用于近距放射治疗的产品和方法转让专利
申请号 : CN200480007120.9
文献号 : CN100581618C
文献日 : 2010-01-20
发明人 : J·里德 , M·拉帕奇 , K·赫勒 , J·厄伊
申请人 : 医疗物理有限公司
摘要 :
用于近距放射治疗的放射性部件及其制造和使用方法，该放射性部件包括中空细长的生物可吸收缝合线部件，所述缝合线部件带有交替放置于其中的放射性种子和间隔物部件，间隔物部件的颜色和直径不同于放射性种子的。该放射性部件可以用于治疗例如前列腺癌。
权利要求 :
1.用于近距放射治疗的放射性部件，其包括中空细长的生物可 吸收缝合线部件，所述缝合线部件带有交替放置于其中的多个放射性 种子和间隔物部件，其中以不同于未染色放射性种子的颜色将间隔物 部件染色，且间隔物部件的直径不同于放射性种子的直径。
2.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中间隔物部件的直 径比放射性种子的直径小0.1mm至0.5mm。
3.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中用紫色将间隔物 部件染色。
4.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中缝合线部件包括 聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乙醇酸或乳酸的聚酯酰胺，或聚二噁烷酮。
5.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中所述缝合线具有 基本上圆形的横截面。
6.如权利要求1中所要求的放射性部件，其特征在于所述缝合 线的横截面具有至少一个平面。
7.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中所述缝合线具有 基本上多边形的横截面。
8.如权利要求7中所要求的放射性部件，其中所述缝合线具有 基本上八边形、正方形或三角形的横截面。
9.如权利要求1中所要求的放射性部件，其中所述缝合线包括 超声反射颗粒或气泡。
10.用于近距放射治疗的放射性部件，其包括其中具有一个或多 个槽的中空细长的生物可吸收缝合线部件，其中一个或多个放射性种 子和间隔物部件以隔开的方式交替放置，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色，并且间隔物部件的直径不同于放射性 种子的直径。
11.用于近距放射治疗的放射性部件的生产方法，其包括细长的、 生物可吸收缝合线部件，所述缝合线部件带有交替放置于其中的放射 性种子和间隔物部件，所述方法包括步骤：a)提供中空的生物可吸收的缝合线部件；
b)提供多个放射性种子；
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色且间隔物部件的直径不同于放射性种 子的直径；
d)将放射性源加热至高于缝合线材料的熔化或软化温度；
e)以预定的模式将加热的放射源和间隔物部件交替放置于缝合 线部件上，借此缝合线部件围绕每个放射源和间隔物部件熔化或变 形；和f)将缝合线部件冷却，使得其围绕每个放射源和间隔物部件固化 或硬化以致将每个放射源牢固地保持于适当的位置。
12.如权利要求11中所要求的方法，其中间隔物部件的直径比 放射性种子的直径小0.1mm至0.5mm。
13.如权利要求11中所要求的方法，其中用紫色将间隔物部件 染色。
14.如权利要求11中所要求的方法，其进一步包括将放射性部 件灭菌的步骤。
15.用于近距放射治疗的放射性部件的生产方法，该放射性部件 包括中空细长的、生物可吸收缝合线部件，所述缝合线部件带有交替 放置于其中的放射性种子和间隔物部件，所述方法包括步骤：a)提供细长的优选单股生物可吸收缝合线部件，其处于高于其融 化或软化温度的温度；
b)提供多个放射性种子；
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色且间隔物部件的直径不同于放射性种 子的直径；
d)任选地将放射性种子和/或间隔物部件加热至高于缝合线部件 的熔化或软化温度；
e)将任选加热的放射性种子和间隔物部件交替放置于缝合线部 件上，借此缝合线部件围绕放射性种子和间隔物部件熔化或变形；和f)将缝合线部件冷却使得其围绕每个放射源和间隔物部件固化 或硬化以致使每个放射性种子和间隔物部件牢固地保持于适当的位 置。
16.用于近距放射治疗的放射性部件的生产方法，该放射性部件 包括中空细长的、生物可吸收缝合线部件，所述缝合线部件带有交替 放置于其中的放射性种子和间隔物部件，所述方法包括步骤：a)提供细长的优选单股生物可吸收缝合线部件，其中具有纵向的 沟或槽；
b)提供多个放射性种子；
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色且间隔物部件的直径不同于放射性种 子的直径；
d)将放射性种子和间隔物部件循序地或同时放入缝合线部件的 槽中，使得放射性种子和间隔物部件牢固地保持于槽中。
17.如权利要求16中所要求的方法，其中使用生物相容的粘合 剂或树脂将放射性种子和间隔物部件保持于槽中。
18.如权利要求16中所要求的方法，其中通过一个或多个轨道、 凸缘、突舌或旋钮将放射性种子和间隔物部件保持于槽中。
19.如权利要求16中所要求的方法，其进一步包括以下的步骤： 提供应用外力的方式使围绕放射性种子和间隔物部件的槽边缘变形， 使得每个放射性种子和间隔物部件牢固地保持于槽中。
20.如权利要求19中所要求的方法，其中方式包括加热的平板、 隔板、法兰、轮子或滚筒。
21.如权利要求20中所要求的方法，其中方式包括凹面。
22.如权利要求1中所要求的放射性部件，其特征在于该放射性 部件可装载于轮子或模具上。
23.如权利要求22中所要求的放射性部件，其中轮子或模具是 受到防护的。
说明书 :
发明领域
本发明总地涉及放射治疗。更具体地，本发明涉及用于近距放射 治疗的放射性源和制备该放射性源的方法。
发明背景
近距放射治疗是涵盖医疗的通称，其包括将放射性源放置于接近 病变组织，还可以包括将放射性源暂时或永久植入或插入患者体内。 因此将放射性源定位于邻接体内待治疗的部位。这样的优势在于：可 以将高剂量放射传送至治疗部位而将相对低剂量的放射传送至周围的 或干涉的健康组织。
已经提出将近距放射治疗用于治疗各种病症，包括关节炎和癌 症，例如乳癌、脑癌、肝癌和卵巢癌，尤其是男性的前列腺癌(参见， 例如J.C.Blasko等，The Urological Clinics of North America， 23，633-650(1996)，和H.Ragde等，Cancer，80，442-453(1997))。 前列腺癌是美国男性中最常见的恶性肿瘤形式，仅1995年就有超过 44,000人死于该疾病。治疗可以包括将放射性源暂时植入一段预定的 时间，接着将其除去。或者，可以将放射性源永久植入患者体内并随 着预定时间衰减成惰性状态。使用暂时或永久植入取决于所选择的同 位素和治疗所需的持续时间和强度。
用于前列腺治疗的永久性植入物相对于暂时源包括相对短半衰期 和较低能量的放射性同位素。
永久可植入源的实例包括作为放射性同位素的碘-125或钯-103。 放射性同位素通常包封于外壳如钛中来形成然后植入的“种子 (seed)”。用于治疗前列腺癌的暂时性植入物可以包括用作放射性 同位素的铱-192。
用于近距放射治疗的常规放射性源包括所谓的种子，其是密封的 容器，例如钛，在密封的室内含有放射性同位素，但是允许辐射穿过 容器/室壁出来(US4,323,055和US3,351,049)。这样的种子仅适用 于发射能穿透室/容器壁射线的放射性同位素。因此，这样的种子通常 使用发射γ射线或低能量X射线的放射性同位素，而不是使用发射β 射线的放射性同位素。
通常将放射性种子装载于针中，然后将针插入治疗部位如前列腺 中，使用超声成像来引导插入进程。将放射性种子独立地放置于针中 并因此当它们从针中移出后独立地定位于治疗部位，或通过装载于中 空可吸收缝合膜中将它们成串连接。
US5,460,592公开了传送放射性装置的方法和装置。该装置包括 弹性的细长织物或编成麻花状的生物可吸收的载体材料，具有隔开排 列于其中的放射性种子。加热时，保持种子的载体材料变成半刚性的。 然后将长的其中带有排列的放射性种子的半刚性载体材料装载入常规 的中空金属分配针或敷药器药筒中，其用于将放射性种子植入或邻近 治疗部位，例如肿瘤。
由碘-125种子构成的商业产品依据商品名I-125 RAPID StranTM 从Medi-Physics Inc可购得，碘种子通常间隔0.6至1.2cm集中于 编成麻花状半刚性生物可吸收缝合线材料中。该产品可用于治疗病症 如头部和颈部癌症，包括嘴、嘴唇和舌癌症、脑肿瘤、肺肿瘤、子宫 颈肿瘤、阴道肿瘤和前列腺癌。
该类型的缝合线/放射性种子结合的一个优势是：根据它们在缝合 线材料上的间隔，以预定间隔将放射性种子植入或插入患者中。然后 生物可吸收材料缓慢吸收进患者体内而将间隔种子留在适当的位置。 该缝合线的预定的间隔和半刚性特性有助于医生计算总的放射剂量和 通过种子传送至患者体内的剂量特征图，还有助于种子的准确放置。 此外，一次可植入多于一个的种子，因此比放置单个松散种子所需的 时间减少了植入所花费的时间。还降低了种子向远离植入位点移动的 风险(Tapen等，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，vol.42(5)，第1063-1067页，1998)。
中空缝合线组合优于单个种子方法的另一优势是单个种子既使曾 经在治疗部位如前列腺，也可能移出前列腺至体内各个其它位置，包 括肺。移动的种子会降低植入的质量，还存在对患者潜在的伤害。
然而，由于在制造过程中引入排列的、用于放射性种子间间隔的 空穴区，该中空缝合线组合在长轴向强度上具有限制性。该空穴区长 轴向强度受限于缝合线材料的强度。尽管在加热硬化制造处理过程中 增强了空穴区强度，所得到的强度仍然是不理想的。由于该限制，有 时缝合线组合在插入针中会堵塞，导致缝合线组合在放射性种子间的 空穴区中崩溃。该状况需要从前列腺中除去该针，随后再次装载带有 单个放射性种子的针。实质上该技术的改变是费时和昂贵的。
补救该状况的一个方法公开于U.S.6,264,600中。其公开了方法 和设备，包括带有交替的多个放射性种子和中间间隔的中空缝合线。 虽然该缝合线/种子组合给予了较强的长轴向强度，然而仍然存在数个 可改善的地方。
首先，仍然需要更大的长轴向强度来降低缝合线在插入针中堵塞 的可能性。
此外，中空缝合线/种子组合物和目前的中空缝合线/种子/间隔组 合物是单色的，种子和装置中空穴区仅存在大小差异。该限制可以导 致在制备植入物中的组合物时的不确定性。目前的固定装置只允许在 远离关键性的放射性种子成分的位置切割缝合组合物的空穴区。然 而，一旦从固定装置中移出缝合线组合物，这就变得不可能了。
最后，目前的缝合线/种子/间隔组合物具有种子以及间隔两者都 相似的直径。这种大小差异的缺乏使得切割变得更困难。
因此存在改良放射源的需要，其没有已知放射源的所有缺点，其 优选使用自动化制造方法来生产。
发明概述
因此本发明一方面提供了用于近距放射治疗的放射性部件，包括 中空细长的生物可吸收性缝合线部件，带有交替放置于其中的多个放 射性种子和间隔物部件，其中以不同于未染色放射性种子的颜色将间 隔物部件染色，且间隔物部件的直径不同于放射性种子的直径。优选 通过加热使缝合线部件变形并随后冷却来将放射性种子和间隔物部件 保持于其中。
本发明的再一方面，提供了用于近距放射治疗的放射性部件，包 括其中带有一个或多个槽的中空细长的生物可吸收性缝合线部件，其 中一个或多个放射性种子和间隔物部件隔开交替放置，其中以不同于 未染色放射性种子的颜色将间隔物部件染色，且间隔物部件的直径不 同于放射性种子的直径。优选，缝合线部件基本上是硬的。槽可以包 括连续小沟或一系列沿着缝合材料纵向隔开的不连续开口。优选，通 过加热密封使放射性种子和间隔物安全地保留于缝合线部件中。
作为本所发明的再一方面，提供了用于近距放射治疗的放射性部 件的生产方法，该放射性部件包括细长的、生物可吸收缝合线部件， 放射性种子和间隔物交替放置于其中，所述方法包括步骤：
a)提供中空的生物可吸收的缝合线部件，
b)提供多个放射性种子，
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色且间隔物部件的直径不同于放射性种子 的直径，
d)将放射性种子加热至高于缝合线部件的熔化或软化温度。
e)以预定的模式将加热的种子和间隔物部件交替放置在缝合线部 件上，借此缝合线部件围绕每个放射源或间隔物部件熔化或变形，和
f)将缝合线部件冷却，使得其围绕每个放射源和间隔物部件固化 或硬化以致将每个放射源安全地保留在适当的位置。
该方法可替换的实施方案中，步骤d)和e)中，缝合线部件自身可 以处于升高的温度(在该温度没有失去其完整性)，例如挤压 (extrusion)后，然后将放射性种子和间隔物部件放置于缝合线部件 上使得它们在冷却时保持于合适的位置。在该方法中，放射性种子可 以是冷的或自身也可以加热。
步骤e)中，还可以任选地运用外力使缝合线部件围绕放射性种子 和间隔物部件变形或进一步变形。例如，可以将加热的平板运用至缝 合线部件的外部来进一步熔化围绕放射性种子和间隔物部件的缝合线 部件使它们保持于合适的位置。
仍然是该方法的另一实施方案中，进一步包括将放射性部件灭菌 的步骤。
本发明的另一实施方案中，提供了使用放射性部件用于近距放射 治疗的方法，所述方法包括：
a)根据指定的植入计划在一个间隔物部件处将放射性部件切割成 指定的长度；
b)将切割的放射性部件插入中空插入针的插孔端中，该插入针适 于插入指定的治疗部位，使得整个放射性部件在针的内部；
c)使用针通管丝推动放射性部件通过中空插入针直至放射性部件 的引导端到达针封堵介质；
d)将装载的插入针插入患者的指定治疗部位；
e)除去放射性部件周围的插入针，使放射性部件留在患者的指定 治疗部位。
在本发明的另一实施方案中，提供了使用放射性部件用于近距放 射治疗的另一使用方法，所述方法包括：
a)将插入针插入患者的指定治疗部位；
b)根据指定的植入计划在一个间隔物部件处将放射性部件切割成 指定的长度；
c)将放射性部件装载入装载后(after-loading)装置中；
d)将装载后装置中的放射性部件转移至插入针，此处放射性部件 与插入针插孔相配；
e)使用通管丝使放射性部件通过装载后装置进入插入针，且最终 进入患者体内；
f)除去插入针和装载后装置。
附图概述
图1是本发明改良缝合线组合物的横截面视图。
图2显示了细长的种子缝合线部件和放射性种子的部分分解图， 放射性种子位于模具(jig)部件的第一和第二凹槽中，模具部件带有 横穿第一和第二凹槽的刀刃槽。
图3显示了制得的放射性部件的片段，在植入患者体内之前将该 放射性部件装载入近距放射治疗针内。
图4显示了制得的装置的片段，将该装置装载入装载后装置中， 然后在植入患者体内时装载入近距放射治疗针中。
发明详述
参考图1，图1显示了本发明一实施方案的横截面：用于近距放射 治疗的放射性部件，包括中空细长的生物可吸收缝合线部件3，缝合线 部件带有交替放置于其中的放射性种子2和间隔物部件1。
放射性种子2通常直径为0.5mm至1mm，长度为4mm至5mm。然而， 放射性种子的大小可以改变。每个放射性种子之间的间隔物部件的长 度可以是固定的或可变的。间隔物部件在放射性部件的前导端和后 端。
间隔物部件中的染色可以用来创造色彩设计来容易辨认缝合线部 件内的元件。间隔物部件1可以染成例如紫色来和未染色缝合线部件3 区分开来。和放射性种子2的直径大小相比较，间隔物部件1的直径 大小可以不同，如减小来容易辨认缝合线部件3内的元件。在制造过 程中放射性部件的加热硬化提高了长轴向硬度，将缝合线部件3粘着 于内部的放射性种子2和间隔物部件1，并使染色从间隔物部件1转移 至缝合线部件3来易于辨认元件。
缝合线部件和间隔物部件可以由相同材料制得。它们可以是任何 非毒性的、生物相容的、生物可吸收的材料或这样材料的混合物。如 在此所用的，生物可吸收材料是这样的任何材料：其大部分在患者体 内代谢且最终从其中消除。合适的生物可吸收材料包括聚(乙醇 酸)(PGA)和聚(乳酸)(PLA)，乙醇酸或乳酸的聚酯酰胺如乙醇酸酯和乳 酸酯的聚合物和共聚物，聚二噁烷酮等等。这样的材料更完整地描述于 US5,460,592中，其在此引入作为参考。合适的可购得聚合物包括 polyglycaprone25 (MONCRYLTM)，polyglatin910(VICRYLTM)和 polydioanone(PDS II)，所有都可以从美国新泽西州的Ethicon，Inc. 获得。
可以用于本发明的其它合适生物可吸收聚合物和聚合物组合物描 述于以下的专利中，其在此引入参考：US4,052,988，其公开了包括适 于用作可吸收缝合线的组合物；US3,297,033，其公开了组合物的用 途，所述组合物包括聚乙交酯同型聚合物作为可吸收缝合线； US2,668,162，其公开了组合物，所述组合物包括乙交酯和丙交酯的高 分子量聚合物；US2,703,316，其公开了组合物，所述组合物包括丙交 酯聚合物以及丙交酯和乙交酯共聚物；US2,758,987，其公开了组合 物，所述组合物包括L(-)丙交酯的光学活性同型聚合物即聚L-丙交 酯；US3,636,956，其公开了L(-)丙交酯和乙交酯共聚物的组合物， 具有作为可吸收缝合线的效用；US4,141,087，其公开了源自环状和线 性二醇混合物的合成可吸收结晶同构共聚草酸酯聚合物； US4,441,496，其公开了对-二噁烷酮和2，5-吗啉二酮的共聚物； US4,452,973，其公开了聚(乙醇酸)/聚(氧化烯烃)ABA三嵌段共聚 物；US4,510,295，其公开了取代的苯甲酸、二元醇和乙交酯和/或丙 交酯的聚酯；US4,612,923，其公开了从含有可吸收填充物的合成可吸 收聚合物制得的外科装置；US4,646,741，其公开了包括丙交酯、乙交 酯共聚物和聚(对-二噁烷酮)混合物的外科扣件(fastener)； US4,741,337，其公开了由富含丙交酯混合物的聚合物制得的外科扣 件；US4,916,209，其公开了生物可吸收半结晶缩酚肽聚合物； US5,264,540，其公开了生物可吸收芳香聚酐聚合物；和 US4,689,424，其公开了二元醇的放射无菌可吸收聚合物。
当它们包括生物可吸收填充物时，生物可吸收聚合物和聚合物组 合物尤其有用，如描述于US4,473,670(在此引入作为参考)中的那 些，其公开了生物可吸收聚合物和含有聚(琥珀酰亚胺)的填充物的组 合物；和US5,521,280(其在此引入作为参考)，其公开了生物可吸 收聚合物和细碎氯化钠或氯化钾填充物。这样的填充物可以给生物可 吸收聚合物和聚合物组合物提供提高的硬度。
聚(乙醇酸)具有230℃至260℃的熔点和45℃至50℃的玻璃态转 化点(Materials Safety Data Sheet，Medisorb Lactide/Glycolide Polymer)。如果这用作缝合线材料，然后本发明方法的步骤d)和e) 中，放射源、间隔物部件和/或缝合线部件应当加热至至少该玻璃态转 化点温度。
一旦植入约1至14天，生物可吸收材料应当优选保持其完整性。 这有助于确保在植入后放射源的空间保持至少短的时间段。本发明放 射性部件的使用还有助于确保正确的剂量测定和最小化放射源的移动 或脱落。优选缝合线部件在总的约70至120天由活组织完全吸收。
“基本上硬的”意思是缝合线部件和间隔物部件具有相当的结构 完整性并对于其建议的用途是足够硬的。缝合线部件和间隔物部件应 当足够硬，以致在放射性部件储存、运输和植入的过程中维持放射性 种子之间的空间。当加热时如果缝合线部件和间隔物部件在种子旁边 已经熔化和变形使得放射性种子陷入合适的位置，然后当冷却时再次 硬化。
此外，缝合线部件应当可形成细长的形状。优选，一旦是细长的 形状，缝合线部件和间隔物部件就易于切割，例如使用解剖刀等等。 优选，间隔物部件的直径不同于放射性种子的直径，以致在缝合线材 料内部可以容易地辨认出间隔物部件。例如，间隔物部件的直径为 0.1mm至0.5mm，小于放射性种子的。间隔物部件中的染色如紫色可以 用来创造色彩设计来易于辨认出缝合线部件内的元件。染色的间隔物 部件容易从未染色缝合线部件中分辩出来。缝合线部件还优选具有合 适的货架期，而不需要任何特定的储存或处理条件。还可以通过任何 常规灭菌方法使缝合线部件是无菌的，如使用蒸气、干热、环氧乙烷、 电子束或γ照射，以及脉冲光灭菌方法。优选的灭菌方法是环氧乙烷。
缝合线部件应当具有足以装配放射性种子和间隔物部件的内径。 缝合线部件可以是任何合适的横截面(cross-section)，例如基本 上圆形的、具有至少一个平面的基本上圆形的，或基本上多边形的， 例如正方形或三角形。根据本发明优选的缝合线具有基本上方的横截 面，易于制造并限制缝合线和分配针内部接触的表面区域，从而使针 内缝合线堵塞的可能性减小，所述堵塞是由于针和缝合线表面区域之 间的摩擦引起的。还可以用具有至少一个平面的任何横截面来获得减 少的摩擦，例如基本上圆形的横截面，其在圆周的一部分变平来获得 平面。合适的缝合线基本上是多边形的形状，例如六边形、八边形或 12或16边等。因此，根据本发明另一优选的缝合线是基本上八边形 的。基本上三角形的横截面也是优选的，因为其比基本上方的横截面 少一个和传送针装置内壁接触的边缘。
缝合线部件的长度可以改变。优选，放射性部件含有2至15个放 射性种子。
通过提供和传送装置接触的缝合线表面上的合适表面结构，可以 进一步最小化针或其它传送装置的内表面和任何横截面形状的缝合线 之间的表面接触。例如，在弯曲缝合线表面的情况中，通过在和针或 传送装置表面接触的缝合线表面部位表面引入隆脊、球体或其它突起 来减少接触。优选，这些表面结构包括生物相容或生物可降解缝合线 材料。形成这样的表面结构的合适方法包括加热模子或压板的运用， 将模子或压板的表面构造成运用至缝合线结构的相反结构。在将加热 模子运用至缝合线表面上时，缝合线将流入相反模子的空腔中。从模 子中释放出缝合线并将缝合线冷却来给予缝合线表面正向的图像，和 模子的负向图像互逆。缝合线表面上产生的珠子或凸起提供了缝合线 和用作传送装置的针之间的减少的接触面积和较少的摩擦。
优选，使用超声成像技术缝合线是可视的。例如，缝合线可以包 括声音反射颗粒或气泡，其用来提高其超声可视性。如果缝合线是聚 合物，在挤压形成缝合线的过程中可以将气泡圈闭在聚合物中，例如 在挤压聚合物时将气泡吹入聚合物中。或者，在挤压前于合适的气体 下搅拌聚合物(例如，通过超声处理)使得气泡掺入其中。合适的气 体包括空气、氮气、二氧化碳、FreonsTM和碳氟化合物如全氟丁烷。
或者，就在挤压之前将缝合线部件接受压力例如高于大气压下的 气体，使得气体溶解于材料中。在挤压时结合由于加热减少的气体压 力(如在挤压时进入环境气压和温度环境)，气体将扩展在缝合线部 件中形成气泡。优选，气泡在缝合线部件的表面或接近于缝合线部件 的表面。
通过超声，缝合线可以是均一可见的或非均一可见的。例如通过 超声，缝合线的一些区域比其它区域更明显。这可能是由于缝合线中 反射声音的气泡或颗粒聚集的区域存在而引起的。
另外地或可替换地，缝合线可以含有来提高超声可视性的颗粒。 合适的颗粒包括金属颗粒(例如钛或铝)、玻璃颗粒、硅颗粒、氧化 铁颗粒、沙子颗粒、粘土颗粒，塑料颗粒如TEFLONTM，如US5,741,522 和US5,776,496中所述的多孔大小均一的非块状颗粒，其在此引入作 为参考，中空微胶囊或固体微胶囊如US5,648,095中所述的那些，其 在此引入作为参考，和稠合糖、稠合氨基酸或PEG(聚乙二醇)的微球 体。
使用成像可见例如超声可见的一个优势是，通过合适的计算机软 件，近距放射治疗中的本发明的放射性部件是信号和图像可读的、可 测量的和可分析的，且足够快使医生来计划实时放射剂量测定。这是 对于患者和医务人员的从临床观点考虑的优势。然而，本发明的部件 可以用于包括任何类型放射剂量测定图谱的方法中，该剂量测定图谱 使用由于放射性种子的成像可见性而获得的信息。
此外，医生可以在手术过程中当场使用相同的成像技术，例如超 声，来证实器官(例如，前列腺)的位置和大小，以及放射性种子的 放置。这使得医生能够来考虑是否需要插入另外的放射性种子，例如 在基于放射源实际的、植入位置而需要再次考虑的剂量模式的情况 中。
缝合线部件的整体大小应当是使其适合在分配针或敷药器药筒内 的。例如，如果薄壁的18规格针的内径是0.102cm(0.040英寸)， 那么缝合线的有效最大直径优选小于0.102cm(0.040英寸)，使得其 可以从该针中分配。
缝合线围绕放射源分布的横截面可以是均一的或非均一的。例如 放射源是基本上圆柱状的放射性种子的情况中，缝合线内表面的横截 面形状优选是基本上圆形的。可替换实施方法中，表面可以是基本上 方的。
任何常规放射性种子可以用作放射性源。这些包括例如描述于 US5,404,309，US4,784,116，US4,702,228，US4,323,055和 US3,351,049中所公开的放射性种子，其在此引入作为参考。“种子” 意思是任何密封的容器，例如金属容器，含有或包载放射性同位素。 合适的生物相容容器材料包括金属或金属合金如钛、金、铂和不锈钢； 塑料如聚酯和乙烯基聚合物，以及聚氨酯、聚乙烯和聚(醋酸乙烯酯) 的聚合物；复合物如石墨；玻璃如含有二氧化硅的母岩，和任何其它 的生物相容材料。钛和不锈钢是用于容器的优选材料。
放射性种子还可以包括包载于聚合物或陶瓷基质中的合适放射性 同位素。
通常放射性种子的形状基本上是圆柱状的。通常种子的大小为长 约4.5mm，直径约为0.8mm。
任何适用于近距放射治疗中的放射性同位素可以用于放射性种子 中。非限制性实例包括钯-103，碘-125，锶-89，硫-35，铯-131，金 -198，铥-170，铬-56，砷-73，钇-90，磷-32及其混合物。特别优选 的是钯-103和碘-125。用于本发明的放射性种子中可以存在多于一种 的放射性同位素。
优选将放射性种子和间隔物部件沿着细长缝合线部件的最长轴线 性装载。放射性种子相对于缝合线的定位取决于缝合线和放射性种子 的整体大小和形状。如果放射性种子是基本上圆柱状的，例如如果它 们是常规种子，然后可以优选将它们定位使它们的长轴和细长缝合线 自身的长轴平行。优选，放射性种子是有规则地放置的，例如以0.6 至1.2cm的间隔，优选约1cm的间隔。如果放射性源是植入用于治疗 前列腺癌的，约1cm的间隔是优选的。将合适长度的间隔物部件放置 于种子之间。用于任何特定运用的放射性种子的数量取决于所用缝合 线部件的长度。优选，以长条带提供放射性部件，然后通过医务人员 可以将长条带切断或折断成所需的长度来用于特定应用中。
优选，一个缝合线中的所有放射性种子含有相同的放射性同位素 和/或具有相同的放射强度。如果多于一种类型或强度的放射源包括于 一个缝合线中，那么不同的放射性种子应当以规则的模式来排列以允 许可预测的剂量。
优选，可以将放射性部件插入模具中形成模具组件。这样的模具 公开于US5,460,592中，此处引入作为参考。图2显示了放射性部件 的放射性种子2以及其在模具4中的放置。模具4使得放射性种子2 和间隔物部件1的位置固定，用于随后的制造步骤(硬化)、运输， 还用于植入物片段的制备(切割)。
然后将模具组件干热。干热导致缝合线部件变硬。该硬化过程可 以在160至190℃进行60至90分钟。
仍然本发明进一步的特征，提供了用于近距放射治疗中的放射性 部件的另一生产方法，该放射性部件包括中空细长的生物可吸收缝合 线部件，带有交替放置于其中的放射性种子和间隔物部件，所述方法 包括步骤：
a)提供细长的优选单股生物可吸收的缝合线部件，缝合线部件中 具有纵向沟或槽；
b)提供多个放射性种子；
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中间隔物部件的颜色和直 径不同于放射性种子的；
d)将放射性种子和间隔物部件循序地或同时放入缝合线部件的槽 中使得放射性种子和间隔物部件牢固地保持在槽中。
优选，槽或沟和缝合线横截面的平面正相反地相对。例如，当缝 合线是带有一个平面的基本上的圆形时，将槽或沟对着该平面放置。 这使得在制造过程中易于定位，例如，使用平面作为参照将缝合线部 件定向使裂缝位于最上面，使得容易将放射源推入槽中。
优选，将槽或沟成形，使得一旦将放射源放入就牢固地保持于其 中。例如，槽的开口可以略微比槽自身和放射源的宽度稍窄，使得将 放射源推动通过开口使其必须“夹”入位置中，然后保持在槽中。例 如，在槽内和邻接槽的开口处沿着缝合线的长轴形成轨道或细长的凸 缘(lip)，使得放射性种子和间隔物部件，一旦推过轨道或凸缘就通 过轨道或凸缘保持在槽中的适当位置。或者，在槽开口的内部可以提 供一连串合适放置的突起例如旋钮(knobs)或突舌(tabs)，将放射源 保持于槽内的合适位置。优选，轨道、凸缘或凸起形成于槽开口的两 侧。
可替换地或另外地，通过合适的生物相容粘合剂将放射性种子和 间隔物部件保持于合适的位置。例如，将合适的粘合剂或树脂的珠子 放置于带有放射源的槽中，然后使粘合剂或树脂干燥或使用固化方法 使其干燥。合适的生物相容粘合剂的实例是本领域已知的，包括环氧 粘合剂如Tra-Bond 2105，来自Tra-Bond US的两部分环氧粘合剂(参 见Chem.Eng.News，1997-12-8，75(49)p40，在此引入作为参考)； 特定含有酪氨酸-和赖氨酸-的七肽和多肽，如描述于日本专利 05017499中的，在此引入作为参考；源自多酚蛋白质的特定粘合剂， 如US5,015,677所公开，在此引入作为参考；特定的牙科粘合剂如含 有聚(甲基丙烯酸酯)(PMMA)和5％的带有部分氧化三丁基硼烷的5-甲 基丙烯酰乙氧基三苯六酐的粘合剂组合物，如 Proc.IUPAC.I.U.P.A.C.，Macromol.Symp.，28th(1982)，395中所公开 的，在此引入作为参考；和聚(丙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、 聚(丁基丙烯酸酯-共-乙基丙烯酸酯)以及硅胶(参见Proc.SPIE-Int. Soc.Opt.Eng，(1998)，3258，164-168，在此引入作为参考)。
可替换地或另外地，通过应用外力使得槽的边缘变形或压紧在一 起，例如通过应用压缩步骤，其中高于放射源最宽部分的槽边缘的上 部和一个或多个温热的或加热的平板、隔板、法兰(flange)或转向 部件接触，例如其可以包括和缝合线轴向平行取向的两块平板并基本 上垂直于放射性种子的投影半径和相互垂直，使得和槽边缘相互作用 产生了槽开口的变窄。这可以在将放射源放入槽中后进行。或者，可 以使用配置来将压制应用至上述方式中槽的旋转加热滚筒或轮子。滚 筒或轮子的边缘可以是拱形的来实现该压制。压制可以是连续的。
或者，在将放射源放入槽中后，可以使用加热的平板来弯曲槽的 边缘。缝合线材料的槽开口中，槽的边缘可以是基本上和槽基垂直的。 当将放射源放入槽中从放射源末端观察时，槽的边缘可以延伸而超过 放射源的中点，例如超过放射源的最宽部分(如基本上圆形放射源的 直径)。放射源在槽中，可以运用加热板、隔板、法兰和转向部件， 从垂直槽边缘的上部和旁边来接触超过放射源最宽部分的垂直边缘。 然后加热板软化垂直槽边缘，且机械力导致边缘在放射源上部弯曲， 因此将放射源夹紧在合适的位置。加热板的除去使得弯曲的边缘冷却 并因此将放射源紧紧地固定于槽状缝合线的合适位置。
另一实施方案中，在将放射性种子放置于槽中后，可以使用配置 来将压制运用至槽上部边缘的旋转轮子和滚筒来使槽的开口变窄。可 以将在槽中合适位置带有一个或多个放射性种子和间隔物部件的缝合 线放置于加热旋转轮子或滚筒下，使得轮子和滚筒的一部分和缝合线 邻接槽开口的部分接触，导致其软化或融化，因此围绕放射源变形来 将其固定于合适位置。优选，接触缝合线的滚筒或轮子的部分将具有 凹面，使得槽的边缘可以变形或夹紧在一起来形成含有放射源的完全 或部分闭合管。缝合线给定部分和轮子或滚筒之间的接触随着轮子和 滚筒旋转可以是暂时的。任选地，缝合线可以受力变形而弯曲和沿着 轮子或滚筒的圆周并在张力下延伸、压制或进一步使其成形。
在连续的过程中可以将缝合线放置于轮子或滚筒下。任选地，轮 子或滚筒和缝合线接触的部分可以包括正向或反向模块，因此和缝合 线的接触将相互的模式例如包括隆脊或突起转移至缝合线。
可替换地或另外地，装载放射性种子和间隔物部件后，可以将缝 合线包入合适的涂层中，例如VicrylTM编织带(braid)，来将放射性 种子和间隔物部件固定于槽中或离散开口中的合适位置。
在制造过程的最后，将放射性部件切割成合适的长度，每个长度 分开装入模具，如US5,460,592中公开的模具中。然后通过干热处理 来硬化模具配件，如之前的实施方案中所述的。
任选地，为了从制造地运输至使用地，将本发明的放射性部件防 护起来。优选，在包装后，将产品灭菌，例如通过任何常规的灭菌方 法如高压灭菌器、λ照射、环氧乙烷灭菌和脉冲光灭菌。然后将产品作 为无菌部件从制造地运送至使用地，一旦将其从包装和防护层中取 出，部件就可以准备使用。
本发明的放射性部件可以用于各种病症的治疗，包括头和颈癌(包 括嘴、唇和舌的那些癌症)、脑肿瘤、肺肿瘤、子宫瘤、阴道肿瘤和 前列腺癌。它们可以用作主要治疗(例如在治疗前列腺癌和不可切除 的肿瘤中)或用于治疗原发性肿瘤切除后的残留疾病。它们可以和其 他治疗方式如外部束辐射治疗、化疗或激素治疗同时使用或补充使 用。
本发明的放射性部件可以单独使用或和单个的放射源例如种子组 合。
本发明的再一方面，还提供了治疗响应放疗病症的方法，例如癌 症或关节炎，尤其是前列腺癌，该方法包括将放射性部件放置于或接 近患者体内的待治疗部位以足够的时间段来传送治疗有效量，该放射 性部件包括实质性硬的细长的、单股生物可吸收缝合线部件和隔开放 置于其中的放射源。
优选实施方案中，使用合适的成像技术来观察放射性部件，优选 超声成像，和实时放射量测定设备连接。
可以将本发明的放射性部件给药于患者，通过将合适长度的缝合 线放入中空针的尖端，然后将通管丝放入针中，如图3所示。可以将 针5插入患者体内然后越过通管丝拉回使缝合线留在合适的位置。对 于给药的方法，参见，例如，A.vant’t Riet等，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，Vol.24，p555-558，1992，在此引入作为参 考。
例如，根据指定的植入计划将放射性部件7制成所需的长度。该 制备包括从包装和无菌屏障中取出放射性部件并通过间隔物部件切割 成指定的长度。然后将切割成指定长度的放射性部件通过插入针的插 孔末端6插入插入针中至全部组件完全在针5中为止。然后用针通管 丝推动放射性部件穿过中空插入针，直至放射性部件的引导端到达针 的封堵介质，如骨蜡。然后将装载的插入针插入患者的指定治疗部位， 例如前列腺。随后取出该插入针，将放射性部件留在指定的治疗部位。 该放射性部件是无菌提供的，用于立即制备和使用。
插入针装载的可替换方法包括使用装载后装置，如图4所示。该 实施方案中，按照手术前的植入计划，在装载放射性部件之前将插入 针5插入患者的指定治疗部位，例如前列腺。然后将制成指定长度的 放射性部件7装载入装载后装置8中，其暂时放置放射性部件。当需 要时，然后将放射性部件转移至插入针和插入针插孔配对的部位。然 后使用通管丝来使放射性部件通过装载后装置进入针中，最后进入患 者体内。
在此所述的和所要求的本发明不是限制于在此所公开的特定实施 方案的范围内，因为这些实施方案是本发明数个方面的说明。任何等 效实施方案确定在本发明范围之内。实际上，除了在此所示的和所述 的那些，本发明的各种改变对本领域技术人员而言从前面的描述来看 将变得显而易见。这样的改变也是落入本发明范围内的。
已经提出将近距放射治疗用于治疗各种病症，包括关节炎和癌 症，例如乳癌、脑癌、肝癌和卵巢癌，尤其是男性的前列腺癌(参见， 例如J.C.Blasko等，The Urological Clinics of North America， 23，633-650(1996)，和H.Ragde等，Cancer，80，442-453(1997))。 前列腺癌是美国男性中最常见的恶性肿瘤形式，仅1995年就有超过 44,000人死于该疾病。治疗可以包括将放射性源暂时植入一段预定的 时间，接着将其除去。或者，可以将放射性源永久植入患者体内并随 着预定时间衰减成惰性状态。使用暂时或永久植入取决于所选择的同 位素和治疗所需的持续时间和强度。
用于前列腺治疗的永久性植入物相对于暂时源包括相对短半衰期 和较低能量的放射性同位素。
永久可植入源的实例包括作为放射性同位素的碘-125或钯-103。 放射性同位素通常包封于外壳如钛中来形成然后植入的“种子 (seed)”。用于治疗前列腺癌的暂时性植入物可以包括用作放射性 同位素的铱-192。
用于近距放射治疗的常规放射性源包括所谓的种子，其是密封的 容器，例如钛，在密封的室内含有放射性同位素，但是允许辐射穿过 容器/室壁出来(US4,323,055和US3,351,049)。这样的种子仅适用 于发射能穿透室/容器壁射线的放射性同位素。因此，这样的种子通常 使用发射γ射线或低能量X射线的放射性同位素，而不是使用发射β 射线的放射性同位素。
通常将放射性种子装载于针中，然后将针插入治疗部位如前列腺 中，使用超声成像来引导插入进程。将放射性种子独立地放置于针中 并因此当它们从针中移出后独立地定位于治疗部位，或通过装载于中 空可吸收缝合膜中将它们成串连接。
US5,460,592公开了传送放射性装置的方法和装置。该装置包括 弹性的细长织物或编成麻花状的生物可吸收的载体材料，具有隔开排 列于其中的放射性种子。加热时，保持种子的载体材料变成半刚性的。 然后将长的其中带有排列的放射性种子的半刚性载体材料装载入常规 的中空金属分配针或敷药器药筒中，其用于将放射性种子植入或邻近 治疗部位，例如肿瘤。
由碘-125种子构成的商业产品依据商品名I-125 RAPID StranTM 从Medi-Physics Inc可购得，碘种子通常间隔0.6至1.2cm集中于 编成麻花状半刚性生物可吸收缝合线材料中。该产品可用于治疗病症 如头部和颈部癌症，包括嘴、嘴唇和舌癌症、脑肿瘤、肺肿瘤、子宫 颈肿瘤、阴道肿瘤和前列腺癌。
该类型的缝合线/放射性种子结合的一个优势是：根据它们在缝合 线材料上的间隔，以预定间隔将放射性种子植入或插入患者中。然后 生物可吸收材料缓慢吸收进患者体内而将间隔种子留在适当的位置。 该缝合线的预定的间隔和半刚性特性有助于医生计算总的放射剂量和 通过种子传送至患者体内的剂量特征图，还有助于种子的准确放置。 此外，一次可植入多于一个的种子，因此比放置单个松散种子所需的 时间减少了植入所花费的时间。还降低了种子向远离植入位点移动的 风险(Tapen等，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，vol.42(5)，第1063-1067页，1998)。
中空缝合线组合优于单个种子方法的另一优势是单个种子既使曾 经在治疗部位如前列腺，也可能移出前列腺至体内各个其它位置，包 括肺。移动的种子会降低植入的质量，还存在对患者潜在的伤害。
然而，由于在制造过程中引入排列的、用于放射性种子间间隔的 空穴区，该中空缝合线组合在长轴向强度上具有限制性。该空穴区长 轴向强度受限于缝合线材料的强度。尽管在加热硬化制造处理过程中 增强了空穴区强度，所得到的强度仍然是不理想的。由于该限制，有 时缝合线组合在插入针中会堵塞，导致缝合线组合在放射性种子间的 空穴区中崩溃。该状况需要从前列腺中除去该针，随后再次装载带有 单个放射性种子的针。实质上该技术的改变是费时和昂贵的。
补救该状况的一个方法公开于U.S.6,264,600中。其公开了方法 和设备，包括带有交替的多个放射性种子和中间间隔的中空缝合线。 虽然该缝合线/种子组合给予了较强的长轴向强度，然而仍然存在数个 可改善的地方。
首先，仍然需要更大的长轴向强度来降低缝合线在插入针中堵塞 的可能性。
此外，中空缝合线/种子组合物和目前的中空缝合线/种子/间隔组 合物是单色的，种子和装置中空穴区仅存在大小差异。该限制可以导 致在制备植入物中的组合物时的不确定性。目前的固定装置只允许在 远离关键性的放射性种子成分的位置切割缝合组合物的空穴区。然 而，一旦从固定装置中移出缝合线组合物，这就变得不可能了。
最后，目前的缝合线/种子/间隔组合物具有种子以及间隔两者都 相似的直径。这种大小差异的缺乏使得切割变得更困难。
因此存在改良放射源的需要，其没有已知放射源的所有缺点，其 优选使用自动化制造方法来生产。
发明概述
因此本发明一方面提供了用于近距放射治疗的放射性部件，包括 中空细长的生物可吸收性缝合线部件，带有交替放置于其中的多个放 射性种子和间隔物部件，其中以不同于未染色放射性种子的颜色将间 隔物部件染色，且间隔物部件的直径不同于放射性种子的直径。优选 通过加热使缝合线部件变形并随后冷却来将放射性种子和间隔物部件 保持于其中。
本发明的再一方面，提供了用于近距放射治疗的放射性部件，包 括其中带有一个或多个槽的中空细长的生物可吸收性缝合线部件，其 中一个或多个放射性种子和间隔物部件隔开交替放置，其中以不同于 未染色放射性种子的颜色将间隔物部件染色，且间隔物部件的直径不 同于放射性种子的直径。优选，缝合线部件基本上是硬的。槽可以包 括连续小沟或一系列沿着缝合材料纵向隔开的不连续开口。优选，通 过加热密封使放射性种子和间隔物安全地保留于缝合线部件中。
作为本所发明的再一方面，提供了用于近距放射治疗的放射性部 件的生产方法，该放射性部件包括细长的、生物可吸收缝合线部件， 放射性种子和间隔物交替放置于其中，所述方法包括步骤：
a)提供中空的生物可吸收的缝合线部件，
b)提供多个放射性种子，
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中以不同于未染色放射性 种子的颜色将间隔物部件染色且间隔物部件的直径不同于放射性种子 的直径，
d)将放射性种子加热至高于缝合线部件的熔化或软化温度。
e)以预定的模式将加热的种子和间隔物部件交替放置在缝合线部 件上，借此缝合线部件围绕每个放射源或间隔物部件熔化或变形，和
f)将缝合线部件冷却，使得其围绕每个放射源和间隔物部件固化 或硬化以致将每个放射源安全地保留在适当的位置。
该方法可替换的实施方案中，步骤d)和e)中，缝合线部件自身可 以处于升高的温度(在该温度没有失去其完整性)，例如挤压 (extrusion)后，然后将放射性种子和间隔物部件放置于缝合线部件 上使得它们在冷却时保持于合适的位置。在该方法中，放射性种子可 以是冷的或自身也可以加热。
步骤e)中，还可以任选地运用外力使缝合线部件围绕放射性种子 和间隔物部件变形或进一步变形。例如，可以将加热的平板运用至缝 合线部件的外部来进一步熔化围绕放射性种子和间隔物部件的缝合线 部件使它们保持于合适的位置。
仍然是该方法的另一实施方案中，进一步包括将放射性部件灭菌 的步骤。
本发明的另一实施方案中，提供了使用放射性部件用于近距放射 治疗的方法，所述方法包括：
a)根据指定的植入计划在一个间隔物部件处将放射性部件切割成 指定的长度；
b)将切割的放射性部件插入中空插入针的插孔端中，该插入针适 于插入指定的治疗部位，使得整个放射性部件在针的内部；
c)使用针通管丝推动放射性部件通过中空插入针直至放射性部件 的引导端到达针封堵介质；
d)将装载的插入针插入患者的指定治疗部位；
e)除去放射性部件周围的插入针，使放射性部件留在患者的指定 治疗部位。
在本发明的另一实施方案中，提供了使用放射性部件用于近距放 射治疗的另一使用方法，所述方法包括：
a)将插入针插入患者的指定治疗部位；
b)根据指定的植入计划在一个间隔物部件处将放射性部件切割成 指定的长度；
c)将放射性部件装载入装载后(after-loading)装置中；
d)将装载后装置中的放射性部件转移至插入针，此处放射性部件 与插入针插孔相配；
e)使用通管丝使放射性部件通过装载后装置进入插入针，且最终 进入患者体内；
f)除去插入针和装载后装置。
附图概述
图1是本发明改良缝合线组合物的横截面视图。
图2显示了细长的种子缝合线部件和放射性种子的部分分解图， 放射性种子位于模具(jig)部件的第一和第二凹槽中，模具部件带有 横穿第一和第二凹槽的刀刃槽。
图3显示了制得的放射性部件的片段，在植入患者体内之前将该 放射性部件装载入近距放射治疗针内。
图4显示了制得的装置的片段，将该装置装载入装载后装置中， 然后在植入患者体内时装载入近距放射治疗针中。
发明详述
参考图1，图1显示了本发明一实施方案的横截面：用于近距放射 治疗的放射性部件，包括中空细长的生物可吸收缝合线部件3，缝合线 部件带有交替放置于其中的放射性种子2和间隔物部件1。
放射性种子2通常直径为0.5mm至1mm，长度为4mm至5mm。然而， 放射性种子的大小可以改变。每个放射性种子之间的间隔物部件的长 度可以是固定的或可变的。间隔物部件在放射性部件的前导端和后 端。
间隔物部件中的染色可以用来创造色彩设计来容易辨认缝合线部 件内的元件。间隔物部件1可以染成例如紫色来和未染色缝合线部件3 区分开来。和放射性种子2的直径大小相比较，间隔物部件1的直径 大小可以不同，如减小来容易辨认缝合线部件3内的元件。在制造过 程中放射性部件的加热硬化提高了长轴向硬度，将缝合线部件3粘着 于内部的放射性种子2和间隔物部件1，并使染色从间隔物部件1转移 至缝合线部件3来易于辨认元件。
缝合线部件和间隔物部件可以由相同材料制得。它们可以是任何 非毒性的、生物相容的、生物可吸收的材料或这样材料的混合物。如 在此所用的，生物可吸收材料是这样的任何材料：其大部分在患者体 内代谢且最终从其中消除。合适的生物可吸收材料包括聚(乙醇 酸)(PGA)和聚(乳酸)(PLA)，乙醇酸或乳酸的聚酯酰胺如乙醇酸酯和乳 酸酯的聚合物和共聚物，聚二噁烷酮等等。这样的材料更完整地描述于 US5,460,592中，其在此引入作为参考。合适的可购得聚合物包括 polyglycaprone25 (MONCRYLTM)，polyglatin910(VICRYLTM)和 polydioanone(PDS II)，所有都可以从美国新泽西州的Ethicon，Inc. 获得。
可以用于本发明的其它合适生物可吸收聚合物和聚合物组合物描 述于以下的专利中，其在此引入参考：US4,052,988，其公开了包括适 于用作可吸收缝合线的组合物；US3,297,033，其公开了组合物的用 途，所述组合物包括聚乙交酯同型聚合物作为可吸收缝合线； US2,668,162，其公开了组合物，所述组合物包括乙交酯和丙交酯的高 分子量聚合物；US2,703,316，其公开了组合物，所述组合物包括丙交 酯聚合物以及丙交酯和乙交酯共聚物；US2,758,987，其公开了组合 物，所述组合物包括L(-)丙交酯的光学活性同型聚合物即聚L-丙交 酯；US3,636,956，其公开了L(-)丙交酯和乙交酯共聚物的组合物， 具有作为可吸收缝合线的效用；US4,141,087，其公开了源自环状和线 性二醇混合物的合成可吸收结晶同构共聚草酸酯聚合物； US4,441,496，其公开了对-二噁烷酮和2，5-吗啉二酮的共聚物； US4,452,973，其公开了聚(乙醇酸)/聚(氧化烯烃)ABA三嵌段共聚 物；US4,510,295，其公开了取代的苯甲酸、二元醇和乙交酯和/或丙 交酯的聚酯；US4,612,923，其公开了从含有可吸收填充物的合成可吸 收聚合物制得的外科装置；US4,646,741，其公开了包括丙交酯、乙交 酯共聚物和聚(对-二噁烷酮)混合物的外科扣件(fastener)； US4,741,337，其公开了由富含丙交酯混合物的聚合物制得的外科扣 件；US4,916,209，其公开了生物可吸收半结晶缩酚肽聚合物； US5,264,540，其公开了生物可吸收芳香聚酐聚合物；和 US4,689,424，其公开了二元醇的放射无菌可吸收聚合物。
当它们包括生物可吸收填充物时，生物可吸收聚合物和聚合物组 合物尤其有用，如描述于US4,473,670(在此引入作为参考)中的那 些，其公开了生物可吸收聚合物和含有聚(琥珀酰亚胺)的填充物的组 合物；和US5,521,280(其在此引入作为参考)，其公开了生物可吸 收聚合物和细碎氯化钠或氯化钾填充物。这样的填充物可以给生物可 吸收聚合物和聚合物组合物提供提高的硬度。
聚(乙醇酸)具有230℃至260℃的熔点和45℃至50℃的玻璃态转 化点(Materials Safety Data Sheet，Medisorb Lactide/Glycolide Polymer)。如果这用作缝合线材料，然后本发明方法的步骤d)和e) 中，放射源、间隔物部件和/或缝合线部件应当加热至至少该玻璃态转 化点温度。
一旦植入约1至14天，生物可吸收材料应当优选保持其完整性。 这有助于确保在植入后放射源的空间保持至少短的时间段。本发明放 射性部件的使用还有助于确保正确的剂量测定和最小化放射源的移动 或脱落。优选缝合线部件在总的约70至120天由活组织完全吸收。
“基本上硬的”意思是缝合线部件和间隔物部件具有相当的结构 完整性并对于其建议的用途是足够硬的。缝合线部件和间隔物部件应 当足够硬，以致在放射性部件储存、运输和植入的过程中维持放射性 种子之间的空间。当加热时如果缝合线部件和间隔物部件在种子旁边 已经熔化和变形使得放射性种子陷入合适的位置，然后当冷却时再次 硬化。
此外，缝合线部件应当可形成细长的形状。优选，一旦是细长的 形状，缝合线部件和间隔物部件就易于切割，例如使用解剖刀等等。 优选，间隔物部件的直径不同于放射性种子的直径，以致在缝合线材 料内部可以容易地辨认出间隔物部件。例如，间隔物部件的直径为 0.1mm至0.5mm，小于放射性种子的。间隔物部件中的染色如紫色可以 用来创造色彩设计来易于辨认出缝合线部件内的元件。染色的间隔物 部件容易从未染色缝合线部件中分辩出来。缝合线部件还优选具有合 适的货架期，而不需要任何特定的储存或处理条件。还可以通过任何 常规灭菌方法使缝合线部件是无菌的，如使用蒸气、干热、环氧乙烷、 电子束或γ照射，以及脉冲光灭菌方法。优选的灭菌方法是环氧乙烷。
缝合线部件应当具有足以装配放射性种子和间隔物部件的内径。 缝合线部件可以是任何合适的横截面(cross-section)，例如基本 上圆形的、具有至少一个平面的基本上圆形的，或基本上多边形的， 例如正方形或三角形。根据本发明优选的缝合线具有基本上方的横截 面，易于制造并限制缝合线和分配针内部接触的表面区域，从而使针 内缝合线堵塞的可能性减小，所述堵塞是由于针和缝合线表面区域之 间的摩擦引起的。还可以用具有至少一个平面的任何横截面来获得减 少的摩擦，例如基本上圆形的横截面，其在圆周的一部分变平来获得 平面。合适的缝合线基本上是多边形的形状，例如六边形、八边形或 12或16边等。因此，根据本发明另一优选的缝合线是基本上八边形 的。基本上三角形的横截面也是优选的，因为其比基本上方的横截面 少一个和传送针装置内壁接触的边缘。
缝合线部件的长度可以改变。优选，放射性部件含有2至15个放 射性种子。
通过提供和传送装置接触的缝合线表面上的合适表面结构，可以 进一步最小化针或其它传送装置的内表面和任何横截面形状的缝合线 之间的表面接触。例如，在弯曲缝合线表面的情况中，通过在和针或 传送装置表面接触的缝合线表面部位表面引入隆脊、球体或其它突起 来减少接触。优选，这些表面结构包括生物相容或生物可降解缝合线 材料。形成这样的表面结构的合适方法包括加热模子或压板的运用， 将模子或压板的表面构造成运用至缝合线结构的相反结构。在将加热 模子运用至缝合线表面上时，缝合线将流入相反模子的空腔中。从模 子中释放出缝合线并将缝合线冷却来给予缝合线表面正向的图像，和 模子的负向图像互逆。缝合线表面上产生的珠子或凸起提供了缝合线 和用作传送装置的针之间的减少的接触面积和较少的摩擦。
优选，使用超声成像技术缝合线是可视的。例如，缝合线可以包 括声音反射颗粒或气泡，其用来提高其超声可视性。如果缝合线是聚 合物，在挤压形成缝合线的过程中可以将气泡圈闭在聚合物中，例如 在挤压聚合物时将气泡吹入聚合物中。或者，在挤压前于合适的气体 下搅拌聚合物(例如，通过超声处理)使得气泡掺入其中。合适的气 体包括空气、氮气、二氧化碳、FreonsTM和碳氟化合物如全氟丁烷。
或者，就在挤压之前将缝合线部件接受压力例如高于大气压下的 气体，使得气体溶解于材料中。在挤压时结合由于加热减少的气体压 力(如在挤压时进入环境气压和温度环境)，气体将扩展在缝合线部 件中形成气泡。优选，气泡在缝合线部件的表面或接近于缝合线部件 的表面。
通过超声，缝合线可以是均一可见的或非均一可见的。例如通过 超声，缝合线的一些区域比其它区域更明显。这可能是由于缝合线中 反射声音的气泡或颗粒聚集的区域存在而引起的。
另外地或可替换地，缝合线可以含有来提高超声可视性的颗粒。 合适的颗粒包括金属颗粒(例如钛或铝)、玻璃颗粒、硅颗粒、氧化 铁颗粒、沙子颗粒、粘土颗粒，塑料颗粒如TEFLONTM，如US5,741,522 和US5,776,496中所述的多孔大小均一的非块状颗粒，其在此引入作 为参考，中空微胶囊或固体微胶囊如US5,648,095中所述的那些，其 在此引入作为参考，和稠合糖、稠合氨基酸或PEG(聚乙二醇)的微球 体。
使用成像可见例如超声可见的一个优势是，通过合适的计算机软 件，近距放射治疗中的本发明的放射性部件是信号和图像可读的、可 测量的和可分析的，且足够快使医生来计划实时放射剂量测定。这是 对于患者和医务人员的从临床观点考虑的优势。然而，本发明的部件 可以用于包括任何类型放射剂量测定图谱的方法中，该剂量测定图谱 使用由于放射性种子的成像可见性而获得的信息。
此外，医生可以在手术过程中当场使用相同的成像技术，例如超 声，来证实器官(例如，前列腺)的位置和大小，以及放射性种子的 放置。这使得医生能够来考虑是否需要插入另外的放射性种子，例如 在基于放射源实际的、植入位置而需要再次考虑的剂量模式的情况 中。
缝合线部件的整体大小应当是使其适合在分配针或敷药器药筒内 的。例如，如果薄壁的18规格针的内径是0.102cm(0.040英寸)， 那么缝合线的有效最大直径优选小于0.102cm(0.040英寸)，使得其 可以从该针中分配。
缝合线围绕放射源分布的横截面可以是均一的或非均一的。例如 放射源是基本上圆柱状的放射性种子的情况中，缝合线内表面的横截 面形状优选是基本上圆形的。可替换实施方法中，表面可以是基本上 方的。
任何常规放射性种子可以用作放射性源。这些包括例如描述于 US5,404,309，US4,784,116，US4,702,228，US4,323,055和 US3,351,049中所公开的放射性种子，其在此引入作为参考。“种子” 意思是任何密封的容器，例如金属容器，含有或包载放射性同位素。 合适的生物相容容器材料包括金属或金属合金如钛、金、铂和不锈钢； 塑料如聚酯和乙烯基聚合物，以及聚氨酯、聚乙烯和聚(醋酸乙烯酯) 的聚合物；复合物如石墨；玻璃如含有二氧化硅的母岩，和任何其它 的生物相容材料。钛和不锈钢是用于容器的优选材料。
放射性种子还可以包括包载于聚合物或陶瓷基质中的合适放射性 同位素。
通常放射性种子的形状基本上是圆柱状的。通常种子的大小为长 约4.5mm，直径约为0.8mm。
任何适用于近距放射治疗中的放射性同位素可以用于放射性种子 中。非限制性实例包括钯-103，碘-125，锶-89，硫-35，铯-131，金 -198，铥-170，铬-56，砷-73，钇-90，磷-32及其混合物。特别优选 的是钯-103和碘-125。用于本发明的放射性种子中可以存在多于一种 的放射性同位素。
优选将放射性种子和间隔物部件沿着细长缝合线部件的最长轴线 性装载。放射性种子相对于缝合线的定位取决于缝合线和放射性种子 的整体大小和形状。如果放射性种子是基本上圆柱状的，例如如果它 们是常规种子，然后可以优选将它们定位使它们的长轴和细长缝合线 自身的长轴平行。优选，放射性种子是有规则地放置的，例如以0.6 至1.2cm的间隔，优选约1cm的间隔。如果放射性源是植入用于治疗 前列腺癌的，约1cm的间隔是优选的。将合适长度的间隔物部件放置 于种子之间。用于任何特定运用的放射性种子的数量取决于所用缝合 线部件的长度。优选，以长条带提供放射性部件，然后通过医务人员 可以将长条带切断或折断成所需的长度来用于特定应用中。
优选，一个缝合线中的所有放射性种子含有相同的放射性同位素 和/或具有相同的放射强度。如果多于一种类型或强度的放射源包括于 一个缝合线中，那么不同的放射性种子应当以规则的模式来排列以允 许可预测的剂量。
优选，可以将放射性部件插入模具中形成模具组件。这样的模具 公开于US5,460,592中，此处引入作为参考。图2显示了放射性部件 的放射性种子2以及其在模具4中的放置。模具4使得放射性种子2 和间隔物部件1的位置固定，用于随后的制造步骤(硬化)、运输， 还用于植入物片段的制备(切割)。
然后将模具组件干热。干热导致缝合线部件变硬。该硬化过程可 以在160至190℃进行60至90分钟。
仍然本发明进一步的特征，提供了用于近距放射治疗中的放射性 部件的另一生产方法，该放射性部件包括中空细长的生物可吸收缝合 线部件，带有交替放置于其中的放射性种子和间隔物部件，所述方法 包括步骤：
a)提供细长的优选单股生物可吸收的缝合线部件，缝合线部件中 具有纵向沟或槽；
b)提供多个放射性种子；
c)提供多个生物可吸收间隔物部件，其中间隔物部件的颜色和直 径不同于放射性种子的；
d)将放射性种子和间隔物部件循序地或同时放入缝合线部件的槽 中使得放射性种子和间隔物部件牢固地保持在槽中。
优选，槽或沟和缝合线横截面的平面正相反地相对。例如，当缝 合线是带有一个平面的基本上的圆形时，将槽或沟对着该平面放置。 这使得在制造过程中易于定位，例如，使用平面作为参照将缝合线部 件定向使裂缝位于最上面，使得容易将放射源推入槽中。
优选，将槽或沟成形，使得一旦将放射源放入就牢固地保持于其 中。例如，槽的开口可以略微比槽自身和放射源的宽度稍窄，使得将 放射源推动通过开口使其必须“夹”入位置中，然后保持在槽中。例 如，在槽内和邻接槽的开口处沿着缝合线的长轴形成轨道或细长的凸 缘(lip)，使得放射性种子和间隔物部件，一旦推过轨道或凸缘就通 过轨道或凸缘保持在槽中的适当位置。或者，在槽开口的内部可以提 供一连串合适放置的突起例如旋钮(knobs)或突舌(tabs)，将放射源 保持于槽内的合适位置。优选，轨道、凸缘或凸起形成于槽开口的两 侧。
可替换地或另外地，通过合适的生物相容粘合剂将放射性种子和 间隔物部件保持于合适的位置。例如，将合适的粘合剂或树脂的珠子 放置于带有放射源的槽中，然后使粘合剂或树脂干燥或使用固化方法 使其干燥。合适的生物相容粘合剂的实例是本领域已知的，包括环氧 粘合剂如Tra-Bond 2105，来自Tra-Bond US的两部分环氧粘合剂(参 见Chem.Eng.News，1997-12-8，75(49)p40，在此引入作为参考)； 特定含有酪氨酸-和赖氨酸-的七肽和多肽，如描述于日本专利 05017499中的，在此引入作为参考；源自多酚蛋白质的特定粘合剂， 如US5,015,677所公开，在此引入作为参考；特定的牙科粘合剂如含 有聚(甲基丙烯酸酯)(PMMA)和5％的带有部分氧化三丁基硼烷的5-甲 基丙烯酰乙氧基三苯六酐的粘合剂组合物，如 Proc.IUPAC.I.U.P.A.C.，Macromol.Symp.，28th(1982)，395中所公开 的，在此引入作为参考；和聚(丙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、 聚(丁基丙烯酸酯-共-乙基丙烯酸酯)以及硅胶(参见Proc.SPIE-Int. Soc.Opt.Eng，(1998)，3258，164-168，在此引入作为参考)。
可替换地或另外地，通过应用外力使得槽的边缘变形或压紧在一 起，例如通过应用压缩步骤，其中高于放射源最宽部分的槽边缘的上 部和一个或多个温热的或加热的平板、隔板、法兰(flange)或转向 部件接触，例如其可以包括和缝合线轴向平行取向的两块平板并基本 上垂直于放射性种子的投影半径和相互垂直，使得和槽边缘相互作用 产生了槽开口的变窄。这可以在将放射源放入槽中后进行。或者，可 以使用配置来将压制应用至上述方式中槽的旋转加热滚筒或轮子。滚 筒或轮子的边缘可以是拱形的来实现该压制。压制可以是连续的。
或者，在将放射源放入槽中后，可以使用加热的平板来弯曲槽的 边缘。缝合线材料的槽开口中，槽的边缘可以是基本上和槽基垂直的。 当将放射源放入槽中从放射源末端观察时，槽的边缘可以延伸而超过 放射源的中点，例如超过放射源的最宽部分(如基本上圆形放射源的 直径)。放射源在槽中，可以运用加热板、隔板、法兰和转向部件， 从垂直槽边缘的上部和旁边来接触超过放射源最宽部分的垂直边缘。 然后加热板软化垂直槽边缘，且机械力导致边缘在放射源上部弯曲， 因此将放射源夹紧在合适的位置。加热板的除去使得弯曲的边缘冷却 并因此将放射源紧紧地固定于槽状缝合线的合适位置。
另一实施方案中，在将放射性种子放置于槽中后，可以使用配置 来将压制运用至槽上部边缘的旋转轮子和滚筒来使槽的开口变窄。可 以将在槽中合适位置带有一个或多个放射性种子和间隔物部件的缝合 线放置于加热旋转轮子或滚筒下，使得轮子和滚筒的一部分和缝合线 邻接槽开口的部分接触，导致其软化或融化，因此围绕放射源变形来 将其固定于合适位置。优选，接触缝合线的滚筒或轮子的部分将具有 凹面，使得槽的边缘可以变形或夹紧在一起来形成含有放射源的完全 或部分闭合管。缝合线给定部分和轮子或滚筒之间的接触随着轮子和 滚筒旋转可以是暂时的。任选地，缝合线可以受力变形而弯曲和沿着 轮子或滚筒的圆周并在张力下延伸、压制或进一步使其成形。
在连续的过程中可以将缝合线放置于轮子或滚筒下。任选地，轮 子或滚筒和缝合线接触的部分可以包括正向或反向模块，因此和缝合 线的接触将相互的模式例如包括隆脊或突起转移至缝合线。
可替换地或另外地，装载放射性种子和间隔物部件后，可以将缝 合线包入合适的涂层中，例如VicrylTM编织带(braid)，来将放射性 种子和间隔物部件固定于槽中或离散开口中的合适位置。
在制造过程的最后，将放射性部件切割成合适的长度，每个长度 分开装入模具，如US5,460,592中公开的模具中。然后通过干热处理 来硬化模具配件，如之前的实施方案中所述的。
任选地，为了从制造地运输至使用地，将本发明的放射性部件防 护起来。优选，在包装后，将产品灭菌，例如通过任何常规的灭菌方 法如高压灭菌器、λ照射、环氧乙烷灭菌和脉冲光灭菌。然后将产品作 为无菌部件从制造地运送至使用地，一旦将其从包装和防护层中取 出，部件就可以准备使用。
本发明的放射性部件可以用于各种病症的治疗，包括头和颈癌(包 括嘴、唇和舌的那些癌症)、脑肿瘤、肺肿瘤、子宫瘤、阴道肿瘤和 前列腺癌。它们可以用作主要治疗(例如在治疗前列腺癌和不可切除 的肿瘤中)或用于治疗原发性肿瘤切除后的残留疾病。它们可以和其 他治疗方式如外部束辐射治疗、化疗或激素治疗同时使用或补充使 用。
本发明的放射性部件可以单独使用或和单个的放射源例如种子组 合。
本发明的再一方面，还提供了治疗响应放疗病症的方法，例如癌 症或关节炎，尤其是前列腺癌，该方法包括将放射性部件放置于或接 近患者体内的待治疗部位以足够的时间段来传送治疗有效量，该放射 性部件包括实质性硬的细长的、单股生物可吸收缝合线部件和隔开放 置于其中的放射源。
优选实施方案中，使用合适的成像技术来观察放射性部件，优选 超声成像，和实时放射量测定设备连接。
可以将本发明的放射性部件给药于患者，通过将合适长度的缝合 线放入中空针的尖端，然后将通管丝放入针中，如图3所示。可以将 针5插入患者体内然后越过通管丝拉回使缝合线留在合适的位置。对 于给药的方法，参见，例如，A.vant’t Riet等，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，Vol.24，p555-558，1992，在此引入作为参 考。
例如，根据指定的植入计划将放射性部件7制成所需的长度。该 制备包括从包装和无菌屏障中取出放射性部件并通过间隔物部件切割 成指定的长度。然后将切割成指定长度的放射性部件通过插入针的插 孔末端6插入插入针中至全部组件完全在针5中为止。然后用针通管 丝推动放射性部件穿过中空插入针，直至放射性部件的引导端到达针 的封堵介质，如骨蜡。然后将装载的插入针插入患者的指定治疗部位， 例如前列腺。随后取出该插入针，将放射性部件留在指定的治疗部位。 该放射性部件是无菌提供的，用于立即制备和使用。
插入针装载的可替换方法包括使用装载后装置，如图4所示。该 实施方案中，按照手术前的植入计划，在装载放射性部件之前将插入 针5插入患者的指定治疗部位，例如前列腺。然后将制成指定长度的 放射性部件7装载入装载后装置8中，其暂时放置放射性部件。当需 要时，然后将放射性部件转移至插入针和插入针插孔配对的部位。然 后使用通管丝来使放射性部件通过装载后装置进入针中，最后进入患 者体内。
在此所述的和所要求的本发明不是限制于在此所公开的特定实施 方案的范围内，因为这些实施方案是本发明数个方面的说明。任何等 效实施方案确定在本发明范围之内。实际上，除了在此所示的和所述 的那些，本发明的各种改变对本领域技术人员而言从前面的描述来看 将变得显而易见。这样的改变也是落入本发明范围内的。