒸发，得到粉红色残余物。
步骤B：在干燥氮气氛和室温下用K2CO3处理于DMF中的化合 物1d溶液，然后加入取代或未取代的苄基卤。在这一实施例中，苄 基卤是苄基氯。在氮气氛下，将混合物加热至100℃，持续48小时。 用0.2当量的NaI(123mg)处理混合物，然后继续加热18小时。真空 蒸发溶剂，并用CH2Cl2和1N HCl吸收残余物。分离有机层，用饱 和NaHCO3水溶液洗涤，并浓缩为油状物。将油状物在Biotage柱上 用3∶1己烷/Et2O至3∶2己烷/Et2O梯度洗脱进行纯化，得到化合物8d-1。
实施例21
5-(4-氟苯磺酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(10d-1)的制备
图21显示具有通式IX的化合物10d的合成反应路线。在这一实 施例中，描述了其中Ar1是4-甲氧基苯基且Ar2是4-氟苯基的化合物 10d-1的合成。
步骤A：将于水和DMF溶液中的化合物8d、5N KOH、铜粉和 Ar2SH的混合物加热回流约18小时。在这一实施例中，Ar2SH是4- 氟苯硫酚。然后将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化，并用CH2Cl2 萃取。通过1PS纸过滤有机层，真空浓缩，并将得到的残余物在硅胶 SepPak cartridge上用4∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化，得到化合物9d。
步骤B：用于水(0.2mL)中的NaIO4和KMnO4溶液处理于丙酮(0.2 mL)中的含有MgSO4的化合物9d溶液，并将反应混合物在室温下搅 拌18小时。然后用亚硫酸氢钠水溶液处理反应混合物，并用CH2Cl2 萃取。通过1PS纸过滤有机层，真空浓缩，得到2.1mg化合物10d， 为黄色油状物。
实施例22
5-(4-氟苯亚硫酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H)-吲唑(11d-1)的制备
图22显示具有通式VIII的化合物11d-1的合成反应路线。用 NaIO4处理于1∶1水/乙腈中的根据实施例21制备的化合物9d-1溶液， 并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后过滤反应混合物，并真 空浓缩滤液。将得到的残余物在水和CH2Cl2之间分配。分离有机层， 通过1PS纸过滤并真空浓缩，并在硅胶SepPak cartridge上用4∶1、 2∶1和1∶1的己烷/Et2O梯度洗脱进行纯化，得到化合物11d-1。
实施例23
1-苯磺酰基-5-(4-氟苯基硫烷基)-1H-吲唑(13d)的制备
图23显示具有通式VII的化合物13d的合成反应路线。
步骤A：在干燥氮气氛和室温下将于吡啶中的5-碘吲唑(化合物 1d)溶液用苯磺酰氯处理18小时。将反应混合物真空浓缩，并用CH2Cl2 和1N HCl吸收残余物。分离有机层，通过1PS滤纸过滤并真空浓缩。 将得到的残余物在Biotage柱上用5∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化，得到 化合物12d。
步骤B：将于水和DMF溶液中的化合物12d、5N KOH、铜粉和 4-氟苯硫酚的混合物加热回流约18小时。然后将混合物冷却至室温， 用1N HCl酸化，并并用CH2Cl2萃取。使用1PS纸过滤有机层，真 空浓缩，并将得到的残余物在硅胶SepPak cartridge上用4∶1己烷/Et2O 洗脱进行纯化，得到化合物13d。
实施例24
3-氯-6-苯氧基苯并[d]异噁唑(8e-1)的制备
图24显示具有通式V的化合物8e的合成反应路线。在这一实施 例中，描述了其中Ar2是苯基的化合物8e-1的合成。
步骤A：在于MeOH中的4-氟-2-羟基苯甲酸(化合物1e)溶液中 缓慢加入浓H2SO4处理，然后加热回流12天。然后将反应混合物真 空浓缩得到黄色油状物，并用CH2Cl2吸收油状物。使用饱和NaHCO3 水溶液、盐水和水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得 到12.7g化合物2e，为琥珀色油状物。
步骤B：将于DMF(200mL)中的化合物2e、K2CO3和苄基氯溶 液加热至95℃，持续18小时。过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到 黄色油状物。将油状物在Biotage柱上用7∶2己烷/EtOAc洗脱进行纯 化，得到19.4g化合物3e，为澄清油状物。
步骤C：在干燥氮气氛和室温下用K2CO3处理于DMSO(2mL) 中的化合物3e溶液，然后加入Ar2OH。在这一实施例中，Ar2OH是 苯酚。在氮气氛下将混合物加热至90℃，持续三天。缓慢加入水(1 mL)，并用EtOAc萃取产物。分离水层并用EtOAc萃取。使用盐水 洗涤合并的有机萃取液，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黑色 油状物。油状物在Biotage柱上用6∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化，得到 化合物4e-1，为澄清油状物。
步骤D：用氮气净化于MeOH(30mL)中的1.0M化合物4e-1溶 液，并用20％Pd(OH)2/C(15wt.％＝297mg)处理。用另外的氮气净化 反应混合物，然后在氢气和室温下搅拌2天。滤除催化剂，并用MeOH 洗涤。真空蒸发滤液，得到澄清油状物，将油状物在Biotage柱上用 5％Et2O/己烷洗脱进行纯化，得到化合物5e-1，为澄清油状物。
步骤E：向于水(14mL)中的NH2OH-HCl溶液中加入3M NaOH(9 mL)，然后加入于二噁烷(10mL)中的化合物5e-1溶液。在氮气氛和 室温下搅拌混浊混合物18小时。将得到的澄清混合物冰浴冷却，用 2M HCl酸化，并用EtOAc萃取。将混合的有机层用盐水洗涤，通过 1PS纸过滤，并真空蒸发，得到235mg米黄色固体。加入4∶1己烷 /EtOAc研磨该固体，并通过过滤收集得到的白色固体化合物6e-1。
步骤F：将于THF中的羰基二咪唑溶液加入于THF的化合物6e-1 的回流溶液中，并继续回流18小时。然后真空浓缩混合物，用水稀 释，用1N HCl酸化，并用CH2Cl2萃取。通过1PS纸过滤有机层， 真空蒸发，得到化合物7e-1，为浅黄色固体或泡沫状物。
步骤G：室温下用三乙胺处理于POCl3中的化合物7e-1悬浮液， 并将混合物加热至110℃，持续6小时。将混合物冷却至室温，并倒 入含有冰水的烧杯中。用CH2Cl2萃取产物，通过1PS纸过滤，并真 空蒸发，得到10mg化合物8e-1，为琥珀色油状物。
实施例25
3，6-二苯氧基-苯并[d]异噁唑(9e-1)的制备
图25显示具有通式V的化合物9e的合成反应路线。在这一实施 例中，描述了其中Ar1是苯基且Ar2是苯基的化合物9e-1的合成。将 于DMF(1mL)中的根据实施例24制备的化合物8e-1溶液加入于 DMF中的NaH和苯酚(1mL)混合物中。将反应混合物加热至110℃， 持续18小时。真空蒸发溶剂，并将残余物在1N HCl和CH2Cl2之间 分配。分离有机层，并通过1PS纸过滤。蒸发溶剂得到棕色油状物， 将该油状物在硅胶SepPak cartridge上用4∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化， 得到化合物9e-1，为澄清油状物，其固化为白色长针状体。
实施例26
(4-甲氧基-苯基)-(6-苯氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-胺(10e-1)的制备
图26显示具有通式V的化合物10e的合成反应路线。在这一实 施例中，描述了其中Ar1是4-甲氧基苯基且Ar2是苯基的化合物10e-1 的合成。在氮气氛下将于THF中的Ar1NH2溶液冷却至-78℃，并用 正丁基锂处理。在这一实施例中，Ar1NH2是苯胺。在-78℃下搅拌20 分钟后，在氮气下加入于THF中的根据实施例25制备的化合物8e-1 溶液。将混合物缓慢暖至室温，然后用饱和NH4Cl终止反应物反应， 并用CH2Cl2萃取。用1N HCl和水洗涤有机层，通过1PS纸过滤， 真空浓缩，并在SepPak cartridge上用4∶1己烷/Et2O洗脱进行纯化， 得到化合物10e-1，为黄色油状物。
实施例27
(2，4-二氟苯基)-1-异丁基-1H-吲唑-5-基)甲酮肟(7f-1)的制备
图27显示具有通式XII的化合物7f的合成反应路线。在这一实 施例中，描述了其中R1是异丁基，R2是H且Ar是2，4-二氟苯基的化 合物7f-1的合成。
步骤A：将四氟硼酸铵(20.97g，200mmol)溶于乙酸水溶液(500 mL AcOH/250mL水)中，并冷却至0℃。依次加入4-溴-2-甲基苯胺(化 合物1f，18.61g，100mmol)和42mL浓HCl溶液(36％w/w，12N， 500mmol)。在0℃下搅拌混合物20分钟，然后加入NaNO2(7.59g， 110mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时，并暖至室温。室温下16小 时后，减压下浓缩混合物，将残余物与甲苯共沸，并高真空下干燥。 将固体悬浮在500mL CHCl3中，并加入KOAc(12.76g，130mmol) 和18-冠-6(7.93g，30mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用 水洗涤混合物，无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，减压下浓缩， 得到30g 5-溴-1H-吲唑(2f)，为褐色固体。粗品没有进一步纯化而使 用。
步骤B：将粗制品2f(100mmol)溶于250mL DMF中，并加入 K2CO3(20.7g，150mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(16.3mL，150mmol)。 在氮气氛下将混合物加热至120℃，持续16小时。将混合物冷却至 室温，并减压下浓缩。将水(200mL)和CH2Cl2(200mL)加入残余物中， 并剧烈搅拌30分钟。分层并用CH2Cl2萃取水层。将合并的萃取液通 过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到约30g 粗品。通过色谱法(1∶9-1∶4乙醚/己烷)纯化粗品，得到12.87g化合物 3f-1，为暗红色油状物，步骤A和B的收率为50.8％。测得MS ESI(+) m/z 253和255(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)， 7.87(m，1H)，7.43(m，1H)，7.29(m，1H)，7.29(m，1H)，4.15(m， 2H)，2.33(m，1H)，0.92(m，6H)。
步骤C：将化合物3f-1(121.0mg，0.478mmol)溶于2mL乙醚中， 并冷却至-78℃。向溶液中加入t-BuLi(1.70M，在戊烷中，0.59mL， 1.004mmol)。-78℃下搅拌反应物另外一小时。在-78℃下加入2，6-二 氟苯甲醛(58μL，0.526mmol)，移去冷水浴，将反应物缓慢暖至室温。 用10mL水终止反应物反应。分层并用CH2Cl2萃取水层数次。将合 并的萃取液通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，减压下浓缩， 用1∶1乙醚/己烷使用色谱法进行纯化，得到化合物4f-1，为淡黄色晶 体固体(104.5mg，收率69.1％)。测得MS ESI(+)m/z 317(M+1)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(m， 1H)，7.40-7.35(m，2H)，6.91(m，2H)，6.78(m，1H)，6.22(m，1H)， 4.15(m，2H)，2.39-2.26(m，2H，与-OH重叠)，0.92(m，6H)。
步骤D：室温下搅拌化合物4f-1(316.3mg，1.00mmol)、三乙酰 氧基过碘烷(triacetoxyperiodinane)(445.3mg，1.05mmol)和10mL CH2Cl22小时。使用10mL饱和K2CO3溶液终止反应混合物反应， 并分层。使用CH2Cl2萃取水层，将合并的萃取液通过无水MgSO4干 燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。粗品用1∶2乙醚/己烷通过色谱 法进行纯化，得到237.6mg化合物5f-1，为粘稠浅棕色油状物(收率 75.6％)。测定点为MS ESI(+)m/z 315(M+1)。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(m，1H)，7.60(m，1H)， 7.47(m，1H)，7.03(m，1H)，6.94(m，1H)，4.21(m，2H)，2.37(m， 1H)，0.95(m，6H)。
步骤E：室温下搅拌化合物5f-1(96.7mg，0.308mmol)、盐酸羟 胺(化合物6f-1；213.8mg，3.076mmol)和5mL吡啶的混合物65小 时。减压下除去过量的吡啶。将残余物溶于20mL CH2Cl2中。形成 白色固体沉淀，将混合物转移至分液漏斗中，并用1N HCl洗涤。通 过无水MgSO4干燥有机层，通过硅藻土过滤，减压下浓缩，用1∶2 乙醚/己烷通过色谱法纯化，得到66.5mg化合物7f-1，为浅黄色泡沫 状固体(收率65.5％)，其是1∶4的异构体混合物。测得MS ESI(+)m/z 330(M+1)。
实施例28
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-乙基-肟(7f-3)的制备
在这一实施例中，描述了具有如图27所示其中R1是异丁基，R2 是乙基且Ar是2，4-二氟苯基的通式XII的化合物7f-3的合成。根据 实施例27步骤A-D制备其中R1是异丁基且Ar是2，4-二氟苯基的化 合物5f。室温下搅拌化合物5f(43.3mg，0.138mmol)、O-乙基-羟胺 盐酸盐(53.8mg，0.551mmol)和2mL干燥吡啶的混合物。室温下搅 拌混合物90分钟。减压下除去过量的吡啶。向残余物中加入2mL 水和2mL CH2Cl2。分层并用CH2Cl2萃取水层。将合并的萃取液用1 N HCl(20mL)洗涤，MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。 用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到21.2mg化合物7f-3， 为油状物(收率43.1％)，其是1∶9的异构体混合物。
实施例29
{2-[(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-亚甲氨基氧基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁酯(7f-5)的制备
在这一实施例中，描述了具有如图27所示其中R1是异丁基，R2 是CH2CH2NHBoc且Ar是2，4-二氟苯基的通式XII的化合物7f-5的 合成。根据实施例27步骤A-D制备其中R1是异丁基且Ar是2，4-二 氟苯基的化合物5f。在室温下搅拌化合物5f(50mg，0.159mmol)、 如实施例30制备的(2-氨基氧乙基)-氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.636 mmol)、吡啶(1.5mL)和一滴6N HCl-MeOH(浓HCl和MeOH 1∶1的 混合物，体积比)的混合物64小时。减压下除去过量的吡啶并用1∶2 乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到化合物7f-5，收率为63.9％。
实施例30
(2-氨基氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
图28显示(2-氨基氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成反应路线。
步骤A：室温下搅拌(2-溴-乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.77g，12.39 mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.02g，12.39mmol)、TEA(5.18mL， 37.16mmol)和25mL DMF的混合物64小时。用100mL水稀释该混 合物。形成白色固体沉淀，并过滤收集。将固体溶于CH2Cl2(50mL) 中并用1N HCl(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20 mL)洗涤该溶液。通过无水MgSO4干燥溶液，通过硅藻土过滤，并减 压下浓缩，得到0.842g白色固体(收率22％)。
步骤B：室温下将[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-氧基)-乙基]- 氨基甲酸叔丁酯(0.842g，2.749mmol)溶于20mL CH2Cl2中，并加入 甲基肼(150μL，2.776mmol)。一加入甲基肼，就产生白色沉淀物。 室温下搅拌反应混合物72小时。将反应混合物过滤，将滤液减压下 浓缩，得到0.469粘稠油状物(收率102％)。粗品没有进一步纯化而使 用。
实施例31
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮肟(7f-2)的制备
在这一实施例中，描述了具有如图27所示其中R1是异丁基，R2 是H且Ar是4-氟苯基的通式XII的化合物7f-2的合成。
步骤A和B：如实施例27步骤A和B所述制备化合物3f。
步骤C：将化合物3f-2(616.3mg，2.436mmol)溶于20mL乙醚 中并冷却至-78℃。向溶液中滴加t-BuLi(1.70M，在戊烷中，2.94mL)。 在加入t-BuLi后，在-78℃下将混合物搅拌30分钟。在-78℃下滴加 4-氟苯甲醛(290μL，2.678mmol)。将混合物缓慢暖至室温。用CH2Cl2 终止反应物反应，并用盐水(20mL)洗涤合并的萃取液，通过无水 MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到750mg化合物4f-2， 为褐色固体。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化该固体，得到554mg 化合物4f-2，为浅棕色固体(收率76.3％)。
步骤D：将化合物4f-2(100.6mg，0.337mmol)溶于10mL CH2Cl2 中，并向溶液中加入“Dess Martin periodinane”(三乙酰氧基过碘烷； 150.2mg，0.354mmol)。在室温下25分钟后，混合物变浑浊。在室 温下将反应混合物搅拌另外30分钟，并转移至分液漏斗中。用30mL CH2Cl2稀释混合物，并用饱和NaHCO3洗涤。在有机层和水层之间形 成黄色不溶性固体并除去。通过无水MgSO4干燥有机层，通过硅藻 土过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得 到化合物5f-2，为油状物，收率85.4％。
步骤E：室温下将于1mL吡啶中的化合物5f-2(41.6mg，0.140 mmol)和盐酸羟胺(20.0mg，0.281mmol)的混合物搅拌过夜。一天后， HPLC痕量分析显示大约50％的转化率。加入另外5当量的 NH2OH-HCl并搅拌反应物72小时。减压下除去过量的吡啶，并用 1∶2乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到31.4mg化合物7f-2，为 1∶2异构体混合物。测得MS ESI(+)m/z 312(M+1)。
实施例32
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-乙基-肟(7f-4)的制备
在这一实施例中，描述了具有如图27所示其中R1是异丁基，R2 是乙基且Ar是4-氟苯基的通式XII的化合物7f-4的合成。
步骤A-D：如实施例31步骤A-D所述制备化合物5f-2。
步骤E：室温下搅拌化合物5f-2(51.2mg，0.173mmol)、O-乙基 -羟胺盐酸盐(67.4mg，0.691mmol)和2mL干燥吡啶的混合物。室温 下搅拌混合物90小时。减压下除去过量的吡啶。向残余物中加入2mL 水和2mL CH2Cl2。分层，并用CH2Cl2萃取水层。用1N HCl(20mL) 洗涤合并的萃取液，通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减 压下浓缩。用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到47.1mg 化合物7f-4，为油状物(收率80.3％)，为1∶2的异构体的混合物。测 得MS ESI(+)m/z 340(M+1)。
实施例33
{2-[(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-亚甲氨基氧基]-乙基}-氨基 甲酸叔丁酯(7f-6)的制备
在这一实施例中，描述了具有如图27所示其中R1是异丁基，R2 是CH2CH2NHBoc且Ar是4-氟苯基的通式XII的化合物7f-6的合成。
步骤A-D：如实施例31步骤A-D所述制备化合物5f-2。
步骤E：室温下将化合物5f-2、如实施例30所述制备的(2-氨基 乙氧基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.675mmol)、吡啶(1.5mL)和一滴6 N HCl/MeOH(浓HCl和MeOH 1∶1的混合物，体积比)的混合物搅拌 39小时。减压下除去过量的吡啶。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化 残余物，得到65.6mg(收率85.5％)化合物7f-6，为浅黄色油状物。 1H-NMR表明化合物7f-6为1∶1.8比例的异构体。
实施例34
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-苄基-肟(7f-7)的制备
具有通式XII的化合物7f-7的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例27所述制备化合物5f。
步骤B：将化合物5f(76.9mg，0.244mmol)溶于2mL吡啶中， 并加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.195g，1.22mmol)。将混合物在室温下 搅拌2天，并减压下浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2中，通过棉塞过 滤悬浮液，并用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化，得到0.069g化合物 7f-7，为1∶4的E和Z异构体的混合物(收率67.2％)。测得MS(ESI+) m/z 420(M+H)。
实施例35
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-(2-氨基乙基)-肟(7f-8) 的制备
具有通式XII的化合物7f-8的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例29所述制备化合物7f-5。
步骤B：将化合物7f-5(32.3mg，0.0656mmol)溶于2mL 1∶1的 CH2Cl2∶TFA混合物中，并室温下搅拌混合物0.5小时。将全部混合 物在减压下浓缩，并在高真空下干燥过夜。将残余物溶于5mL CH2Cl2 中，并用饱和K2CO3洗涤。通过MgSO4干燥有机层，通过硅藻土过 滤，并减压下浓缩，得到18.6mg化合物7f-8，为油状物(收率76.1％)。 测得MS(ESI+)m/z 373(M+H)。
实施例36
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-甲基-肟(7f-9)的制备
具有通式XII的化合物7f-9的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例31所述制备化合物5f-2。
步骤B：将化合物5f-2溶于乙基-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.675 mmol)、吡啶(1.5mL)和一滴2mL吡啶中，并加入MeONH2-HCl。室 温下搅拌混合物2天，并减压下浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2中， 通过棉塞过滤悬浮液，并用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化，得到33.5 mg部分1，1.0mg部分2，17.7mg混合部分，总共52.2mg化合物 7f-9(收率58％)。测得MS(ESI+)m/z 344(M+H)。
实施例37
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-(2-氨基乙基)-肟(7f-10)的 制备
具有通式XII的化合物7f-10的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例33所述制备化合物7f-6。
步骤B：将化合物7f-6(50.5mg，0.107mmol)溶于4mL CH2Cl2 中，并向溶液中加入三氟乙酸(4mL)。室温下0.5小时后，将混合物 在减压下浓缩，并在高真空下干燥过夜。将油状物溶于10mL CH2Cl2 中，并用饱和K2CO3溶液洗涤。通过无水MgSO4干燥有机层，通过 硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到34.9mg化合物7f-10，为油状物， 其包含1∶2的异构体的混合物(收率88.6％)。测得MS(ESI+)m/z 355 (M+H)。
实施例38
(2，4-二氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-甲基-肟(7f-11)的制备
具有通式XII的化合物7f-11的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例74所述制备化合物9f-1。
步骤B：将化合物9f-1(622mg，2.409mmol)、K2CO3(499mg， 1.50当量)和DMF(10mL)放于Schlenk试管中。加入碘代甲烷(225 μL，1.50当量)，并将试管密封。将试管加热至100℃。在100℃下 23小时后，将混合物冷却至室温，并启封。将混合物转移至圆底烧 瓶中，并减压下浓缩。用水和CH2Cl2终止残余物反应，并分层。用 CH2Cl2萃取水层。通过MgSO4干燥合并的有机萃取液，通过硅藻土 过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得 到176mg化合物5f-13，为黄色固体(收率26.9％)。测得MS(ESI+)m/z 273(M+H)。
步骤C：将化合物5f-13(0.040g，0.147mmol)和甲氧胺盐酸盐 (0.123g，1.47mmol)放于5mL反应小瓶中，加入1mL吡啶。将反 应小瓶密封，并加热至50℃。18小时后，减压下除去过量的吡啶， 并向残余物中加入水。用CH2Cl2萃取含水混合物。用1N HCl和饱 和NaHCO3洗涤合并的萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤， 并减压下浓缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到0.033 g化合物7f-11(收率74.6％)，为粘稠油状物，其包含1∶9的异构体 的混合物。测得MS(ESI+)m/z 302(M+H)。
实施例39
(2，4-二氟苯基)-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲酮肟(7f-12)的制 备
具有通式XII的化合物7f-12的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例74所述制备化合物5f-11。
步骤B：将化合物5f-11、盐酸羟胺(0.051g，0.735mmol)和1mL 吡啶放于小瓶中，并将混合物加热至50℃。14.5小时后，减压下除 去吡啶，用CH2Cl2和水稀释残余物。分层，并用CH2Cl2萃取水层。 用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤合并的萃取液，通过无水MgSO4干 燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法 纯化残余物，得到22.9mg(收率87.7％)化合物7f-12，为白色泡沫状 物，其包含1∶4的异构体的混合物。测得MS(ESI+)m/z 356(M+H)。
实施例40
(2，4-二氟苯基)-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲酮O-甲基肟 (7f-13)的制备
具有通式XII的化合物7f-13的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例74所述制备化合物5f-11。
步骤B：将化合物5f-11(0.023g，0.067mmol)、盐酸羟胺(0.056g， 0.676mmol)和1mL吡啶放于小瓶中，并将混合物加热至50℃。14.5 小时后，减压下除去吡啶，并用CH2Cl2和水稀释残余物。分层，并 用CH2Cl2萃取水层。用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤合并的萃取液， 通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙 醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到19.6mg化合物7f-13(收率 78.5％)，为白色泡沫状物，其包含1∶4的异构体的混合物。测得MS (ESI+)m/z 370(M+H)。
实施例41
(2，4-二氟苯基)-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-甲酮肟(7f-14)的制备
具有通式XII的化合物7f-14的合成显示在图27中。
步骤A：如实施例13所述制备化合物9f-1。
步骤B：将化合物9f-1(258mg，1.00mmol)溶于5mL吡啶中， 并加入甲基磺酰氯(81μL，1.05mmol)。15小时后减压下除去过量的 吡啶，并向残余物中加入水。用CH2Cl2萃取含水混合物。用1N HCl 和饱和NaHCO3洗涤合并的萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土 过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得 到238.1mg化合物5f-14，为白色固体(总收率70.8％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，1H)，8.07(d， 1H)，7.66(q，1H)，7.06(t，1H)，6.95(t，1H)，3.36(s，3H)。
步骤C：将化合物5f-14(0.060g，0.177mmol)、盐酸羟胺(0.123g， 1.77mmol)和1mL吡啶放于5mL小瓶中，并将混合物加热至50℃。 26小时后，减压下除去过量的吡啶，并用CH2Cl2和水稀释残余物。 分层，并用CH2Cl2萃取水层。用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤合并 的萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用2∶ 1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物。将化合物溶于MeOH-CH2Cl2中， 并装填到柱子上，得到37.4mg(收率60.0％)化合物7f-14，为白色粉 末，其包含1∶2的异构体的混合物。测得MS(ESI+)m/z 352(M+H)。
实施例42
(2，4-二氟苯基)-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-甲酮O-甲基肟(7f-15)的制 备
图27显示具有通式XII的化合物7f-15的合成。
步骤A：如实施例41所述制备化合物5f-14。
步骤B：将化合物5f-14(0.060g，0.250mmol)、盐酸甲氧胺(0.209 g，2.50mmol)和1mL吡啶放于小瓶中，并将混合物加热至50℃。26.5 小时后，减压下除去过量的吡啶，并用CH2Cl2和水稀释残余物。分 层，并用CH2Cl2萃取水层。用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤合并的 萃取液，通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。 用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到44.8mg化合物7f-15， 为白色固体，其包含1∶4的异构体的混合物(收率49％)。测得MS (ESI+)m/z 366(M+H)。
实施例43
(2，4-二氟苯基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮O-甲基肟(7f-16)的制备
图27显示具有通式XII的化合物7f-16的合成。
步骤A：如实施例13所述制备化合物9f-1。
步骤B：将化合物9f-1和甲氧胺盐酸盐放于5mL反应小瓶中， 并加入1mL吡啶。将反应小瓶密封，并加热至50℃。18小时后，减 压下除去过量的吡啶，并向残余物中加入水(10mL)。用CH2Cl2萃取 含水混合物。用1N HCl(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)洗涤合并的 萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶1 乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到33.0mg(收率74.6％)化合物 7f-16，为粘稠油状物，其包含1∶4的异构体的混合物。测得MS(ESI+) m/z 288(M+H)。
实施例44
(1-烯丙基-1H-吲唑-5-基)-(2，4-二氟苯基)-甲酮肟(7f-17)的制备
图27显示具有通式XII的化合物7f-17的合成。
步骤A：如实施例13所述制备化合物9f-1。
步骤B：将化合物9f-1(0.516g，2.00mmol)、K2CO3(0.0415g， 3.00mmol)、DMF(10mL)和烯丙基溴(0.363g，3.00mmol)加入 Schlenk型试管中。将试管密封，并加热至100℃。19小时后，倾出 上清液，并用DMF(5mL×3)洗涤盐。将合并的上清液减压下浓缩。 将残余物溶于CH2Cl2中，并用水洗涤。用CH2Cl2萃取水层。通过无 水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶ 1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到142.1mg(收率23.8％)化合 物5f-12。测得MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
步骤C：将化合物5f-12(0.027g，0.090mmol)、盐酸甲氧胺(0.063 g，0.90mmol)和吡啶(1mL)放于反应小瓶中，并将混合物加热至50 ℃。21.5小时后，将反应物转移至分液漏斗中，并加水(10mL)。用 CH2Cl2萃取混合物。用1N HCl(20mL)和饱和NaHCO3洗涤合并的 萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶ 1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到23.1mg(收率81.6％)化合 物7f-17，为泡沫状物状固体，其包含1∶3的异构体的混合物。测得 MS(ESI+)m/z 356(M+H)。
实施例45
(1-烯丙基-1H-吲唑-5-基)-(2，4-二氟苯基)-甲酮O-甲基肟(7f-18)的制备
图27显示具有通式XII的化合物7f-18的合成。
步骤A：如实施例44所述制备化合物5f-12。
步骤C：将化合物5f-12(0.027g，0.090mmol)、盐酸甲氧胺(0.063 g，0.90mmol)和吡啶(1mL)放于反应小瓶中，并将混合物加热至50 ℃。21.5小时后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并加水(10mL)。 用CH2Cl2萃取混合物。用1NHCl和饱和NaHCO3洗涤合并的萃取液， 通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶1乙醚/ 己烷通过色谱法纯化残余物，得到24.7mg(收率83.1％)化合物7f-18， 为油状物，其包含1∶3的异构体的混合物。测得MS(ESI+)m/z 328 (M+H)。
实施例46-61描述了具有通式XIII的本发明的酰胺化合物的合 成。图29显示具有通式结构1g的化合物的合成反应路线。
实施例46
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸酰胺(1g-1)的制备
步骤A：将1-氟-3-甲基-苯(化合物1g；18.7g，170mmol)加入 500mL三颈烧瓶中，并冷却至-78℃。接着，用注射器缓慢加入于THF 中的叔丁醇钾(11.0g，170mmol)溶液。10分钟后，在氮气下通过空 心针(cannula)缓慢向反应混合物中加入于戊烷中的t-BuLi(19.0g，170 mmol)。搅拌2.5小时后，用大量的新的碎干冰终止反应物反应，去 除-78℃浴，并用金属刮勺手动搅拌至暗褐色物料变成更浅黄色浆状 物。手工混合20分钟后，加入约500mL水，并搅拌反应混合物。然 后用Et2O洗涤反应混合物，之后用6N盐酸酸化至pH小于3，并用 Et2O萃取。用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，并浓缩，得到10 gm(收率45％)化合物2g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(t，1H)， 7.04(d，1H)，6.97(d，1H)，2.39(s，3H)。
步骤B：将化合物2g(8.0g，52mmol)加入500mL烧瓶中，并 冷却至盐水冰浴的温度。加入H2SO4(150mL)，并搅拌混合物。接着， 将新鲜制备的H2SO4(6.11g，62.3mmol)和HNO3(5.2g，83mmol) 的混合物在10分钟内滴入反应混合物中。0℃下3小时后，反应完成， 将反应物加入1500mL冰/冰水中，并搅拌1小时。将反应物过滤， 用冷水漂洗几次，并在高真空下干燥，得到8g(收率80％)化合物3g。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，1H)，7.20(d，1H)，2.69(s， 3H)。
步骤C：将化合物3g(8.0g，40.0mmol)溶于MeOH中，并缓慢 加入H2SO4(20.0g，201mmol)。将反应物加热至65℃，持续20小时。 将反应物浓缩，用冰和水稀释，超声，过滤，用冷水漂洗几次，并通 过高真空干燥2天。粗品化合物4g直接用于下一步骤中。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，7.01(d，1H)，3.95(s，3H)，2.68(s， 3H)。
步骤D：将化合物4g(5.4g，41mmol)加入THF中，并冷却至0 ℃。向其中加入4-氟苯酚(5.1g，45mmol)。接着，分几部分加入NaH (60％，在油中)(1.8g，45mmol)。1小时后，将反应物暖至室温，并 再搅拌2个小时。将反应物浓缩，并通过过量的0.5N Na2CO3使pH 至7.0而终止反应物反应。将反应物超声30分钟，过滤，并用另外 的缓冲液和水漂洗。在高真空下将反应物干燥1小时，然后加入THF 中，MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到大约8g(收率75％)化合物5g。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，1H)，7.01(d，1H)，3.95 (s，3H)，2.68(s，3H)。
步骤E：将化合物5g(10.0g，33.0mmol)和锌(11.0g，164mmol) 加入甲醇中，并搅拌。缓慢加入乙酸(4.0g，66mmol)。将反应物搅 拌过夜，超声，并通过硅藻土过滤。将溶液浓缩，得到大约14g化 合物6g和锌副产物。该粗品用于下一步骤。
步骤F：将化合物6g(9.0g，33.0mmol)、四氟硼酸铵(6.0g，65 mmol)和HCl(17.0g，163mmol)加入200mL AcOH/H2O(2∶1)中，并 超声。从圆底的边缘将物料刮掉，并加入NaNO2(2.7g，3mmol)。将 反应物超声10分钟，变成暗褐色，同时出现新形成的沉淀物(产生盐)。 搅拌反应物4小时。在65℃和高速真空(speed vacuum)下浓缩反应物， 然后用甲苯吸收，并蒸发至干。粗品化合物7g没有任何处理(workup) 直接用于下一步骤。
步骤G：将化合物7g(11.0g，31mmol)、乙酸钾(5.2g，53mmol) 和18-冠-6(0.1当量)加入氯仿中，并超声10分钟。室温下反应过夜。 将柱子装到1000mL吸滤瓶中，柱子由约2英寸硅胶、放于硅胶上的 2英寸硅藻土、硅藻土上的一张滤纸和滤纸上的1.5英寸沙组成。用 CHCl3洗涤柱子。将于CHCl3中的粗品直接装填到柱子上，用CHCl3 洗脱柱子直到洗脱出大量黄色物料。接着，用乙酸乙酯从柱子上洗脱 产物，将乙酸乙酯收集物集中并浓缩，得到大约7g(收率95％)化合 物8g。测得MS(ESI+)m/z 287(M+H)。
步骤H：将化合物8g(0.250g，0.87mmol)加入干燥DMF中，并 向其中加入异丁基溴(0.15mL，1.2mmol)和K2CO3(0.5g，3.6mmol)。 然后将该反应混合物放于有隔膜覆盖的小瓶中，并在95℃下搅拌过 夜。用1∶1乙醚/己烷通过柱色谱法纯化该物料，得到0.1g(收率33％) 化合物9g-1。测得MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
步骤I：将化合物9g-1(0.100g，0.292mmol)放于1∶1的1N LiOH/THF混合物中，并在55℃下搅拌。4小时后，将THF蒸发，并 加入1N HCl。将反应混合物超声，并过滤，分离得到约0.075g(收 率78％)化合物10g，为纯品。测得MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
步骤J：在氮气氛和室温下，用CDI(1.2当量)处理于THF(1mL) 中的化合物10g(20mg，0.061mmol)溶液。搅拌18小时后，用于二 噁烷中的0.5M NH4(0.11mL，0.67mmol)处理反应物。另外18小时 后，缓慢蒸发溶剂，并将混合物在SepPak cartridge中用CH2Cl2-5％ MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到2.2mg化合物11g-1，为油状物， 收率12％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.99(s， 1H)，7.33(s，1H)，7.57(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.05 (m，2H)，4.27(d，2H)，2.24(m，1H)，0.86(d，6H)。
实施例47
[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(11g-2)的制 备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用吗啉(1当量)处理反应物。另外18小时 后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用100％CH2Cl2 至MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物11g-2，为油状物， 收率93％。
实施例48
[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮 (11g-3)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用1-甲基-哌嗪(1当量)处理反应物。另外 18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用100％ CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物11g-3， 为油状物，收率95％。
实施例49
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-苄基哌啶-4-基)-酰胺 (11g-4)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用1-苄基-哌啶-4-基-胺(1当量)处理反应物。 另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用 100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物 11g-4，为油状物，收率97％。
实施例50
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-苄氨基乙基)-酰胺(11g-5) 的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用N1-苄基-乙烷-1，2-二胺(1当量)处理反 应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge 中用100％CH2Cl2至MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物 11g-5，为油状物，收率100％。
实施例51
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-哌啶-基-乙基)-酰胺 (11g-6)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用2-哌啶-1-基-乙胺(1当量)处理反应物。 另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用 100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物 11g-6，为油状物，收率100％。
实施例52
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺 (11g-7)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用2-吡咯烷-1-基-乙胺(1当量)处理反应物。 另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用 100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物 11g-7，为油状物，收率63％。
实施例53
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺 (11g-8)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用3-吗啉-4-基-丙胺(1当量)处理反应物。 另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用 100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合物 11g-8，为油状物，收率70％。
实施例54
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基 (11g-9)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用N-1-二甲基-丙烷-1，3-二胺(1当量)处理 反应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge 中用100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合 物11g-9，为油状物，收率44％。
实施例55
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)-酰胺 (11g-10)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用N-1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(1当量)处理 反应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge 中用100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合 物11g-10，为油状物，收率58％。
实施例56
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-酰 胺(11g-11)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-胺(1当量)处理 反应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge 中用100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化，得到化合 物11g-11，为油状物，收率3％。
实施例57
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[3-(甲基苯基氨基)-丙基]-酰 胺(11g-12)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用N1-甲基-N1-苯基-丙烷-1，3-二胺(1当量) 处理反应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化， 得到化合物11g-12，为油状物，收率78％。
实施例58
3-{[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(11g-13)的制备
在氮气氛和室温下用羰基二咪唑(1.2当量)处理于THF中的5-(4- 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(化合物10g，如实施例46所述制 备)溶液。搅拌18小时后，用3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1当量)处 理反应物。另外18小时后，缓慢蒸发溶剂，并将残余物在SepPak cartridge中用100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行纯化， 得到化合物11g-13，为油状物，收率94％。
实施例59
5-(4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基) 醚胺(11g-14)的制备
步骤A：如实施例46所述制备化合物8g。
步骤B：将化合物8g、2-溴-1，1，1-三氟-乙烷、K2CO3和DMF混 合，并在75℃下将反应混合物搅拌过夜。加入另外两当量的2-溴 -1，1，1-三氟乙烷，在90℃下搅拌反应混合物。加入另外若干当量的2- 溴-1，1，1-三氟乙烷，并在50℃下搅拌反应物72小时。将反应物浓缩， 用甲苯吸收，并通过柱色谱法(用己烷/Et2O洗脱)纯化，得到80mg(收 率24％)化合物9g-2。测得MS(ESI+)m/z 369(M+H)。
步骤C：将化合物9g-2(0.075g，0.20mmol)放于1∶1的1N LiOH/THF混合物中，并室温下搅拌18小时。将THF蒸发，并向反 应混合物中加入1N HCl，然后将反应混合物超声并过滤，分离得到 约0.070g(收率97％)化合物10g-2，为纯品。测得MS(ESI+)m/z 355 (M+H)。
步骤D：将化合物10g-2(0.03g，0.847mmol)、苯并三唑-1，3-二 醇(0.022g，0.25mmol)和(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(0.011g， 0.10mmol)加入二氯乙烷中，并搅拌5分钟。接着，加入N1-二甲基- 乙烷-1，2-二胺(0.019g，0.10mmol)，并搅拌反应物3小时。将反应混 合物浓缩，用二氯甲烷吸收，高真空下干燥，并根据方法C(参见下 文)用反相HPLC纯化，得到25mg(收率56％)化合物11g-14，为TFA 的盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.10(s，1H)， 7.90(s，1H)，7.12(m，4H)，5.02(q，2H)，3.93(br，2H)，3.34(br， 6H)，2.72(s，6H)。
实施例60
5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺 (11g-15)的制备
步骤A：如实施例46所述制备化合物8g。
步骤B：将化合物8g、碘代甲烷和K2CO3加入DMF中，并加热 至约75℃。48小时后，将反应物过滤除去K2CO3，浓缩，用甲苯吸 收，并通过柱色谱法(用1∶1Et2O/己烷洗脱)纯化，得到70mg(收率 36.7％)化合物9g-3。测得MS(ESI+)m/z 301(M+H)。
步骤C：将化合物9g-3(0.075g，0.25mmol)放于1∶1的1N LiOH/THF混合物中，并室温下搅拌18小时。将THF蒸发，将1N HCl 加入反应混合物中，然后将反应混合物超声，并过滤，得到约0.060g (收率84％)化合物10g-3，为纯品。测得MS(ESI+)m/z 287(M+H)。
步骤D：将化合物10g-3(0.030g，0.105mmol)、苯并三唑-1，3- 二醇(0.028g，0.31mmol)和(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(0.019g， 0.13mmol)加入二氯乙烷中，并搅拌5分钟。接着，加入N1-二甲基- 乙烷-1，2-二胺(0.024g，0.13mmol)，并搅拌反应物3小时。然后将反 应混合物浓缩，用二氯乙烷吸收，高真空下干燥，并根据实施例86 方法C用反相HPLC纯化，得到25mg(收率52％)化合物11g-15，为 TFA的盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(br，1H)，8.21(s， 1H)，7.85(s，1H)，7.05(m，4H)，4.15(s，3H)，3.90(br，2H)，3.30 (br，2H)，2.92(s，6H)。
实施例61
5-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺(11g-16)的制备
步骤A：如实施例46所述制备化合物8g。
步骤B：在THF中搅拌化合物8g，加入1体积当量的1N LiOH， 并在60℃下搅拌反应混合物6小时。将反应物浓缩，用1N HCl终止 反应，冷却，超声，过滤并干燥，得到0.40g化合物10g-4(84％，纯 品)。测得MS(ESI+)m/z 287(M+H)。
步骤C：将化合物10g-4(0.030g，0.110mmol)、苯并三唑-1，3- 二醇(0.029g，0.33mmol)和(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(0.020g， 0.13mmol)加入二氯乙烷中，并搅拌5分钟。接着，加入N1-二甲基 乙烷-1，2-二胺(0.025g，0.13mmol)，并搅拌反应物3小时。将反应物 蒸发，用二氯甲烷吸收，高真空下干燥，并根据实施例86方法B用 反相HPLC纯化，得到25mg(收率51％)化合物11g-16，为TFA的 盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(br，1H)，8.22(s，1H)，7.91 (s，1H)，7.09(s，1H)，7.06(m，3H)，3.85(br，2H)，3.20(br，2H)， 2.90(s，6H)。
实施例62-67描述了具有通式IX的醇化合物的合成。图30显示 通式化合物4f合成的合成反应路线。
实施例62
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(4f-1)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所示其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氟苯基的化合物4f-1的合成。
步骤A：将四氟硼酸铵(20.97g，200mmol)溶于乙酸水溶液(500 mL AcOH/250mL水)中，并冷却至0℃。依次加入2-甲基-4-溴苯胺(化 合物1f；18.61g，100mmol)和42mL浓HCl水溶液(36％w/w，12N， 500mmol)。0℃下搅拌混合物20分钟，并加入NaNO2(7.59g，110 mmol)。0℃下搅拌反应物1小时，并暖至室温。室温下16小时后， 将混合物减压下浓缩，使残余物和甲苯共沸，并高真空下干燥。将该 固体悬浮于500mL CHCl3中，并加入KOAc(12.76g，130mmol)和 18-冠-6(7.93g，30mmol)。室温下将反应物搅拌1.5小时。用水洗涤 混合物，通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩， 得到30g 5-溴-1H-吲唑(化合物2f)，为褐色固体。粗品没有进一步纯 化而使用。
步骤B：将粗制5-溴-1H-吲唑(化合物2f；100mmol)溶于250mL DMF中。加入K2CO3(20.7g，150mmol)和1-溴-甲基丙烷(16.3mL， 150mmol)。在氮气氛下将混合物加热至120℃，持续16小时。将混 合物冷却至室温，并减压下浓缩。将水(200mL)和CH2Cl2(200mL)加 入残余物中，并剧烈搅拌30分钟。分层，并用CH2Cl2萃取水层。通 过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩， 得到约30g粗品。用色谱法(1∶9至1∶4乙醚/己烷)纯化粗品，得到 12.870g化合物3f，为暗红色油状物，步骤A和B的收率为50.8％。 测得MS ESI(+)m/z 253和255(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.87(m，1H)，7.43(m，1H)，7.29(m，1H)，7.29(m， 1H)，4.15(m，2H)，2.33(m，1H)，0.92(m，6H)。
步骤C：将化合物3f(121.0mg，0.478mmol)溶于2mL乙醚中， 并冷却至-78℃。向溶液中加入t-BuLi(1.70M，在戊烷中，0.59mL， 1.004mmol)。在-78℃下将反应物搅拌另外1小时。在-78℃下加入2，6- 二氟苯甲醛(58μL，0.526mmol)，去除冷水浴，并将反应物缓慢暖至 室温。用10mL水终止反应物反应。分层，并用CH2Cl2萃取水层。 通过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，减压下浓缩， 并用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化，得到104.5mg(收率69.1％)化 合物4f-1，为浅黄色晶体固体。测得MS ESI(+)m/z 317(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(m， 1H)，7.40～7.35(m，2H)，6.91(m，2H)，6.78(m，1H)，6.22(m， 1H)，4.15(m，2H)，2.39～2.26(m，2H，与-OH重叠)，0.92(m，6H)。
实施例63
(4-氯-2-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(4f-7)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所示其中R1是异丁基且Ar是 4-氯-2-氟苯基的化合物4f-7的合成。
步骤A-B：如实施例1步骤A-B所述制备5-溴-1-异丁基-1H-吲 唑(化合物3f)。
步骤C：将于1mL乙醚中的化合物3f(132mg，0.521mmol)冷 却至-78℃。向溶液中加入t-BuLi(1.70M，在戊烷中，0.64mL，1.10 mmol)。-78℃下1小时后，将于1mL乙醚中的4-氯-2-氟苯甲醛(86.8 mg，0.548mmol)溶液加入，并将混合物缓慢暖至室温。用水(5mL) 终止混合物反应，并分层。用CH2Cl2萃取水层，通过无水MgSO4干 燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶2乙醚/己 烷通过色谱法纯化粗品，得到43.7mg化合物4f-7，为淡黄色固体(收 率25.2％)。测得MS ESI(+)m/z 333和335(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56(m，1H)，7.39～7.35(m， 2H)，7.18(m，1H)，7.05(m，1H)，6.21(m，1H)，4.15(m，2H)， 2.37～2.27(m，2H，与-OH重叠)，0.91(m，6H)。
实施例64
(2-氯-4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(4f-7)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所示其中R1是异丁基且Ar是 2-氯-4-氟苯基的化合物4f-8的合成。
步骤A-B：如实施例1步骤A-B所述制备5-溴-1-异丁基-1H-吲 唑(化合物3f)。
步骤C：将于1mL乙醚中的化合物3f(116.2mg，0.459mmol) 冷却至-78℃。将t-BuLi(1.70M，在戊烷中，0.57mL)加入-78℃的溶 液中。-78℃下1小时后，将于1mL乙醚中的2-氯-4-氟苯甲醛(76.4 mg，0.482mmol)溶液加入，并将混合物缓慢暖至室温。用水(5mL) 终止混合物反应，并分层。用CH2Cl2萃取水层，通过无水MgSO4干 燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶2乙醚/己 烷通过色谱法纯化粗品，得到47.6mg化合物4f-8，为淡黄色固体(收 率31.2％)。测得MS ESI(+)m/z 333和335(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.72～7.66(m，2H)，7.39～7.34m，2H)， 7.13～7.03(m，2H)，6.29(m，1H)，4.15(m，2H)，2.38～2.27(m， 2H，与-OH重叠)，0.92(m，6H)。
实施例65
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(4f-2)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所示其中R1是异丁基且Ar是 4-氟苯基的化合物4f-2的合成。
步骤A-B：如实施例1步骤A-B所述制备5-溴-1-异丁基-1H-吲 唑(化合物3f)。
步骤C：将化合物3f(1.49mg，5.89mmol)溶于50mL乙醚中， 并将溶液冷却至-78℃。向溶液中加入t-BuLi(1.70M，在戊烷中，7.01 mL，12.07mmol)。当加入t-BuLi时，形成褐色固体，混合物变成浆 状。在加入t-BuLi完成后，在-78℃下将混合物搅拌另外30分钟。在 -78℃下滴加4-氟苯甲醛(700μL，6.475mmol)，之后去除冷水浴，将 反应混合物缓慢暖至室温。用20mL终止混合物反应，并分层。用 CH2Cl2萃取水层，用盐水(20mL)洗涤合并的萃取液，MgSO4干燥， 通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到1.7g褐色固体。用1∶1乙醚 /己烷通过色谱法纯化该固体，得到1.233g化合物4f-2，为浅棕色固 体(收率70.2％)。测得MS ESI(+)m/z 299(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40～7.31(m，4H)，7.07～ 7.00(m，2H)，5.96(m，1H)，4.15(m，2H)，2.38～2.27(m，2H，与 -OH重叠)，0.92(m，6H)。
实施例66
(2，4-二氯苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(4f-9)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所述其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氯苯基的化合物4f-9的合成。
步骤A-B：如实施例1步骤A-B所述制备5-溴-1-异丁基-1H-吲 唑(化合物3f)。
步骤C：将化合物3f(106.8mg，0.422mmol)溶于2mL乙醚中。 将溶液冷却至-78℃，并搅拌15分钟。将t-BuLi(1.70M，在戊烷中， 0.52mL，0.886mmol)缓慢加入混合物中。混合物变为红色浆状物， 在-78℃下搅拌另外1小时。将2，4-二氯苯甲醛(81.2mg，0.464mmol) 溶于1mL乙醚中，并通过双面注射针(double ended needle)将溶液转 移至浆状物中。去除冷水浴，使反应物缓慢暖至室温。用10mL水终 止反应物反应，并分层。用CH2Cl2萃取水层。通过无水MgSO4干燥 合并的萃取液，通过硅藻土过滤，减压下浓缩，并用1∶1乙醚/己烷 通过色谱法纯化，得到化合物4f-9，为黄色泡沫状物(99.6mg，收率 67.6％)。测得MS ESI(+)m/z 349和351(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(m，1H)，7.38～7.36(m， 3H)，7.33(m，1H)，6.27(m，1H)，4.15(m，2H)，2.39(m，1H，-OH)， 2.37～2.26(m，1H)，0.92(m，6H)。
实施例67
(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-O-甲苯基甲醇(4f-10)的制备
在这一实施例中，描述了如图30所述其中R1是异丁基且Ar是 2-甲基苯基的化合物4f-10的合成。
步骤A-B：如实施例1步骤A-B所述制备5-溴-1-异丁基-1H-吲 唑(化合物3f)。
步骤C：将化合物3f(123.3mg，0.487mmol)溶于2mL乙醚中。 将溶液冷却至-78℃，并搅拌15分钟。将t-BuLi(1.70M，在戊烷中， 0.62mL，1.023mmol)缓慢加入混合物中。混合物变为红色浆状物， 并在-78℃下搅拌另外1小时。在-78℃下加入O-甲苯甲醛(62μL，0.536 mmol)。去除冷水浴，使反应物缓慢暖至室温。用10mL水终止反应 物反应，并分层。用CH2Cl2萃取水层。通过无水MgSO4干燥合并的 萃取液，通过硅藻土过滤，减压下浓缩，并用1∶1乙醚/己烷通过色 谱法纯化，得到化合物4f-10，为非常粘稠的浅黄色油状物(96.4mg， 收率67.2％)。测得MS ESI(+)m/z 295(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.64～7.61(m，2H)，7.38～7.33(m，2H)， 7.29(m，1H)，7.23(m，1H)，7.17～7.13(m，1H)，6.13(m，1H)， 4.15(m，2H)，2.32(m，1H)，2.24(s，3H)，2.18(m，1H，-OH)，0.91 (m，6H)。
实施例68-75描述了通式X的化合物的合成。图31显示合成具 有通式结构5f的化合物的合成反应路线。
实施例68
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(5f-1)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氟苯基的化合物5f-1的合成。
步骤A：将四氟硼酸铵(20.97g，200mmol)溶于乙酸水溶液(500 mL AcOH/250mL水)中，并冷却至0℃。依次加入2-甲基-4-溴苯胺 (18.61g，100mmol)和42mL浓HCl水溶液(36％w/w，12N，500 mmol)。0℃下搅拌混合物20分钟，并加入NaNO2(7.59g，110mmol)。 在0℃下搅拌反应物1小时，并暖至室温。室温下16小时后，将混 合物减压下浓缩，使残余物和甲苯共沸，并高真空下干燥。将该固体 悬浮于500mL CHCl3中，并加入KOAc(12.76g，130mmol)和18- 冠-6(7.93g，30mmol)。室温下将反应物搅拌1.5小时。用水洗涤混 合物，通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得 到30g 5-溴-1H-吲唑(化合物2f)，为褐色固体。粗品没有进一步纯化 而使用。
步骤B：将粗制5-溴-1H-吲唑(化合物2f；100mmol)溶于250mL DMF中。加入K2CO3(20.7g，150mmol)和1-溴-甲基丙烷(16.3mL， 150mmol)。在氮气氛下将混合物加热至120℃，持续16小时。将混 合物冷却至室温，并减压下浓缩。将水(200mL)和CH2Cl2(200mL) 加入残余物中，并剧烈搅拌30分钟。分层，并用CH2Cl2萃取水层。 通过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓 缩，得到约30g粗品。通过色谱法(1∶9至1∶4乙醚/己烷)纯化粗品， 得到12.870g化合物3f，为暗红色油状物，步骤A和B的收率为 50.8％。测得MS ESI(+)m/z 253和255(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.87(m，1H)，7.43(m，1H)，7.29(m，1H)， 7.29(m，1H)，4.15(m，2H)，2.33(m，1H)，0.92(m，6H)。
步骤C：将化合物3f(121.0mg，0.478mmol)溶于2mL乙醚中， 并冷却至-78℃。向溶液中加入t-BuLi(1.70M，在戊烷中，0.59mL， 1.004mmol)。在-78℃下将反应物搅拌另外1小时。在-78℃下加入2，6- 二氟苯甲醛(58μL，0.526mmol)，去除冷水浴，并将反应物缓慢暖至 室温。用10mL终止反应物反应。分层，并用CH2Cl2萃取水层。通 过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，减压下浓缩， 并用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化，得到化合物4f-1，为浅黄晶体 固体(104.5mg，收率69.1％)。测得MS(ESI+)m/z 317(M+1)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(m，1H)， 7.40～7.35(m，2H)，6.91(m，2H)，6.78(m，1H)，6.22(m，1H)， 4.15(m，2H)，2.39～2.26(m，2H，与-OH重叠)，0.92(m，6H)。
步骤D：室温下将化合物4f-1(316.3mg，1.00mmol)、“Dess Martin Periodinane”(三乙酰氧基过碘烷；445.3mg，1.05mmol)和 10mL CH2Cl2搅拌2小时。用10mL饱和K2CO3溶液终止反应混合 物反应，并分层。用CH2Cl2萃取水层。通过无水MgSO4干燥合并的 萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。用1∶2乙醚/己烷通过色 谱法纯化粗品，得到237.6mg化合物5f-1，为粘稠浅棕色油状物(收 率75.6％)。测得MS ESI(+)m/z 315(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m， 1H)，7.03(m，1H)，6.94(m，1H)，4.21(m，2H)，2.37(m，1H)， 0.95(m，6H)。
实施例69
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(5f-2)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 4-氟苯基的化合物5f-2的合成。
步骤A-C：如实施例27步骤A-C所述制备(4-氟苯基)-(1-异丁基 -1H-吲唑-5-基)甲醇(化合物4f-2)，除了使用4-氟苯甲醛代替2，4-二氟 苯甲醛。
步骤D：室温下将(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)甲醇(化合 物4f-2；745.9mg，2.50mmol)、“Dess Martin Periodinane”(三乙酰 氧基过碘烷；1.166g，2.75mmol)和50mL CH2Cl2的混合物搅拌2小 时。用20mL饱和K2CO3溶液终止反应物反应。分层，并用CH2Cl2 萃取水层。通过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤， 并减压下浓缩。用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到599mg 化合物5f-2，为浅棕色固体(收率80.9％)。测得MS ESI(+)m/z 297 (M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.11(s，1H)， 7.94(m，1H)，7.87(m，1H)，7.85(m，1H)，7.49(m，1H)，7.22～ 7.16(m，2H)，4.23(m，2H)，2.38(m，1H)，0.96(m，6H)。
实施例70
(2，4-二氯苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(5f-9)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氯苯基的化合物5f-9的合成。
步骤A-C：如实施例27步骤A-C所述制备(2，4-二氯苯基)-(1-异 丁基-1H-吲唑-5-基)甲醇(化合物4f-9)，除了使用2，4-二氯苯甲醛代替 2，4-二氟苯甲醛。
步骤D：室温下将化合物4f-9、“Dess Martin Periodinane”(三乙 酰氧基过碘烷；20mg，0.046mmol)和1mL CH2Cl2的混合物搅拌2 小时。将混合物装填到Biotage系统上，并用1∶2乙醚/己烷洗脱，得 到12.9mg化合物5f-9(收率85％)。测得MS ESI(+)m/z 347和349 (M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.06(s，1H)， 7.53(m，1H)，7.47(m，1H)，7.41～7.34(m，2H)，4.21(m，2H)， 2.36(m，1H)，0.95(m，6H)。
实施例71
(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-O-甲苯基-甲酮(5f-10)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 2-甲基苯基的化合物5f-10的合成。
步骤A-C：如实施例27步骤A-C所述制备(1-异丁基-1H-吲唑-5- 基)-O-甲苯基甲醇(化合物4f-10)，除了使用O-甲苯甲醛代替2，4-二氟 苯甲醛。
步骤D：室温下将化合物4f-10(21mg，0.070mmol)、“Dess Martin Periodinane”(三乙酰氧基过碘烷；31mg，0.0735mmol)和1mL CH2Cl2搅拌2小时。将混合物装填到Biotage系统上，并用1∶2乙醚 /己烷洗脱，得到18.7mg化合物5f-10(收率91.4％)。测得MS ESI(+) m/z 293(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.06(s， 1H)，8.04(m，1H)，7.46(m，1H)，7.41(m，1H)，7.35～7.30(m， 2H)，7.30～7.25(m，1H)，4.21(m，2H)，2.36(m，1H)，2.33(s，3H)， 0.95(m，6H)。
实施例72
(2-氯-4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(5f-8)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 2-氯-4-氟苯基的化合物5f-8的合成。
步骤A-C：如实施例27步骤A-C所述制备(2-氯-4-氟苯基)-(1-异 丁基-1H-吲唑-5-基)甲醇(化合物4f-8)，除了使用2-氯-4-氟苯甲醛代 替2，4-二氟苯甲醛。
步骤D：室温下将(2-氯-4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇 (化合物4f-8；16.2mg，0.0487mmol)、“Dess Martin Periodinane”(三 乙酰氧基过碘烷；21.7mg，0.0511mmol)和1mL CH2Cl2搅拌2小时。 将反应物装填到Biotage系统上，并用1∶2乙醚/己烷洗脱，得到13.0 mg化合物5f-8，为油状物(收率80.7％)。MS(ESI+)m/z。
实施例73
(4-氯-2-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(5f-7)的制备
在这一实施例中，描述了如图31所示其中R1是异丁基且Ar是 4-氯-2-氟苯基的化合物5f-7的合成。
步骤A-C：如实施例27步骤A-C所述制备(4-氯-2-氟苯基)-(1-异 丁基-1H-吲唑-5-基)甲醇(化合物4f-7)，除了使用4-氯-2-氟苯甲醛代 替2，4-二氟苯甲醛。
步骤D：室温下将(4-氯-2-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)甲醇 (化合物4f-7；20.4mg，0.0613mmol)、“Dess Martin Periodinane”(三 乙酰氧基过碘烷；27.3mg，0.0644mmol)和1mL CH2Cl2搅拌2小时。 将反应物装填到Biotage系统上。用1∶2乙醚/己烷洗脱，得到12.0mg 化合物5f-7，为固体(收率59.2％)。MS ESI(+)m/z。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(m，1H)，7.53(m，1H)， 7.47(m，1H)，7.30(m，1H)，7.24(m，1H)，4.21(m，1H)，2.37(m， 1H)，0.95(m，6H)。
实施例74
(2，4-二氟苯基)-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲酮(5f-11)的制备
步骤A：将5-溴吲唑(化合物2f；9.852g，50.0mmol)溶于150mL 乙醚中，并将溶液冷却至-78℃。在-78℃下缓慢加入t-BuLi(1.70M， 在戊烷中，88.2mL，150mmol)。-78℃下0.5小时后，用2，4-二氟苯 甲醛(10.9mL，100.0mmol)终止反应物反应，并缓慢暖至室温。在氮 气氛和室温下搅拌混合物72小时，并用100mL水终止反应。分层， 并用CH2Cl2(6×50mL)萃取水层。用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤合 并的有机萃取液，通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压 下浓缩，得到黄色固体。将反应物使用于CH2Cl2中的5％MeOH洗 脱通过色谱法进行纯化。在处理用于色谱的样品时，发现所需的部分 在CH2Cl2中难溶。将混合部分合并，并减压下浓缩。用CH2Cl2(大 约50mL)处理得到的油状物，并形成固体。通过过滤收集该固体。 闪蒸(flashed)产物和过滤产物的1H NMR相同。由于样品在CHCl3中 难溶，因此向1H NMR样品中加入几滴DMSO-d6，得到6.034g 8f-1， 为浅黄色固体(收率46.4％)。测得MS(ESI+)m/z 261(M+H)。
步骤B：室温下将化合物8f-1(4.954g，19.04mmol)悬浮于150mL CH2Cl2中，并将Dess Martin Periodinane(9.156g，1.10当量)分批加 入。室温下3小时后，将混合物减压下浓缩，装填到Samplet中，并 用于CH2Cl2中的2％MeOH洗脱，得到固体。将该固体悬浮于300mL CH2Cl2和100mL饱和K2CO3中，并剧烈搅拌2小时。将混合物过滤， 并将滤液用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将饱和NaCl溶液加入水层中， 并用CH2Cl2(3×100mL)萃取该层。将合并的萃取液通过无水MgSO4 干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到9f-1，为浅棕色固体(3.407 g，收率69.3％)。测得MS：(ESI+)m/z 259(M+H)。
步骤C：将化合物9f-1(0.258g，1.0mmol)、K2CO3(0.207， 1.5mmol)和DMF(5mL)放于小的Schlenk型可再封(resealable)试管 中。将空气从试管中排出，并将试管在干冰浴(不含丙酮)中预冷。将 注射器和三氟乙基溴(0.244g，1.5mmol)在干冰浴中预冷。当整个体 系变冷时打开试管并将三氟乙基溴注入。将试管密封，并加热至100 ℃。18小时后，减压下除去过量的DMF。用水(20mL)和CH2Cl2(20 mL)处理残余物。分层，并用CH2Cl2(4×10mL)萃取水层。用盐水洗 涤合并的萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓 缩。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到64.7mg(收率19％) 化合物5f-11。测得MS(ESI+)m/z 341(M+H)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.05(d，2H)，7.62(q，1H)，7.52(d，1H)， 7.04(t，1H)，6.95(t，1H)，5.00(q，2H)。
实施例75
(1-烯丙基-1H-吲唑-5-基)-(2，4-二氟苯基)-甲酮(5f-12)的制备
步骤A：如实施例74所述制备化合物9f-1。
步骤B：将化合物9f-1(0.516g，1.0mmol)、K2CO3(0.415g，1.5 mmol)、DMF(10mL)和烯丙基溴(0.363g，1.5mmol)放入Schlenk型 试管中。将试管密封，并加热至100℃。19小时后，倾出上清液，用 DMF(5mL×3)洗涤盐。将合并的上清液减压下浓缩。将残余物溶于 CH2Cl2(20mL)中，并用水洗涤。用CH2Cl2(10mL×2)萃取水层。通 过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。 用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化残余物，得到142.1mg(收率23.8％) 化合物5f-12。测得MS(ESI+)m/z 299(M+H)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，1H)，7.60(m，1H)， 7.48(d，1H)，7.04(td，1H)，6.95(td，1H)，6.05(m，1H)，5.28(d， 1H)，5.17(d，1H)，5.06(dt，2H)。
实施例76-79描述了通式XI的苯胺化合物的合成。图32显示合 成具有通式结构1j的化合物的合成反应路线。
实施例76
(2，4-二氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-胺(2h-1)的制备
在这一实施例中，描述了如图所示32其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氟苯基的化合物2h-1的合成。
步骤A：将四氟硼酸铵(20.97g，200mmol)溶于乙酸水溶液(500 mL AcOH/250mL水)中，并冷却至0℃。依次将2-甲基-4-溴苯胺(18.61 g，100mmol)和42mL浓HCl水溶液(36％w/w，12N，500mmol)加 入。0℃下搅拌混合物20分钟，并加入NaNO2(7.59g，110mmol)。0 ℃下搅拌反应物1小时，并暖至室温。室温下16小时后，将混合物 减压下浓缩，使残余物和甲苯共沸，并高真空下干燥。将该固体悬浮 于500mL CHCl3中，并将KOAc(12.76g，130mmol)和18-冠-6(7.93 g，30mmol)加入。室温下将反应物搅拌1.5小时。用水洗涤混合物， 通过无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到30g 5- 溴-1H-吲唑(化合物2f)，为褐色固体。粗品没有进一步纯化而使用。
步骤B：将粗制5-溴-1H-吲唑(化合物2f；100mmol)溶于250mL DMF中。将K2CO3(20.7g，150mmol)和1-溴-甲基丙烷(16.3mL，150 mmol)加入。在氮气氛下将混合物加热至120℃，持续16小时。将混 合物冷却至室温，并减压下浓缩。将水(200mL)和CH2Cl2(200mL) 加入残余物中，并剧烈搅拌30分钟。分层，并用CH2Cl2萃取水层。 通过无水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，并减压下浓 缩，得到约30g粗品。通过色谱法(1∶9至1∶4乙醚/己烷)纯化粗品， 得到12.870g化合物3f，为暗红色油状物，步骤A和B的收率为 50.8％。测得MS ESI(+)m/z 253和255(M+1)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.87(m，1H)，7.43(m，1H)，7.29(m，1H)， 7.29(m，1H)，4.15(m，2H)，2.33(m，1H)，0.91(m，6H)。
步骤C：将化合物3f(2.53g，10.0mmol)溶于50mL乙醚中，并 将溶液冷却至-78℃。将12.4mL t-BuLi(1.7M，21.0mmol)逐滴加入， 并在-78℃下搅拌混合物另外30分钟。用B(OMe)3(2.4mL，21.0mmol) 终止反应物反应，并缓慢暖至室温。15分钟后，用6N HCl(10mL， 60mmol)终止反应物反应。将反应物转移至分液漏斗中，并加入水 (100mL)和CH2Cl2(100mL)。分层，并用CH2Cl2萃取水层。通过无 水MgSO4干燥合并的萃取液，通过硅藻土过滤，减压下浓缩，并使 用2∶1乙醚/己烷至于CH2Cl2中的5％MeOH通过色谱法纯化，得到 化合物1h，为浅黄色固体(1.41g，收率64.7％)。测得MS ESI(+)m/z 219(M+1)。
步骤D：将化合物1h(109mg，0.50mmol)、乙酸铜(II)(50.3mg， 0.10mmol)、肉豆蔻酸(46mg，0.20mmol)和2mL干燥甲苯放于烧瓶 中。加入2，6-二甲基吡啶(58μL，0.50mmol)，并将混合物搅拌几分 钟。将2，4-二氟苯胺(0.75mmol，76μL)加入，并在空气氛下剧烈搅 拌混合物90小时。用10mL乙醚稀释混合物，通过硅藻土过滤，并 减压下浓缩，得到粘稠的暗绿色油状物。用1∶4乙醚/己烷通过色谱 法纯化粗品，得到59mg化合物2h-1，为褐色油状物(收率39％)。测 得MS ESI(+)m/z 302(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s， 1H)，7.39(m，1H)，7.36(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07(m，1H)， 6.89(m，1H)，6.75(m，1H)，5.59(br s，1H，NH)，4.16(m，2H)， 2.35(m，1H)，0.95(m，6H)。
实施例77
(4-氟苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-胺(2h-2)的制备
在这一实施例中，描述了如图32所示其中R1是异丁基且Ar是 4-氟苯基的化合物2h-2的合成。
步骤A-C：如实施例1步骤A-C所述制备化合物1h。
步骤D：将化合物1h(109mg，0.50mmol)、乙酸铜(II)(25.2mg， 0.05mmol)、肉豆蔻酸(23mg，0.10mmol)和2mL干燥甲苯放于烧瓶 中。将2，6-二甲基吡啶(58μL，0.50mmol，1.0当量)加入混合物中， 并搅拌几分钟。加入4-氟苯胺(71μL，0.75mmol，1.5当量)，并将混 合物在空气(对于铜催化剂的空气氧化条件)下剧烈搅拌21小时。用 10mL乙醚稀释混合物，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到非常 粘稠的暗绿色油状物。用1∶1乙醚/己烷通过色谱法纯化粗品，得到 41mg(收率28.9％)化合物2h-2，为褐色油状物。测得MS(ESI+)m/z 284(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.34(s， 1H)，7.33(m，1H)，7.13(m，1H)，6.89～6.91(m，4H)，4.15(m， 2H)，2.35(m，1H)，0.94(6H)。
实施例78
(2，4-二氯苯基)-(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-胺(2h-9)的制备
在这一实施例中，描述了如图32所示其中R1是异丁基且Ar是 2，4-二氯苯基的化合物2h-9的合成。
步骤A-C：如实施例1步骤A-C所述制备化合物1h。
步骤D：将化合物1h(109mg，0.50mmol)、乙酸铜(II)(50.3mg， 0.10mmol)、肉豆蔻酸(46mg，0.20mmol)和2mL干燥甲苯放于烧瓶 中。将2，6-二甲基吡啶(58μL，0.50mmol，1.0当量)加入混合物中， 并搅拌几分钟。加入2，4-二氯苯胺(122mg，0.75mmol，1.5当量)， 并将混合物在空气(对于铜催化剂的空气氧化条件)下剧烈搅拌90小 时。用10mL乙醚稀释混合物，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得 到非常粘稠的暗绿色油状物。用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化粗品， 得到59mg化合物2h-9，为褐色油状物(收率35％)。测得MS(ESI+)m/z 334和336(M+1)。
实施例79
(1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-O-甲苯基-胺(2g-10)的制备
在这一实施例中，描述了如图32所示其中R1是异丁基且Ar是 2-甲基苯基的化合物2h-10的合成。
步骤A-C：如实施例1步骤A-C所述制备化合物1h。
步骤D：将化合物1h(109mg，0.50mmol)、乙酸铜(II)(50.3mg， 0.10mmol)、肉豆蔻酸(46mg，0.20mmol)和2mL干燥甲苯放于烧瓶 中。将2，6-二甲基吡啶(58μL，0.50mmol，1.0当量)加入混合物中， 并搅拌几分钟。加入80μL O-甲苯胺(0.75mmol，1.5当量)，并将混 合物在空气(对于铜催化剂的空气氧化条件)下剧烈搅拌90小时。用 10mL乙醚稀释混合物，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到非常 粘稠的暗绿色油状物。用1∶4乙醚/己烷通过色谱法纯化粗品，得到 77mg化合物2h-10，为褐色油状物(收率55％)。测得MS(ESI+)m/z 280(M+1)。
实施例80-82描述了通式XV的氨基酸化合物的合成。图33显 示合成具有通式结构2h的化合物的合成反应路线。
实施例80
4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}丁酸甲酯 (1j-2)的制备
步骤A：如实施例46所述制备化合物10g-1。
步骤B：在氮气氛和室温下用CDI(1.1当量)处理于THF(0.5mL) 中的化合物10g-1(50mg，0.15mmol)溶液。搅拌18小时后，加入2- 氨基-4-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(36mg，0.165mmol)，之后加入N，N- 二异丙基乙胺(29mg，0.225mmol)。搅拌18小时后，将反应物浓缩， 用CH2Cl2吸收残余物，并用1N HCl洗涤。通过1PS纸过滤有机层， 并在SepPak cartridge中用10∶1的CH2Cl2/Et2O洗脱进行纯化。将所 需的部分浓缩，得到72mg化合物1j-1，为米黄色泡沫状物(收率99％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(br，1H)，8.10(s，1H)，7.9 (s，1H)，7.28(1H，s)，4.21(d，2H)，4.42(m，1H)，3.6(s，3H)， 2.95(m，2H)。
步骤C：室温下用TFA(0.1mL)处理于CH2Cl2(0.2mL)中的化合 物1j-1(72mg，0.13mmol)溶液。18小时后，将溶剂浓缩并从乙醚共 蒸发，得到70mg(收率98％)化合物1j-2，为琥珀色油状物。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.85(br，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)， 7.70(br，2H)，4.60(m，1H)，4.22(d，2H)，3.80(s，3H)，2.85(m， 2H)。
实施例81
4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羰基]-氨基} 丁酸甲酯(1j-4)的制备
步骤A：如实施例59所述制备化合物10g-2。
步骤B：将化合物10g-2(0.026g，0.073mmol)、苯并三唑-1，3- 二醇(0.013g，0.088mmol)和(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(0.017g， 0.088mmol)加入二氯乙烷中，并混合10分钟。接着，将于二氯乙烷 中的2-氨基-4-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯盐酸盐(0.039g，0.147mmol) 和三乙胺(0.030，0.29mmol)非均质混合物加入。搅拌反应混合物3 小时，浓缩，并根据实施例86方法A通过反相HPLC纯化，得到约 30mg纯化合物1j-3(收率71.9％)。测得MS(ESI+)m/z 569(M+H)。
步骤C：将化合物1j-3(0.0012g，0.024mmol)加入1∶1的CH2Cl2∶ TFA中1.5小时，然后浓缩，得到2.3mg(收率100％)化合物1j-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(br，1H)，8.40(br，1H)，8.04(br， 1H)，7.44(br，1H)，7.18(s，1H)，7.03(m，3H)，5.05(m，2H)，4.80 (br，1H)，3.75(s，3H)，3.36(br，1H)，2.97(br，1H)，2.51(br，1H)， 1.92(br，1H)。
实施例82
4-氨基-2-{[5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}丁酸甲酯 (1j-6)的制备
步骤A：如实施例60所述制备化合物10g-3。
步骤B：将化合物10g-3(0.026g，0.090mmol)、苯并三唑-1，3- 二醇(0.017g，0.11mmol)和(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(0.021g， 0.017mmol)加入二氯乙烷中，并混合10分钟。接着，将于二氯乙烷 中的2-氨基-4-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯盐酸盐(0.05g，0.20mmol)和 三乙胺(0.037，0.36mmol)非均质混合物加入。搅拌反应混合物3小 时，然后根据实施例86方法A通过反相HPLC纯化，得到30mg(收 率66％)化合物1j-5，为纯品。测得MS(ESI+)m/z 501(M+H)。
步骤C：将化合物1j-5(0.0012g，0.024mmol)加入1∶1的CH2Cl2∶ TFA中1.5小时，然后浓缩，得到1.2mg(收率100％)化合物1j-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(br，1H)，8.32(br，1H)，8.05(br， 1H)，7.90(s，1H)，7.05(s，1H)，7.05(m，3H)，4.75(br，1H)，4.14 (s，3H)，3.65(s，3H)，3.30(br，1H)，2.92(br，1H)，2.51(br，1H)， 1.82(br，1H)。
实施例83-85描述了如图34所示式XVI的化合物的合成。
实施例83
5-(4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基乙基)-胺 (1k-1)的制备
用6当量的于THF中的BH3(1M溶液)处理如实施例59所述制 备的化合物11g-10(0.05g，0.12mmol)，并在65℃下搅拌6小时，然 后室温下搅拌14小时。蒸发除去溶剂，并通过制备TLC使用1∶1 己烷/乙酸乙脂和5％三乙胺纯化残余物，得到0.014g(收率30％)产 物。MH+实测值：385。
实施例84
化合物1k-2的制备
室温下用过量的于THF中的乙酐和三乙胺处理如实施例83所述 制备的化合物1k-14小时，然后浓缩，得到0.010g 1k-2。MH+实测 值：427。
实施例85
化合物1k-3的制备
室温下用过量的于THF中的甲磺酰氯和三乙胺处理如实施例83 所述制备化合物1k-1 4小时。将反应混合物浓缩，并通过制备TLC 使用1∶1己烷/乙酸乙脂和5％三乙胺纯化残余物，得到0.005g(收率 50％)。MH+实测值：463。
实施例86
制备RP-HPLC条件
方法A：
柱：YMC ODS-AQ，260×20mm i.d.，s-10/20μm，12nm。溶 剂A：含有0.1％TFA的水。溶剂B：含有0.05％TFA的乙腈。由质 谱仪触发(triggered)收集。
  ％A   ％B   流速   0.03分钟   85   15   10mL/分钟   1.50分钟   85   15   20mL/分钟   22.5分钟   15   85   20mL/分钟   24.0分钟   5   95   20mL/分钟   32.25分钟   5   95   15mL/分钟   32.75分钟   95   5   15mL/分钟
方法B：
柱：YMC ODS-AQ，250×20mm i.d.，s-10/20μm，12nm。溶 剂A：含有0.1％TFA的水。溶剂B：含有0.05％TFA的乙腈。由质 谱仪触发收集。

方法C：
柱：YMC ODS-AQ，250×20mm i.d.，s-10/20μm，12nm。溶 剂A：含有0.1％TFA的水。溶剂B：含有0.05％TFA的乙腈。由质 谱仪触发收集。


实施例87
化合物1m-1的制备
化合物1m-1的合成显示在图37中。
步骤A：用于1∶1 MeOH/THF中的硼氢化钠(10当量，0.049g， 1.3mmol)处理与对化合物1j-3所述相似的方式制备的化合物1j-7 (0.07g，0.13mmol)，并加热至60℃，持续3小时。将反应混合物浓 缩，然后与MeOH共蒸发，得到化合物11-1。
步骤B：将化合物11-1放于于二噁烷中的1∶1的MeOH/4 M HCl 混合物中1.5小时，然后将反应混合物浓缩。用氯仿吸收残余物，用 0.6M Na2CO3溶液(pH 7.0)和饱和NaCl水溶液洗涤，并通过MgSO4 干燥。过滤后，蒸发滤液，得到化合物1m-1(99％纯)，为游离碱。 H-NMR(400MHz)，CDCl3；8.39(d，1H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)， 7.24(s，1H)，6.98(M，4H)，4.27(m，1H)，4.20(d，2H)，3.64(m， 2H)，2.65(m，1H)，2.39(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)， 1.59(m，1H)，0.93(d，6H)。
实施例88-109描述了通式XVII的苯胺化合物的合成。
实施例88
1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-甲基-1H-吲唑-5- 氧基)-吡啶-3-基甲基]-脲(6n)的制备
化合物6n的合成反应路线显示在图38中。
步骤A：2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-烟酸腈(3n)：将1-甲基-1H- 吲唑-5-醇(1n)(如实施例94所述合成)(0.10g，0.68mmol)和2-氯-烟 酸腈(2n)(0.11g，0.81mmol)悬浮于DMSO(2mL)中。将反应混合物 加热至100℃，持续18小时。将反应混合物用水稀释，并萃取入EtoAC 中。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压下浓缩，得到粗制品。 通过闪蒸柱色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(3n) (0.152g，收率90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27-8.25(m， 1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57 (d，J＝2.3Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，4.10(s， 3H)；测得MS(ESI+)m/z 251(M+H)。
步骤B：C-[2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-吡啶-3-基]-甲胺(4n)：将 2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-烟酸腈(3n)(0.132g，0.528mmol)悬浮于 MeOH(6mL)中。在氮气氛下加入Pd(OH)2(0.060mg，0.427mmol)， 之后加入浓HCl水溶液(0.6mL)。用氢气净化体系，并在氢气氛和室 温下搅拌反应物3小时。通过硅藻土滤垫过滤反应混合物，并用MeOH 洗涤。减压下将有机部分浓缩得到粗制品，通过闪蒸柱色谱法 (MeOH/Et3N/EtoAc)纯化，得到所需产物(4n)(0.047g，收率35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.90(d，J＝4.7Hz，1H)， 7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.09-7.06(m，1H)，4.07(s，3H)，3.95(s， 2H)。
步骤C：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-甲基-1H- 吲唑-5-氧基)-吡啶-3-基甲基]-脲(6n)：将C-[2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧 基)-吡啶-3-基]-甲胺(4n)(0.017g，0.067mmol)和(5-叔丁基-2-对甲苯 基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯(5n)(0.035g，0.087mmol) 放于10mL反应小瓶中，并溶于DMF(5mL)中。将DIEA(0.058mL， 0.334mmol)加入反应混合物中，并将体系加热至80℃，持续18小时。 减压下将反应混合物浓缩，得到粗制品。用Sep-pak 10g(35cc)硅胶 柱(50％EtOAc/己烷)通过闪蒸柱色谱法纯化粗品，得到所需产物(6n) (0.034g，收率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)， 8.00(s，1H)，7.94(d，J＝4.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.26 (s，1H)，4.37(d，J＝6.3Hz，2H)，4.06(s，3H)，2.36(s，3H)，1.25 (s，9H)；测得MS(ESI+)m/z 510(M+H)。
实施例89
2-(4-{2-[2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-氧基)-5-氟苯基]-乙酰基}-哌嗪 -1-基)-N-异丙基乙酰胺(13p)的制备
化合物13p的合成反应路线显示在图39中。
步骤A：1-烯丙氧基-4-氟苯(3p)：向于丙酮(250mL)中的4-氟苯 酚(1p)(30g，268.0mmol)溶液中加入无水K2CO3(65g，468.3mmol)， 之后加入3-溴-丙烯(2p)(28mL，321.1mmol)。将得到的混合物回流 16小时，冷却至室温，然后倾倒入冰水(500mL)上。用乙醚(3×250mL) 萃取水层，并用2M NaOH(2×150mL)洗涤合并的有机层，通过无水 K2CO3和Na2SO4的混合物干燥。真空下除去溶剂，得到所需的产物 (3p)(40.4g，99％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.01-6.92(m，2H)，6.89-6.82(m，2H)，6.10-6.82(m，1H)，5.44-5.41 (m，1H)，5.39-5.37(m，1H)，4.51-4.448(m，2H)。
步骤B：2-烯丙基-4-氟苯酚(4p)：将中间体(3p)(14.7g，96.6mmol) 加热至210℃，持续7小时，冷却至室温，并放置过夜。通过薄层色 谱法检查反应物。在TLC上观察到一个新斑点(Rf：～0.65，在7∶3 的己烷/乙酸乙酯中)。粗制混合物的HPLC显示在保留时间为2.07分 钟处有一主峰，在保留时间为2.36分钟处有一次峰。证实主产物， 粗品(4p)为所需的产物，没有进行纯化而直接用于下一步骤。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ6.88-6.78(m，2H)，6.78-6.72(m，1H)，6.05-5.93 (m，1H)，5.21-5.13(m，2H)，4.8(br s，OH)，3.38(d，J＝6.26Hz， 2H)。
步骤C：2-烯丙基-4-氟苯基乙酸酯(5p)：向粗品(4p)中加入乙酸 酐(36.5mL，386.4mmol)和吡啶(37.5mL，463.7mmol)。室温下将得 到的混合物搅拌18小时，第二天通过HPLC检查(显示反应基本上完 全)。然后将混合物倾倒入冷H2O/Et2O上，用Et2O(2×)萃取水层， 依次用10％HCl(3×)、饱和NaHCO3(2×)、H2O(2×)和盐水洗涤组 合的有机层，然后通过无水Na2SO4干燥。浓缩后，通过薄层色谱法(己 烷/乙酸乙脂，7∶3)和HPLC检查粗制品的纯度。没有观察到质量离 子(mass ion)。将粗制品(5p)没有进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.91(m，3H)，6.09-5.65(m，1H)， 5.19-5.06(m，2H)，3.27(d，J＝6.26Hz，2H)，2.30(s，CH3)。
步骤D：(2-乙酰氧基-5-氟苯基)-乙酸(6p-2)：向于100mL CCl4/ 乙腈(1∶1)中的(5p)(10g，51.5mmol)溶液中加入于500mL水中的偏 高碘酸钠(NaIO4，33.6g，154.5mmol)溶液。搅拌几分钟后，加入三 氯化钌水合物(0.93g，4.12mmol)。室温下搅拌暗色混合物2小时， 并加入DCM(600mL)。分层，并用DCM(3×)萃取水层，用H2O洗 涤合并的有机层，并通过Na2SO4干燥。通过硅藻土545过滤，并蒸 发，得到醛(6p-1)和酸(6p-2)的混合物(9.1g，83％)，为棕色油状物， 没有进行纯化而直接用于下一步骤。
步骤E：(2-乙酰氧基-5-氟-苯基)-乙酸(7p)：0℃下将于225mL水 中的亚氯酸钠(52.16g，576.7mmol)和磷酸二氢钠(44.5g，371mmol) 溶液加入于100mL i-PrOH中的酸(6p-2)和醛(6p-1)溶液中。将得到的 溶液在0℃下搅拌3小时，用乙醚稀释，然后分层。用H2O、10％硫 代硫酸钠(2×)、H2O和盐水洗涤有机层，并通过Na2SO4干燥。蒸发 至少量体积后，加入几滴己烷。晶体逐渐形成，通过过滤收集，并用 冷乙醚/己烷洗涤，得到所需的产物(7p)(3.95g，单独的收率36％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-6.98(m，3H)，3.57(s，2H)，2.29 (s，CH3)；测得MS(APCl-)m/z 422.7(2M-H)。
步骤F：(5-氟-2-羟基苯基)-乙酸(8p)：将化合物(7p)(3.5g，16.5 mmol)溶于65mL MeOH中，并加入7mL氢氧化铵(49.5mmol)。室 温下搅拌混合物过夜，然后通过TLC(DCM/MeOH/AcOH(9∶1∶ 0.15)、HPLC和MS检查。没有观察到原料。将物料浓缩至干，得到 所需的产物(8p)，其直接用于下一步骤。测得MS(APCl-)m/z 168.9 (M-H)，338.7(2M-H)。
步骤G：[2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-氧基)-5-氟苯基]-乙酸(10p)： 将碳酸铯(24.2g，74.24mmol)加入于6mL NMP中的(8p)(2.8g，16.5 mmol)溶液中，并将反应混合物固化。加入另外12mL NMP和碳酸 铯(6.29g，19.3mmol)，并用氮气净化反应混合物。剧烈搅拌后，加 入化合物(9p)(5.25g，19.8mmol)和2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(90.86 mL，4.12mmol)。将反应混合物脱气，并用氮气净化。加入氯化铜(I) (0.82g，8.24mmol)，将反应混合物脱气，用氮气净化，并加热至140 ℃。搅拌18小时后，将反应混合物冷却至室温(约23℃)，用Et2O稀 释，并过滤。用乙醚将收集的固体洗涤几次，溶于H2O中，用6N HCl 酸化，并用DCM(4×)萃取。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，并通 过Na2SO4干燥。浓缩后，用己烷/EtOAc/AcOH(9∶1∶0.15)通过正相 色谱法纯化残余物，得到所需的产物(10p)(1.01g，单独的收率17％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.36(d，J＝8.62Hz， 1H)，7.14(d，J＝2.35Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.61，2.35Hz，1H)， 7.05(dd，J＝8.61，3.13Hz，1H)，6.92(ddd，J＝8.61，8.61，3.13Hz， 1H)，6.79(dd，J＝8.61，4.70Hz，1H)，4.35(d，J＝7.04Hz，2H)， 3.73(s，2H)，2.93-2.82(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.94-1.76(m， 4H)；测得MS(ESI+)m/z 355(M+H)。
步骤H：2-(4-{2-[2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-氧基)-5-氟苯基]-乙 酰基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺(12p)：将化合物(10p)(0.087g， 0.247mmol)溶于CHCl3(1.6mL)中，与EDCl(0.072g，0.372mmol) 混合，并室温下搅拌30分钟。加入N-异丙基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(12p) (0.069g，0.372mmol)，之后加入另外0.8mL CHCl3。室温下搅拌得 到的溶液18小时。加入PS-异氰酸酯(0.850g，1.6mmol/g)，并将反 应混合物振摇1小时。过滤后，用H2O(2×)洗涤滤液，通过Na2SO4 干燥，并浓缩。通过色谱法(Sep-Pak，10g)(DCM，EtOAc)纯化残余 物，得到所需的产物(12p)(0.1g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.87(s，1H)，7.40(d，J＝8.61Hz，1H)，7.13-7.06(m，3H)，6.91 (ddd，J＝8.61，8.61，3.13Hz，1H)，6.83-6.72(m，2H)，4.38(d，J ＝7.04Hz，2H)，4.15-4.02(m，1H)，3.74(s，2H)，3.67-3.60(m， 2H)，3.55-3.49(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.91(s，2H)，2.44-2.33 (m，4H)，2.10-2.00(m，2H)，1.97-1.79(m，4H)，1.16(s，CH3)，1.15 (s，CH3)；测得MS(APCI+)m/z 522.2(M+H)。
实施例90
2-[2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苯基]-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺 (16p)的制备
化合物16p的合成反应路线显示在图40中。
步骤A：5-溴-1-异丁基-1H-吲唑(14p)：将K2CO3加入于DMF中 的5-溴吲唑和溶液中。将混合物加热至105℃。5-溴吲唑消失后，将 反应混合物倾倒入DCM/盐水上。将两层分离，用DCM(2×)萃取水 层，并通过TCL检查。用H2O(2×)和盐水洗涤合并的有机层，并通 过Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩，并用9.5∶0.5己烷/EtOAc通 过色谱法纯化所得的残余物，得到所需的产物(14p)。
步骤B：[2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苯基]-乙酸(15p)：向脱气 的于NMP(13mL)中的2-羟基苯甲酸(2.4g，15.8mmol)和Cs2CO3 (7.72g，23.7mmol)悬浮液中加入2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮(0.41 mL，1.97mmol)和化合物14p(2.0g，7.90mmol)，之后用少量NMP 漂洗。再用氮气将得到的混合物脱气，然后加入CuCl(0.39g，3.95 mmol)，并将反应物再次脱气。将混合物加热至140-150℃。混合22 小时后，将反应混合物倾倒入乙醚/H2O中。将两层分离，并用乙醚 洗涤水层(pH～11)。将水层酸化至pH 7，并用乙醚(4×)萃取，并将合 并的有机层通过无水Na2SO4干燥。减压下除去溶剂。在少量体积的 乙醚/己烷/DCM混合溶剂中逐渐形成沉淀物，并通过过滤收集，得到 所需的化合物(15p)(0.93g，单独的收率36％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.87(br s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)， 7.13(d，J＝9.39Hz，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.79(d，J＝8.61Hz， 1H)，4.15(br s，2H)，3.79(s，2H)，2.40-2.27(m，1H)，0.93(s，3H)， 0.92(s，3H)；测得MS(APCI+)m/z 325(M+H)、MS(APCI-)m/z 322.8 (M-H)和646.8(2M-H)。
步骤C：2-[2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苯基]-N-(4-吗啉-4-基- 苯基)-乙酰胺(16p)：向于CHCl3(2mL)中的(15p)(0.04g，0.123mmol)、 PyBOP(0.135g，0.26mmol)和DIEA(0.02mL，0.12mmol)溶液中加 入4-吗啉-4-基-苯胺(0.044g，0.247mmol)。室温下将混合物搅拌16 小时，用AP-三羟甲基氨基甲烷(AP-trisamine)树脂(0.25g，2.49mmol/g) 处理，最后从树脂过滤后在减压下除去溶剂。用乙醚通过色谱法 (Sep-Pak，10g)纯化所得的残余物，得到所需的产物(16p)(0.024g， 40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.50(br s，1H)， 7.45(dd，J＝7.83，1.57Hz，1H)，7.39(d，J＝9.39Hz，2H)，7.31-7.26 (m，3H)，7.23(dd，J＝7.83，1.57Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.86-6.79 (m，3H)，4.17(d；J＝7.04Hz，2H)，3.86-3.82(m，4H)，3.80(s，2H)， 3.11-3.06(m，4H)，2.41-2.29(m，1H)，0.95(s，CH3)，0.94(s，CH3)； 测得MS(APCI+)m/z 485.2(M+H)。
实施例91
1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[5-氟-2-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基氨基)-苄基]-脲(9q-1)和1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3- 基)-3-[2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟苄基]-脲(9q-2)的制备
化合物9q-1和9q-2的合成反应路线显示在图41A和B中。
步骤A：2-叠氮基-5-氟苄腈(1q)：将在DMA(60mL)中的NaN3 (1.17g，1.8mmol)和二氟苄腈(0.5g，3.6mmol)混合物在100℃下加 热30分钟。接着，用水(300mL)和乙醚(300mL)稀释混合物。用水和 盐水洗涤有机层三次。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。使用乙醚∶己 烷(1∶5)做洗脱液通过闪蒸柱色谱法纯化粗制品，得到所需的产物 (1q)，为白色晶体(0.3g，单独的收率53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.38-7.31(m，2H)，7.27-7.18(m，1H)。
步骤B：2-氨基-5-氟苄腈(2q)：室温下向于乙醇(3mL)中的CoBr2 (15mg，0.068mmol)溶液中加入2，2′-联吡啶(10mg，0.068mmol)，之 后加入NaBH4(40mg，1.02mmol)。将反应混合物冷却至-10℃，然 后在10分钟内将于乙醇(1mL)中的中间体(2q)(0.22g，1.36mmol)逐 滴加入。将反应混合物搅拌15分钟，然后用-10℃的乙酸和甲醇终止 混合物反应。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和盐水 洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下除去溶剂。使用乙醚∶己烷(1∶2)作 为洗脱液通过闪蒸柱色谱法纯化粗制品，得到化合物(2q)，为白色晶 体(0.16g，单独的收率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.08 (m，2H)，6.7(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.3(br s，2H)。
步骤C：(2-氰基-4-氟苯基)-二(氨基甲酸叔丁酯)(3q)：室温下向 于THF(3mL)中的(2q)(33mg，0.24mmol)溶液中加入Boc2O(200 mg，0.72mmol)和DMAP(5.9mg，0.048mmol)。将反应混合物回流 2.5小时，然后冷却至室温，并减压下蒸发溶剂。使用乙醚∶己烷(1∶ 3)作为洗脱液通过闪蒸柱色谱法纯化粗制品，得到产物(3q)，为白色 晶体(0.08g，单独的收率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.26 (m，3H)，1.45(s，18H)。
步骤D：(2-氨甲基-4-氟苯基)-二(氨基甲酸叔丁酯)(4q)：室温下 向于乙醇(30mL)中的(3q)(1g，2.97mmol)溶液中加入CoBr2(27mg， 0.12mmol)和2，2′-联吡啶(57mg，0.36mmol)，之后加入NaBH4(350 mg，9.2mmol)。室温下将反应混合物搅拌30分钟，并用0℃的乙酸 和甲醇终止反应。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和 盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下除去溶剂。粗制品(4q)直接用于 下一步骤(1g，单独的粗制品收率100％)。
步骤E：2-氨甲基-4-氟苯胺盐酸盐(5q)：将粗制中间体(4q)(0.95g， 2.8mmol)溶于MeOH/DCM(15mL)中。接着，加入于二噁烷中的4N HCl(10.5mL，42.0mmol)，并室温下搅拌1小时。减压下除去溶剂， 将残余物(5q)没有进一步纯化或表征而用于下一步骤。
步骤F：(2-氨基-5-氟苄基)-氨基甲酸叔丁酯(6q)：将于二噁烷(5 mL)中的Boc酐(0.49g，2.5mmol)溶液逐滴加入冰浴冷却的于5.7mL 1M NaHCO3(5.63mmol)和二噁烷(11.2mL)(1∶2)中的(5q)(2.8 mmol，1当量)溶液中。将反应混合物暖至室温，并在室温下继续搅 拌18小时。第二天，用Et2O稀释混合物，并用盐水洗涤。分层。用 Et2O(3×)萃取水层(盐水)，用10％KHSO4(3×)萃取合并的有机层， 用H2O和盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。浓缩后，用己烷、己烷/EtOAc (9∶1)通过色谱法(Sep-Pak)纯化获得的粗制品，得到产物(6q)(0.34g， 单独的收率50％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.85-6.75(m，2H)， 6.6(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，4.82(br s，NH)，4.21(d，J＝6.2Hz， 2H)，4.06(br s，NH2)，1.45(s，9H)。测得LC-MS(ESI+)m/z 241(M+H)。
步骤G：[5-氟-2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-苄基]-氨基甲 酸叔丁酯(7q-2)：向含有于DCM中的硼酸(0.175g，0.76mmol)、胺(6q) (0.22g，0.915mmol)、Cu(OAc)2(0.135g，0.76mmol)和筛(0.2g) 的烧瓶中缓慢加入Et3N(0.52mL，3.7mmol)。室温下搅拌混合物3 天。将DCM加入反应混合物中，并过滤。用H2O(2×)和盐水洗涤滤 液，并通过Na2SO4干燥。浓缩后，使用己烷/Et2O(3∶1)通过色谱法 (Cartridge-Pak；10g)纯化残余物。将含有产物的部分合并，得到(7q-2) (0.12g，收率37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)， 7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.94-6.84(m，3H)，5.02(br s，NH)，4.35(d，J＝7.8Hz，2H)，4.29(d， J＝6.2Hz，2H)，2.98-2.85(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.95-1.79(m， 4H)，1.44(s，9H)；测得MS(APCI+)m/z 425(M+H)。
步骤H：(2-氨甲基-4-氟-苯基)-(1-环丁基甲基-1H-吲唑-5-基)-胺 (8q-2)：将中间体(7q-2)(0.076g，0.18mmol)溶于DCM/i-PrOH(5mL， 1∶1)中，加入于二噁烷中的0.5mL HCl(1.97mmol)，并将反应混合 物搅拌3天。将溶剂蒸发得到产物(8q-2)，其用于下一步骤中。测得 LC-MS(ESI+)m/z 308(M-NH2)。使用类似物7q-2和8q-2的方案将 (7q-1)和(8q-1)用于最终步骤。
步骤I：1-[5-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-苄基]-脲(9q-1)：室温下用氨基甲酸酯 10q(0.26g，0.6mmol)处理于DMF(4.5mL)中的(8q-1)(0.15g，0.54 mmol)溶液，之后用DIEA(0.35mL，2.0mmol)处理。将混合物在80 ℃下加热18小时，然后减压下蒸发溶剂。用DCM吸收残余物，并 用1N HCl洗涤。通过1PS纸过滤有机层，并蒸发至干。然后通过 HPLC纯化粗制品，得到产物(9q-1)(0.027g，单独的收率9％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.59(d，J＝7.96Hz，2H)， 7.54(d，J＝7.43Hz，2H)，7.57(br s，NH)，7.37(d，J＝8.49Hz，1H)， 7.22-7.16(m，2H)，7.15(s，1H)，6.99-6.91(m，2H)，6.21(s，1H)， 4.34(s，2H)，4.07(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)，1.14-0.98(m，2H)， 0.90-0.83(m，2H)；测得MS(APCI+)m/z 564(M+H)。
步骤J：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-环丁基甲 基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟苄基]-脲(9q-2)：将化合物(8q-2)(0.18mmol) 溶于DMF(2.5mL)中，加入氨基甲酸酯10q(0.08g，0.20mmol)，之 后加入DIEA(0.1mL，0.57mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续 18小时。减压下蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并用1N HCl洗涤。 通过1PS纸过滤有机层，并减压下蒸发至油状物。然后通过HPLC 纯化粗制品，得到产物(9q-2)(0.045g，单独的收率44％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.7(br s，NH)，7.32(d，J＝9.39Hz， 1H)，7.18-7.06(m，7H)，6.94-6.85(m，2H)，6.50(s，1H)，4.37-4.30 (m，6H)，2.96-2.81(m，1H)，2.27(s，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.94-1.76 (m，4H)，1.34(s，9H)；测得MS(APCI+)m/z 580(M+H)。
实施例92
1-(5-叔丁基-2-对氯苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫 烷基)-5-氟苄基]-脲(6r-2)的制备
化合物6r-2的合成反应路线显示在图42中。
步骤A：5-溴-1H-吲唑(1r)：将4-溴-2-甲基苯胺(20g，107mmol)、 四氟硼酸铵(23g，215mmol)和浓HCl(45mL，537mmol)加入 AcOH/H2O(350mL，2∶1)中，并超声处理。接着，缓慢加入NaNO2(8.9 g，129mmol)，并将反应混合物超声另外10分钟(反应物变为棕色， 并立即形成沉淀物)。将反应物搅拌过夜。第二天没有观察到原料。 在65℃和高速真空下浓缩混合物，然后与甲苯共沸至干。该物料没 有进一步纯化而直接用于下一步。将上述粗品、乙酸钾(42g，428mmol) 和18-冠-6(2.8g，11mmol)加入氯仿中，并超声10分钟。室温下将 反应物搅拌过夜。将该物料通过具有硅胶/硅藻土/沙的过滤漏斗，反 复用CHCl3洗涤(不收集物料)。接着，用EtOAc冲柱，得到橙色物料， 收集、集中并蒸发，得到约16g物料。然后用硅胶使用DCM∶MeOH (5％)作为洗脱液对粗制品进行闪蒸色谱，并高真空干燥过夜，得到所 需产物(1r)(8g，收率50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.9(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.9(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d， J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 197.1(M+H)+。
步骤B：5-溴-1-甲基-1H-吲唑(2r)：在氮气下将于THF中的5-溴-1H- 吲唑(1r)(10g，51mmol)缓慢加入冷却的于THF中的NaH(2.2g，60 wt％的油溶液，56mmol)溶液中。15分钟后，将碘代甲烷(10.8g，76 mmol)加入0℃的深色溶液中。2小时后，将混合物倾倒入1N HCl(30 mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤合并的萃取液， Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(硅胶)：己烷∶EtOAc(10-40％)， 得到8.2g最终产物(2r)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)， 7.84(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)， 4.04(s，3H)；MS(ESI)m/z 213(M+H)+。
步骤C：5-(三异丙基甲硅烷基硫烷基)-1-甲基-1H-吲唑(3r)：在5 ℃下将KH(1.3g，30wt％，9.8mmol)用THF洗涤，然后悬浮于THF (10mL)中。在15分钟内加入三异丙基甲硅烷基硫醇(1.8g，9.3mmol)， 伴有氢气的剧烈放出。在5℃下将混合物搅拌1小时，然后在25℃下 搅拌1小时。将该溶液加入于THF(15mL)中的1-甲基-5-溴吲唑(2r)(2 g，9.5mmol)和(Ph3P)4Pd(1.1g，0.93mmol)溶液中。70℃下搅拌黄 色悬浮液1小时。冷却后，加入乙醚，用盐水洗涤溶液，干燥(Na2SO4)， 并浓缩。将残余物进行色谱分析(硅胶，在己烷中的3％EtOAc)，得 到5-(三异丙基硫烷基)-1-甲基-1H-吲唑(3r)(1.8g，59％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(s，3H)，1.28-1.19(m，3H)，1.08 (d，J＝7.6Hz，18H)。
步骤D：2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫烷基)-5-氟苄腈(4r)：将化合物 (3r)(0.65g，2mmol)、碳酸钾(0.34g，2.4mmol)、CsF(0.46g，3mmol)、 2，5-二氟苄腈(0.56g，4.1mmol)和DMF(5mL)放于60mL反应小瓶 中，并将小瓶密封。将混合物加热至100℃，持续16小时。减压下 除去过量的DMF。用DCM(50mL)吸收该物料，并用水(20mL)洗涤。 用DCM(3×)萃取水层。用盐水(2×)洗涤合并的有机层，通过MgSO4 干燥，通过硅藻土/硅胶填料过滤，并减压下浓缩。用己烷/EtOAc(20％) 通过硅胶色谱法纯化残余物，得到最终产物(4r)，为粘稠液体(0.43g， 单独的收率75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.97 (s，1H)，7.46(dd，J＝16.8，8.8Hz，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.14-7.07 (m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.1(s，3H)；MS(ESI)m/z 284.2(M+H)+。
步骤E：2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫烷基)-5-氟苄胺(5r)：将于MeOH (30mL)中的化合物(4r)(0.43g，1.5mmol)溶液用氮气净化，并用 Pd(OH)2/C催化剂(15wt％，280mg，0.3mmol)处理，之后用浓HCl (0.38mL，4.6mmol)处理。再用氮气净化后，将充满氢气的气球置于 烧瓶顶部。室温下搅拌18小时后，LC显示不再有原料。接着加入 K2CO3(0.5g)。通过硅胶/硅藻土/沙填料过滤除去催化剂，用 CHCl3/Et3N洗涤，并减压下除去溶剂。将得到的浅黄色泡沫状物(5r) (0.43g，单独的收率87％)在氮气氛下贮存。MS(ESI)m/z 287.9 (M+H)+。
步骤F：1-(5-环丙基-2-对氯苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基硫烷基)-5-氟苄基]-脲(6r-1)：将于DMF(1mL)中的化合物(5r) (70mg，0.21mmol)溶液用相应的氨基甲酸酯(97mg，0.24mmol)处理， 之后用DIEA(70μL，0.54mmol)处理。在氮气氛下，将混合物加热 至80℃，持续18小时。使用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液(Rf＝0.6) 通过制备薄层色谱法将粗制品纯化，得到最终产物(6r-1)(80mg，单 独的收率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.57(s， 1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.2-7.14(m，2H)，6.97(dd，J＝9.2，2.8Hz， 1H)，6.92-6.84(m，2H)，5.99(s，1H)，5.7(t，J＝6.0Hz，1H)，4.4(d， J＝5.6Hz，2H)，1.89(m，1H)，0.95-0.9(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)； MS(ESI)m/z 547.1(M+H)+。
步骤G：1-(5-叔丁基-2-对氯苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基硫烷基)-5-氟苄基]-脲(6r-2)：将于DMF(1mL)中的胺(5r)(70 mg，0.21mmol)溶液用相应的氨基甲酸酯(100mg，0.24mmol)处理， 之后用DIEA(70μL，0.54mmol)处理。在氮气氛下，将混合物加热 至80℃，持续18小时。用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液(Rf＝0.6)通 过制备薄层色谱法将粗制品纯化，得到最终产物(6r-2)(80mg，单独 的收率66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.58(s， 1H)，7.39-7.26(m，5H)7.21-7.14(m，2H)，6.98(dd，J＝9.2，2.4Hz， 1H)，6.88(d(t)，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.24(s，1H)， 5.64(t，J＝6.0Hz，1H)，4.42(d，J＝6.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.3 (s，9H)；MS(ESI)m/z 563.1(M+H)+。
实施例93
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{2-[1-(3-异丙氨基-丙基)-1H-吲 唑-5-基氨基]-苄基}-脲(8s-2)的制备
化合物8s-2的合成反应路线显示在图43A-B中。
步骤A：1-烯丙基-5-溴-1H-吲唑(1s)：在100℃下将于DMF(25mL) 中的5-溴吲唑(Bioorg.Med.Chem.Lett.，11：1153-1156(2001))(3.94 g，20.0mmol)、烯丙基溴(2.6mL，30mmol)和碳酸钾(4.15g，30.0mmol) 加热18小时。冷却反应物，通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤固体。 将溶液浓缩至近干，然后在EtOAc和水之间分配。用NaHCO3洗涤 有机相，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，7％EtOAc/己 烷)纯化，得到N1异构体(更快速洗脱)1-烯丙基-5-溴-1H-吲唑(1s)(1.7 g，收率36％)。测得1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)， 7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.29(d，J ＝8.6Hz，1H)，6.06-5.97(m，1H)，5.24(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H)， 5.12(d，J＝16.4Hz，1H)，5.01-5.00(m，2H)；MS(ESI+)m/z 237， 239(M+H，Br模式)；HPLC(5至95％)2.98分钟。
步骤B：3-(5-溴吲唑-1-基)-丙烷-1-醇(2s)：将1-烯丙基-5-溴-1H- 吲唑(1s)(0.50g，2.1mmol)溶于2mL THF中，并冷却至0℃。然后 在氮气和搅拌下用注射器将于THF中的9-BBN(0.5M溶液，8.9mL， 4.4mmol)溶液缓慢加入。在6.5小时内将反应物暖至室温。然后，将 于1N NaOH(14mL，14mmol)中的含水H2O2(30wt％溶液；1.4mL) 溶液缓慢加入该溶液中。室温下将反应物搅拌过夜，形成白色沉淀物。 用H2O和Et2O稀释反应物。分层，并用盐水洗涤有机相。用Et2O萃 取水相一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制 品(2s)没有表征而用于下一步骤。
步骤C：5-溴-1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-丙基]-1H-吲唑(3s)： 将粗制3-(5-溴吲唑-1-基)-丙烷-1-醇(2s)(2.1mmol)和咪唑(0.22g，3.2 mmol)溶于10mL CH2Cl2中。将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.58g，2.1 mmol)加入溶液中，并将反应物在室温下搅拌4小时。加入另外量的 咪唑(0.07g，1.0mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.16g，0.63 mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。用Et2O稀释混合物，并依次 用3％HCl水溶液和盐水洗涤。用Et2O萃取水相一次。合并有机相， 干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制品在硅胶柱上用1∶6 Et2O/ 己烷纯化，得到(3s)(1.0g，两步总收率96％)，为无色油状物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz， 4H)，7.44-7.42(m，3H)，7.36-7.33(m，5H)，4.53(t，J＝10.2Hz， 2H)，3.63(t，J＝9.0Hz，2H)，2.16-10(m，2H)，1.08(s，9H)；HPLC (5至95％)4.72分钟。
步骤D：1-[3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-丙基-1H-吲唑-5-硼酸(4s)： 将5-溴-1-[3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-丙基]-1H-吲唑(3s)(200mg， 0.41mmol)溶于4.0mL THF中，并冷却至-78℃。缓慢加入于己烷 中的正丁基锂(2.5M，0.17mL)溶液。将黄色溶液搅拌30分钟。加入 硼酸三甲酯(130mg，1.2mmol)，将反应物暖至室温，并搅拌30分钟。 用10mL 0.3％HCl水溶液终止反应物反应，并将得到的混合物搅拌 30分钟。用Et2O稀释反应物，并分层。用盐水洗涤有机相。用Et2O 萃取水相一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。在 硅胶柱上用3％MeOH/CH2Cl2部分纯化粗制品，得到(4s)(97mg， 52％)。MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。HPLC(5至95％)3.74分钟。该混 合物没有进一步纯化而用于下一步骤。
步骤E：1-(2-氨基苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲(5s)： 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(10s)(4.8g，31mmol)和羰基二咪 唑(4.6g，32mmol)部分溶解在DCE(100mL)中，并加热至70℃，持 续2小时。冷却反应物，加入2-氨甲基-苯胺(9s)(4.2g，34mmol)， 并将反应物搅拌14小时。将反应物浓缩除去溶剂，然后在EtOAc和 0.5N HCl(60mL)之间分配。用NH4Cl和水洗涤有机相，并干燥 (MgSO4)。浓缩溶液，并从EtOAc(200mL)中重结晶，得到所需产物 (5s)(4.6g，收率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s， 1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.63 (t，J＝6.3Hz，1H)，6.59(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48(t，J＝6.3Hz， 1H)，5.93(s，1H)，5.07(s，2H)，4.12(d，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s， 3H)，1.16(s，9H)。
步骤F：1-(2-{1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-丙基]-1H-吲唑-5-基氨 基}-苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲(6s)：将硼酸4(240 mg，0.52mmol)、1-(2-氨基-苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)- 脲(5s)(170mg，0.58mmol)、乙酸铜(II)(90mg，0.52mmol)和240mg 的4埃分子筛悬浮于10mL CH2Cl2中。加入三乙胺(0.36mL，2.6 mmol)，并将混合物在接触空气和室温下搅拌过夜。加入另外3mL CH2Cl2，将混合物通过硅藻土过滤，并真空除去挥发物。在硅胶柱上 用2-4％MeOH/CH2Cl2纯化粗制品，得到(6s)(170mg，收率45％)， 为棕色焦油状物。MS(ESI+)m/z 714(M+H)+；HPLC(5至95％)4.32 分钟。
步骤G：1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{2-[1-(3-羟基-丙 基)-1H-吲唑-5-基氨基]-苄基}-脲(7s)：将1-(2-{1-[3-(叔丁基二苯基-硅 烷氧基)-丙基]-1H-吲唑-5-基氨基}-苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑 -3-基)-脲(6s)(40mg，0.056mmol)溶于0.5mL THF中，并用TBAF(1.0 M溶液，在THF中，0.11mL，0.11mmol)处理。将反应物在室温下 搅拌1小时。加入另外的TBAF(0.3mL，0.3mmol)，并将反应物搅 拌另外2小时。用CH2Cl2稀释反应物，并用H2O洗涤。用CH2Cl2 萃取水相一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。在 硅胶柱上用5％MeOH/CH2Cl2纯化产物，得到所需化合物(7s)(8mg， 通过1H NMR and HPLC测定为30％～90％纯)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21-7.12(m，4H)，6.85 (s，1H)，6.81(t，J＝10.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)， 4.49(t，J＝9.0Hz，2H)，4.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.57(t，J＝8.2Hz， 3H)，3.52(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.25(s，9H)；MS(APCI)m/z 476(M+H)+；HPLC(5至95％)2.79分钟。
步骤H：1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{2-[1-(3-二甲氨基- 丙基)-1H-吲唑-5-基氨基]-苄基}-脲(8s-1)：室温下将甲磺酸酐(12mg， 0.070mmol)加入乙醇(7s)(24mg，0.050mmol)和二异丙基乙胺(20 mg，0.15mmol)溶液中。将溶液搅拌1小时。加入二甲胺(2.0M溶液， 在THF中，0.25mL，0.50mmol)，并将反应物搅拌过夜。加入另外 的二甲胺(2.0M，在THF中，0.25mL，0.50mmol)，并将混合物搅拌 另外2天。然后将混合物在CHCl3和水之间分配。用CHCl3萃取水 相一次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。在硅胶柱 上用含有1％Et3N的5％MeOH/CH2Cl2纯化粗制品，得到所需产物 (8s-1)(11mg，收率43％)，为深色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.81(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.19-7.11(m，4H)， 6.80-6.75(m，2H)，5.94(s，1H)，5.55(m，1H)，4.43(d，J＝6.6Hz， 2H)，4.38(t，J＝10.5Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.24(t，J＝10.5Hz， 2H)，2.19(s，6H)，2.08-2.01(m，2H)，1.24(s，9H)；MS(ESI+)m/z 503(M+H)+；HPLC(5至95％)2.59分钟。
步骤I：1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{2-[1-(3-异丙氨基丙 基)-1H-吲唑-5-基氨基]-苄基}-脲(8s-2)：将甲磺酸酐(18mg，0.11mmol) 加入乙醇(7s)(36mg，0.076mmol)和二异丙基乙胺(29mg，0.23mmol) 溶液中。将溶液搅拌1小时。加入异丙胺(0.13mL，1.50mmol)，并 将反应物室温下搅拌60小时。真空除去挥发物。将粗制品在硅胶柱 上用含有1％Et3N的5％MeOH/CH2Cl2纯化，然后在C18硅胶柱上用 CH3CN/H2O纯化，得到所需产物(8s-2)(8mg，收率20％)。1H NMR (400MHz，MeOD)δ7.88(s，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31-7.24 (m，3H)，7.17-7.16(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，6.05(s，1H)，4.52 (t，J＝10.2Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.57(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)， 3.03(t，J＝11.7Hz，2H)，2.29-2.22(m，2H)，1.29(d，J＝6.3Hz， 6H)，1.26(s，9H)；MS(ESI+)m/z 517(M+H)+；HPLC(5至95％)2.61 分钟。
实施例94
1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5- 氧基)-苄基]-脲(7t-1)和1-(5-叔丁基-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[5- 氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]脲(7t-2)的制备
化合物7t-2的合成反应路线显示在图44中。
步骤A：5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(2t)：室温下将于DMF(200mL) 中的6-甲氧基吲唑(1t)(5g，33.75mmol；参见Tet Lett.，43(15)：2695 (2002))溶液用碳酸钾(6.06g，43.87mmol)处理。搅拌15分钟后，加 入碘代甲烷(2.33mL，37.12mmol)。将得到的混合物在100℃下加热 18小时。LC显示剩余很少的原料。加入另外的碘代甲烷(2.33mL)， 并继续搅拌另外18小时。LC显示为2∶1的N1与N2烷基化异构体 的混合物。将溶剂真空蒸发，用DCM吸收残余物，并用1N HCl洗 涤。通过1PS纸过滤有机层，真空蒸发，并在Biotage上用4∶3、3∶ 1己烷/Et2O洗脱进行纯化。将所需合并部分(N1异构体)真空蒸发， 得到所需产物(2t)(2.57g；47％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)， 7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，5.19-5.18(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.434.36 (m，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 163(M+H)。
步骤B：1-甲基-1H-吲唑-5-醇(3t)：室温下向于甲苯(30mL)中的(2t) (0.99g，6.1mmol)溶液中加入AlCl3(2.44g，18.3mmol)，形成紫色 混合物。回流20分钟后，形成橄榄色混合物。混合物回流2小时， 冷却至室温，并倒入冰水浴中。过滤收集不溶性固体(398mg)。用DCM 萃取滤液，通过1PS纸过滤，真空蒸发，并在Biotage上用(1∶9)，然 后(3∶7)Et2O/DCM，最后(1∶1)DCM/Et2O洗脱进行纯化。将产物部 分真空蒸干，得到化合物(3t)，为棕色泡沫状物(122mg)。总合并收率 为520mg(58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，5.19-5.18 (m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)， 2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 149(M+H)。
步骤C：5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄腈(4t)：将于DMF(50 mL)中的(3t)(0.70g，4.74mmol)溶液冷却至0℃，并用60重量％的氢 化钠(0.28g，7.11mmol)处理。在该温度下搅拌20分钟后，在0℃下 加入芳基氟(0.79g，5.69mmol)。将反应混合物暖至室温，并搅拌1 小时。然后将混合物冷却至0℃，用水(50mL)处理，用Et2O(3×150 mL)萃取，将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤， 通过MgSO4干燥，并真空蒸发，得到油状物。通过闪蒸柱色谱法 (EtOAc/己烷＝2∶3，装载在温甲苯和DMF混合物中)纯化该物料。 所需部分真空蒸发，并与甲苯共沸，得到化合物(4t)1.09g(单独的收 率86％)，为白色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)， 5.19-5.18(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.53-2.45 (m，1H)，2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 268(M+H)。
步骤D：5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苯胺盐酸盐(5t)：将于 MeOH(20mL)中的(4t)(0.32g，1.22mmol)溶液用氮气净化，并用20％ Pd(OH)2/C催化剂(15wt％，180mg)处理，之后用浓HCl(0.3mL， 3.6mmol)处理。进一步用氮气净化后，将含有氢气的气球置于烧瓶顶 部。室温下搅拌18小时后，LC指示不再有原料存在。通过硅胶/硅 藻土/沙填料过滤催化剂，并用MeOH洗涤。真空蒸发溶剂，并将残 余物从乙醚中共蒸发。将得到的浅黄色泡沫状物(5t)在氮气下贮存， 0.34g(单独的收率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz， 1H)，5.19-5.18(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.53-2.45 (m，1H)，2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 272(M+H)。
步骤E：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-甲基 -1H-吲唑-5-氧基)-苄基]脲(7t-1)：将于DMF(1mL)中的(5t)(70mg， 0.23mmol)溶液用相应的氨基甲酸酯(6t-1)(100mg，0.25mmol)处理， 之后用DIEA(99μL，0.57mmol)处理。在氮气净化下将混合物加热 至80℃，持续18小时。真空蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并用 1N HCl洗涤。通过1PS纸过滤有机层，并真空蒸发为油状物，将该 油状物在硅胶SepPak cartridge上用10∶1 DCM/Et2O洗脱进行纯化。 将所需部分真空蒸发，得到所需化合物(7t-1)，为浅黄色油状物(80mg； 单独的收率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，5.19-5.18 (m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)， 2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 527(M+H)。
步骤F：1-(5-叔丁基-2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-甲 基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]脲(7t-2)：将于DMF(1mL)中的(5t)(74mg， 0.57mmol)溶液用相应的氨基甲酸酯(6t-2)(110mg，0.25mmol)处理， 之后用DIEA(99mL，0.57mmol)处理。在氮气净化下将混合物在80 ℃下加热18小时。真空蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并用1N HCl 洗涤。通过1PS纸过滤有机层，真空蒸发为油状物，将该油状物在硅 胶SepPak cartridge上用(10∶1)DCM/Et2O洗脱进行纯化。将所需部 分真空蒸发，得到所需化合物(7t-2)，为浅黄色油状物(80mg；单独的 收率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，5.19-5.18(m， 1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.36-2.30 (m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 547(M+H)。
以相似的方法合成下述化合物。
实施例95
环丙烷羧酸2-(1-环丁基甲基-1H-吲唑)-5-氟苄基酰胺(9t)的制备

在室温和氮气净化下将于DCM(0.5mL)中的(8t)(20mg，0.06 mmol；如实施例94步骤A-E所述制备)溶液用碱(13μL，0.09mmol) 处理，之后用环丙烷碳酰氯(6μL，0.07mmol)处理。将混合物在室温 下搅拌18小时，然后在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1)DCM-Et2O 洗脱进行纯化。将所需部分真空蒸发，得到产物(9t)，为浅黄色油状 物，10.2mg(单独的收率42％)。测得MS(ESI+)m/z 394(M+H)。
实施例96
N-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(11t) 的制备

在室温和氮气净化下将于DCM(0.5mL)中的化合物(10t)(14mg， 0.05mmol；如实施例94步骤A-E所述制备)溶液用碱(11μL，0.06 mmol)处理，之后用3-三氟甲基苯甲酰氯(12mg，0.075mmol)处理。 将混合物室温下搅拌18小时，然后在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1) DCM-Et2O洗脱进行纯化。将所需部分真空蒸发，得到产物(11t)，为 黄色油状物，16.6mg(单独的收率53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(d， J＝1.6Hz，1H)，5.19-5.18(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.43-4.36(m， 1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)；测得MS(ESI+)m/z 468 (M+H)。
实施例97
N-[2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-2-(3-三氟甲基苯基)-乙酰胺 (14t)的制备

室温下将于THF(0.5mL)中的(3-三氟甲基苯基)乙酸(12t)(10mg， 0.051mmol)溶液用1，1-羰基二咪唑(CDI，9mg，0.055mmol)处理。在 室温和氮气净化下搅拌18小时后，在室温下加入苄胺(13t)(17mg， 0.05mmol；如实施例94步骤A-E所述制备)。继续搅拌另外18小时。 真空蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并在硅胶SepPak cartridge上用 (10∶1)DCM-Et2O洗脱进行纯化。将所需部分真空蒸发，得到产物 (14t)，为浅黄色油状物(10mg；单独的收率42％)。测得MS(ESI+)m/z 482(M+H)。
实施例98
5-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧 基)-苄基酰胺(16t)的制备

室温下将于THF(0.5mL)中的5-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4- 羧酸(15t)(12mg，0.05mmol)溶液用1，1-羰基二咪唑(CDI，9mg，0.05 mmol)处理。在室温和氮气净化下搅拌18小时后，在室温下加入苄胺 (13t)(15mg，0.05mmol；如实施例94步骤A-E所述制备)。继续搅 拌另外18小时。真空蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并在硅胶SepPak cartridge上用于DCM中的2-10％MeOH洗脱进行纯化。所需部分真 空蒸发，得到产物(16t)，为黄色油状物，5.2mg(单独的收率23％)。 测得MS(ESI+)m/z 541(M+H)。
实施例99
2-环丙基-N-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-乙酰胺(18t)的 制备

室温下将于DCM(0.5mL)中的化合物(13t)(15mg，0.05mmol； 如实施例94步骤A-E所述制备)溶液加入相应的TFP酸(17t)(1 mmol/g)中。将混合物振摇18小时。用DCM洗涤树脂。将合并的滤 液真空浓缩，并在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1)DCM-Et2O洗脱 进行纯化。将所需部分真空蒸发，得到产物(18t)，为黄色油状物(12.6 mg；单独的收率66％)。测得MS(ESI+)m/z 400(M+H)。
实施例100
3-氯-N-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-苯甲酰胺(20t)制备

在室温下将于DCM(0.5mL)中的(13t)(15mg，0.05mmol；如实 施例94步骤A-E所述制备)溶液加入相应的TPF酸(19t)(1mmol/g) 中。混合物振摇18小时。将树脂用DCM洗涤。将合并的滤液真空 下浓缩，在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1)DCM-Et2O洗脱进行纯 化。将所需部分真空蒸发，得到产物(20t)，为黄色油状物(14.4mg； 单独的收率66％)。测得MS(ESI+)m/z 452(M+H)。
实施例101
N-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-4-三氟甲基苯磺酰 胺(21t)的制备

在室温和氮气净化下用4-三氟甲基苯磺酰氯(13mg，0.05 mmol)处理于吡啶(0.5mL)中的化合物(13t)(15mg，0.04mmol； 如实施例94步骤A-E所述制备)溶液。将混合物在室温下搅拌 18小时。真空蒸发溶剂，用DCM吸收残余物，并用1N HCl 洗涤。通过1PS纸过滤有机层，真空浓缩，并在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1)DCM-Et2O洗脱进行纯化。所需部分经真空 浓缩，得到产物(21t)，为黄色油状物，15.6mg(单独的收率70％)。 测得MS(ESI+)m/z 522(M+H)。
实施例102
N-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-甲磺酰胺(22t)的制 备

在室温和氮气净化下用甲磺酰氯(4μL，0.05mmol)处理于吡 啶(0.5mL)中的化合物(13t)(15mg，0.043mmol；如实施例94 步骤A-E所述制备)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。真 空蒸发溶剂，用DCM吸收，并用1N HCl洗涤。通过1PS纸过 滤有机层，真空浓缩，并在硅胶SepPak cartridge上用(10∶1) DCM-Et2O洗脱。将所需部分真空浓缩，得到黄色油状物(22t)， 13.1mg(单独的收率78％)。测得MS(ESI+)m/z 392(M+H)。
实施例103
5-氟-2-(1H-吲唑-5-氧基)-苄腈(26t)的制备
化合物26t的合成反应路线显示在图45中。
步骤A：5-氟-2-羟基苄腈(23t)：将2，5-二氟苄腈(14.9g，107 mmol)和苄醇(11.1mL，11.6g，107mmol)溶于DMF(330mL) 中，并冷却至0℃。将氢化钠(60％，在油中，6.40g，161mmol) 加入0℃的溶液中，并将反应混合物暖至室温。室温下搅拌1 小时后，将反应溶液冷却至0℃，并将水(330mL)逐渐加入溶 液中。将混合物转移至分液漏斗中，并用500mL Et2O萃取三次。 将合并的有机层用100mL水洗涤两次，盐水洗涤一次，然后通 过MgSO4干燥。过滤后，减压下浓缩溶液，得到粗制浅黄色固 体。将粗制固体溶于MeOH(500mL)中。在氮气氛下向溶液中 加入活性碳载的10％钯。用氢气替换氮气，将反应混合物在室 温下搅拌(如果反应在30分钟内没有进行，滤出炭载钯，并重 新开始反应)。搅拌2小时后，滤出炭载钯，并用MeOH洗涤。 将溶液减压下浓缩，得到浅黄色固体。通过向热甲苯(100mL) 中加入己烷(10mL)之后冷却至0℃而重结晶固体。将得到的白 色针状物用1∶1的甲苯和己烷混合物洗涤(7.23g，收率49％)。 浓缩母液，并在硅胶柱上用Et2O/己烷(2∶3-1∶1)洗脱进行纯化， 得到所需化合物(23t)(6.94g，收率47％)。两步共14.2g(收率 96％)。1H NMR(400Hz，d6-DMSO)δ11.09(s，1H)，7.58(dd， J＝8.4，3.2Hz，1H)，7.40(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，7.03(dd， J＝9.2，4.4Hz，1H)ppm。
步骤B：5-氟-2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)-苄腈(24t)：将中间 体(23t)(10.0g，72.9mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(13.6g，87.5 mmol)和碳酸钾(11.1g，80.2mmol)溶于二甲基乙酰胺(DMA 400 mL)中，然后在剧烈搅拌下将混合物加热至100℃。搅拌16小 时后，将反应混合物冷却至室温，然后将400mL水加入混合物 中。用500mL Et2O萃取混合物三次。将合并的有机层用100mL 水洗涤三次，并用盐水洗涤一次。然后通过MgSO4干燥溶液， 过滤，并减压下浓缩。得到的橙色粗制固体用100mL温的(约 50℃)己烷洗涤，再用400mL己烷(非温的)洗涤，得到浅黄色固 体(16.4g)。浓缩橙色滤液，并在硅胶柱上用Et2O/己烷(1∶4-1∶3) 洗脱残余物进行纯化，将其用Et2O和己烷(1∶3)(1.2g)混合物 洗涤得到淡橙色固体。将两批浅黄色固体合并，得到化合物(24t) (17.6g，收率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J ＝8.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，3.1Hz，1H)，7.35(ddd，J＝ 9.7，3.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)，6.95-6.87(m， 2H)，2.62(s，3H)ppm。
步骤C：2-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-5-氟苄腈(25t)：将中间体 (24t)(14.3g，mmol)和锌粉(17.2g，263mmol)悬浮子MeOH/THF (1∶1，125mL)混合溶剂中，并加入饱和NH4Cl溶液(125mL)。 反应混合物变热。锌粉悬浮液有明显变化。10分钟内反应完成。 将反应混合物通过硅胶短柱(plug)过滤并用EtOAc和饱和 NaHCO3稀释。将各层分离，通过MgSO4干燥合并的有机层， 并减压下浓缩。粗制残余物(25t)足够纯，以用于NMR波谱分析。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83(dd，J＝8.5，3.1Hz， 1H)，7.47(td，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.83-6.77(m，2H)，6.74(dd， J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.88(s，1H)， 2.06(s，3H)ppm。
步骤D：5-氟-2-(1H-吲唑-5-氧基)-苄腈(26t)：将中间体(25t) (13.2g，54.5mmol)和NH4BF4溶于550mL AcOH和水(2∶1)混 合溶剂中，并冷却至0℃。将浓HCl(12N，23mL，272mmol) 和NaNO2(4.14g，59.9mmol)加入0℃的溶液中，然后将混合物 暖至室温，并搅拌。搅拌3小时后，减压下浓缩溶液，并与4 倍的甲苯共沸至干，得到浅黄色粗制固体。将固体溶于600mL EtOAc中，并将KOAc加入溶液中，然后在室温下搅拌混合物。 在30分钟内，黄色溶液变为橙色，并继续搅拌。搅拌过夜后， 过滤橙色悬浮液，并用EtOAc洗涤数次至总容积为1000mL。 将橙色溶液转移至分液漏斗中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤， 用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。在硅胶柱上用EtOAc/己烷(1∶2-1∶ 1)对得到的粗制橙色固体进行纯化，得到橙色固体(13.2g)，将 其用甲苯洗涤。浓缩得到的橙色甲苯溶液，并再用甲苯洗涤。 重复相同的甲苯洗涤，得到化合物(26t)，为淡橙色固体(11.7g， 两步总收率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.12(s，1H)， 8.03(s，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz， 1H)，7.37(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.18(ddd，J＝9.4，7.9， 3.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.3， 3.9Hz，1H)ppm。
实施例104
3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1-[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲 唑-5-氧基)-苄基]-1-甲基脲(28t)的制备
化合物28t的合成反应路线显示在图46中。
步骤A：5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄胺盐酸盐(5t)： 中间体(4t)(1.13g，4.23mmol；如实施例94步骤A-C所述制备) 溶于甲醇(50mL)中，并在氮气氛下将活性碳载的20％氢氧化钯 (0.50g，0.71mmol)加入溶液中。加入浓HCl(12N，5.0mL， 60mmol)后，将混合物在氢气氛下搅拌过夜(18小时)。过滤混 合物，并用MeOH洗涤氢氧化钯。蒸发后，将粗制残余物与甲 苯和EtOH混合物共沸至干，得到化合物(5t)，为白色粉末(1.29 g，收率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(br，3H)， 8.01(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.4，2.3 Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(d，J＝3.1Hz，1H)，7.04(td，J＝ 74.8，3.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝195.1，4.7Hz，1H)，4.07(s， 3H)ppm。
步骤B：[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-氨基甲酸 叔丁酯(26t)：将中间体(5t)(134mg，0.43mmol)溶于CH2Cl2(5 mL)中，并将二异丙基乙胺(151μL，112mg，0.87mmol)和二碳 酸二叔丁酯(94.7mg，0.43mmol)加入溶液中。搅拌过夜(12小 时)，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用0.2N HCl(5mL)、 饱和NaHCO3(5mL)和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并减压下 浓缩，得到黄色粗制油状物，将其在硅胶柱上用EtOAc/己烷(1∶ 2)纯化，得到无色油状产物(26t)(150mg，收率93％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.35(d，J＝9.4Hz，1H)， 7.15-7.08(m，3H)，6.87(t，J＝9.4Hz；1H)，6.75(dd，J＝8.7， 4.7Hz，1H)，5.09(br，1H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，4.06(s， 3H)，1.42(s，9H)ppm。
步骤C：[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-甲基氨基甲 酸叔丁酯(27t)：将中间体(26t)(50mg，0.135mmol)溶于DMF(2 mL)中，并冷却至0℃。将氢化钠(60％，8.1mg，0.20mmol)和 碘代甲烷(42μL，95.5mg，0.67mmol)加入0℃的溶液中，并将 混合物暖至室温。搅拌1小时后，将混合物倾倒入饱和NH4Cl 溶液中并用30mL乙醚萃取三次。用5mL水洗涤合并的有机层 两次并用盐水洗涤一次，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将 浅黄色残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷(1∶2)进行纯化，得到无 色油状化合物(27t)(52mg，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.83(s，1H)，7.35(s，0.4H)，7.33(s，0.6H)，7.11(s，0.6H)， 7.08(s，1.4H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92-6.81(m，1)，6.81-6.73 (m，1H)，4.49(s，0.8H)，4.45(s，1.2H)，4.04(s，3H)，2.89(s， 1.8H)，2.85(s，1.2H)，1.45(s，3.6H)，1.41(s，5.4H)ppm。
步骤D：3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-1-甲基-脲(28t)：将中间体(27t) (52mg，0.135mmol)溶于CH2Cl2中，并在室温下将TFA(1mL) 加入溶液中。搅拌1小时后，减压下蒸发反应溶液。将残余物 用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3中和，用盐水洗涤，通 过MgSO4干燥，并减压下蒸发。将粗制浅黄色油状物溶于DMA (2mL)中。将氨基甲酸酯(6t-1)和二异丙基乙胺加入溶液中，并 在密闭试管中加热至80℃。搅拌16小时后，将反应混合物用 Et2O(50mL)稀释，用5mL水洗涤三次和盐水洗涤一次，通过 MgSO4干燥，并减压下蒸发。将粗制油状物通过闪蒸柱色谱法 (乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到化合物(28t)，为白色泡沫状物 (63.8mg，两步总收率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83 (s，1H)，7.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.89(t，J＝8.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)， 6.62(s，1H)，6.39(s，1H)，4.51(s，2H)，4.05(s，3H)，2.94(s， 2H)，2.32(s，3H)，1.30(s，9H)ppm。
实施例105
1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲 唑-5-氧基)-苄基]-1-甲基脲(32t)的制备
化合物32t的合成反应路线显示在图47中。
步骤A：[5-氟-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-(4-甲氧基 苄基)-胺(29t)：将中间体(5t)(136mg，0.442mmol；如实施例 106步骤A所述制备)溶于EtOAc(100mL)中，并用饱和NaHCO3 中和，然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压下蒸发，得到游 离胺。将游离胺溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室温下加入对 茴香醛。搅拌2小时后，减压下蒸发溶液。将残余物溶于MeOH (5mL)中，并冷却至0℃。将硼氢化钠加入0℃的溶液中。在0 ℃下搅拌40分钟后，用数滴0℃的乙酸终止反应混合物反应， 然后减压下蒸发反应混合物。将残余物用EtOAc(50mL)稀释， 用饱和NaCO3中和，盐水洗涤，通过MgSO4干燥，浓缩得到粗 制油状物，将其在硅胶柱上用含1％Et3N的EtOAc/己烷(1∶1) 纯化，得到无色油状化合物(29t)(139mg，收率80％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.34(d，J＝9.4Hz，1H)， 7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)， 6.92-6.85(m，2H)，6.84-6.78(m，2H)，4.61(s，1H)，4.06(s， 3H)，3.82(s，2H)，3.77(s，3H)，3.72(s，2H)ppm。
步骤B：3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-1-(4-甲氧基苄基)-脲(30t)：将 中间体(29t)(135mg，0.354mmol)、三氯乙基氨基甲酸酯(6t-1) (154mg，0.379mmol)和二异丙胺(120μL，89mg，0.69mmol) 溶于DMA(5mL)中，并加热至80℃。80℃下搅拌12小时后， 将反应混合物冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释，用5mL水洗 涤三次和盐水一次，通过MgSO4干燥，过滤，并减压下浓缩。 将获得的粗制油状物在硅胶柱上用EtOAc/己烷(2∶3)纯化，得到 无色油状化合物(30t)(180mg，收率83％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.07-6.95(m，8H)，6.94-6.89(m，1H)， 6.89-6.84(m，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.69(dd，J＝8.9，4.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.41(s， 1H)，4.57(s，2H)，4.44(s，2H)，4.04(s，3H)，3.78(s，1H)， 3.77(s，3H)，2.31(s，3H)，1.30(s，9H)ppm。
步骤C：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-脲 (31t)：将中间体(30t)(150mg，0.23mmol)溶于DMF(2mL)中， 并冷却至0℃。将氢化钠(60％，在油中，14mg，0.36mmol)和 碘代甲烷(73.8μL，168mg，1.19mmol)加入0℃的溶液中，并 将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过加入5mL 0℃的水终止 反应混合物反应，然后用50mL Et2O萃取三次。用5mL水洗涤 合并的有机层两次并用盐水洗涤一次，通过MgSO4干燥，过滤， 并减压下蒸发。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷(1∶2)纯化， 得到浅黄色无定形化合物(31t)(134mg，收率87％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)， 7.28(d，J＝9.4Hz，1H)，7.15-7.02(m，2H)，7.00-6.81(m，6H)， 6.80-6.60(m，3H)，5.85(s，1H)，4.21(s，2H)，4.20(s，2H)， 4.05(s，3H)，3.76(s，3H)，2.98(s，3H)，2.29(s，3H)，1.23(s， 9H)ppm。
步骤D：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吲唑-5-氧基)-苄基]-1-甲基脲(32t)：将中间体(31t) (85mg，0.131mmol)溶于5mL于三氟乙酸中的2％(v/v)茴香醚 溶液中，并室温下搅拌1.5小时。蒸发后，将粗制残余物溶于 EtOAc(80mL)，用饱和NaHCO3中和，盐水洗涤，通过MgSO4 干燥，过滤，并减压下蒸发。将获得的粗制油状物在硅胶柱上 用EtOAc/己烷(2∶3)纯化，得到白色无定形化合物(32t)(68.6 mg，收率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)， 7.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J ＝7.8Hz，2H)，7.07(t，J＝10.2Hz，1H)，7.20-6.96(m，1H)， 6.93(td，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.85(td，J＝8.6，3.1Hz，1H)， 6.68(dd，J＝8.6，4.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.31(t，J＝6.3Hz， 0.8H)，5.17(t，J＝6.3Hz，0.2H)，4.48-4.26(m，2H)，4.05(s， 3H)，3.00(s，3H)，2.33(s，2.4H)，2.32(s，0.6H)，1.36(s， 1.8H)，1.29(s，7.2H)ppm。
实施例106
1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-甲基-1H-吡 唑并[3，4-c]吡啶-5-氧基)-苄基]-脲(4u)的制备
化合物4u的合成反应路线显示在图48中。
步骤A：5-氟-2-羟基苄腈(23t)：将2，5-二氟苄腈(14.9g，107 mmol)和苄醇(11.1mL，11.6g，107mmol)溶于DMF(330mL) 中，并冷却至0℃。将氢化钠(60％，在油中，6.40g，161mmol) 加入0℃的溶液中，并将反应混合物暖至室温。室温下搅拌1 小时后，将反应溶液冷却至0℃，并将水(330mL)逐渐加入溶液 中。将混合物转移至分液漏斗中，用500mL Et2O萃取三次。用 100mL水洗涤合并的有机层两次，盐水洗涤一次，然后通过 MgSO4干燥。过滤后，减压下浓缩溶液，得到粗制浅黄色固体。 将粗制固体溶于MeOH(500mL)中。在氮气氛下向溶液中加入 活性碳载的10％钯。用氢气替换氮气，将反应混合物在室温下 搅拌(如果反应在30分钟没有进行，滤出Pd/C，并重新开始反 应)。搅拌2小时后，滤出炭载钯，并用MeOH洗涤。将溶液减 压下浓缩，得到浅黄色固体。通过向热甲苯(100mL)中加入己烷 (10mL)之后冷却至0℃而重结晶固体。将得到的白色针状物用1∶ 1的甲苯和己烷混合物洗涤(7.23g，收率49％)。浓缩母液，并 在硅胶柱上用Et2O/己烷(2∶3-1∶1)纯化，得到所需化合物(23t) (6.94g，收率47％)。两步总共14.2g(收率96％)。1H NMR(400 Hz，d6-DMSO)δ11.09(s，1H)，7.58(dd，J＝8.4，3.2Hz， 1H)，7.40(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.2，4.4Hz， 1H)ppm。
步骤B：5-氟-2-(4-甲基-5-硝基-吡啶-2-氧基)-苄腈(1u)：将 中间体(23t)(1.78g，13.0mmol)，2-氯-4-甲基-5硝基吡啶(2.31g， 13.0mmol)和碳酸钾(1.80g，13.0mmol)溶于DMF(120mL)中。 当混合物暖至60℃时，10分钟内无色溶液变为蓝色。60℃下搅 拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用100mL Et2O 稀释。过滤除去无机沉淀物，并用Et2O洗涤。将合并的有机溶 液(总共600mL)转移至分液漏斗中，用60mL水洗涤三次，并 用盐水洗涤一次。将溶液通过MgSO4干燥，然后减压下浓缩， 得到粗制棕色固体。将粗制固体溶于MeOH(240mL)中。在氮 气氛下，向溶液中加入活性碳的10％钯。用氢气替换氮气，将 反应混合物在室温下搅拌(如果反应在30分钟内没有进行，滤 出含Pd/C，并重新开始反应)。搅拌1.5小时后，滤出炭载钯并 用MeOH洗涤。减压下浓缩溶液，得到浅黄色固体。将粗制化 合物在硅胶柱上用Et2O/己烷(1/1-3/2)纯化，得到白色固体化合 物(1u)(2.21g，两步总收率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(s，1H)，7.33(ddd；J＝7.8，3.1，1.6Hz，1H)，7.29-7.22 (m，1H)，7.23(s，OH)，7.15(ddd，J＝9.3，4.7，1.6Hz，1H)， 6.82(s，1H)，2.22(s，3H)ppm。
步骤C：5-氟-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-氧基)-苄腈(2u)： 将中间体(1u)(0.25g，1.03mmol)和NH4BF4(0.22g，2.06mmol) 溶于10mL AcOH/水(2∶1)混合溶剂中，冷却至0℃，然后将浓 HCl(0.43mL，5.16mmol)和NaNO2(0.078g，1.13mmol)加入0 ℃的溶液中。当硝酸钠加入时溶液颜色立即变为黄色。然后将 反应混合物暖至室温。搅拌2小时后，减压下除去溶剂，并与 甲苯共沸三次以除去水，得到浅黄色粗制固体。将固体溶于10 mL EtOAc中，并将KOAc加入溶液中。30分钟内悬浮液颜色 变为深橙色，然后搅拌另外1小时。过滤除去白色无机盐，并 用EtOAc洗涤。用EtOAc稀释合并的滤液至总容积100mL， 转移至分液漏斗中，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水洗涤，通过 MgSO4干燥，过滤，并蒸干，得到深橙色固体。将粗制固体在 硅胶柱上用EtOAc/己烷(2∶3)纯化，得到橙黄色固体(2u)(0.23 g，两步总收率为88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s， 1H)，8.15(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.12 (dd，J＝9.4，4.7Hz，1H)ppm。
步骤D：5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-氧基)-苄腈 (3u)：将中间体(2u)(0.23g)溶于DMF(9mL)中，并冷却至0℃。 将氢化钠(60％，在油中，0.054g，1.36mmol)和碘代甲烷(0.28 mL，642mg，4.52mmol)加入0℃的溶液中，然后将反应混合物 在0℃下搅拌1小时。用10mL水终止混合物反应，并用30mL 乙醚萃取三次。用5mL水洗涤合并的有机层两次，盐水一次， 通过MgSO4干燥，过滤，并减压下浓缩。将粗制油状残余物在 硅胶柱上用EtOAc/己烷(1∶1)纯化，得到无色油状物(3u)(0.124 g，收率51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)， 8.02(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.11-7.05 (m，1H)，4.17(s，3H)ppm。
步骤E：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟 -2-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-氧基)-苄基]-脲(4u)：将中间 体(3u)溶于10mL MeOH中，并将浓HCl(12N，1.0mL，12mmol) 和活性碳载的10％钯加入溶液中。将混合物在氢气氛下搅拌。 搅拌24小时后，过滤除去活性炭载钯，并减压下浓缩滤液。将 得到的残余物与甲苯和乙醇混合物共沸几次至干，得到粗制的 胺盐酸盐。将粗制盐溶于5mL DMF中。将二异丙基乙胺和三 氯氨基甲酸乙酯加入溶液中，并加热至80℃。搅拌16小时后， 减压下蒸发DMF，将残余物用50mL EtOAc稀释，用饱和 NaHCO3和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，并减压下蒸发。 将获得的粗制油状物通过制备TLC用EtOAc/己烷(2∶1)然后 100％CH2Cl2纯化，得到无色油状物(4u)(9.0mg，收率4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.24(s， 1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.00 (m，2H)，6.91(td，J＝8.3，3.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.9， 4.7Hz，1H)，6.46(br，1H)，6.18(s，1H)，5.84(t，J＝8.6Hz， 1H)，4.36(s，1H)，4.34(s，2H)，4.05(s，3H)，2.28(s，3H)， 1.28(s，9H)ppm。
实施例107
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-吡咯烷-1基甲 基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄基]-脲(7v)和1-(5-叔丁基-2-对甲苯 基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-吡咯烷-1基甲基苯并[d]异噁唑 -6-氧基)-苄基]-脲(8v)的制备
化合物7v和8v的合成反应路线显示在图49中。
步骤A：5-氟-2-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄腈(3v)： 将3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-醇(1v)(合成参考，参见Indian J. Chem.Sect.B；19：571-575(1980))(1.58g，10.6mmol)和2，5- 二氟-苄腈(2v)(1.47g，10.6mmol)与碳酸钾(1.46g，10.6mmol) 在15mL干燥DMA中混合。将反应物在100℃的水浴中加热6 小时。将反应物冷却，用EtOAc(200mL)稀释，并用水、NH4Cl、 NaHCO3和盐水洗涤三次，将有机溶液通过MgSO4干燥，并浓 缩。将粗制残余物通过柱色谱法(硅胶，70-80％CH2Cl2/己烷)纯 化，得到化合物(3v)(1.65g，收率58％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33- 7.26(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，7.03(dd，J＝8.2，4.7Hz， 1H)，2.59(s，3H)；测得MS(ESI+)m/z 269(M+H)。
步骤B：2-(3-溴甲基苯并[d]异噁唑-6-氧基)-5-氟苄腈(4v)： 将5-氟-2-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄腈(3v)(0.87g，3.2 mmol)、N-溴丁二酰亚胺(0.82g，4.6mmol)、过氧化苯甲酰(0.12 g，0.49mmol)和邻二氯苯(6mL)在15mL压力管中混合。搅拌 混合物并在150℃浴中加热。2.5小时后将反应物冷却，并将残 余物直接用柱色谱法(硅胶，70％CH2Cl2/己烷)纯化，得到化合 物(4v)(0.29g，收率26％)和回收的原料(3v)(0.57g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.43 (m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m， 1H)，4.72(s，2H)。
步骤C：5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)- 苄腈(5v)：将2-(3-溴甲基苯并[d]异噁唑-6-氧基)-5-氟苄腈(4v) (0.295g，0.850mmol)溶于二氯甲烷中，并逐滴加入吡咯烷(0.18 g，2.5mmol)。2小时后，浓缩反应混合物，并在NaHCO3(15mL) 和EtOAc(30mL)之间分配。用EtOAc重萃取水层，合并有机 部分，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，得到化合物(5v)(0.27g，94％)， 其没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90 (d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30-7.26(m， 1H)，7.11(s，1H)，7.07-7.02(m，2H)，4.02(s，2H)，2.62(s， 4H)，1.82(s，4H)；测得MS(ESI+)m/z 338。
步骤D：5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)- 苄胺(6v)：将5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)- 苄腈(5v)(0.20g，0.59mmol)溶于THF(4mL)中，并冷却至0 ℃。将于THF中的氢化铝锂(1.0mL，1.0mmol)溶液缓慢加入， 并将反应物暖至室温。1h后，将反应物冷却至0℃，并加入另 外部分的于THF中的LAH(0.9mL，0.9mmol)。搅拌反应物20 分钟。然后通过分批加入0℃的硫酸钠十水合物终止反应物反应 直至气体停止放出。加入THF，将混合物通过硅藻土过滤，并 用EtOAc洗脱。浓缩溶液得到5-氟-2-(3-吡咯烷-1-甲基-苯并[d] 异噁唑-6-氧基)-苄胺(6v)(0.15g)，将其没有进一步纯化而用于 下一步骤。测得MS(APCI+)m/z 342(M+H)。
步骤E：1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-吡 咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄基]-脲(7v)：将5-氟 -2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄胺(6v)(50mg， 0.15mmol)、(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三 氟-乙酯(a)(68mg，0.21mmol)和二异丙基乙胺(0.038mL，0.22 mmol)在DMF(1.5mL)中混合，并在85℃下加热3小时。将反 应物冷却，真空浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，4％ MeOH/CH2Cl2/0.5％Et3N)纯化，得到1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)- 苄基]-脲(7v)(30mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79 (d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.80(m， 4H)，6.11(s，1H)，5.93(s，1H)，5.25(t，J＝8.6Hz，1H)，4.38 (d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.67(s，3H)，2.61(s，4H)， 1.81(s，4H)，1.26(s，9H)；测得MS(APCl+)m/z 521(M+H)； HPLC(5to 95％)2.61分钟。
步骤F：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟 -2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄基]-脲(8v)：将 5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄胺(6v)(50 mg，0.15mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲 酸2，2，2-三氟-乙酯(b)(75mg，0.18mmol)和二异丙基乙胺(0.038 mL，0.22mmol)在DMF(1.5mL)中混合，并在85℃下加热3小 时。将反应物冷却，真空浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，40-60％ EtOAc/己烷/0.25％Et3N)纯化得到1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H- 吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧 基)-苄基]-脲(8v)(30mg，收率34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，2H)，7.20(d， J＝7.8Hz，2H)，7.02-6.88(m，5H)，6.17(s，1H)，6.02(s，1H)， 5.30(t，J＝8.6Hz，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.98(s，2H)， 2.60(s，4H)，2.36(s，3H)，1.80(s，4H)，1.32(s，9H)；测得 MS(ESI+)m/z 597(M+H)；HPLC(5至95％)2.93分钟。
实施例108
1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟-2-(3-甲基-苯并 [d]异噁唑-6-氧基)-苄基]-脲(10v)的制备
化合物10v的合成反应路线显示在图50中。
步骤A：5-氟-2-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄胺(9v)： 将5-氟-2-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄腈(3v)(84mg，0.31 mmol；如实施例108所述制备)溶于THF(3mL)中，并冷却至0 ℃。将于THF中的氢化铝锂(0.35mL，0.35mmol)溶液缓慢加入， 并将反应暖至室温。1小时后，通过分批加入0℃的硫酸钠十水 合物终止反应物反应直至气体停止放出。加入THF，通过硅藻土 过滤混合物，并用EtOAc洗脱。浓缩溶液得到粗制品(9v)(66 mg)，将其没有进一步纯化而使用。
步骤B：1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[5-氟 -2-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄基]-脲(10v)：将5-氟-2-(3- 甲基-苯并[d]异噁唑-6-氧基)-苄胺(9v)(60mg，0.22mmol)、(5- 叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯(12v) (89mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.058mL，0.33mmol)在 DMF(2mL)中混合，并在75℃下加热3小时。冷却反应物，真 空浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，30-40％EtOAc/己烷)纯化，得 到化合物(10v)(90mg，收率77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d， J＝7.8Hz，2H)，7.02-6.88(m，5H)，6.15(s，1H)，5.99(s，1H)， 5.28(t，J＝7.6Hz，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，2.53(s，3H)， 2.36(s，3H)，1.31(s，9H)；测得MS(ESI+)m/z 528(M+H)；HPLC (5至95％)3.49分钟。
实施例109
5-溴-1-环丙基甲基-1H-吲唑的制备

向于75mL DMF中的5-溴吲唑(15g，76.1mmol)和(溴甲基) 环丙烷(8.12mL，83.7mmol)溶液中加入K2CO3(16g，114.0 mmol)。将混合物加热至105℃。24小时后，原料仍然可以观察 到。加入另外的(溴甲基)环丙烷(5.7mL，57.0mmol)，并将反应 物加热至105℃，持续另外24小时。5-溴吲唑仍可以观察到， 因此加入另外的(溴甲基)环丙烷(4mL，38mmol)，并将反应物 在95℃加热48小时。5-溴吲唑消失后，将反应混合物倒入DCM/ 盐水中。分为两层，用DCM(2×)萃取水层，并用TLC检测。 在水层中没有观察到产物。用H2O(2×)和盐水洗涤合并的有机 层，并通过Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液，并用9.5∶0.5己 烷/EtOAc通过色谱法纯化得到的残余物，得到5-溴-1-环丙基甲 基-1H-吲唑(8.74g，单独的收率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.93(s，1H)，7.86(d，J＝1.57Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.61， 1.57Hz，1H)，7.31(d，J＝8.61Hz，1H)，4.24(d，J＝6.26Hz， 2H)，1.37-1.26(m，1H)，0.62-0.55(m，2H)，0.43-0.37(m，2H)； 测得MS(APCI+)m/z 251/253(M/M+2H，1∶1)。
实施例110
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-腈(17d)的制备
本实施例的化合物17d的合成反应路线显示在图51中。
步骤A：1，2-二溴-4-甲基-5-硝基苯：在氮气氛和机械搅拌下 将3，4-二溴甲苯(108.11mL，800mmol)在4小时内逐滴加入硝 酸(90％，280mL，6000mmol)中，冷却至0℃。在加入过程中 混合物的内部温度保持在10℃以下，并在加入完成后在0℃下 搅拌1小时。将水(840mL)逐滴加入内部温度保持在10℃以下 的混合物中。过滤收集粗制品，并用水(5×500mL)洗涤除去过 量的硝酸。将固体高真空下干燥，并通过从乙醇(800mL)中重结 晶进行纯化，得到180.9g所需产物(收率77％)，为固体。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.64(s，1H)，2.55(s，3H)。
步骤B：1-溴-2-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯：将1，2- 二溴-4-甲基-5-硝基苯(84.3g，286mmol)和K2CO3(43.5g，315 mmol)混合物加热至100℃，持续45小时。将反应混合物冷却 至室温，然后在5℃的冰箱中储存过夜。将反应混合物全部一次 倒入1200mL冰水中。收集得到的湿固体，部分碾碎，并在900 mL水中搅拌45分钟。过滤收集固体，用700mL水分次漂洗。 将得到的固体高真空下干燥过夜，得到93.5g棕色固体(收率 95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.18(m， 1H)，7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，6.52(s，1H)，2.50(s，3H)。
步骤C：5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺：将1-溴-2-(2，4- 二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(87.0g，253mmol)溶于THF(300 mL)中，并用MeOH(900mL)稀释。加入锌粉(82.7g，1.26mol)， 并缓慢地加入1L饱和NH4Cl使得反应温度不超过42℃。将反 应物剧烈机械搅拌16小时。用硅藻土过滤反应物，并将滤饼用 乙酸乙酯洗涤。然后滤液用1.2L饱和NH4OAc浓缩。当去除 THF/MeOH时，收集固体并用水洗涤。然后将固体在1L水中 搅拌30分钟，然后通过过滤收集，并用水(1L)分三份洗涤。将 得到的固体高真空下干燥48小时，得到64g所需产物(收率 81％)。测得MS(ESI+)m/z 314，316(M+1，Br模式)；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ6.92(m，1H)，6.91(s，1H)，6.75(m， 2H)，6.70(s，1H)，3.57(br s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤D：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(14d)：
5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基重氮苯四氟硼酸盐：将5-溴 -4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺(30.0g，96mmol)溶于2∶1 AcOH/H2O(960mL)中。加入NH4BF4(20.0g，191mmol)，并将 混合物冷却至3℃(～30分钟)。然后将浓HCl(40mL)全部一次 加入，并将混合物暖至6℃。将混合物冷却至2℃，然后加入 NaNO2(7.25g，105mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟， 然后在室温下搅拌1小时。减压下浓缩混合物，并将残余物与 甲苯(3×400mL)共沸。粗制(5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基重 氮苯四氟硼酸盐)没有进一步纯化而用于下一步骤。
6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑：将粗制5-溴-4-(2，4-二氟 苯氧基)-2-甲基重氮苯四氟硼酸盐悬浮于乙酸乙酯(650mL)中， 并用10当量的KOAc处理。将混合物在室温下剧烈搅拌1.5小 时，然后过滤，并用乙酸乙酯稀释至总体积为1L。将混合物用 饱和NaHCO3/盐水(800mL，1∶1)洗涤。用乙酸乙酯(400mL) 萃取水相。合并有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到棕色固体 (31g，收率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(br s， 1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(m，1H)， 6.94(m，1H)，6.84(m，1H)。
步骤E：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑(15d)： 将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(60.0g，185mmol)溶于 DMF中，并用K2CO3(76.5g，554mmol)和异丁基溴(126.4g， 923mmol)处理。搅拌混合物并加热至80℃，持续16小时。加 入另外15g K2CO3，并将混合物再剧烈搅拌24小时。然后将反 应混合物冷却至室温并过滤。减压下浓缩滤液，并溶于乙醚(1L) 中。将混合物用1∶5盐水/水(2×600mL)洗涤。用乙醚(300mL) 萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机物部分，并减压下浓缩。将 粗制品分两次(每次大约35g)在Biotage Flash 75上用于己烷中 的5％乙酸乙酯洗脱进行色谱分析。合并的纯化产物获得30.1g 所需产物(收率43％)，为固体。测得MS(ESI+)m/z 381，383 (M+1，Br模式)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)， 7.72(s，1H)，7.16(s，1H)，6.98(m，1H)，6.92(m，1H)，6.82 (m，1H)，4.12(d，2H)，2.34(m，1H)，0.94(d，6H)。
步骤F：5-(2，4二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-腈(16d)： 将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑(31.2g，82mmol) 和Cu(I)CN(13.9g，156mmol)溶于DMA中，并真空下用氮气 脱气。将反应混合物加热至150℃，持续16小时。将混合物冷 却至室温，并用乙酸乙酯稀释，之后用7M NH4OH洗涤两次。 用盐水洗涤有机层，用氮气脱气，之后通过MgSO4干燥，并减 压下浓缩。将粗制品用于己烷中的10％乙酸乙酯洗脱进行色谱 分析，得到25.1g产物(收率95％)。
步骤G：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(17d)： 将5-(2，4二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-腈(25.1g，77mmol) 悬浮于乙醇(620mL)和KOH(2.5M，310mL)中，并加热回流 24小时。将反应混合物冷却至室温，并减压下浓缩除去乙醇。 用水稀释得到的水溶液，并用乙醚洗涤。将有机层用浓HCl酸 化至pH 1，并用乙酸乙酯萃取数次。合并有机层，并减压下浓 缩，得到25.5g产物(收率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，7.04 (m，1H)，6.95(m，1H)，4.24(d，2H)，2.36(m，1H)，0.94(d， 6H)。
实施例111
{3-[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-氧基]-丙基}-二甲 胺(20d)的制备
本实施例的化合物20d的合成反应路线显示在图52中。
步骤A：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-醇(15d； 根据实施例110步骤A-E制备)：将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1- 异丁基-1H-吲唑(1.36g，3.6mmol)溶于干燥乙醚(17.5mL)中， 并冷却至-78℃。在10分钟内将正丁基锂(2.5M，在1.7mL己 烷中)逐滴加入，并将混合物搅拌30分钟。在10分钟内将硼酸 三甲酯(6mL，53.5mmol)逐滴加入，将反应混合物暖至室温， 并搅拌18小时。将混合物冷却至-10℃，加入2N NaOH(3.6mL) 和水(3mL)，之后加入H2O2(3.6mL)和2N NaOH(3.6mL)。将 反应混合物在室温下搅拌2小时，形成白色沉淀物。加入水(3 mL)、4N NaOH(4mL)和H2O2(1mL)，并将混合物搅拌另外20 分钟。然后用乙醚稀释混合物，并分层。将水层用乙醚洗涤， 酸化，然后用乙醚(2×)萃取。用水和盐水洗涤合并的乙醚萃取 液，通过Na2SO4干燥，并减压下浓缩，得到0.465g产物(收率 41％)。
步骤B：6-(3-氯丙氧基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H- 吲唑(19d)：向于DMF(1mL)中的5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-醇(0.015g，0.05mmol)溶液中加入Cs2CO3。将反应 混合物搅拌30分钟，之后加入1-溴-3-氯丙烷(0.01g，0.08 mmol)，然后加热至80℃，持续25小时。将反应物冷却至室温 后，用水和乙醚稀释反应混合物，并分层。用乙醚萃取水层， 并用1N NaOH、水和盐水洗涤合并的有机层。通过Na2SO4干 燥粗制混合物，并减压下浓缩，得到有少量杂质的产物。将粗 制混合物没有进一步纯化而用于下一步反应。
步骤C：{3-[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-氧基]- 丙基}-二甲胺(20d)：向于THF(1.4mL)中的2N二甲胺溶液中 加入6-(3-氯丙氧基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑 (0.019g，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌62小时，之后加 热至45℃，持续3小时。减压下除去溶剂，并将残余物在二氯 甲烷和0.1N NaOH之间分配。分层，并用二氯甲烷(3×)萃取水 层。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后通过Na2SO4干燥。减 压下浓缩混合物，得到粗制混合物，将其用反相HPLC纯化。 将所需部分浓缩，得到TFA盐(7mg，收率37％)。测得MS(ESI+) m/z 404(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)， 7.34(s，1H)，6.97(m，1H)，6.82(s，1H)，6.78(m，2H)，4.14 (m，2H)，4.11(d，2H)，2.98(m，2H)，2.76(s，6H)，2.35(m， 1H)，2.22(m，2H)，0.95(d，6H)。
实施例112
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-6-(哌啶-4基甲氧基)-1H-吲唑(21d) 的制备
向于DMF(3mL)中的5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲 唑-6-醇(0.06g，0.19mmol)和4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶 -1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.20mmol)溶液中加入NaI(0.014g，0.009 mmol)和K2CO3(0.08g，0.56mmol)。将反应混合物加热至70 ℃，持续20小时。用乙醚和水稀释混合物，并分层。将水层用 乙醚(2×)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机层，并通过Na2SO4 干燥。减压下浓缩粗制混合物，并通过反相HPLC纯化。将所 需部分浓缩为0.037g，然后用HCl(4N，在二噁烷中)处理7小 时。减压下除去溶剂，并将最终产物高真空下干燥，得到0.031 g固体(收率37％)。测得MS(APCI+)m/z 416(M+1)。
实施例113
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-6-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-1H-吲唑 (22d)的制备
向于DMA(0.5mL)和THF(5mL)中的6-(3-氯丙氧 基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑(0.025g，0.063mmol) 和NaI(0.019g，0.13mmol)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.059 g，0.32mmol)。将反应混合物在密闭反应容器中加热至65℃， 持续20小时。减压下浓缩混合物，并将残余物在水，盐水和乙 醚之间分配。分层，并用乙醚(2×)萃取水层。用水和盐水洗涤 合并的有机层，并通过Na2SO4干燥。减压下浓缩粗制混合物， 并用HCl(4N，在二噁烷中)处理3小时。浓缩得到的混合物， 并通过反相HPLC纯化，得到0.025g TFA盐(收率51％)。测得 MS(APCI+)m/z 445(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.88(s，1H)，7.32(s，1H)，7.17(s，1H)，7.14(m，1H)，6.89 (m，2H)，4.23(t，2H)，4.18(d，2H)，3.52(m，4H)，3.41(m， 4H)，3.14(t，2H)，2.31(m，1H)，2.19(m，2H)，0.92(d，6H)。
实施例114
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-6-(吗啉-2基甲氧基)-1H-吲唑(23d) 的制备
步骤A：2-羟甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯：向于MeOH(20mL) 中的(4-苄基吗啉-2-基)-甲醇(0.66g，3.18mmol，Synth.Comm. 1980，10，59-73)溶液中加入Boc酐(0.83g，3.82mmol)，之后 加入Pd/C(0.66g，6.20mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌60小 时。过滤除去催化剂，并减压下浓缩滤液，得到无色油状产物 (0.69g，收率99％)。
步骤B：2-溴甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯：向冷却的(0℃)于二 氯甲烷(20mL)中的2-羟甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.04g，4.79 mmol，参见步骤1)溶液中加入CBr4(1.98g，5.98mmol)。搅拌 混合物10分钟后，分批加入三苯膦(2.20g，8.38mmol)。将反 应混合物在0℃下搅拌6小时，然后暖至室温，并搅拌60小时。 减压下浓缩混合物，然后用乙醚稀释。过滤粗制混合物，浓缩 滤液，得到粗制品，将其在Biotage柱上用二氯甲烷洗脱进行色 谱分析。将所需部分合并，并浓缩，得到0.50g产物(收率37％)。
步骤C：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-6-(吗啉-2-基甲氧 基)-1H-吲唑：向于DMA(3.5mL)中的5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异 丁基-1H-吲唑-6-醇(0.035g，0.11mmol)溶液中加入Cs2CO3(0.11 g，0.33mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，之后加入2-溴 甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.062g，0.22mmol)。将得到的反应混 合物在室温下搅拌14小时。用乙醚和水稀释反应混合物，并分 层。用乙醚(3×)萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，并 通过Na2SO4干燥。减压下浓缩粗制混合物，并通过反相HPLC 纯化，得到所需产物。测得MS(APCI+)m/z 418(M+1)；1H NMR (400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(s， 1H)，7.11(m，1H)，6.84(m，2H)，4.22(m，2H)，4.18(d，2H)， 4.05(m，2H)，3.31(m，3H)，3.03(m，2H)，2.31(m，1H)，0.92 (d，6H)。
实施例115
1-[5-(2-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-氧基]-3-吡咯烷-1-基- 丙烷-2-醇(24d)的制备
步骤A：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-6-环氧乙烷基 (oxiranyl)甲氧基-1H-吲唑：向于DMA(5mL)中的5-(2，4-二氟苯 氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-醇(0.15g，0.47mmol)溶液中加入 Cs2CO3(0.46g，1.41mmol)。搅拌混合物3小时后，加入2-溴 甲基环氧乙烷(0.13g，0.94mmol)，并将得到的混合物在室温下 搅拌16小时。用乙醚和水稀释混合物，并分层。用乙醚(3×)萃 取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，并通过Na2SO4干燥。 将粗制品减压下浓缩并没有进一步纯化而用于下一步反应 (0.135g，收率77％)。
步骤B：1-[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-氧基]-3- 吡咯烷-1-基-丙烷-2-醇：向于MeOH(3mL)中的5-(2，4-二氟苯 氧基)-1-异丁基-6-环氧乙烷甲氧基-1H-吲唑(0.035g，0.093 mmol，参见步骤1)溶液中加入吡咯烷(0.007g，0.093mmol)。 将混合物在室温下搅拌36小时，然后减压下浓缩。将粗制品通 过反相HPLC纯化，得到最终的产物，为TFA盐(0.037g，收率 59％)。测得MS(APCI+)m/z 446(M+1)；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.33(s，1H)，6.96(m，1H)，6.88(s， 1H)，6.79(m，2H)，4.34(m，1H)，4.25(m，1H)，4.14(d，2H)， 3.95(m，1H)，3.82(m，2H)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，2.88 (m，1H)，2.78(m，1H)，2.33(m，1H)，2.12(m，4H)，0.94(d， 6H)。
实施例116
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸(3-二甲氨基丙基)- 酰胺(26d)的制备
本实施例的化合物26d的合成反应路线显示在图53中。
步骤A：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酰氯 (25d)：在氮气氛下向冷却的(-78℃)于THF(50mL)中的6-溴 -5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑(15d，如实施例110步骤 A-E制备)(2.0g，5.2mmol)溶液逐滴加入正丁基锂(1.5mL of 2.5M)。反应溶液在-78℃下搅拌5分钟，然后通过空心管转移 至冷却的(-78℃)于THF(5mL)中的SO2(0.34g，5.25mmol)悬 浮液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用乙醚(20mL) 稀释，并在室温下搅拌1小时。减压下浓缩悬浮液，并将残余 物在冰浴中与饱和NaHCO3(15mL)和NCS(0.77g，5.8mmol) 搅拌45分钟。用乙酸乙酯(3×)萃取反应混合物，将合并的有机 层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。减压下浓缩溶液，得到非 常粘稠的液体，将其没有进一步纯化而用于下一步反应。
步骤B：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸(3-二 甲氨基丙基)-酰胺(26d)：在氮气氛下向冷却的(0℃)5-(2，4-二氟 苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酰氯(0.20g，0.50mmol)溶液中 滴加3-(二甲氨基)丙胺(0.05g，0.50mmol)和三乙胺(0.15g，1.5 mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀 释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥。 减压下浓缩混合物，并在制备TLC板上用二氯甲烷/MeOH/Et3N (95∶4∶1)洗脱进行色谱分析，得到93mg最终产物(收率40％)。 测得MS(APCI-)m/z 466；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15 (s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(s，1H)，7.00(m， 1H)，6.90(m，1H)，4.22(d，2H)，3.12(t，2H)，2.35(m，3H)， 2.13(s，6H)，1.70(m，2H)，0.94(d，6H)。
实施例117
(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-亚磺酰氨 基)-4-(二甲氨基)丁酸甲酯(27d)的制备
如实施例116步骤A和B所述制备，用2-氨基-4-二甲氨基 丁酸甲酯二盐酸盐代替3-(二甲氨基)丙胺。将粗制品在制备TLC 板上用己烷/乙酸乙酯/Et3N(50∶50∶5)洗脱进行色谱分析，得到 最终产物(收率37％)。用MeOH/Et3N(95∶4∶1)洗脱得到93mg 最终产物(收率40％)。测得MS(APCI-)m/z 523(M-1)；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.23(m， 1H)，7.08(s，1H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，4.32(t，1H)， 4.21(d，2H)，3.45(s，3H)，2.37(m，3H)，2.15(s，6H)，2.05 (m，1H)，1.90(m；1H)，0.92(dd，6H)。
实施例118
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸[2-(1-甲基吡咯烷 -2-基)-乙基]-酰胺(28d)的制备
如实施例116步骤A和B所述制备，用2-(1-甲基吡咯烷-2- 基)-乙胺代替3-(二甲氨基)丙胺。将粗制品在制备TLC板上用己 烷/乙酸乙酯/Et3N(1∶1∶0.1)洗脱进行色谱分析，得到最终产物 (收率24％)。测得MS(APCI+)m/z 493(M+1)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.93(s，1H)，7.19(m，1H)， 7.12(s，1H)，7.00(m，1H)，6.90(m，1H)，4.23(d，2H)，3.12 (m，3H)，2.44(m，1H)，2.36(m，1H)，2.34(s，3H)，2.24(m， 1H)，1.92(m，1H)，1.77(m，4H)，1.51(m，1H)，0.94(d，6H)。
实施例119
5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-磺酸(2-二甲氨基乙基)- 酰胺(29d)的制备
如实施例116步骤A和B所述制备，用2-二甲氨基乙胺代 替3-(二甲氨基)丙胺。将粗制品在制备TLC板上用己烷/乙酸乙 酯/Et3N(1∶1∶0.1)洗脱进行色谱分析，得到最终产物。测得MS (APCI+)m/z 453(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s， 1H)，7.92(s，1H)，7.18(m，1H)，7.12(s，1H)，7.00(m，1H)， 6.89(m，1H)，4.23(d，2H)，3.07(t，2H)，2.41(t，2H)，2.36 (m，1H)，2.15(s，6H)，0.94(d，6H)。
实施例120
(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰氨基)-4-(二 氨基)丁酸甲酯(30d)制备

步骤A：(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-羟基丁酸：在15分钟内，向 于1N NaOH(460mL)和EtOH(400mL)中的L-高丝氨酸(49.9 g，419mmol)溶液中加入于THF(400mL)中的Boc酐(100.6g， 461mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将 混合物用乙醚(3×500mL)洗涤，用1N HCl酸化至pH 2，并用 乙酸乙酯(6×250mL)萃取。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机 萃取液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩， 得到72.6g白色固体(收率79％)。
步骤B：(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-羟基丁酸-二环己胺复合物： 向于EtOH(500mL)中的(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-羟基丁酸(72.6g， 331mmol)溶液中滴加二环己胺(73mL，364mmol)。室温下搅拌 混合物2小时，然后减压下浓缩。在高真空下干燥白色固体， 然后用乙醚(1000mL)磨碎。通过过滤收集微细白色粉末，用乙 醚洗涤，并高真空下干燥(125.6g，收率95％)。
步骤C：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-羟基丁酸甲酯：向于DMF (900mL)中的(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-羟基丁酸-二环己胺复合物 (110g，275mmol)悬浮液中加入碘代甲烷(idodomethane)(20.5 mL，330mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将澄清溶液 减压下浓缩，并与甲苯(5×200mL)共沸。用水(500mL)和乙酸 乙酯(500mL)稀释残余物，搅拌2小时，并分层。用乙酸乙酯(9 ×250mL)萃取水层。用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，通过 MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到黄色油状 物。将粗制油状物在硅胶柱上用乙醚/己烷(3∶1)洗脱进行色谱分 析，得到53g无色油状物(收率83％)。
步骤D：(S)-4-溴-2-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯：向冷却的(0 ℃)于二氯甲烷(500mL)中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-羟基丁酸 甲酯(28.7g，123mmol)溶液中加入CBr4(51.0g，154mmol)。 将混合物搅拌5分钟，之后分批加入三苯膦(48.41g，185mmol)。 将混合物继续在0℃下搅拌1小时，然后暖至室温。减压下除去 溶剂，然后用乙醚(500mL)稀释，并搅拌30分钟。过滤混合物， 并将滤液减压下浓缩。将残余物用乙醚/己烷(1∶2)洗脱进行色谱 分析，得到27.5g白色固体(收率76％)。
步骤E：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-二甲氨基丁酸甲酯：向在 压力反应容器中的于THF(100mL)中的(S)-4-溴-2-叔丁氧羰基 氨基-丁酸甲酯(27.5g，93mmol)溶液中加入三乙胺(26mL)和二 甲胺(2.0M，93mL，在THF中)。将反应容器密闭，并加热至 60℃，持续16小时，然后冷却至室温。将反应混合物减压下浓 缩，然后溶于二氯甲烷(500mL)中。用水(3×200mL)和盐水(200 mL)洗涤溶液，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下 浓缩。高真空下干燥残余物，得到23.4g黄色油状物(收率97％)。
步骤F：(S)-2-氨基-4-(二甲氨基)丁酸甲酯二盐酸盐：向冷 却的(0℃)于二噁烷(100mL)中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-二甲 氨基丁酸甲酯(23.4g，90mmol)溶液中滴加HCl(225mL，4M， 在二噁烷中)。将混合物暖至室温，并搅拌3小时。过滤固体， 用乙醚(3×100mL)洗涤，并高真空下干燥，得到20.2g产物(收 率96％)。
步骤G：(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰 氨基)-4-(二甲氨基)丁酸甲酯(30d)：将于二氯乙烷(2mL)中的 5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(17d；根据实施例 110制备)(0.396g，1.14mmol)与HOBt(0.192g，1.26mmol)和 EDCI(0.241g，1.26mmol)在室温下搅拌10分钟。然后将该混 合物加入于二氯甲烷(6mL)中的(S)-2-氨基-4-(二甲氨基)丁酸甲 酯二盐酸盐(0.280g，1.20mmol)和三乙胺(1mL，6.9mmol)悬浮 液中。将反应混合物搅拌3小时，然后减压下浓缩。用氯仿(50 mL)稀释残余物，用1N HCl(2×25mL)、饱和K2CO3(2×50 mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，并通过MgSO4干燥。减压 下浓缩滤液，得到黄色油状物。油状物用于二氯甲烷中的5％ MeOH洗脱进行色谱分析，得到粘稠无色油状物，将其高真空 下干燥固化(0.393g，收率71％)。测得MS(ESI+)m/z 489(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H)，8.36(s，1H)， 7.86(，1H)，7.16(m，1H)，7.03(m，1H)，7.00(s，1H)，6.93 (m，1H)，4.88(m，1H)，4.21(d，2H)，3.74(s，3H)，2.34(m， 3H)，2.06(s，6H)，2.01(m，2H)，0.92(d，6H)。
实施例121
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-(二甲氨基)-1-羟基丁烷-2-基)-1-异 丁基-1H-吲唑-6-酰胺(31d)的制备
将于THF/EtOH(20mL，3∶2)中的(S)-2-(5-(2，4-二氟苯氧 基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰氨基)-4-(二甲氨基)丁酸甲酯(30d；实 施例120，步骤A-E)(0.370g，0.76mmol)和NaBH4(0.114g， 3.04mmol)混合物加热至60℃，持续7小时。将反应混合物减 压下浓缩，并用二氯甲烷稀释。将浆状物在Biotage柱上用于二 氯甲烷中的10％MeOH和1％三乙胺洗脱进行色谱分析。获得 的产物为0.337g粘稠油状物(收率97％)。测得MS(ESI+)m/z 461(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，1H)，8.31 (s，1H)，7.86(s，1H)，7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，7.00(m， 1H)，6.90(m，1H)，4.33(m，1H)，4.22(d，2H)，3.64(m，2H)， 2.37(m，1H)，2.17(s，6H)，2.10(m，1H)，1.82(m，1H)，1.07 (m，2H)，0.93(d，6H)。
实施例122
(S)-5(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟甲基-3- 异丙氨基丙基)-酰胺的制备(32d)
步骤A：异丙基-4-甲氧基苄基-胺：将于干燥二氯乙烷(20mL) 中的4-甲氧基苄胺(1.37g，10mmol)和丙酮(0.81mL，11mmol) 混合物在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化 钠(3.18g，15mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。 用1N NaOH(50mL)终止反应混合物反应，并分层。用二氯甲 烷(2×20mL)萃取水层。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的 萃取液，MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。将残 余物用于二氯甲烷中的10％MeOH和1％三乙胺洗脱进行色谱 分析，得到1.53g油状物(收率85％)。
步骤B：(S)-4-溴-2-(叔丁氧羰基)丁酸甲酯：向冷却的(0℃) 于THF(20mL)中的(S)-2-氨基-4-溴丁酸甲酯(1.80g，6.5mmol) 溶液中加入三乙胺(4.53g，32.5mmol)和Boc酐(1.49g，6.83 mmol，在20mL THF中的溶液)。将混合物在0℃下搅拌30分 钟，然后暖至室温，并搅拌18小时。用1N HCl(50mL)终止 反应混合物反应，分层。用乙醚(2×20mL)萃取水层，用水(20mL) 和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，通过MgSO4干燥，通过 硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到浅黄色油状物。将油状物用 乙醚∶己烷(1∶2)洗脱进行色谱分析，得到1.45g无色油状物， 将其高真空下固化(收率75％)。
步骤C：(S)-4-((4-甲氧基苄基)(异丙基)氨基)-2-(叔丁氧羰基) 丁酸甲酯盐酸盐：将于THF(5mL)中的异丙基-(4-甲氧基苄基)- 胺(0.111g，0.62mmol)、(S)-4-溴-2-(叔丁氧羰基)丁酸甲酯(0.150 g，0.51mmol)和三乙胺(0.21mL，1.52mmol)的混合物加热回流 65小时。然后将混合物冷却至室温，并减压下浓缩。将残余物 用于二氯甲烷中的5％MeOH洗脱进行色谱分析，得到0.026g 无色油状物(收率13％)。然后用HCl(1mL，4N，在二噁烷中) 在室温下处理化合物3小时。减压下浓缩混合物，并高真空下 干燥。
步骤D：(S)-4-((4-甲氧基苄基)(异丙基)氨基)-2-(5-(2，4-二氟 苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰氨基)丁酸甲酯：将于二氯乙烷(1 mL)中的5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(17d；根 据实施例110制备)(0.022g，0.064mmol)与HOBt(0.011g， 0.070mmol)和EDCI(0.014g，0.070mmol)在室温下搅拌10分 钟。然后将该混合物中加入于二氯甲烷(2mL)中的(S)-4-((4-甲氧 基苄基)(异丙基)氨基)-2-(叔丁氧羰基)丁酸甲酯盐酸盐(0.025g， 0.067mmol)和三乙胺(0.054mL，0.384mmol)悬浮液。将混合物 在室温下搅拌16小时。将溶液通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。 将粗制油状物用于二氯甲烷中的2％MeOH和1％三乙胺洗脱进 行色谱分析，得到0.035g粘稠浅黄色油状物(收率89％)。
步骤E：(S)-N-(4-((4-甲氧基苄基)(异丙基)氨基)-1-羟基丁烷 -2-基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰胺：将 (S)-4-((4-甲氧基苄基)(异丙基)氨基)-2-(5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异 丁基-1H-吲唑-6-酰氨基)丁酸甲酯(0.035g，0.057mmol)和 NaBH4(0.022g，0.57mmol)溶于THF/MeOH(5mL，3∶2)中， 并加热至50℃，持续3小时。将混合物冷却至室温，并减压下 浓缩。将残余物用于二氯甲烷中的5％MeOH和1％三乙胺洗脱 进行色谱分析，得到0.020g凝胶状物(收率59％)。
步骤F：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1- 羟甲基-3-异丙氨基丙基)-酰胺(32d)：向于MeOH(5mL)中的 (S)-N-(4-((4-甲氧基苄基)(异丙基)氨基)-1-羟基丁烷-2- 基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-酰胺(0.020g，0.033 mmol)溶液中加入湿的Pd/C(0.020g，10重量％)。将混合物用 氢气脱气数次，然后在氢气氛和室温下搅拌5小时。过滤除去 催化剂，并将滤液减压下浓缩。将残余物用于二氯甲烷中的10％ MeOH和2％三乙胺洗脱进行色谱分析，得到9.4mg无色凝胶状 物(收率60％)。测得MS(ESI+)m/z 475(M+1)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.31(s，1H)，7.87(s，1H)， 7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，7.01(m，1H)，6.91(m，1H)，4.33 (m，1H)，4.22(d，2H)，3.69(m，2H)，2.69(m，2H)，2.37(m， 2H)，1.32(m，2H)，1.09(d，3H)，1.01(d，3H)，0.93(d，6H)。
实施例123
(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-4- 二甲氨基丁酸(33d)的制备
步骤A：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸2，5- 二氧代吡咯烷-1-基酯：将5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑 -6-羧酸(17d；根据实施例110制备)(25.0g，72.2mmol)、EDCI (18.0g，93.8mmol)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(9.97g，86.6mmol) 悬浮于二氯甲烷中，并室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(500mL) 稀释混合物，并用饱和NH4Cl(2×200mL)、饱和NaHCO3(2× 200mL)和盐水(200mL)洗涤。通过MgSO4干燥有机层，并减压 下浓缩，得到粗制品，为黄色泡沫状物。
步骤B：(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰 基]-氨基}-4-二甲氨基丁酸甲酯：向于二氯甲烷中的5-(2，4-二氟 苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯(32.0 g，72.2mmol)和2-氨基-4-二甲氨基丁酸甲酯二盐酸盐(19.35g， 83.0mmol)溶液中加入三乙胺(35mL，253mmol)，并将混合物 在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应混合物，并用二氯甲烷 (400mL)稀释。用饱和NH4Cl(2×200mL)、饱和NaHCO3(2× 200mL)和盐水(200mL)洗涤溶液。通过MgSO4干燥有机层，并 减压下浓缩，得到粗制品。
步骤C：(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰 基]-氨基}-4-二甲氨基丁酸(33d)：将三甲基硅醇钾(1.77g，13.8 mmol)加入于THF(5mL)中的(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁 基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-4-二甲氨基丁酸甲酯(3.36g，6.88 mmol)溶液中。将反应混合物室温下搅拌4小时。将HCl(17mL， 4M，在二噁烷中)加入混合物中，之后减压下浓缩。将残余物 悬浮于二氯甲烷中，并过滤。减压下浓缩滤液，得到2.23g产 物(收率68％)。测得MS(ESI-+)m/z 475(M+1)；1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ8.81(d，1H)，8.02(s，1H)，7.99(s，1H)， 7.48(m，1H)，7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，7.11(m，1H)，4.50 (m，1H)，4.28(d，2H)，3.17(m，1H)，3.04(m，1H)，2.70(s， 6H)，2.25(m，2H)，2.13(m，1H)，0.87(d，6H)。
实施例124
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羟甲基-3- 哌啶-1-基-丙基)-酰胺(34d)的制备
步骤A：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-哌啶-1-基-丁酸甲酯：将 (S)-4-溴-2-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(0.10g，0.34mmol)(如实施 例120，步骤A-D制备)和哌啶(1mL)加热至50℃，持续16小 时，然后冷却至室温，并减压下浓缩。将残余物与甲苯(3×10mL) 共沸，然后用MeOH/二氯甲烷(1∶9)洗脱进行色谱分析，得到 93mg无色油状物(收率97％)。
步骤B：(S)-2-氨基-4-哌啶-1-基-丁酸甲酯二盐酸盐：将HCl (0.45mL，4M，在二噁烷中)加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-哌啶 -1-基-丁酸甲酯中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混 合物减压下浓缩，并高真空下干燥16小时，得到产物(收率 46％)。
步骤C：(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰 基]氨基}-4-哌啶-1-基-丁酸甲酯：向于二氯甲烷中的5-(2，4-二氟 苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(0.050g，0.14mmol)、(S)-2 氨基-4-哌啶-1-基-丁酸甲酯二盐酸盐(0.043g，0.16mmol)、EDCI (0.033g，0.17mmol)和HOBt(0.023g，0.17mmol)溶液中滴加 DIEA(0.093g，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌直至 HPLC分析显示原料消耗完，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和 NaHCO3洗涤。将有机层通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将 残余物进行色谱分析，得到0.051g产物(收率67％)。
步骤D：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸 (1-羟甲基-3-哌啶-1-基-丙基)-酰胺(34d)：将硼氢化钠(0.012g， 0.31mmol)分批加入热的(50℃)于MeOH中的(S)-2-{[5-(2，4-二 氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]氨基}-4-哌啶-1-基-丁酸甲 酯(0.022g，0.042mmol)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌直 至HPLC分析显示原料消耗完。混合物冷却至室温，并减压下 浓缩。用乙酸乙酯和1N HCl稀释残余物。将有机层用1N HCl 萃取直至经HPLC分析有机层不含产物。将水溶液用NaOH碱 化至pH 14，然后用二氯甲烷萃取数次。通过MgSO4干燥合并 的有机层，并减压下浓缩，得到9.1mg油状物(收率44％)。测 得MS(APCI+)m/z 501(M+1)。
实施例125
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基 -1-二甲基氨基甲酰基丙基)-酰胺(35d)的制备
向溶于二氯甲烷中的(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-4-二甲氨基丁酸(33d；实施例123) (0.100g，0.21mmol)、二甲胺(0.095g，2.11mmol)、EDCI(0.053 g，0.27mmol)和HOBt(0.037g，0.27mmol)溶液中滴加DIEA (0.082g，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌直至通过 HPLC分析观察原料完全消耗。然后用二氯甲烷稀释反应混合 物，用饱和NaHCO3洗涤，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。 将残余物在Isolute SPE column flash Si(5g)上用TEA/二氯甲烷 (100mL，0.3∶99.7)、TEA/MeOH/二氯甲烷(100mL，0.3∶0.5∶ 99.2)，TEA/MeOH/二氯甲烷(100mL，0.3∶2.5∶97.2)、 TEA/MeOH/二氯甲烷(100mL，0.3∶5∶94.7)梯度洗脱进行色谱 分析。获得最终产物，收率为86％。测得MS(ESI+)m/z 502 (M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.63(d，1H)，8.01 (s，1H)，7.96(s，1H)，7.48(m，1H)，7.23(m，1H)，7.20(s， 1H)，7.09(m，1H)，4.98(m，1H)，4.26(d，2H)，3.07(s，3H)， 2.84(s，3H)，2.23(m，2H)，2.13(m，1H)，2.03(s，6H)，1.80 (m，1H)，1.65(m，1H)，0.86(d，6H)。
实施例126
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(3-二甲氨基 -1-甲基氨基甲酰基丙基)-酰胺(36d)的制备
根据实施例125的方法制备，用甲胺替代二甲胺。获得产 物，收率为78％。测得MS(ESI+)m/z 488(M+1)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.29(s，1H)，7.86(s，1H)， 7.44(m，1H)，7.19(m，1H)，7.02(m，1H)，7.01(s，1H)，6.93 (m，1H)，4.78(m，1H)，4.21(d，2H)，2.81(d，3H)，2.50(m， 1H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，2.23(s，6H)，2.15(m，1H)， 1.88(m，1H)，0.92(d，6H)。
实施例127
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(1-氨基甲酰基 -3-二甲氨基-丙基)-酰胺(37d)的制备
根据实施例125的步方法制备，用氨水替代二甲胺。获得 产物，收率为70％。测得MS(APCI+)m/z 474(M+1)；1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ8.59(d，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s， 1H)，7.50(m，1H)，7.39(s，1H)，7.27(m，1H)，7.19(s，1H)， 7.11(m，2H)，4.44(m，1H)，4.27(d，2H)，2.24(m，2H)，2.15 (m，1H)，2.00(s，6H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H)，0.86(d， 6H)。
实施例128
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[1-(2-二甲氨 基乙基)-2-羟基-2-甲基丙基]-酰胺(38d)制备
向冷却的(0℃)于THF(2mL)中的(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧 基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羰基]-氨基}-4-二甲氨基丁酸甲酯(参见 实施例123，步骤A-B)(0.112g，0.229mmol)溶液中滴加甲基 溴化镁(2.00mL，1.4M的溶液)。将反应混合物暖至室温，并 在氮气氛下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl 之间分配。分层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。通过Na2SO4干 燥合并的有机层，过滤，并减压下浓缩。将残余物在Isolute SPE column flash Si(5g)上用TEA/CH2Cl2(100mL，0.3∶99.7)、 TEA/MeOH/CH2Cl2(100mL，0.3∶0.5∶99.2)、TEA/MeOH/ CH2Cl2(100mL，0.3∶2.5∶97.2)、TEA/MeOH/CH2Cl2(100mL， 0.3∶5∶94.7)梯度洗脱进行色谱分析。获得最终产物，收率为 41％。测得MS(APCI+)m/z 489(M+1)；1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ8.00(s，1H)，7.97(d，1H)，7.89(s，1H)，7.48 (m，1H)，7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，7.10(m，1H)，4.58(m， 1H)，4.27(d，2H)，3.88(m，1H)，2.23(m，2H)，2.07(s，6H)， 1.88(m，1H)，1.43(m，1H)，1.13(s，3H)，1.04(s，3H)，0.86 (dd，6H)。
实施例129
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸{1-羟甲基 -3-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-丙基}-酰胺(39d)的制备
步骤A：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-碘代丁酸甲酯：将于丙酮 (25mL)中的(S)-4-溴-2-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯(1.19g，4.0 mmol)(实施例120，步骤A-D)和NaI(6.0g，40.0mmol)的混合 物加热至70℃，持续2小时。然后将混合物冷却至室温，减压 下浓缩，并在水(10mL)和乙醚(40mL)之间分配。分层，并用水 (10mL)洗涤有机层，通过MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减 压下浓缩，得到1.26g产物(收率92％)。
步骤B：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]- 丁酸甲酯：将于二噁烷(1mL)中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-碘代 丁酸甲酯(0.200g，0.58mmol)、(2-甲氧基乙基)-甲胺(0.062g， 0.70mmol)和三乙胺(0.41mL，2.9mmol)混合物在70℃下搅拌 16小时。将混合物冷却至室温，减压下浓缩，并溶于二氯甲烷 (20mL)中。用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤溶液，通过 MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，并减压下浓缩。将褐色油状物 用乙醚洗脱进行色谱分析，得到0.87g浅黄色油状物(收率 49％)。
步骤C：(S)-2-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-丁酸甲酯二 盐酸盐：将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]- 丁酸甲酯(0.086g，0.28mmol)用HCl(1mL，4M，在二噁烷中) 处理并超声。浓缩混合物，并高真空下干燥得到产物。
步骤D：(S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6羰 基]-氨基}-4-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-丁酸甲酯：向于二氯乙烷 (2mL)中的5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(如实 施例110步骤A-G制备)(0.094g，0.27mmol)、(S)-2-氨基-4-[(2- 甲氧基乙基)-甲氨基]-丁酸甲酯二盐酸盐(0.079g，0.28mmol)、 EDCI(0.057g，0.30mmol)和HOBt(0.045g，0.30mmol)溶液中 滴加三乙胺(0.23mL，1.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5 小时。减压下浓缩混合物，并用乙酸乙酯洗脱进行色谱分析， 得到0.100g产物(收率69％)
步骤E：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸 {1-羟甲基-3-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-丙基}-酰胺(39d)：将 (S)-2-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6羰基]-氨 基}-4-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-丁酸甲酯(0.023g，0.043mmol) 和NaBH4(0.016g，0.43mmol)溶于THF/MeOH(7mL，5∶2)， 并在密闭小瓶中加热至70℃，持续5小时。将混合物冷却至室 温，减压下浓缩，并用TEA/乙酸乙酯(1∶4)洗脱进行色谱分析， 得到0.007g产物，为粘稠油状物(收率31％)。测得MS(APCI+) m/z 505(M+1)。
实施例130
(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸[3-二甲氨基 -1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(40d)的制备
根据实施例125的方法制备，用2-氨基乙醇替代二甲胺。 获得产物，收率为51％。测得MS(APCI+)m/z 518(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.29(s，1H)，7.86(s， 1H)，7.81(t，1H)，7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，7.00(s，1H)， 6.92(m，1H)，4.82(m，1H)，4.21(d，2H)，3.42(m，2H)，2.86 (m，1H)，2.49(m，2H)，2.35(m，1H)，2.23(s，6H)，2.17(m， 2H)，1.94(m，1H)，0.92(d，6H)。
实施例131
N’-[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-N，N-二甲基丙 烷-1，3-二胺(41d)的制备

将于二噁烷中的6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲 唑(15d；实施例110，步骤A-E)(0.030g，0.079mmol)、3-(二 甲氨基)丙胺(0.012g，0.118mmol)、BINAP(0.009g，0.016 mmol)、Pd2dba3(0.007g，0.008mmol)和NaOtBu(0.008g，0.087 mmol)混合物在烧瓶中混合，并用氮气净化三次。然后将反应混 合物加热至100℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，并在 乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)中之间分配。用乙酸乙酯萃取水 相，通过MgSO4干燥合并的有机层，并减压下浓缩。将残余物 在硅胶柱上用含有0.2％三乙胺的丙酮/乙醚(1∶1.5)洗脱进行色 谱分析。将产物再用于二氯甲烷中的5％MeOH洗脱进行色谱分 析，得到0.022g产物，为无色油状物(收率69％)。测得MS(ESI+) m/z 403(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)， 6.95(m，3H)，6.80(m，1H)，6.40(s，1H)，5.48(br s，1H)， 4.06(d，2H)，3.28(m，2H)，2.43(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20 (s，6H)，1.86(m，2H)，0.94(d，6H)。
实施例132
[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-哌啶-4-基-胺的制 备
步骤A：4-[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基氨 基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：如实施例131制备，用4-氨基哌啶-1- 羧酸叔丁酯代替3-(二甲氨基)丙胺。将粗制品在硅胶柱上用乙醚 /己烷(1∶2)洗脱进行色谱分析，得到0.035g产物，为黄色油状 物(收率78％)。
步骤B：[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-哌啶 -4-基-胺(42d)：向溶于MeOH(2mL)中的4-[5-(2，4-二氟苯氧 基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.035g， 0.070mmol)溶液中加入HCl(2mL，4M，在二噁烷中)。将混合 物在室温下搅拌40分钟，并减压下浓缩。将残余物与MeOH(2 ×)共沸，得到0.032g黄色固体，为二盐酸盐(收率97％)。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.26(m，1H)，7.20(m， 1H)，7.04(m，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.27(d，2H)， 3.95(m，1H)，3.52(m，2H)，3.28(m，2H)，2.34(m，3H)，1.83 (m，2H)，0.95(d，6H)。
实施例133
[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-哌啶-3-基甲 胺(43d)的制备
步骤A：3-{[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基氨 基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯：根据实施例131的方法制备，用 3-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-(二甲氨基)丙胺。将粗制品在 硅胶柱上用乙醚/己烷(1∶2)洗脱进行色谱分析，得到0.051g产 物，为黄色泡沫状物(收率94％)。
步骤B：[5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基]-哌啶 -3-基甲胺(43d)：向冷却的(0℃)溶于MeOH(3mL)中的{[5-(2，4- 二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.051g，0.099mmol)溶液中加入浓HCl(0.18mL)。将反应混 合物暖至室温，并搅拌16小时。加入另外的浓HCl(0.4mL)， 并将混合物在室温下搅拌24小时。减压下浓缩混合物，并与 MeOH(3×)共沸，得到0.037g乳白色固体(收率77％)。测得 MS(ESI+)m/z 415(M+1)。
实施例134
2-(5-{2-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基甲基]-4-氟 苯氧基}-吲唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(47d)的制备
本发明的化合物47d的合成反应路线显示在图54中。
步骤A：2-[5-(2-氰基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-N，N-二甲基 乙酰胺(45d)：向于DMF(6mL)中的5-氟-2-(1H-吲唑-5-氧基)- 苄腈(44d)(0.200g，0.790mmol)溶液中加入2-氯-N，N二甲基乙 酰胺(0.115g，0.948mmol)和四丁基碘化铵(0.088g，0.237 mmol)，之后加入K2CO3(0.164g，1.19mmol)。在氮气氛下将 混合物加热至110℃，持续8小时。将反应混合物减压下浓缩， 并溶于二氯甲烷中。用1N HCl洗涤溶液，过滤，并在Biotage 柱上用于二氯甲烷中的5％MeOH洗脱进行色谱分析，得到 0.032g产物(收率12％)。
步骤B：2-[5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-N，N-二甲基 乙酰胺(46d)：向于EtOH(0.5mL)中的2-[5-(2-氰基-4-氟苯氧基)- 吲唑-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(45d)(0.090g，0.266mmol)溶液 中加入CoBr2(27μL，0.005mmol)，之后加入[2，2′]联吡啶(81μL， 0.015mmol)。将NaBH4(0.030g，0.798mmol)加入混合物中， 并将其在室温下搅拌18小时。用另一份CoBr2、[2，2′]联吡啶和 NaBH4处理混合物，并搅拌另外18小时。用MeOH之后乙酸终 止混合物反应，然后减压下浓缩。将白色残余物在饱和NaHCO3 和乙酸乙酯之间分配。过滤有机层，并减压下浓缩，得到10mg 白色固体(收率11％)。
步骤C：5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基胺：在氮气氛 下将溶于MeOH(65mL)中的对甲苯基-肼盐酸盐(15.86g，100 mmol)和新戊酰乙腈(17.9g，143mmol)溶液加热回流18小时。 将混合物冷却至室温，并减压下浓缩。将残余物用乙醚磨碎， 并过滤收集。将固体在高真空下干燥，得到26.6g白色固体(收 率99％)。
步骤D：(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸 2，2，2-三氯乙酯：将冷却的(0℃)于水(80mL)和乙酸乙酯(180mL) 中的5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(26.6g，100mmol) 的两相溶液用NaOH(10g，250mmol)处理，之后用氯甲酸三氯 乙酯(29.7g，140mmol)处理。将反应混合物暖至室温，并搅拌 1小时。分层，用盐水(100mL)洗涤有机层，通过MgSO4干燥， 通过硅藻土过滤，并减压下浓缩，得到40.3g浅黄色固体(收率 99％)。
步骤E：2-(5-{2-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲 基甲基]-4-氟苯氧基}-吲唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(47d)：向于 DMF(1mL)中的2-5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-N，N-二 甲基乙酰胺(46d)(0.010g，0.029mmol)和(5-叔丁基-2-对甲苯基 -2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.013g，0.032mmol) 溶液中加入DIEA(0.01mL，0.058mmol)。在氮气氛下将混合物 加热至80℃，持续18小时。将混合物减压下浓缩，并溶于二氯 甲烷中。用1N HCl洗涤溶液，过滤，并减压下浓缩。将油状 物用二氯甲烷/乙醚(10∶1)，然后用于二氯甲烷中的5％MeOH 洗脱进行柱色谱分析，得到6.3mg浅黄色油状物(收率36％)。 测得MS(APCI+)m/z 598(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6) δ829(s，1H)，7.97(s，1H)，7.58(d，1H)，7.36(d，2H)， 7.28(d，2H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，7.07(m，2H)，6.99 (m，1H)，6.84(m，1H)，6.24(s，1H)，5.40(s，2H)，4.28(d， 2H)，3.10(s，3H)，2.84(s，3H)，2.35(s，3H)，1.25(s，9H)。
实施例135
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧 基)-苄基]-脲(48d)的制备
步骤A：1-异丁基-5-甲氧基-1H-吲唑：将于DMF(100mL) 中的5-甲氧基-1H-吲唑(5.00g，33.7mmol)溶液用K2CO3(5.83 g，42.2mmol)处理，并在室温下搅拌15分钟。向该溶液中加入 1-溴-2-甲基丙烷(5.09g，37.1mmol)，并将得到的混合物加热至 110℃，持续18小时。加入另一当量的1-溴-2-甲基-丙烷，并将 混合物再继续加热48小时。将混合物减压下浓缩，并溶于二氯 甲烷中。用1N HCl洗涤溶液，过滤，并减压下浓缩。将残余 物在Biotage柱上用己烷/乙醚(5∶1)洗脱进行色谱分析，得到 2.51g橙色油状物(收率36％)。
步骤B：1-异丁基-1H-吲唑-5-醇：向冷却的(-78℃)于二氯甲 烷(100mL)中的1-异丁基-5-甲氧基-1H-吲唑(2.57g，12.6mmol) 溶液中加入BBr3(25mL，1M溶液，在二氯甲烷中)。将混合物 在-78℃下搅拌2小时，然后暖至室温，并搅拌18小时。将反 应混合物倾倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。过滤有机萃取液， 并减压下浓缩，得到2.3g固体(收率96％)。
步骤C：5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄腈：向于DMF (75mL)中的1-异丁基-1H-吲唑-5-醇(2.33g，12.2mmol)和K2CO3 (2.03g，14.7mmol)溶液中加入2，5-二氟苄腈(1.87g，13.5mmol)。 在氮气氛下，jiang混合物加热至110℃，持续18小时。将反应 混合物减压下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。用1N HCl 洗涤溶液，过滤，并减压下浓缩。将残余物在Biotage柱上用己 烷/乙醚(5∶2)洗脱进行色谱分析，得到3.05g浅黄色油状物(收 率81％)。
步骤D：5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄胺：向用氮气 净化的于MeOH(50mL)中的5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧 基)-苄腈(3.05g，9.86mmol)溶液中加入浓HCl(1.6mL)和Pd(OH) 2/C(15wt％，0.457g)。在氢气氛下，将混合物在室温下搅拌18 小时。过滤除去催化剂，并减压下浓缩溶液，得到3.32g浅黄 色泡沫状物(收率96％)。
步骤E：1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[5-氟-2-(1-异丁基-1H- 吲唑-5-氧基)-苄基]-脲：向冷却的(0℃)于二氯甲烷(10mL)中的 5-氟-2-(1-异丁基-1H-吲唑-5-氧基)-苄胺(0.364g，1.04mmol)和 DIEA(0.5mL，2.08mmol)溶液中加入三光气(0.131g，0.374 mmol)。在氮气氛下，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室 温下搅拌18小时。将反应混合物减压下浓缩，并悬浮于二氯甲 烷(10mL)中，制得0.123M的溶液。将0.4mL该溶液(0.015g， 0.048mmol)用5-叔丁基-异噁唑-3-基胺(0.008g，0.053mmol)处 理。获得产物，收率为44％。测得MS(APCI+)m/z 480(M+1)。
实施例136
1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-3-{5-氟-2-[1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1H- 吲唑-5-氧基]-苄基}-脲(49d)的制备
步骤A：2-[1-(2，2-二甲氧基乙基-1H-吲唑-5-氧基)-5-氟苄腈： 向冷却的(0℃)于DMF(4mL)中的5-氟-2-(1H-吲唑-5-氧基)-苄 腈(0.100g，0.395mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(0.114g，0.671 mmol)溶液中加入NaH(0.024g 60％，0.59mmol)。将反应混合 物暖至室温，并搅拌1小时。将四丁基碘化铵(0.029g，0，079 mmol)加入混合物中，并将其加热至60℃，持续3小时。将混 合物冷却至室温，并用水(4mL)稀释，用乙醚(3×30mL)萃取。 用水(2×5mL)和盐水洗涤合并的萃取液，通过MgSO4干燥，并 减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱进行色谱分 析，得到0.066g产物(收率49％)。
步骤B：5-氟-2-[1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄腈：在 3小时内向于二氯甲烷(62mL)中的2-[1-(2，2-二甲氧基乙基-1H- 吲唑-5-氧基)-5-氟苄腈(1.42g，4.16mmol)溶液中分批加入碘代 三甲基硅烷(3.33g，16.64mmol)。将混合物在室温下搅拌2小 时。将NaHCO3水溶液(60mL)加入混合物中，并将其用乙酸乙 酯(2×50mL)萃取。用Na2S2O4和盐水洗涤合并的萃取液，通过 MgSO4干燥，并减压下浓缩。粗制品没有进一步纯化而用于下 一步反应。
步骤C：4-{2-[5-(2-氰基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯：向于二氯乙烷(10mL)中的5-氟-2-[1-(2-氧代 乙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄腈(0.307g，1.04mmol)和三乙酰氧基 氢硼化物(0.66g，3.1mmol)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.65 g，3.49mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用MeOH(2mL) 终止反应混合物反应，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。用NaHCO3 水溶液和盐水洗涤溶液，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将 残余物用乙酸乙酯/己烷(2∶3，含有1％三乙胺)洗脱进行色谱分 析，得到0.29g产物(收率60％)。
步骤D：4-{2-[5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}- 哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向于EtOH(6mL)中的4-{2-[5-(2-氰基-4- 氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.344 mmol)、CoBr2(0.008g，0.034mmol)和[2，2′]联吡啶(0.016g，0.010 mmol)溶液中加入NaBH4(0.039g，1.0mmol)。将混合物在室温 下搅拌3小时。用MeOH(3mL)和乙酸(10滴)终止反应物反应。 减压下浓缩溶液，并用乙酸乙酯稀释。用NaHCO3水溶液和盐 水洗涤混合物，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将粗制油状 物用于乙酸乙酯中的1％三乙胺，MeOH/CH2Cl2/己烷(1∶15∶15， 含1％三乙胺)，然后MeOH/CH2Cl2/己烷(1∶10∶10，1％三乙胺) 洗脱进行色谱分析。获得纯产物，收率86％。
步骤E：(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯：将 于二氯甲烷中的3-叔丁基-异噁唑-5-基胺(2.50g，17.83mmol) 溶液用吡啶(2mL，26.7mmol)处理，并用氯甲酸对硝基苯酯(3.77 g，18.73mmol)处理。将混合物室温下搅拌2小时。用1N HCl 洗涤反应混合物，干燥，并减压下浓缩。将残余物用乙醚磨碎， 并过滤收集，得到2.2g产物(收率41％)。
步骤F：4-[2-(5-{2-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)脲基甲基]-4- 氟苯氧基}-吲唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将于二氯甲烷 (2mL)中的4-{2-[5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g，0.107mmol)溶液用(3-叔丁基-异噁唑 -5-基)-氨基甲酸4-硝基苯酯(0.081g，0.266mmol)处理，并在室 温下搅拌24小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用1N NaOH (5mL)、水(2×10mL)和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并减压 下浓缩。将残余物用丙酮/己烷(2∶3，然后1∶1)洗脱进行色谱 分析，得到0.056g产物(收率83％)。
步骤G：1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-3-{5-氟-2-[1-(2-哌嗪-1- 基-乙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄基}-脲：将4-[2-(5-{2-[3-(3-叔丁基 -异噁唑-5-基)脲基甲基]-4-氟苯氧基}-吲唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(0.056g，0.088mmol)用TFA/CH2Cl2(1∶1，2mL) 处理，并室温下搅拌1小时。减压下浓缩混合物，并与甲苯共 沸。用乙酸乙酯(40mL)稀释残余物，并用1N NaOH和盐水洗 涤。减压下浓缩溶液，得到0.038g产物(收率80％)。测得MS (ESI+)m/z 536(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s， 1H)，7.35(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，1H)， 6.88(m，1H)，6.76(m，1H)，6.28(m，1H)，5.99(s，1H)，4.46 (m，4H)，2.86(m，2H)，2.79(m，4H)，2.43(m，4H)，1.26(s， 9H)。
实施例137
1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-3-{2-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5- 氧基]-5-氟-苄基}-脲(50d)的制备
步骤A：2-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5-氧基]-5-氟苯腈： 将于二氯乙烷(3mL)中的5-氟-2-[1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-5-氧 基]苄腈(0.110g，0.372mmol)(根据实施例136的步骤A-B制备) 和三乙氧基硼氢化钠(0.39g，1.9mmol)溶液用二甲胺(0.17g， 3.7mmol)处理，并室温下搅拌3小时。用MeOH(1mL)终止反 应物反应，并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将溶液用NaHCO3水溶 液和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将残余物用 乙酸乙酯，然后用丙酮/己烷(2∶3，含1％三乙胺)洗脱进行色谱 分析，得到0.115g产物(收率95％)。
步骤B：{2-[5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}-二 甲胺：向冷却的(0℃)于THF(3mL)中的2-[1-(2-二甲氨基乙 基)-1H-吲唑-5-氧基]-5-氟苯腈(0.115g，0.303mmol)溶液中加入 LAH (0.61mL，1M，在THF中)。将混合物暖至室温，并搅拌 1.5小时。用水(23μL)、3N NaOH(23μL)和水(69μL)终止混合 物反应。过滤除去盐，并减压下浓缩滤液，得到0.113g产物(收 率97％)。
步骤C：1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-3-{2-[1-(2-二甲氨基乙 基)-1H-吲唑-5-氧基]-5-氟-苄基}-脲：将于DMF(1mL)中的 {2-[5-(2-氨甲基-4-氟苯氧基)-吲唑-1-基]-乙基}-二甲胺(0.020g， 0.061mmol)溶液用(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸4-硝基苯 酯(0.020g，0.067mmol)(根据实施例136步骤E制备)处理。在 氮气氛和室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲 烷/乙醚(10∶1)，然后用于二氯甲烷中的5％MeOH洗脱进行色 谱分析，得到5.3mg浅黄色油状物(收率18％)。测得MS(APCl +)m/z 495(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.14(s， 1H)，7.98(s，1H)，7.74(d，1H)，7.22(d，1H)，7.16(m，2H)， 7.08(m，1H)，6.88(m，2H)，5.93(s，1H)，4.48(t，2H)，4.35 (d，2H)，2.70(t，2H)，2.17(s，6H)，1.23(s，9H)。
实施例138
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{5-氟-2-[1-(2-羟基-2-甲基 丙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄基}-脲(51d)的制备
步骤A：5-氟-2-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-氧基-苄 腈：将于DMF(4mL)中的5-氟-2-(1H-吲唑-5-氧基)-苄腈(0.100 g，0.395mmol)溶液用NaH(0.022g，60％，0.56mmol)处理， 并搅拌5分钟。加入2，2-二甲基环氧乙烷(0.035g，0.48mmol)， 并将溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物加热至80℃， 持续1.5小时。将溶液冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释，用水 (3×5mL)和盐水洗涤，MgSO4干燥，并减压下浓缩。将残余物 用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱进行色谱分析，得到0.070g产物(收 率47％)。
步骤B：2-{1-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙基]-1H- 吲唑-5-氧基}-5-氟苄腈：向冷却的(0℃)于二氯甲烷(2mL)中的 5-氟-2-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄腈(0.070g， 0.215mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.030g，0.284mmol)溶液中加入 TBSOTf(0.063g，0.240mmol)。将反应混合物暖至室温，并搅 拌1小时。用乙醚(50mL)稀释混合物，用0.2N HCl、NaHCO3 和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将残余物用乙 醚/己烷(1∶3)洗脱进行色谱分析，得到0.071g浅黄色油状物(收 率94％)。
步骤C：2-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H- 吲唑-5-氧基}-5-氟苄胺：向冷却的(0℃)于THF(2mL)中的 2-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吲唑-5-氧 基}-5-氟苄腈(0.071g，0.162mmol)溶液中加入LAH(0.32mL， 1M，在THF中)。将溶液暖至室温，并搅拌1小时。将反应混 合物冷却至0℃，并用水(12μL)、3N NaOH(12μL)和水(36μL) 终止反应。过滤除去盐，并将滤液减压下浓缩，没有进一步纯化 而用于下一步反应。
步骤D：(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2- 三氯乙酯：5分钟内向冷却的(10℃)于乙酸乙酯(45mL)中的5- 叔丁基-2甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.75g，24.5mmol)和NaOH(1.5 g，在20mL水中)溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(7.52g，35.5 mmol)。将反应混合物暖至室温，并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀 释混合物，并分层。用水和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥， 并减压下浓缩。用乙酸乙酯/二氯甲烷稀释残余物，并用氨甲基 二氧化硅(aminomethyl silica)(10g)处理1小时。过滤混合物， 并将滤液减压下浓缩，得到产物。
步骤E：1-(2-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙 基]-1H-吲唑-5-氧基}-5-氟苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3- 基)-脲：将于DMA(3mL)中的2-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧 基)-2-甲基-丙基]-1H-吲唑-5-氧基}-5-氟苄胺(0.072g，0.162 mmol)、(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2，2-三氯乙 酯(0.080g，0.24mmol)和DIEA(0.06mL，0.324mmol)混合物 加热至80℃，持续16小时。用乙醚(60mL)稀释混合物，用水 (3×5mL)和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。残余 物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱进行色谱分析，得到 0.084g产物(收率83％)。
步骤F：1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{5-氟-2-[1-(2- 羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-氧基]-苄基}-脲：向于二氯甲烷(3 mL)中的(2-{1-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙基]-1H-吲 唑-5-氧基}-5-氟苄基)-3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲 (0.084g，0.135mmol)溶液中加入TBAF(0.70mL，1M，在THF 中)。将混合物在室温下搅拌5天。将反应混合倾物倒入NH4Cl 中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取液， 通过MgSO4干燥，并减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上用丙酮 /己烷(2∶1)洗脱进行色谱分析，得到0.060g产物(收率87％)。 测得MS(ESI+)m/z 509(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6) δ8.45(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(d，1H)，7.17(m，3H)， 7.08(m，1H)，6.85(m，2H)，5.95(s，1H)，4.66(s，1H)，4.33 (d，2H)，4.30(s，2H)，2.50(s，3H)，1.18(s，9H)，1.12(s， 6H)。
在前的描述仅作为对本发明原理的例证。此外，由于很多 的修改和变化对本领域技术人员而言是非常清楚的，因此无意 于将本发明限制于上述具体结构和方法。因此，所有适当的修 改和等价物将认为落入所附的权利要求所定义的本发明的范围 内。
词语“包含”，“包括”，“含有”当在本发明的说明书 和所附的权利要求书中使用时，用于明确所述的特征、整数、 成分或步骤的存在，但是它们并不排除它们的一种或多种其它 特征、整数、成分、步骤或基团的存在或添加。