N-取代的对-薄荷烷甲酰胺

摘要

式(I)化合物给口腔和皮肤提供清凉感觉。在式I中，m是0或1，Y和Z独立地选自H、OH、C1-C4直链或支链烷基，或C1-C4直链或支链烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1并且R是具有非成键电子的基团，前提条件是：(a)当Y和Z是H时，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2并且在第2或6位不是OH；(b)当Y或Z是H时，则X、Y和Z是使：(i)第3和4位的基团不同时是OMe，(ii)第4和5位的基团不同时是OMe，(iii)如果第4位的基团是OH，则第3和5位的基团不是OMe，且(iv)如果第4位的基团是甲基，则第3和5位的基团不是OH。该化合物可提供比目前最好的商购物料强最多十倍有效的清凉感觉。

权利要求

1、下式I的化合物：

其中m是O，Y和Z独立地选自H、OH和CH3，前提条件是：(a)当Y和 Z是H时，X选自-CH2OH、-CH2CN、-CN、-SO2NH2和-COCH3；和(b)当Y 是OH和Z是H时，X是-OCH3。

2、一种给口腔或皮肤提供清凉效果的方法，包括向其中施用含有 权利要求1化合物的产品。

说明书

本发明涉及清凉化合物。

清凉化合物，即给身体皮肤或粘膜赋予清凉感觉的化学化合物， 是本领域所公知的并且广泛用于各种各样的产品如食物、烟草制品、 饮料、牙粉、漱口剂和盥洗用品中。

获得巨大成功的一类清凉化合物是由N-取代的对-薄荷烷甲酰胺 组成。这些化合物的实例在例如英国专利GB 1,351,761-2和美国专利 US 4,150,052中有描述。

现已发现，特定选择的这类化合物可显出既出人意料地强烈又长 效持续的清凉效果。因此，本发明提供下式I的化合物：

其中m是0或1，Y和Z独立地选自H、OH、C1-C4直链或支链烷基， 或C1-C4直链或支链烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1并且R是 具有非成键电子的基团，前提条件是：

(a)当Y和Z是H时，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2并且在 第2或6位不是OH

(b)当Y或Z是H时，则X、Y和Z是使：

(i)第3和4位的基团不同时是OMe，

(ii)第4和5位的基团不同时是OMe，

(iii)如果第4位的基团是OH，则第3和5位的基团不是OMe，和

(iv)如果第4位的基团是甲基，则第3和5位的基团不是OH。

优选的化合物是其中X在第4位的化合物。最优选的化合物是当 X在第4位并且Y和Z是H、OH、Me或OMe的化合物。

优选的具有非成键电子的基团是卤素、OH、OMe、NO2、CN、Ac、 SO2NH2、CHO、CO2H和C1-C4烷基羧酸酯如CO2Et。

该化合物可以通过本领域公认的方法方便地制备和分离。它们与 现有技术类似化合物的区别在于，它们具有出人意料高的清凉效果(最 多10倍高于类似的已知化合物)及清凉效果的长效性，因此可增加它 们在大量的各种产品中的吸引力。

例如，一小组专家被请求品尝清凉化合物的各种溶液并且指出哪 些溶液具有与2ppm薄荷醇溶液类似或略高的清凉强度。在第二次实 验中，请求相同的专家小组品尝选择浓度的溶液并且记录每隔固定时 间的清凉强度，直至口中不再有清凉感觉为止。结果示于下表1。

表1关于清凉强度和持续时间的实验

  化学物质   浓度   持续时间   1-薄荷醇   2.0ppm   35分钟   N-乙基对-薄荷烷甲酰胺(WS-3)   1.5ppm   57分钟   式I化合物，m＝0，Y＝Z＝H，X＝4-CN   0.5ppm   90分钟   式I化合物，m＝0，Y＝Z＝H，X＝4-CH2CN   0.2ppm   93分钟

从表1可以看出，式I的化合物比参考清凉化合物薄荷醇强最多 10倍和持续时间长最多3倍。式I的化合物还比WS-3强并且持续时 间长，其中所述WS-3是现有技术中最好的清凉化合物。

本发明的化合物可以在施用于口腔或皮肤的产品中使用，以便得 到清凉感。“施用”是指任何形式的接触，例如口服摄取，或当是烟 草时是指吸入。当施用给皮肤时，可以是例如通过在乳霜或软膏中或 者在可喷式组合物中包含所述化合物。因此，本发明还提供一种给口 腔或皮肤提供清凉效果的方法，包括向其中施用含有如上所述化合物 的产品。

下面将借助以下非限定性实施例的方式进一步描述本发明，这些 实施例描述了优选的实施方案。

实施例1

制备N-(4-氰基甲基苯基)对-薄荷烷甲酰胺

向烧瓶中添加6.6g(50mmol)4-氨基苄基氰、4.04mL吡啶和 100mL MtBE。经5分钟的时间向此混合物中滴加10g对-薄荷烷羧基 氯。将反应混合物搅拌24h。向反应混合物中加入50mL水。将混合 物分离。将有机层用50mL水和50mL盐水洗涤。将有机层经MgSO4 干燥。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，将其从己烷中重结晶，获得10.1 g所需产品，其具有以下光谱学性能：

MS：299([M+1])，298([M+])，132，83

1H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.58(d，2H)，7.49(s，1H)，7.27(d，2H)，3.73(s，2H)，2.2(t，1H)， 1.96-1.57(m，5H)，1.48-1.21(m，2H)，1.172-0.99(m，2H)，0.94(d，3H)，0.93(d，3H)，0.85(d， 3H)

13C NMR(75MHz；CDCl3)δ：174.4，137.8，128.3，125.1，120.3，118.2，50.5，44.3，39.25，34.3， 32.1，28.7，23.8，22.9，22.1，，21.2，16.1

实施例2

制备N-(4-氨磺酰苯基)对-薄荷烷甲酰胺：

按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以 下光谱学性能：

MS：339([M+1])，338([M+])，172，83

1H NMR(300MHz；DMSO)δ：10.21(s，1H)，7.76(d，1H)7.73(d，2H)，7.23(s，2H)，2.26-2.42 (m，1H)，1.45-1.85(m，5H)，1.29-1.44(m，2H)，0.89(d，3H)，0.86(d，3H)，0.78(d，3H)

13C NMR(75MHz；DMSO)δ：174.6，142.3，138.3，126.7，118.8，48.9，43.7，34.3，31.9，28.6， 23.7，22.35，21.3，16.25

实施例3

制备N-(4-氧基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：

按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以 下光谱学性能：

MS：285([M+1])，284([M+])，139，83

1H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.69(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(s，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.69- 1.84(m，3H)，1.55-1.69(m，2H)，1.21-1.47(m，2H)，0.979-1.16(m，2H)，0.95(d，3H)，0.93 (d，3H)，0.82(d，3H)

13C NMR(300MHz；CDCl3)δ：174.6，133.1，119.4，118.7，100.35，50.7，44.4，39.25，34.2， 32.1，28.8，23.7，22.0，21.2，16.1，14.0

实施例4

制备N-(4-乙酰基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：

按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以 下光谱学性能：

MS：302([M+1])，301([M+])，135，83

1H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.63(s，1H)，2.57(s，3H)，2.09-2.31 (m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.68-1.85(m，5H)，1.56-1.68)(m，1H)，1.17-1.48(m，2H)，)，0.93(d， 3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H)

13C NMR(75MHz；CDCl3)δ：197.1，174.9，142.7，129.9，119.2，51.2，44.9，39.8，34.8，32.6， 29.2，26.6，24.3，22.4，21.5，16.6

实施例5

制备N-(4-羟基甲基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：

按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以 下光谱学性能：

MS：290(M+1)，289(M+)，123，83

1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.9(s，1H)，7.54(d，2H)，7.21(d，2H)，4.2(s，2H)，2.36-2.1(m， 1H)，1.8-1.59(m，6H)，1.57-1.44(m，1H)，1.21-0.9(m，4H)，0.87(dd，3H)，0.85(dd，3H)，0.79(d， 2H)

13C NMR(75MHz；DMSO)δ：173.7，137.7，137.1，126.7，118.9，62.6，48.6，43.6，34，2，31.7， 28.3，23.6，22.2，21.1，16.1

实施例6

制备N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：

按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以 下光谱学性能：

MS：306([M+1])，305([M+])，139，83

1H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.14(s，1H)，7.08(d，1H)，6.78(d，1H)，5.7(s，1H)，3.8(s，3H)， 2.02-2.21(m，2H)，1.53-1.94(m，5H)，1.17-1.48(m，2H)，0.97-1.17(m，2H)，0.92(dd，3H)， 0.91(dd，3H)，0.82(d，3H)

13C NMR(75MHz；CDCl3)δ：173.9，145.6，143.3，131.7，111.65，110.8，107.4，56.1，50.5， 44.4，39.2，32.15，34.4，28.6，23.8，22.1，21.2，16.1

实施例7

在漱口剂中的应用

乙醇95％                                    177mL

山梨糖醇70％                                250g

实施例1化合物，以在乙醇中的1％溶液形式      50mL

薄荷油，无萜烯                              0.300g

水杨酸甲酯                                  0.640g

桉叶油素                                    0.922g

麝香草酚                                    0.639g

苯甲酸                                      1.500g

PluronicTMF127                              5.000g

糖精钠                                      0.600g

柠檬酸钠                                    0.300g

柠檬酸                                      0.100g

水                                          适量至1升

将各成分混合。将30mL所得的溶液放入口中，来回搅动、漱口 并且吐出。口腔的每一区域及嘴唇都感到非常清凉。清凉感觉持续数 小时。

实施例8

在牙膏中的应用

不透明牙凝胶                               97.000g

实施例2的化合物，以在PG中的2％溶液形式     2.500g

薄荷油，无萜烯                             0.500g

将各物质混合在牙凝胶中，并且让专家使用此牙膏刷牙。用水漱 口并且将水吐出。专家们口腔中的每一区域都感觉到强烈的清凉感。 清凉感持续数小时。