3,4,5-三羟基哌啶生物碱的制备方法

摘要

3，4，5-三羟基哌啶生物碱的制备方法，涉及一种化合物合成方法。提供一种以方便易得的光学纯2，3-二羟基-γ-丁内酯(5A或5B)为原料，合成路线通用、灵活、简捷，对具有光学活性的化合物2及4能达到100%的立体化学选择性的3，4，5-三羟基哌啶生物碱制备方法。制备(R，R)-和(S，R)-2，3-二羟基-内半缩醛(6A和6B)，制备(R，S)-和(S，S)-烯醇(7A和7B)，制备(R，S)-和(S，S)-磺酸酯(8A和8B)，制备环氧化物(9Aα，9Aβ9Bα，9Bβ)，制备3，4，5-三羟基哌啶衍生物(10Aα，10Aβ10Bα，10Bβ)，制备3，4，5-三羟基哌啶(1～4)盐酸盐。

权利要求

1.3，4，5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，以光学纯2，3-二羟基-γ-丁内酯(5A或5B)为起始原料，其特征在于反应方程式如下： 其中P为羟基保护基团丙酮叉，苄基或叔丁基二甲基硅基；R为C1～C4的烷基，C1～C4的全氟烷基或芳基，mCPBA为间氯过氧化苯甲酸。

2.如权利要求1所述的3,4,5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于其具体反应步骤如下：1)制备(i?, i?)-和(i?, 5>2,3-二羟基-内半缩醛将羟基保护的(i?, i?)-2,3-二羟基卞丁内酯或(i?, S)-2， 3-二羟基卞丁内酯溶于二氯甲烷中，制成0.25〜0.35摩尔/升的溶液,加入相当于化合物的1.0-1.2倍摩尔量的二异丁基氬化铝， 于-78°C还原，制得(凡及)-2,3-二鞋基-内半缩醛或(i?, 5>2,3-二鞋基-内半缩醛；2) 制备(i?， 5)-和(& 5)-烯醇将(i?, i?)-二羟基-内半缩醛或(J?， 。-2,3-二羟基-内半缩醛溶于无水四氢呋喃中，制成0.4 ~ 0.6摩尔/升的溶液,力口入相当于化合物(i?, A)-二羟基-内半缩酪或(i?, 5)-2,3-二羟基-内半缩醛 1.1 ~ 1.3倍摩尔量的用由Ph3P+CH3Br—和卜BuOK形成的Wittig试剂，于-78°C至30°C反应， 得到相应的(i?, 5)-烯醇和(& 5)-烯醇；3) 制备(i?,。-和(& 5)-磺酸酯将(i?, 5)-或(& 5)-烯醇溶于二氯曱烷中，制成O.l ~0.5摩尔/升，用冰水浴冷却后，搅拌 下加入相当于(i?, 5>或(& 5)-烯醇1.0-1.5倍摩尔量的磺酰化试剂和相当于(i?, 5)-或(& 5)-烯 醇L0〜2.0倍摩尔量的三乙胺，混合物搅拌至原料转化完全，常规后处理后得到(凡。-或(&5) 一绩酸酯，所述的磺酰化试剂选自Cl ~ C4的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和Cl ~ C4全氟烷基磺 酰氯中的一种；4)制备环氧化物将(i?, S)-磺酸酯或CS, 5)-磺酸酯溶于二氯曱烷中，制成0.1-0.3摩尔/升的溶液，加入相 当于化合物(i?， 5)^黄酸酯或(& 5)-磺酸酯1.0-1.3倍摩尔量的间氯过氧苯曱酸，反应混合物 在0〜20。C搅拌至原料反应完全，常规后处理和硅胶柱层析分离后得到（i?,尺5)-和(i?,尺i?)-环氧化物或(S,尺5)-和(& i?， i?)-环氧化物；5) 制备3,4,5-三幾基哌啶衍生物将环氧化物溶于乙腈中,制成0.1-0.4摩尔/升的溶液，加入摩尔量相当于环氧化物的 1.0 ~ 1.5摩尔倍数的千胺，反应混合物在50 ~ 90。C下反应至原料反应完全,然后减压蒸去溶剂， 粗产品经硅胶柱层析纯化得3,4,5-三羟基哌啶衍生物；6) 制备3,4,5-三羟基哌啶盐酸盐将3,4,5-三羟基哌啶衍生物溶于甲醇中，制成0.1 ~ 0.5摩尔/升的溶液，加入相当于3,4，5-三羟基旅咬衍生物1.5〜5.0摩尔倍数的浓盐酸，和0.5%~10%摩尔的10。/。Pd/C催化剂，反应 混合物中的空气用氢气置换后,在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全，过滤除去催化剂，减 压蒸去溶剂后，得到3，4,5-三羟基哌啶的盐酸盐。

3.如权利要求2所述的3, 4， 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3中 将(i?, 5>或(& 5)-烯醇溶于二氯甲烷中制成0.2 ~ 0.3摩尔/升的溶液；磺酰化试剂的加入量相 当于(i?, 5>或(& 5)-烯醇的1.2 ~ 1.3倍摩尔量；三乙胺的加入量相当于(i?,。-或(& 5)-烯醇的,1.1 ~ 1.4倍摩尔量。

4. 如权利要求2或3所述的3, 4, 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3 中所述的磺酰化试剂为Cl〜C2的烷基磺酰氯或芳基磺酰氯。

5. 如权利要求2所述的3,4，5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4中 将(i?, 5)-磺酸酯或(& 5) -磺酸酯溶于二氯曱烷中制成0.2 ~ ,0.25摩尔/升的溶液；间氯过氧化苯 曱酸的加入量为相当于化合物(i?, 5)-磺酸酯或(S, 5)-磺酸酯的1.1-1.2倍摩尔量。

6. 如权利要求2所述的3, 4, 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5中 环氧化物的乙腈溶液浓度为0.2 ~ 0.3摩尔/升；千胺的加入量相当于环氧化物的1.1 ~ 1.3摩尔 倍数。

7. 如权利要求2所述的3, 4, 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5中 反应混合物在70 ~ 85 。C下反应。

8. 如权利要求2所述的3， 4, 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤6中 3,4,5-三羟基哌啶衍生物在曱醇溶液中的含量为0.2 ~ 0.3摩尔/升；浓盐酸的加入量相当于化合 物3,4,5-三轻基哌啶衍生物的2.0 ~ 3.5摩尔倍数。

9. 如权利要求2所述的3， 4， 5-三羟基哌啶的盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤6中 加入相当于化合物3,4,5-三幾基哌啶衍生物的1.0%~4.5%摩尔的,10。/。Pd/C催化剂。

说明书

3, 4， 5-三羟基哌吱生物碱的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是涉及一种3， 4, 5-三羟基哌啶生物碱的制备方法。

背景技术

3,4,5-三羟基哌吱（l， 2, 3， 4)是一类从植物中分离得到的多羟基生物碱，化合物的结构式如下：
其中产生化合物1、 3和4的植物^//?a"r/"迈尸orf如e/ TURZ在民间用于利尿、退热、通经和抗糖尿病等的治疗。生理活性实验表明3，4，5-三羟基哌啶均具有糖苷酶抑制活性，其中以化合物1的活性最强（IC5。 = 3. 18 (JO 。因此，3, 4, 5-三羟基哌啶具有治疗某些疾病如糖尿病、癌症和艾滋病的潜在用途。此外，这类多羟基杂环化合物还可以用作化学合成的中间体和新药开发的药效单元。因此，3,4,5-三羟基艰啶的实用合成具有潜在的应用价值。
目前所报道的合成3， 4， 5-三羟基哌啶的方法主要是从碳水化合物出发的合成，代表合成路线如从Z?"葡萄糖和^~核糖出发合成化合物1 (N. T. Patil et al, j/oo". O?e瓜，
2002, 7《2155.; D. K. Kim et al， /. C力e瓜&>c.,尸e/"h'/? 7>a/w.丄，1996, 803.)，由/>"甘露糖和^树胶趁糖出发合成化合物2 (Y. Suharaetal., ^"roc/c/es, 2004,"，423.; G, Legler et al， Carto力j^r. v?es. ， 1995, iV2， 17.)等。这些方法各有不足之处，如路线较长、原料不易得到以及反应条件较苛刻等。
本发明的目的旨在针对现有的合成3, 4， 5-三羟基哌啶的方法中存在的不足，提供以方便易得的光学纯2, 3-二羟基-Y-丁内酯（5A或5B)为起始原料，合成路线通用、灵活、简捷，并且对于具有光学活性的化合物2及化合物4能够达到100%的立体化学选择性的3， 4, 5-三羟基哌啶生物碱的制备方法。
本发明的反应方程式如下，其中P为常用的羟基保护基团，尤其是丙酮叉，爷基或叔丁基二甲基硅基；R为C1-C4的烷基、C1〜C4的全氟烷基或芳基。

发明内容

5formula see original document page 6将（y?，》-或4) 制备环氧化物。Act， 9Ap和9Ba， 9Bp)
将0?， 5)-磺酸酯（8A)或（i;" 一璜酸酯（8B)溶于二氯曱烷中，制成0.1~0. 3摩尔/升， 最好是0.2~0.25摩尔/升的溶液，加入相当于化合物（8A或8B) 1.0~1.3倍摩尔量,最好 是1.1 ~ 1. 2倍摩尔量的间氯过氧化笨甲酸(iPBA).反应混合物在（TC ~ 20。C搅拌至原料反 应完全，常规后处理和硅胶柱层析分离后得到W， A》-和（A A必-环氧化物（9Aa和9Ap) 或（《A》-和（《A W)-环氧化物（9Ba和9Bp),依保护基团的不同，9Aa的产率在20y。-60%, 9Ap的产率在70°/。~30%。
环氧化物（9Ba和9Bp)的产率同上。
5) 制备3，4,5-三羟基哌啶衍生物（10Aa, 10Ap和10Ba, 10Bp)
将环氧化物(9Aa)溶于乙腈中，制成0.1 ~ 0. 4摩尔/升,最好是0. 2 ~ 0. 3摩尔/升的溶液， 加入摩尔量相当于（9Aa )的1,0-1. 5摩尔倍数,最好是1.1〜1.3摩尔倍数的千胺.反应混 合物在50 ~ 9O'C ,最好是70 ~ 85。C下反应至原料反应完全，然后减压蒸去溶剂，粗产品经硅 胶柱层析纯化得3， 4, 5-三羟基哌"定衍生物（10Aa)，产率在60% ~ 85°/。。
将环氧化物（9Ap， 9Ba或9Bp)依上述条件进行反应，得到相应的3, 4， 5-三羟基哌。定衍生 物（10Ap, 10Ba或10Bp)，产率与10Aa相当。
6) 制备3, 4,5-三羟基哌啶(1 ~ 4)盐酸盐
将3, 4， 5-三羟基哌咬衍生物（lOAa)溶于甲醇中.，制成0. 1 ~ 0. 5摩尔/升，最好是0. 2 ~ 0. 3摩尔/升的溶液，加入相当于化合物（lOAa)l. 5~5. O摩尔倍数，最好是2. 0 ~ 3. 5摩尔倍 数的浓盐酸，和0. « ~ 10%摩尔，最好是1. 0% ~ 4. 5%摩尔的10 % Pd/C催化剂，反应混合物中 的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全，过滤除去催化剂，减压蒸去溶 剂后，得到3, 4, 5-三羟基哌啶(2)的盐酸盐，产率在85% ~ 98%。
依照上述方法由3, 4， 5-三羟基哌。定衍生物（lOAp, 10Ba或10Bp)得到相应的3， 4, 5-三羟 基哌啶（1,3或4)的盐酸盐，产率与（2)相当。
本发明所采用的原料易得、路线简捷灵活，具有较好的实用性。其中对于合成具有光学
7活性的^i合物（2)和化合物（4)能够达到100%的立体化学选择性。产物3， 4， 5-三羟基。底。定是
一类有用的化学合成中间体，可用于化学新药的开发。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1) 制备W，力-2, 3-二羟基-内半缩醛(6A)
参照文献方法（N. Cohen et al, /. J瓜C力e迈., 1983, 3661.)将丙酮叉保
护的G?,必-2， 3-二羟基-y-丁内酯（5A， P《Me》用二异丁基氢化铝于-78。C下还原得到相应的0?, i?) -2， 3-二羟基-内半缩搭（6A, P=CMe2),产率90%。
2) 制备0?，》-烯醇（7A)
再参照文献方法（A. Gypser et al, ZieWgs j/w. C力e迈.，1994， 775.)将（6A)用由PhfCH.,Br-和卜BuOK所形成的WiUig试剂反应，得到0?， i)-烯醇（7A, P=CMe2),产率80%。
3) 制备W, 5) 4酸酯（8A)
将W, 5)-烯醇（7A, P=CMe2)溶于二氯曱烷中，制成0. 2摩尔/升的溶液，用冰水浴冷却后，搅拌下加入相当于（7A) 1.2倍摩尔倍数的甲磺酰氯和1. 3倍摩尔倍数的三乙胺，混合物搅拌至原料转化完全，后处理后得到0?, 5)-磺酸酯（8A, P=CMe2, R=CH3)，产率91%。
4) 制备环氧化物（9Aa和9Ap)
将0?, i)-磺酸酯（8A, P=CMe2， R-CH3)溶于二氯曱烷中，制成0. 15摩尔/升的溶液，力口入相当于化合物（8.A) 1. 2倍摩尔量的间氯过氧化苯曱酸，反应混合物在2 0 。C搅拌至原料反应完全，后处理和硅胶柱层析分离后得到O?， A 5) 制备3, 4， 5-三羟基哌。定衍生物（lOAa, P=CMe:)
将环氧化物（9Aoc, P=CMe2)溶于乙腈中，制成0. 2摩尔/升的溶液，加入摩尔量相当于（9Aa)的l. 3摩尔倍数的千胺，反应混合物在85X:下反应至原料转化完全，然后减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得3, 4， 5-三轻基哌咬衍生物（lOAa， P=CMe2),产率80% 。
6 )制备3, 4, 5-三羟基哌啶（2)盐酸盐
将3, 4,5-三羟基哌咬衍生物(10Aa, P-CMe2)溶于甲醇中，制成0. 2摩尔/升的溶液,加入相当于化合物（10Aa) 2. 5摩尔倍数的浓盐酸，和3. 5°/。摩尔的10 % Pd/C催化剂，反应混合物中的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全,过滤除去催化剂，减压蒸去
8溶剂后，得到3, 4, 5-三羟基哌啶（2)的盐酸盐，产率86 % 。 7 )制备3, 4， 5-三羟基哌咬(1)的盐酸盐
从步骤5开始，用步骤4得到的（A -环氧化物（9Ap， P=CMe2， R=CH3)替代9Aa,以
同样的反应条件，经3, 4, 5-三羟基哌。定衍生物（10Ap， P=CMe2)，得到3, 4， 5-三羟基艰。定（1) 的盐酸盐，产率89%。
实施例2
1 )与实施例1类似，其区别在于用于0?，《-2, 3-二羟基-y -丁内酯的羟基保护基团为 双-叔丁基二曱基硅基(TBS),用于制备U 5)-磺酸酯（8A， P〈BS)的磺酰氯为对曱苯磺酰 氯，所得到的a》4酸酯（8A， P=TBS, R=纩丁01)产率92%。
2)制备环氧化物（9Aa和9Ap, P=TBS， R= /^Tol)
将（A 5)-磺酸酯（8A, P=TBS, b;^Tol)溶于二氯甲烷中，制成O. 2摩尔/升的溶液，加 入相当于化合物（8A) 1. 2倍摩尔量的间氯过氧化苯曱酸，反应混合物在20。C搅拌至原料反 应完全，后处理和硅胶柱层析分离后得到（A A 5)-环氧化物（9Aa, P-TBS, !^p"Tol)和0?, A必—环氧化物（9Ap, P=TBS, R= ,Tol),总产率68%。
3 )制备3, 4, 5-三羟基哌咬衍生物（10Aa)
将环氧化物（9Aa， P=TBS, R=/KTol)溶于乙腈中，制成0. 1摩尔/升的溶液，加入摩尔量 相当于（9Aa)的1. 5摩尔倍数的千胺.反应混合物在75'C下反应至原料转化完全，然后减压蒸 去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得3， 4， 5-三羟基哌咬衍生物（10Aa, P=TBS ),产率82 % 。
4 )制备3, 4, 5-三羟基哌啶（2)盐酸盐
将3, 4, 5-三羟基哌咬衍生物（10Aa, P-TBS )溶于曱醇中，制成0. 2摩尔/升的溶液，加入 相当于化合物（10Aa)5. O摩尔倍数的浓盐酸，和5. 0%摩尔的10。/。Pd/C催化剂，反应混合物 中的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全,过滤除去催化剂，减压蒸去 溶剂后，得到3， 4， 5-三羟基哌啶（2)的盐酸盐，产率92 % 。
类似地，用W, -环氧化物（9Ap， P=TBS， R=广Tol)为中间体，经3, 4, 5-三羟基哌
咬衍生物（10Ap, P=TBS )，得到3, 4, 5-三羟基哌啶（1)的盐酸盐，产率94 % 。
实施例3
1 )与实施例1类似，其区别在于用于0?, )?) -2, 3-二羟基- y -丁内酯的羟基保护基团为 双苄基（P-Bn),用于制备0?， <5) -磺酸酯（8A， P=Bn)的磺酰氯为甲磺酰氯，得到0?,》-磺酸酯（8A, P=Bn, R=Me),产率94%。
2 )制备环氧化物(9Aa和9Ap, P=Bn， R=Me)将W,磺酸酯（8A, P=Bn, R-Me)溶于二氯甲烷中，制成0. 2摩尔/升的溶液，加入相当于化合物（8A) 1.2倍摩尔量的间氯过氧化苯甲酸，反应混合物在20。C搅拌至原料反应完全,后处理和硅胶柱层析分离后得到（A A》-环氧化物（9Aa, P-Bn， RHvle)和U A劝-环氧化物（9Ap， P=Bn， R=Me),产率70%。
3 )制备3， 4， 5-三羟基哌咬衍生物（10Aa)
将环氧化物（9Aa, P=Bn， R=Me)溶于乙腈中，制成0. 1摩尔/升的溶液，加入摩尔量相当于（9Aa)的1. 5摩尔倍数的千胺.反应混合物在75。C下反应至原料转化完全，然后减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得3, 4, 5-三羟基哌咬衍生物（10Aa, P-Bn)，产率84 % 。
4 )制备3, 4， 5-三轻基哌啶(2)盐酸盐
将3,4,5-三羟基旅咬衍生物（10Aa,P-Bn )溶于甲醇中，制成0.2摩尔/升的溶液,加入相当于化合物（10Aa)5. 0摩尔倍数的浓盐酸，和5. 0°/。摩尔的10%Pd/C催化剂，反应混合物中的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全，过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂后，得到3， 4， 5-三羟基哌啶（2)的盐酸盐，产率95 % 。
类似地，用G?, A i) -环氧化物（9Ap， P=Bn， R-Me)为中间体，经3， 4, 5-三羟基哌啶衍生物（lOAp, P=Bn)，得到3, 4， 5-三羟基哌啶（l)的盐酸盐，产率94 % 。
实施例4
1 )与实施例1类似，其区别在于起始原料为双-二曱基叔丁基硅基（TBS)保护的0?,劢-2,3-二羟基-Y-丁内酯（5B， P-TBS), 丁内酯（5B, P=TBS)参照文献方法，用二异丁基氢化铝于-78。C下还原得到相应的0?， 《S)-2, 3-二羟基-内半缩醛（6B， P=TBS)。再参照文献方法将（6B，P-TBS)用由Ph3P+CH3Br—和卜BuOK所形成的Wit tig试剂反应，得到(i"，》-烯醇（7B， P=TBS),产率82%。
2)制备W，》-磺酸酯（8B)
将（《i)-烯醇（7B, P=TBS)溶于二氯甲烷中，制成0.2摩尔/升的溶液，用冰水浴冷却后，搅拌下加入相当于（7B, P=TBS) 1.2倍摩尔倍数的曱^^黄酰氯和1.3倍摩尔倍数的三乙胺，混合物搅拌至原料转化完全，后处理后得到（《3 )制备环氧化物（9Ba和9Bp)
将（5; i)-磺酸酯（8B, P=TBS， R-CHs)溶于二氯曱烷中，制成0. 15摩尔/升的溶液，力口入相当于化合物（8B) 1. 2倍摩尔量的间氯过氧化苯曱酸，反应混合物在2(TC搅拌至原料反应完全，后处理和硅胶柱层析分离后得到（《A》-环氧化物（9Ba , P=TBS, R=CH3)和
10(《v?,必-环氧化物（9Bp, P=TBS， R=CH3)，总产率64%。
4 )制备3, 4,5-三羟基哌咬衍生物（10Ba, P=TBS)
将环氧化物（9Ba, P-TBS)溶于乙腈中，制成0.2摩尔/升的溶液，加入摩尔量相当于 (9Ba)的1.3摩尔倍数的千胺.反应混合物在85。C下反应至原料转化完全，然后减压蒸去溶 剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得3， 4, 5-三羟基哌啶好生物（10Ba, P=TBS )，产率77 % 。
5 )制备3, 4， 5-三羟基哌啶（3)盐酸盐
将3， 4, 5-三羟基哌咬衍生物（10Ba, P-TBS )溶于曱醇中，制成0. 2摩尔/升的溶液，加入 相当于化合物（10Ba)5. 0摩尔倍数的浓盐酸，和3. 5%摩尔的10 % Pd/C催化剂，反应混合物 中的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全,过滤除去催化剂，减压蒸去 溶剂后，得到3，4，5-三羟基哌啶（3)的盐酸盐，产率90%。
类似地，用（《A》-环氧化物（9Bp, P=TBS, R=CH》为中间体，经3， 4， 5-三羟基哌啶衍生 物歸p, P=TBS )，得到3, 4, 5-三经基哌啶（4)的盐酸盐，产率92 % 。
实施例5
1 )与实施例4类似，其区别在于起始原料为双节基(Bn)保护的（A》-2， 3-二羟基-y-丁内酯（5B, P= Bn), 丁内酯（5B, P:Bn)参照文献方法，用二异丁基氢化铝于-78°C下还原 得到相应的W, i) -2, 3-二羟基-内半缩醛（6B, P=Bn)。再参照文献方法将（6B, P=Bn)用由 Ph,CH3Br—和卜BuOK所形成的Wittig试剂反应，得到（《》-烯醇（7B， P=Bn),产率81%。
2) 制备GS; 5) J黄酸酯（8B)
将（《i)-烯醇（7B, P= Bn)溶于二氯曱烷中，制成0. 2摩尔/升的溶液，用冰水浴冷 却后，搅拌下加入相当于（7B) 1. 2倍摩尔倍数的甲磺酰氯和1. 3倍摩尔倍数的三乙胺，混 合物搅拌至原料转化完全，后处理后得到（《i)-磺酸酯（8B， P= Bn ， R=CH3)，产率86%。
3) 制备环氧化物（9Ba和9Bp)
将CS; 5)-磺酸酯（8B， P=Bn, R《H》溶于二氯曱烷中，制成0. 15摩尔/升的溶液，加 入相当于化合物（8B) 1.2倍摩尔量的间氯过氧化苯曱酸，反应混合物在2(TC搅拌至原料反 应完全，后处理和硅胶柱层析分离后得到（《A i)-环氧化物（9Ba, P= Bn, R《H》和（5; A v?)-环氧化物（9Bp, P= Bn， R=CH3),总产率65%。
4 )制备3， 4, 5-三羟基哌啶衍生物師a, P=Bn)
将环氧化物（9Ba, P-TBS)溶于乙腈中，制成0.2摩尔/升的溶液，加入摩尔量相当于 (9Ba)的1. 3摩尔倍数的千胺，反应混合物在85'C下反应至原料转化完全，然后减压蒸去溶 剂，粗产品经硅胶柱层析纯化得3， 4, 5-三羟基哌啶衍生物（lOBa， P=Bn)，产率78 % 。
115 )制备3， 4, 5-三羟基哌啶（3)盐酸盐
将3,4,5-三羟基p底，定衍生物（10Ba， P-Bn)溶于甲醇中，制成0. 2摩尔/升的溶液,加入 相当于化合物（10Ba)5. Q摩尔倍数的浓盐酸，和3. 5%摩尔的10。/。Pd/C催化剂，反应混合物 中的空气用氢气置换后，在氢气氛下于室温搅拌至原料反应完全，过滤除去催化剂，减压蒸去 溶剂后，得到3， 4， 5-三羟基哌咬（3)的盐酸盐，产率98 % 。
类似地，用（《A》-环氧化物（9Bp， P=TBS, R-CH3)为中间体，经3, 4, 5-三羟基哌啶衍 生物（10Bp, P=TBS ),得到3， 4, 5-三羟基哌啶（4)的盐酸盐，产率96 % 。
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