取代的苯并异噁唑磺酰胺广谱HIV蛋白酶抑制剂转让专利
申请号 : CN03816458.2
文献号 : CN100582097C
文献日 : 2010-01-20
发明人 : D·L·N·G·叙尔莱劳克斯 , B·J·B·韦尔古文 , H·A·德科克
申请人 : 泰博特克药品有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种具有下式的化合物 或其盐，其中 R1及R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基； R1如以上定义或是下式的基团 其中 R9、R10a及R10b各自独立为氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述氨基的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；或其中R9、R10a与其连接的碳原子形成C3-7环烷基；当L是-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6链烷二基-C(＝O)-时，则R9如上定义或为氧代基； R11a是氢、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被 一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷氧基羰基氧基或C1-4烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het2、卤素或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基； R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2，或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述氨基的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基； 或其中R11b通过磺酰基连接至分子的其余部分； t各自独立是0、1或2； R2是氢或C1-6烷基； L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-， 其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；其中C1-6链烷二 基部分任选被选自羟基、芳基、Het1及Het2的取代基取代； R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基； R4是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，或C1-6烷基，其任选被一或多个各自独立地选自以下的取代基所取代：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基，其中所述氨基的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基； R12是-NH2或-N(R5)(-AR6)，其中 A是C1-6链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6链烷二基-C(＝O)-、C1-6链烷二基-C(＝S)-或C1-6链烷二基-S(＝O)2-，其中A与取代的氨基官能团的连接点为在含有所述C1-6链烷二基的A的这些定义中的C1-6链烷二基； R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基任选由C1-4烷基一-或二取代； R6是氢、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基，并且如果A不是C1-6链烷二基时，则R6如上定义或是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；其中每个氨基任选被C1-4烷基一取代或被二取代； 或-A-R6是羟基C1-6烷基； 或R5和-A-R6与其连接的氮原子一起形成Het1或Het2，和 所述芳基作为基团或基团的一部份时，是指苯基或萘基，两者都任选被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基及任选被一或多个取代基取代的苯基，该苯基的取代基各自独立选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基-氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基任选被C1-4烷基单-或二-取代； Het1的定义为：含有3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，它含一或多个杂原子环成员，杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基及含3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，所述杂环含一或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、氧或硫，且其中在任何氨基官能团上的任选取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基任选被C1-4烷基单-或二-取代，以及 Het2的定义为：含有3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环，它含一或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基任选被C1-4烷基单-或二-取代。
2. —种根据权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有以下结
3. —种根据权利要求1或2的化合物，其中R,为芳基d—6烷基、 芳基、Het1、 Het'd—6烷基、Het2或Het2d—6烷基。
4. 一种根据权利要求1或2的化合物，其中Ri为芳基、Het1、 Het2、 Het2CL6烷基。
5. —种根据权利要求1或2的化合物，其中R,为（i)含5至8 个环成员的饱和单环或二环杂环，其中一个或两个环成员为氧原子， (ii)任选被一或多个独立选自以下的取代基取代的笨环：6烷基、氨基Ci—6烷基、 一-或二(d-6烷基)氨基Cw烷基、氨基、 一-或二(C,.6烷基)氨基、多卤代C,—6烷基，（iii)具有5至6个环成员的芳族单环 杂环，其含有一或两个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且 其在一个或多个碳原子上任选被C,—6烷基、氨基d—6烷基、 一-或二(d.6烷基)氨基Ci.6烷基、氨基、 一-或二(Cw烷基)氨基取代，（iv)通 过C,—6烷基连接于变量L上的如在(iii)中定义的芳族单环杂环。
6. —种根据权利要求1或2的化合物，其中L与其连接的氮原子 一起形成-O-C(=0)-NH- 、 -C(=0)-NH- 、 -O-C, —6链烷二基-C(二O)-NH-、 -NR8-C,.6链烷二基-C(=0>NH-。
7. —种根据权利要求1或2的化合物，其中L为-O-Q—6链烷二 基-C(=〇)-。
8. —种根据权利要求1或2的化合物，其中112为氩。
9. 一种根据权利要求1或2的化合物，其中R3为芳基d-4烷基。
10. —种根据权利要求1或2的化合物，其中W为C3—7环烷基、Cw链烯基、C2—6炔基或C"6烷基，其任选被C3—7环烷基取代。
11. 一种根据权利要求1或2的化合物，其中在1112定义的 -N(R5XA-R6)t， R5是氢或d—6烷基，A是C^链烷二基和R6是氬或 Het1 ，或R5和A-R6与它们连接的氮原子结合在一起形成Het1 。
12. —种根据权利要求1或2的化合物，其中R"为NH2。
13. —种根据权利要求1或2的化合物，其中R,为氢、Cw烷基、C^链烯基、芳基Cw烷基、Cw环烷基、C3-7环烷基C,—6烷基、芳基、Het1、 Het'C,—6烷基、Het2、 Het2d—6烷基；其中Het'是具有5 或6个环成员的饱和或部分不饱和单环杂环，它含一或多个各自独立 '选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且它在一或多个碳原子上任选被选 自以下的取代基取代：Cw烷基、任选一-或二取代的氨基C^烷基、 C,—6烷氧基、鹵素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、 氰基、多面代Cw烷基、羟基C,—6烷基、羧基、d—6烷氧基羰基、C3.7 环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、曱硫基、甲磺酰基、芳基及 含3至14个环成员的饱和或部^分不饱和单环、二环或三环杂环，所 述杂环含一或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、氧或硫， 且其中在任何氨基官能团上的任选取代基独立选自d—6烷基、C,-6烷 氧基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C"4烷基-A-、芳基Cw烷基 -A-、 6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基Cw烷基及氨基d—6烷 基-A-,其中各氨基任选被d-4烷基单-或二-取代； 并且所述A的定义如同权利要求1。
14. 一种根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为：1 {3-[(3-氨基-苯并[《异i恶唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-,基-2-羟基-丙基}-氨基曱酸六氢—呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；2 3-氨基-A^-{3-[(3-氨基-苯并[《异1恶唑-5-磺酰基)-异丁基-氨 基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-2-曱基-苯曱酰胺；3 #-{3-[(3-氨基-苯并[《异!恶唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基 -2-羟基-丙基}-2-(2,6-二曱基-苯氧基)-乙酰胺；4 (3-[(3-氨基-苯并[《异嗯唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟基-丙基}—氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯；5 5-曱基-异噁唑-4-曱酸{3-[(3-氨基-苯并问异噁唑-5-磺酰基)-异 丁基-氨基]-l-千基-2-羟基-丙基卜酰胺；6 {3-[(3-氨基-苯并问异1恶唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-,基-2-羟基—丙基}-氨基曱酸遂唑-5-基曱酯；7 #-{3-[(3-氨基-笨并[《异嗯唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基 -2-羟基-丙基} -2-(2，6-二曱基-苯基氨基)-乙酰胺；8 {1-节基-2-羟基-3-[异丁基-(3-曱基氨基-苯并问异嗯唑-5-磺酰 基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；9 {1-苄基-3-[(3-二曱基氨基-苯并[《异噁唑-5-磺酰基)-异丁基-氨 基]-2-羟丙基}-氨基曱酸六氢-呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；10 {1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(3-吡咯烷-1-基-苯并问异噁唑-5-磺 酰基)-氨基]-丙基}-氨基曱酸六氢-呋喃并[2，3-6]呋喃-3-基酯；11 (1-苄基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(2-吡咯烷-l-基-乙基氨基)-苯并 问异|恶唑-5-磺酰基]-氨基}-丙基)-氨基曱酸六氢-呋喃并[2,3-6] 呋喃-3-基酯；或它们的盐。
15. —种根据权利要求1或14的化合物，其中所述化合物是立 体异构形式。
16. —种根据权利要求1的化合物的外消旋混合物。
17. —种药用组合物，它包含有效量的至少一种根据权利要求1至16中任一项的化合物及药学上可耐受的赋形剂。
18. —种组合药物，它含有（a)至少一种根据权利要求1至16中 任一项的化合物和(b)另一种抗病毒化合物。
19. 根据权利要求1至16中任一项的化合物在制备药物中的用途。
20. 根据权利要求1至16中任一项的化合物在制备用于治疗与 HIV和其它致病性逆转录病毒相关的疾病的药物中的用途。
21. 根据权利要求20的用途，其中所述疾病与对多种药物耐药 的逆转录病毒感染有关。
22. 权利要求1至16中任一项的化合物在制备一种在感染逆转 录病毒的哺乳动物中抑制所述逆转录病毒的蛋白酶的药物中的用途。
23. 根据权利要求22的用途，其中所述逆转录病毒对多种药物 有耐药性。
说明书 :
取代的苯并异螺喳磺酰胺广语HIV蛋白酶抑制剂
本发明涉及取代的苯并异嚼唑磺酰胺，它们作为天冬氨酸蛋白 酶抑制剂，特别是作为广语HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备 方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及本发 明的取代的苯并异螺唑磺酰胺与另 一种抗逆转录病毒剂的组合，还 涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。
导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-m)或淋巴结病相关病毒(LAV)、 AIDS-相关 病毒(ARV)或人类克疫缺陷病毒(fflV)。迄今为止，已经鉴别出两种 不同的类型，即fflV-l和HIV-2。以下将用HIV统称这些病毒。
在逆转录病毒的生命周期中的关键途径之一是多蛋白 (polyprotein)前体经天冬氨酸蛋白酶的处理过程，例如在HIV病毒中， 其gag-pol蛋白经过迈V蛋白酶的处理。感染病毒颗粒的装配需要前 体多蛋白经天冬氨酸蛋白酶的正确处理，因此使得天冬氨酸蛋白酶 成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是对于HIV的治疗， HIV蛋白酶是一个有吸引力的目标。
通常将HIV蛋白酶抑制剂(PIs)与其它抗HIV化合物如核苷逆转 录酶抑制剂(NRTIs)、非核普逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转 录酶抑制剂(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制剂联合用药于AIDS患者。尽 管事实上这些抗逆转录病毒剂非常有用，但它们有一个共同的限制， 即fflV病毒中的靶向酶能够突变使得已知的药物药效降低，或甚至 对这些突变的HIV病毒无效。或者换句话说，fflV病毒对现有的药 物产生不断增长的耐药性。
逆转录病毒(特别是fflV病毒)对抑制剂的耐药性是治疗失败的 主要原因。例如接受抗HIV联合疗法的半数患者对治疗没有完全反应，主要是因为病毒对所用的一种或多种药物有耐药性。而且，已 显示有耐药性的病毒被带到新感染的个体后，可导致这些未曾用药
(drug-naive)的患者的治疗选择严重受限。因此，在本领域中需要新 的化合物用于逆转录病毒的治疗，尤其是用于AIDS的治疗。在本领 域中特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对日益增加的更 常见的有耐药性的HIV病毒也有活性的化合物。
已知的抗逆转录病毒剂，通常以联合治疗方案给药，如上所述 终将导致耐药性。这常迫使医生加大活性药物的血浆水平，以使得 该抗逆转录病毒剂可再度有效地对抗突变的HIV病毒。其后果是极 不愿有的药物负担的增加。增加血浆7jc平也导致增加处方治疗的不 依从性(non-compliance)的风险。因此，不仅化合物对广泛的HIV突
变显示活性是;f艮重要的，在广泛的Hiv突变林中对抗突变的mv病
毒的活性与对抗野生型HIV病毒的活性(也定义为折叠耐药性(fold resistance)或FR)之间存在很小的差异或无差异也是很重要的。如此， 可以在较长时间内对患者维持相同的联合治疗方案，原因是突变的 HIV病毒对于活性成分敏感的机会将增加。
寻找对于野生型和多种突变型有高度效力的化合物也很重要， 因为如果治疗量可维持最小则可降低药物负担。 一种降低此种药物 负.担的方法是发现具有高生物利用度，即具有良好的药代动力学和 代谢特性的抗HIV化合物，使得每日剂量可最小化，因此取用的药 物数量也可最小化。
良好的抗fflV化合物的另一个重要特征是抑制剂的血浆蛋白结 合对其功效有4艮小的影响或甚至无影响。
因此，对于能够对抗广镨fflV病毒突变型的蛋白酶抑制剂有高 度的医疗需求。其它重要的特征包括变异很小的折叠耐药性、良好 的生物利用度，以及血浆蛋白结合对化合物功效影响很小或甚至无 影响。
迄今为止，有数种蛋白酶抑制剂在市场上供应或正在研发中。一种特定的核心结构(描述如下)已经公布于多种参考文献中，例如wo
95/06030、 WO 96/22287、 WO 96/28418、 WO 96/28463、 WO 96/28464、 WO 96/28465和WO 97/18205。其中公开的化合物被称为逆转录病 毒蛋白酶抑制剂。'
WO 99/67254公开4-取代的-苯基磺酰胺可抑制对多种药物有耐 药性的逆转录病毒蛋白酶。'
发现本发明的取代的苯并异瞎哇磺酰胺具有有利的药理学特 性，它们不只是对抗野生型HTV病毒有活性，还对于已知的蛋白酶 抑制剂显现耐药性的多种突变迈V病毒显示广镨对抗活性。
本发明涉及具有下式的取代的苯并异嗨唑蛋白酶抑制剂
及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酉旨 和代谢物，尤其是其N-氧化物、盐和立体异构形式，其中 R,及Rs各自独立为氢、Cw烷基、C^链烯基、芳基Cw烷基、C3.7
环烷基、Cw环烷基Cw烷基、芳基、Het1、 Het^w烷基、Het2、
He化^烷基； Ri也可以是下式的基团
其中
IV R^及R舰各自独立为氬、CM烷lt^羰基、羧基、M羰 基、 一-或二(Cw烷基)絲羰基、Cw环烷基、Cw链烯基、 Cw炔基，或Cw烷基，其任选被芳基、Het1、 Het2、 &.7环. 烷基、C"烷綠羰基、羧基、絲羰基、 一-或二(Cw烷基) 絲as、 M磺酰基、Cw烷基S(O)t、羟基、絲、卤素 或任选被一-或二取代的M取代，其中所述M的取代基 各自独立地选自Cw烷基、芳基、芳基Cy烷基、C^环烷 基、Cw环烷基Cw烷基、Het1、 Het2、 Het^4烷絲Het2(^ 烷基；其中&、 1^与其连接的^^子也可形成(33.7环烷基; 当L是-0-Cw舰二基-C—0)-或-NR8-Cw链烷二基-C—0)-时，则R9也可为氧^J^;
Rua是氢、C^链烯基、C^炔基、Cw环烷基、芳基、任选被 一-或二取代的M氟基、任选被一-或二取代的氨基C"烷 基羰lL&、 C"烷氧基g、芳lLi^tt、 Het11^^^、 Het2氧基羰基、芳氧基羰基C"烷基、芳基Cw烷氧基^L基、 C"烷基tt、 C^环烷基a^、 Cw环烷基C"烷lLi^J^ <:3.7环烷基羰^、 gC"烷基羰g、 C"烷基羰M^、 芳基Cw烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基氟基氧基、Het1 羰基、Het1羰氧基、Het^4烷^羰基、Hef羰氧基、Het2(^4 烷基羰氧基、HefCM烷氧基羰氧基，或Cw烷基，其任选 被芳基、芳lL^、 Het2、卣素或羟基取代；其中在^JJi的
取代基各自独立地选自（:14烷基、芳基、芳基Cw烷基、C3_
7环烷基、Cw环烷基CM烷基、Het1、 Het2、 Het!Cw烷基及 HefCw烷基；Rub是氢、Cw环烷基、C^链烯基、C^炔基、芳基、Het1、 Het2, 或Cw烷基，其任选被卤素、羟基、C^烷基S(-0)t、芳基、 C^环烷基、Het1、 Het2、任选被一-或二取代的募J^取代， 其中所述M的取^J^各自独立地选自Cw烷基、芳基、芳 基C"烷基、Cw环烷基、C3-7环烷基C^烷基、Het1、 Het2、 Het!C"烷絲HefC"烷基；
其中Rnb可通过磺酰基连接至分子的其余部分；
t各自独立地是0、 l或2;
&是氢或C^烷基；
L是-C(-O)-、 -O-C(-O)-、 -NR8-C(=0)-、國0國C^链烷二基-C(^O)-、國 NIVCw链烷二基-C(-O)-、 -S(=0)2-、 -0-S(=0)2-、 -NR8-S(=0)2-， 其中C(-O)基团或S一0)2基团连接至服2部分；其中C^链烷 二基任选被羟基、芳基、Hef和H^取代；
R3是C^烷基、芳基、C^环烷基、（:3.7环烷基(:1_4烷基或芳基0^ 烷基；
R4是氬、C"烷緣絲、絲、M絲、 一-或二(C"烷基)氨基 羰基、C^环烷基、Q^链烯基、C^炔基，或C^烷基，其任选 被一或多个各自独立地选自以下的取^J^所取代：芳基、Het1、 Het2 、 Cw环烷基、Cw烷氧基羰基、羧基、^J^羰基、 一-或二 (Cw烷基)M羰基、M磺酰基、Cy烷基S—0)t、羟基、氰 基、卤素及任选被一-或二取代的絲，其中所述M的取代基 各自独立地选自Cw烷基、芳基、芳基Cy烷基、C^环烷基、 (33.7环烷基-014烷基、Het1、 Het2、 Het!C^烷基及HefCM烷基； Ru是-NH2或-N(R5)(A-ig,其中
A是C^链烷二基、-C(=0)-、國C(-S)-、 -S(=0)2-、 C^舰二基國 C—0)-、 Cw链烷二基醫C—S)-或Cw链烷二基-S(-0)2-,其中 A与取代的氨基的连接点为在含有所述C^链烷二基的A的 这些定义中的C^链烷二基；Rs是氢、羟基、C^烷基、H^C^烷基、He化^烷基、氨基C^
烷基，其中所述M可以任选由Cy烷基一-或二取代； R6是氢、C"烷氧基、Het1、 Het1^^、 Het2、 Hef氧基、芳基、 芳氧基、芳氡基Cw烷基、Cy烷氧基芳基、Cy烷氧基Het1、 Cw烷氧基Hef、 CM烷氧基lttM、氨基Cw烷基氨基、 氨基或MCw烷氡基，并且如果A不是C^链烷二基时， 则&也可以是Cw烷基、Het^M坑基、He^氧基CM烷基、 HefCw烷基、Het2氧基CM烷基、芳基Cw烷基、芳氧基Cw 烷基或氨基CM烷基；其中每个氨基可任选被CM烷基一取 代或(可能时)被二取代； -A-I^也可以是羟基Cw烷基； ， R5和-A-Rg与其连接的氮原子一起也可形成Het1或Het2。 可用本领域普通技术人员已知的任何试剂，例如低皿基囟化 物、硫酸二烷基酯、长链卣化物及芳烷基卣化物，将本发明化合物 中出现的碱性氮季^f匕。
当术语"取代的"用于定义式(I)化合物时，是指在使用"取代 的"表达中的指^^、子上的一或多个氬被选自指定的基团取代，条 件是不超过指定原子的正常价数，且取代产生化学稳定的化合物， 即化合物足够稳定，能从反应混合物中分离成可用程度的纯度，且 能配制成治疗药物。也可出现规定在指定的基团上的取代基数目的 情形。例如， 一-或二取代意指一个或两个取代基。
本文使用的作为基团或基团的一部份时的术语"卣基"或"由 素"通指氟、氯、溴或碘。
术语"C"烷基"作为基团或基团的一部伤、时，定义为含有l至 4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁M 2-曱基-丙基等。
术语"C^烷基"作为基团或基团的一部份时，定义为含有l至 6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如对CM烷基定义的基团及戊基、己基、2-曱基丁基、3-曱基戊基等。
术语"C^链烷二基"作为基团或基团的一部份时，定义为含有 1至6个^UI子的二价直链和支链饱和烃基，.例如亚曱基、乙-l,2-二 基、丙-l,3陽二基、丙-l,2画二基、丁-l,4-二基、戊-l,5-二基、己-l，6醫二 基、2-曱基丁-l,4-二基、3-甲基戊-l，5-二基等。
术语"。2.6,基"作为基团或基团的一部份时，定义为含有2 至6个碳原子及含有至少一个双键的直化5L支链烃基，例如乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语"Q^炔基"作为基团或基团的一部份时，定义为含有2至 6个^^子及含有至少一个三键的直I^JL链烃基，例如乙炔基、丙 炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语"(:3.7环烷基"作为基团或基团的一部份时，是指环丙基、 环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语"芳基"作为基团或基团的一部份时，是指包括苯絲萘 基，两者都可任选被一或多个取代基取代，所述J^代基独立地选自Cw 烷基、任选一-或二取代的氨基C^烷基、C^烷l^、卤素、羟基、 任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、多卤代C^烷基、羟基C^ 烷基、羧基、C^烷総羰基、（33.7环烷基、Het1、任选一-或二^M戈 的«>氟基、甲硫基、曱磺酰基及任选被一或多个取代基取代的苯 基，所述取代基各自独立选自C^烷基、任选一-或二取代的氨基Cw 烷基、Cw烷M、卤素、羟基、任选一-或二取代的M、硝基、氰 基、多卤代Cw烷基、羧基、Cw烷l^g、 C3々环烷基、Het1、任 选一-或二取代的皿氟基、曱硫^曱磺酰基；其中在任何氛基官 能团上任选的取代基独立地选自Cw烷基、C^烷氧基-A-、 Het^A-、 He^Cw烷基、H^C^烷基-A-、 Hef絲-A-、 HetL錄-Cw烷基-A-、 苯基-A-、苯M-A-、苯^J^C"烷基-A-、苯基C"烷基-A-、 C"烷 絲a^-M-A-、絲-A-、絲C"烷基及絲C"烷基-A-,其 中各絲可任选被C"烷基单-或(可能时)二-取代。
1术语"多卣代c^烷基"作为基团或基团的一部份时，定义为被
一或多个囟原子，优选是氯或氟原子，更优选氟原子取代的c^烷基。
优选的自代烷基例如包括三氟甲基及二氟曱基。
术语"Het1"作为基团或基团的一部々分时，定义为含有3至14 个环成员优选含5至10个环成员且更优选含5至8个环成员的饱和 或部份不饱和单环、二环或三环杂环，，它含一或多个杂原子环成 员，杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上 任选被选自以下的取代基取代：C^烷基、任选一-或二取代的氨基 烷基、C^烷絲、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的狄、 硝基、氰基、多卤代C^烷基、羟基C^烷基、羧基、C^烷猛羰 基、C^环烷基、任选一-或二取代的M皿、甲硫基、甲磺酰基、 芳M含3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂 环，所述杂环含一或多个杂原子环成员，杂原子各自独立选自氮、 氧或硫，且其中在任何氨基官能团上的任选取代基独立选自C^烷 基、C^烷l^-A-、 Hef-A-、 HefC^烷基、HefCV6烷基-A-、 Het2 ^-A-、 Hef氡基Cw烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳lu基Cw 烷基-A-、芳基C"烷基-A-、 C"烷錄羰基絲-A-、 M-A-、氨 基C"烷^MC^烷基-A-,其中各氨基可任选被C"烷基单-或 可能时二-取代。在"Het1"的定义中所列出的优选取代基为C^烷基、 任选一或二取代的氨基C^烷基、C^烷氧基、卤素、羟基、氧代基、 任选一-或二取代的M、硝基、M、多卤代C^烷基、羟基C^ 烷基、羧基、C^烷^羰基、C^环烷基、任选一-或二取代的M 羰基、曱硫基、曱磺酖基、芳M含3至14个环成员的饱和或部份 不饱和单环、二环或三环杂环，所述杂环含一或多个各自独立选自 氮、氧或硫的杂原子环成员，且其中在任何氨基官能团上任选的取 代基独立地选自C^烷基、C^烷氧基-A-、苯基-A-、苯M^-A-、苯 氧基Cw烷基-A-、苯基C^烷基-A-、 C^烷^J^J^-氨基-A-、 M -A-、 ttC^烷基及^Cw烷基-A-,其中各M可任选被Cw烷基单-或可能时二-取代。
术语"Het2"作为基团或基团的一部份时，定义为含有3至14 个环成员，优选含5至10个环成员且更优选含5至6个环成员的芳 族单环、二环或三环杂环，它含一或多个杂原子环成员，杂原子各 自独立选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下 的取代基取代：C^烷基、任选一-或二取代的氨基Cw烷基、Cw烷 氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卣代cv 6烷基、羟基Cw烷基、氣基、Cw烷^氟基、Cw环烷基、任选一-或二取代的M羰基、甲硫基、曱磺酰基、芳基、He^及含3至14 个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上 任选的取代基独立选自C^烷基、C^烷氧基-A-、 HefA-、 Het^w 烷基、Het!C"烷基-A國、Het!錄-A-、 Het1狄C"烷基-A-、芳基曙 A-、芳^-A-、芳氣基Cy烷基-A-、芳基C^烷基-A-、 Cw烷氧基 tt絲-A-、 M-A-、狄C"烷絲絲C"烷基-A-，其中各氨 基可任选被Cw烷基单-或可能时二-取代。在"Het2"的定义中所列 出的优选取代基为C^烷基、任选一-或二取代的氨基Cw烷基、Cw
烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的絲、硝基、絲、多卤 4戈Cw烷基、羟基C^烷基、羧基、C^烷M^t基、C^环烷基、 任选一-或二取代的氨基tt、曱硫基、曱磺跣基、芳基、He^及含 3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官 能团上任选的取代基独立选自Cw烷基、C^烷氧基-A-、苯基-A-、 苯^-A-、苯氧基Cy烷基-A-、苯基C^烷基-A-、 C^烷氧基M^ tt-A-、 «-A-、 gC"烷MMC"烷基-A-,其中各皿可 任选被Cw烷基单-或可能时二-取代。
本文使用的术语—0)与其连接的碳原子形成g部分，术语(=0) 与其连接的硫原子形成亚砜，术语(=0)2与其连接的硫原子形成磺酰基。
本文使用的术语（=s)与其连接的碳原子形成硫氟基。本文前述中使用的术语"一或多个"涵盖4^可被取代基取代
的H-原子(合适时)，优选是一、二或三个取代。
当任何变量(例如卣基或C"烷基)在任何组成中出现一次以上 时，各定义彼此独立。
在本文中使用的术语"药物前体"是指药学上可接受的衍生物， 例如酯、酰胺及磷酸酯，所述衍生物在体内生物转化的产物是在式(I) 化合物中定义的活性药物。Goodman及Gilman的文献全面介绍药物 前体(The Pharmacological Basis of Therapeutics,笫8版，McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"，第13-15页），结合 于本文供参考。通过修饰存在于化合物上的官能团制备本发明化合 物的药物前体，修饰的方法使得当修饰物分解时，不论是常规操作 还是在体内，都可形成母体化合物。药物前体包括其中羟基(例如在 不对称碳原子上的幾基)或氨基与任何基团结合的本发明化合物，当 将药物前体给予患者后，能分解而分别形成游离羟基或游离氨基。 典型的药物前体实例在例如WO 99/33795、W099/33815、WO 99/33793 及WO 99/33792中描迷，全都专利内容通过引用结合到本文中。
药物前体的特征是有极佳的7jc溶性、增加的生物利用度且容易 在体内代i射成活性抑制剂。
作为医疗用途的式(I)化合物的盐是其中抗衡离子为药学上或生 理上可接受的那些盐。但是，含有药学上不可接受的抗衡离子的盐 也可用在例如制备或纯化药学上可接受的式(IM匕合物中。全部盐， 不论是药学上可接受或不可接受的，都包括在本发明的范围内。
本发明化合特可以形成的药学上可接受或生理上可耐受的加成 盐形式可以使用适当的酸方便地制备，例如无机酸，如氬卣酸，如 氢氯酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如 乙酸、天门冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟 基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、 苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-曱苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-M水杨酸、朴酸等酸。
反过来说，所述酸加成盐形式可通过用适当的碱处理而转化成 游离减形式。
含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机及无机碱处理，也 可转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如 铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机
碱所成的盐例如千星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine) 盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。
反过来说，所述翻o成盐形式可通过用适当的酸处理而转化成 游离酸形式。
术语"盐"也包括本发明化合物可以形成的水合物及溶剂加成 物形式。这种形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中一或数个氮原子被氧 化成所谓的N-氧化物的式(I)4b合物。
本发明化合物也可存在互变异构形式。这些形式虽然没有在上 式中明确指出，但是也打算包括在本发明的范围内。
在本文中使用的术语本发明化合物的立体化学异构形式，定义 为通过由相同顺序的键连^r相同原子构成的、但是有无法互变的不 同三维空间结构的本发明化合物可具有的全部可能的化合物。除非 另外提到或指出，化合物的化学名称包括该化合物可有的全部可能 的立体化学异构形式的混合物。该混合物可含该化合物的基本分子 结构的全部的非对映异构体^/或对映异构体。本发明化合物的^p 立体化学异构形式，不论是纯的形式或彼此的混合物，都包括在本 发明的范围内。
本文提到的化合物及中间体的纯的立体异构形式定义为基本上 不含该化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构体或非 对映异构体形式的异构体。具体地说，术语"立体异构体纯的"是 指具有立体异构过量至少80%(也就是最少90%的一种异构物及最多10%的其他可能的异构物)至高达立体异构过量100%(也就是100%的
一种异构物及没有其他异构物)的化合物或中间体，更尤其是具有立
体异构过量90%至高达100%,甚至更尤其是具有立体异构过量94% 至高达100%，且最尤其是具有立体异构过量97%至高达100%的化 合物或中间体。术语"对映异构体纯的"及"非对映异构体纯的" 应以相同方式理解，但是分别指混合物的对映异构体过量及非对映 异构体过量。
本发明化合物及中间体的纯的立体异构形式可通过应用本领域 中已知的方法获得。例如，对映异构体可通过用光学活性酸或碱将 其非对映异构体盐选择性结晶而彼此分离。其实例为酒石酸、二苯 甲酰基酒石酸、二曱苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者是，通过使 用手性固定相的层析技术将对映异构体分离。所述纯的立体化学异 构形式也可由对应的纯立体化学异构形式的适当的起始原料衍生制 备，条件A^应是在立体特异性下进行。如果需要特异性立体异构 体时，该化合物优选通过立体特异性的制备方法合成。这些方法将 适宜使用对映异构体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构体外消旋物可通过常规方法分离获得。可适 宜使用的适当的物理分离方法是，例如选择性结晶法及层析法，例 如柱层析法。
本领域的专业人员清楚了解式(I)化合物含有至少一个不对称中 心，因此可存在不同的立体异构形式。在下图中，将该不对称中心 用星号（*)表示。苯并异嗨唑环的原子编号也在下面标明。
可存在于式(I)化合物中的各不对称中心的绝对构型可用立体化 学描述符号R及S表示，此种R及S符号对应于在Pure Appl. Chem l976, 45， 11-30中描述的规则。用星号（*)标示的碳原子优选具有R构型。
本发明也打算包括出现在本发明化合物中的原子的4^同位 素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。例如(但
不作限制)，氢的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。
当在下文中任何时候使用时，术语"式(I)化合物"或"本发明
化合物"或类似的术语均包括通式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、 立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯及代谢物，以及它们
的季氮类系物。其一个重要的子集为式(I)的化合物，或其任何亚组、 其N-氧化物、盐和立体异构形式。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合 物，其中Ri为芳基C^烷基、芳基、Het1、 H^C^烷基、Het2、 HefC^ 烷基；特别是Ri为芳基、Het1、 Het2、 HefCw烷基；更特别是R!为(i) 含5至8个环成员的饱和单环或二环杂环，其中一个或两个环成员
为氧原子，（ii)任选被一或多个独立选自以下的取代基取代的苯环： C^烷基、氨基Cw烷基、 一-或二(C^烷基)M-Cw烷基、氨基、 一-或二(C^烷基)絲、多卤代Cw烷基，（iii)具有5至6个环成员 的芳族单环杂环，其含有一或两个各自独立选自氮、氧或硫的杂原 子环成员，且其在一个或多个碳原子上任选被C^烷基、氨基C^烷 基、 一-或二(C^烷基)絲-Cw烷基、絲、 一-或二(C^烷基)絲 取代，（iv)通过C"烷基连接于变量L上的如在(iii)中定义的芳族单 环杂环。
另一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合 物，其中L与其连接的氮原子一起形成-0-C—0)-NH-、 -C(=0)-NH-、 画O-Cw链烷二基-C(O)-NH-、-服8"€1_6链烷二基-(:(=0)-1«[-;特别 是-O-C(-O)-NH画、-C(O)國NH-、 -0-CH2-C(=O)-NH-、 -NH-CH2-C(=0)-NH-。
另 一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合 物，其中W是氢。另 一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合
物，其中RS为芳基C^烷基，特别是芳基甲基；更特别是苯基曱基。 另一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚組的化合
物，其中114是03.7环烷基、C^链烯基、C^炔基或任选被C3.7环烷
基取代的Cw烷基，特别是R"为C^烷基；更特别是W为异丁基。 另 一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合
物，其中R^是-NH2或-N(RS)(A-R6)，其中RS是氢或CVe烷基，A是
C^链烷二基和116是氲或Het1，或Rs和A-W与它们连接的氮原子结
合在一起形成Het1。
另 一组特别的化合物是那些式(I)的化合物或其任何亚组的化合
物，其中所述磺酰胺基团在下述的5-位连接于苯并异嗯唑基团。
特别重要的是这样的式(I)化合物，其中在一个或多个上文直接. 提及的特殊的组中所限定的各变量的定义被组合，例如
(i) 一组式(I)的化合物，其中R2是氢，R3为芳基Cw烷基，R4
是Cw环烷基、C^链烯基、C^炔基或任选被C3-7环烷基取
代的Cw:t克基；或
(ii) 一组式(I)的化合物，其中W是氢，RS为芳基C!^烷基，R4 是Cw环烷基、Cw链烯基、C^炔基或任选被C3.7环烷基取 代的C^烷基，并且所述磺酰胺基团在5-位连接于苯并异嗨 峻基团；
(iii) 一组式(I)的化合物，其中Ri为芳基C^烷基、芳基、Het1、 Het^w烷基、Het2、 HefC^烷基，L与其连接的氮原子一 起形成-0-C—0)-NH-、 -C(-O)-NH-、 -O-C"皿二基-C(=0)-NH-、-服8-(31_6链烷二基-(:(=0)-]^-;或
(iv) —组式(I)的化合物，其中Ri为芳基C^烷基、芳基、Het1、Hett^烷基、Het2、 HefC^烷基，L与其连接的氮原子一 起形成-O-C(-O)-NH-、 -C(=0)-NH-、 -O-Cw链烷二基-C(-O)-NH-、 -NR8-Cw链烷二基-C(-0)-NH-;且所述磺酰胺 基团在5-位连接于苯并异噁哇基团；或
(v) —组式(I)的化合物，其中RU是-NH2或-N(R5)(A-R6),其中 R5是氩或C^烷基，A是C^链烷二基和R6是氢或Het1, 或RS和A-RS与它们连接的氮原子结合在一起形成Het、或
(vi) —组式(I)的化合物，其中RU是-NH2或-N(R5)(A-R6)，其中 R5是氢或Cw烷基，A是Cw链烷二基和R6是氢或Het1 ， 或R5和A-R6与它们连接的氮原子结合在一起形成Het1;且 所述磺酰胺基团在5-位连接于苯并异嗨唑基团；或
(vii) —组式(I)的化合物，其中R!为芳基Cw烷基、芳基、Het1、 He化w烷基、Het2、 HefC^烷基，L与其连接的氮原子一 起形成-O-C(-O)-NH-、 -C(-O)-NH-、 -O-Cw链烷二基-C(-O)-NH-、-服8《1_6链烷二基-(:(=0)-:^-; R2是氢，R3为 芳基Cw烷基，114是(33.7环烷基、C^链烯基、C^炔基或 任选被C3-7环烷基取代的Cw烷基；或
(viii) —组式(I)的化合物'，其中R!为芳基C^烷基、芳基、Het1、 Het^w烷基、Het2、 HefC^烷基，L与其连接的氮原子一 起形成-O-C(-O)-NH-、 -C(=0)-NH-、 -O-Cw链烷二基-C(-O)-NH-、-服8《1_6链烷二基-(:(=0)-1^-; R2是氬，R3为
芳基Cw烷基，114是（:3.7环烷基、c^链烯基、c^炔基或
任选被C3.7环烷基取代的C"烷基；R12 A-NH2或-N(R5)(A-R6)，其中R5是氢或Cw烷基，A是C^皿二基和R6是氢 或Het1，或115和入-116与它们连接的氮原子结合在一起形成 Het1;且所述磺酰胺基团在5-位连接于苯并异嚼哇基团；或
(ix) 任何其它的可能组合。
重要的化合物为下列化合物、它们的N-氧化物、盐和立体异构形式：
1 (3-[(3-氨基-苯并问异嗨唑-5-磺酰基)-异丁基-^JJ-l -卡基-2-羟 基-丙基}-氨基曱酸六氢-呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；
2 3-絲-仏{3-[(3-氨基-苯并问异嚼唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-2-曱基-苯曱酰胺；
3 从{3-[(3-#^-苯并问异嗯唑-5-磺酰基)-异丁基-絲]-1-千基-2-羟基-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯MO-乙酰胺；
4 (H(3-氨基-苯并问异嗯唑-5-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-卡基-2-羟 基-丙基卜絲甲酸四氬-呋喃-3-基酯；
5 5-甲基-异嗯唑-4-甲酸{3-[(3-#^-苯并问异嗨喳-5-磺酰基)-异 丁基-絲]-1-节基-2-羟基-丙基}-酰胺；
6 {3-[(3-氨基-苯并问异嗨唑_5-磺酰基)-异丁基-#^]-1-卡基-2-羟 基-丙基}-氛基曱酸蓬唑-5-基曱酯；
7 ^-{3-[(3-絲-苯并问异鹏峻-6-磺酰基)-异丁基-#^]-1-千基-2-羟基-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯基絲)-乙酰胺；
8 {1-节基-2-羟基-3-[异丁基-(3-曱基絲-苯并问异嚼唑-5-磺酰 基)-氨基]-丙基卜M甲酸六氢-呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；
9 {1-千基-3-[(3-二甲基絲-苯并问异嗯唑-5-磺酰基)-异丁基-氨 基]-2-羟丙基}-氨基曱酸六氳-呋喃并[2,3-6]呋喃-3-基酯；
10 {1-千基-2-羟基-3-[异丁基-(3-吡咯烷-1-基-苯并问异嚼唑-5-磺 酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-6]呋喃-3-基酯；
11 (1-千基-2-羟基-3-{异丁基-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基^J0-苯并M 异嗨唑-5-磺酰基]-絲}-丙基)-絲曱酸六氬-呋喃并[2,3-6】呋 喃-3-基酯。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中 &为氬、Het1、 Het2、芳基、Het'C^烷基、HefC^烷基、芳基C^ 烷基;更特别是R,为氢、具有5至8个环成员的单环或二环Het1， Heti含有一或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，苯基、具有5至6个环成员的单环Het2, Hef含有一或多个各 自独立选自氮、氧或辟u的杂原子环成员，或HefC^烷基，其中 Hef为具有5至6个环成员的单环，其含有一或多个各自独立 选自氮、氧或硫的杂原子环成员； Rs为氢；
L是-C—0)-、 -0-C(=0)-、 -O-Cw链烷二基-C(-O)-,更特别是L为-
C(=0)-、 -O-C(O)-、 -OCH2-C(=0)-，其中在每种情况下，C(=0)
基团连接于NR2部分； RS为芳基C"烷基，特别是芳基曱基，更特别是苯基曱基； R4是任选取代的C^烷基，特别是被芳基、Het1、 Het2、 C^环烷基
或任选一-或二取代的M任选取代的Cw烷基，其中所述^c代
基各自独立选自Cy烷基、芳基、He^和Hef; R"是-NH2。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中 &为氢；
L是-C(-O)-、 -0-C(=0)-、 -0-CH2-C(=0)-，其中在每种情况下，C(=0) 基团连接于NR2部分；
Rs为苯基曱基；和 R4是C^烷基；和 R12H
另一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中 &为氢；
L是-C—0)-、 -0-C(=0)-、 -0-CH2-C(=0)-，其中在每种情况下，C(=0) 基团连接于NR2部分；
R3为苯基曱基； R4是C!-6烷基； Rs为氢；和 哉是C"烷基。另一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中L是-0-C^链 烷二基-C—0)-。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中R广L是Het^O-C(=0)-、 Het^Cw链烷二基-0-C(-0)、芳基-0陽C^链烷二基-C(-0)或 芳基誦C(O)。
特别重要的是那些式(I)的化合物，其中R,是氢、C"烷基、 链烯基、芳基Cw烷基、。3.7环烷基、C3.7环烷基C^烷基、芳基、Het1、 He化w烷基、Het2、 HefCw烷基，特别是&是氢、C^烷基、 链烯基、芳基C^烷基、C^环烷基、C3.7环烷基C^烷基、芳基、Het2、 HefC^烷基。
一组重要的化合物是那些式(I)的化合物，其中Ri是氢、C^烷 基、C^链烯基、芳基C^烷基、03.7环烷基、Cw环烷基Cw烷基、 芳基、Het1、 Het^w烷基、Het2、 HefCw烷基；其中Hef是具有5 至6个环成员的饱和或部份不饱和单环杂环，它含一或多个选自氮、 氧或硫的杂原子环成员，且它在一或多个碳原子上任选被取代。
一组优选的化合物是其中所述_磺酰胺基团在5或6位(更优选在 5啦)连接于苯并异蝶哇基团的化合物。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中R,为芳基或芳基 烷基，特别是&定义的芳基部分在一个或多个环成员上被进一 步取代，其中每个取代基独立选自C"烷基、羟基、卤素、任选一-或二取代的氨基、任选一-或二取代的氨基C^烷棊、硝基和氛基； 优选所述取代基选自曱基、乙基、氯、碘、溴、羟基和氰基，特别. 是所述芳基部分含有6-12个环成员，更特别是在Rt的定义中的芳基 部分含有6个环成员；特别是，！^为含有至少一个取代基的苯基，L 选自-C(O)、画0-C^链烷二基-C—0)-, 1112为濕2。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中&为Hef和Het2Cw 烷基，其中在Ri的定义中的Hef含一或多个各自独立选自氮、氧或 硫的杂原子；特别是在&的定义中的Hef在一个或多个环成员上被进一步取代，其中每个取代基独立选自Cy烷基、羟基、囟素、任选 一-或二取代的^Jj^絲；优选所述取代基选自曱基、乙基、氯、
不舆、溴、羟基、#^和«。
另 一组化合物是那些式(I)的化合物，其中&为Het2或HefC^ 烷基，L是-C(-O)-， -O-C(-O)-、 -O-Cw链烷二基-C(-O)-， Rs和R6 为氩；特别是在R！的定义中的Hef部分为含有5或6个环成员的单 环，它含一或多个各自独立选自氮、氧或A11的杂原子环成员，更特 别是Hef部分为含有5或6个环成员的单环，它含两个或更多个各
自独立选自氮、氧或^fu的杂原子环成员。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中为Heti或Het10^ 烷基，其中在^的定义中的Heti含一或多个各自独立选自氮、氧或 硫的杂原子；特别是在R！的定义中的HeP部分在一个或多个环成员 上被进一步取代，其中每个取4m独立选自Cw烷基、羟基、卣素、 任选一-或二取代的M和fJ^;优选所述取^J^选自曱基、乙基、 氯、碘、溴、羟基、氨基和氛基。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中Rt为Het^w烷 基或Het1，其中在&的定义中的Het1为具有5或6个环成员的单环, 其中Hef含一或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子；特别是在 的定义中的H^部分在一个或多个碳原子上被进一步取代，其中 每个取代基独立选自Cy烷基、羟基、卤素、任选一-或二取代的氨 基和M;优选所述取^&选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、 ^J^氰基，优选&为含有1个杂原子的5或6个环成员的单坏， L为-OC—0)-,且Ru为-NH2。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中&为Het1，其中 所述Het1为含有7至10个环成员的双环，其中He^含有一或多个各
自独立选自氮、氧或硫的杂原子；特别是在Ri的定义中的He^部分 在一个或多个碳原子上被进一步取^，其中每个取代基独立选自CM 烷基、羟基、卣素、任选一-或二取代的氨基和氰基；优选所述取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基，特别是Het1 部分含有2个或更多个选自氮、氧或發u的杂原子；在一个方面，& 为含有至少一个氧杂原子的二环Het1， L选自-C(C-O)-，且仗12为-NH2。
一组合适的化合物是那些式(I)的化合物，其中Ri为Het1，其中 所述Het1为含有5至10个环成员的饱和双环，其中Het1含有一或多 个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子；特别是在Rt的定义中的Het1 部分在一个或多个碳原子上被进一步取代，其中每个取代基独立选 自C^烷基、羟基、卣素、任选一-或二取代的M和M;优选所 迷取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、g和M;特别 是Het1含有5至8个环成员；特别是Het1部分含有6至8个环成员， 其中HW含有2个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子。
一组重要的化合物是那些式(I)的化合物，其中为G或G-C^ 烷基，其中G选自噻唑基、咪唑基、嗨唑基、嗨二喳基、二嚼唑基、 吡哇基、吡溱基、咪唑啉酮基、喹啉基、异喹啉基、吲味基、迷溱 基、吡啶基、吡咯基、p比喃基、嘧啶基、呋喃基、三峻基、四喳基、 苯并吹喃基、苯并噁哇基、异螺喳基、异噻哇基、噻二唑基、噻吩基、 四氲呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪 哇酮基、噁唑酮基、中氮茚基、三溱基、会喔啉基、哌^&、派漆基、 吗啉基、硫代吗啉基、吡溱基、噢吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉 基、P-吵5^基、二氧六环基、二塞烷基、氧戊环基(oxolanyl)、 二氧 戊环基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢他喃基；其中G任选被苯 并稠合；其中G在一个或多个环成员上任选被进一步取代；优选G 选自遙哇基、咪喳基、嚼哇基、嗨二哇基、吡唑基、吡咬基，任选在 一个或多个环成员上被取代。
在Het1的定义中的具体的杂环为含一个或两个氧原子且其余的 环原子为碳原子的5至8元饱和单环或二环杂环，更特别是四氢呋 喃和六氬呋喃并[2，3-6]呋喃。在Hef的定义中的具体的杂环为含一个或两个选自氮、氧或硫 的杂原子的取代的或未取代的5元芳族单环杂环，更特别是取代的 或未取代的噻唑、取代的或未取代的噁唑和取代的或未取代的异嚼 唑。在Het2的定义中的所述杂环上的合适的取代基为C^烷基和 NH2,更优选为Cw烷基。
一组合适的化合物为作为盐的那些式(I)化合物，其中所述盐选 自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯代乙酸盐和甲磺酸盐；重要的盐为三 氟乙酸盐。
一组重要的化合物是具有折叠耐药性的那些式(I)^合物，所述 折叠耐药性根据本文描述的方法测定，与选自10、 71和84位的野 生型序列(如M38432，K03455, gi 327742)比较，其对抗在HIV蛋白酶 中具有至少一个突变体的HIV毒抹的范围在0.01-100之间，特别是 选自10、 71和84中的至少二个突变体存在于fflV蛋白酶中；特别 是所述化合物具有0.1-100范围内，更特别是0.1-50范围内，适合在 0.2-35范围内的折叠耐药性。
一组重要的化合物是选自化合物编号1-10的那些化合物。式(I) 化合物通常可使用描述于WO95/06030、 WO 96/22287、 WO 96/28418、 W096/28463、 WO 96/28464、 WO 96/28465及W097/18205中的类 似方法制备。
制备本发明化合物的具体反应步骤描述如下。在下述的制备中， 反应产物可从介质中分离出来，并且如果必需的话，可根据本领域 中一般已知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法、研磨法及层 析法。流程A
根据美国专利5488162描述的方法制^f匕合物a-2。化合物a-4 根据J. Heterocyclic Chem., 26,1293-1298 (1989)中概述的方法制备。 于室温(RT)下，向制备a-5， a-4 (2.1 g, 0.015 mol)中加入氯代磺酸(4.1 ml， 0.060 mol)。在惰性气氛(如氮气)下，于60。C将所述反应混合物搅 拌过夜。然后将该混合物倾入水/水中。过滤出沉淀物，在一个Btichi-装置中用曱苯干燥(2.1 g,得率60%)。
根据本领域已知的反应步骤，可以使中间体a-5或a-4 (其中R12 为募基)进一步反应，制备其中R^为取代的氨基的类似中间体。
可以采用类似的方法制备式a-5的中间体，其中氯代磺酰基在4、 6或7位。然而，优选在苯并异噁唑基的5位上的磺酰基的取代。
流程B是制备式b-4中间体的通用步骤，以下举例说明式(I)化 合物(其中R2为氢，R3为苯基甲基，114为异丁基，Ru为M)的制备。 本领域的技术人员将能应用类似的步骤，制备式b-4的其它中间体。
于室温下，将b-l (1.5 g， 0.0064 mol)加入到作为碱的1 ml三乙 胺(ET3N)(0.0075 mol)中，随后加入到在100 ml有机溶剂如二氯曱烷 中的b-2 (2.0 g, 0.0060 mol;见流程F)中。其它合适的有机溶剂包括 乙酸乙酯、四氢呋喃。将该混合物搅拌3小时，用水洗涤。分离有 机层，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到3.2gb-3。于室温下，将酸如 三氟乙酸(4.6 ml, 0.060 mol)加入到在50 ml有机溶剂(如二氯曱烷)中 的b-3 (3.2 g, 0.0060 mol)中。于室温下搅拌该混合物3小时，然后用 水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶纯化(洗 脱液：二氯曱^/曱醇96/4),得到1.2gb-4(总得率：48%)。
可以通过本领域技术人员已知的功能替换物或其功能衍生物替 代用于流程B中的试剂和溶剂。也可以调整反应条件如搅拌时间、纯化和温度，以M应条件达到最佳。
流程C1:
对于本发明的一组重要的化合物，R广O-可以选自
流程C-l是制备式c-3化合物的通用步骤。制备c-3的一个方法 包括，在碱如三乙胺的存在下，在合适的溶剂如二氯曱烷中，使中 间体c-2与式R广L-(离去基团)c-l的中间体反应。在这个具体实例中, N-琥珀酰亚胺基用作离去基团，可以采用本领域技术人员已知的其 它合适的离去基团。
本领域的技术人员将能应用类似的步骤制备式c-3的其它化合 物。例如，可以通过本领域技术人员已知的功能替换物或其功能衍 生物替代用于流程Cl中的试剂和溶剂。也可以调整反应条件如搅拌 时间、纯化和温度，以使反应条件达到最佳。
流程C-2是制备式c-6化合物的通用步骤。制备c-6的一个方法 包括，在l-(3-二曱基M丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟 基苯并三唑(HOBT)的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，使中间 体c-5与式c-4的中间体反应。
本领域的技术人员将能应用与流程Cl和C2中所述方法类似的 步骤，制备式I的化合物，其中-L-Ri具有不同于中间体c-l和c-4中 的另外的含义。例如，流程G描述了制备中间体g-5的方法，然后 可使中间体g-5进一步与式b-4中间体反应。
流程D:化合物1的合成
于室温下，在50 ml 二氯曱烷和0.18 ml (1.30 mmol)三乙胺中搅 拌500mgd-2。然后加入d-l,于室温下搅拌该混合物过夜。用碳酸 氬钠溶液洗涤该混合物，分离有机层，经硫酸^:干燥，过滤并蒸发 溶剂。经硅胶纯化(二氯曱烷/曱醇98/2)，得到300 mg化合物1 (得 率45%)。
流程E:化合物6的合成
于室温下，在50 ml 二氯曱烷中搅拌l76 mg (1.38 mmol) 5-曱基 异噁唑-4-曱酸(e^l);加入270mg(1.40mmol)EDC，于室温下搅拌该 混合物1小时。使e-2溶于10 ml 二氯曱烷中，然后滴加到该混合物 中，于室温下搅拌过夜，然后用水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干 燥，过滤并蒸发。经硅胶纯化(二氯曱烷/曱醇98/2)，得到120mg化 合物6 (得率38%)。流程F
中间体f-2，相应于流程B中的中间体b-2,可以通过将式iysr-
R4的胺加入到在合适的溶剂如异丙醇中的中间体f-l中制备。
在流程F中，当f-l为对映体纯时，可以获得式f-2的对映体纯 的化合物。如果f-l是立体异构体的混合物，则f-2应该也由立体异 构体的混合物组成。
流程G
将2.4g的g-2、 20ml水和1.75g硫脲的混合物回流2小时。使 该混合物冷却至室温，加入0.25 g norit并过滤。加入2.5N氬氧化钠 至滤液中，直至为中性pH。过滤得到1.23g(44。/。）2-M虔唑-5-甲 酸曱酯(g-3)。将2.15 g亚硝酸异戊酯及10 ml 二氧六环的混合物在80'C及氮气氛下搅拌。逐滴加入1.23 gg-3在20 ml 二氧六环中的溶液。 将混合物回流2小时。冷却至室温后，加入30ml乙酸乙酯。将混合 物用盐水清洗并千燥，在减压下蒸发溶剂，将粗产物在硅胶上纯化， 得到0.54g(48。/。)的遂唾-5-曱酸甲酯(g-4)。
将0.54 gg-4及10 ml四氢呋喃(THF)的混合物在O'C及氮气氛下 搅拌。逐滴加入0.16g氬化铝锂及5ml乙醚的混合物。在0。C1小时 后，加入7jc及20。/。氲氧化钠，并搅拌30分钟。将混合物通过decalite 过滤，然后通过与甲苯共沸蒸馏将溶剂去除，得到0.3g(69。/。)的噻 唑-5-基曱醇(g-5)。
流程H
流程H描述了制备乙酰胺取代的苯并异Hi唑的具体方法。在碱 如三乙胺的存在下，在溶剂如l,4-二氧六环中，可以使根据如上所述 的类似方法制备的中间体h-l与氯代乙酰氯或功能类似物反应，以得 到式h-2的酰胺。所述中间体h-2可以进一步与式NRJRb反应，其中 K和Rb按在变量R12的氨基上的可能取代基的定义。
用于前述制备中的一些中间体和原料是已知的化合物，而其它 的可根据本领域已知的制备所述或类似的化合物的方法制备。
本发明的化合物也可以根据流程J中所述的方法制备。流程J
可使苯并异嗨哇衍生物j-l与氯代磺酸反应，随后与亚硫酰氯反
应，得到中间体j-2。所述中间体j-2可以与中间体j-3进一步反应， 得到中间体j-4，其中PG指合适的保护基团如叔丁氧基MJ^。所述 反应可以在合适的溶剂(如2-曱基-四氬呋喃)中，任选在合适的碱(如 三乙胺)的存在下进行。
然后，在合适的溶剂(如在乙醇中的2-甲基四氩吹喃)的存在下， 可以使中间体j-4与合适的试剂如间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)或一过 氧邻苯二曱酸(phtalate)镁六水合物(MMPP)反应，由此得到中间体j-5 和j画6。
中间体j-5和j-6可以进一步由式HN(Rs)A-R6衍生，并经去保 护反应后得到中间体j-7。然后，在碱如三乙胺的存在下，并任选在 EDC或醇如叔丁醇的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，使中间 体j-7与式R广L-(离去基团)的中间体反应，由此获得为式(I)化合物 的化合物j-8。
按照本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方 法，也可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。进行该N-氧
3化反应通常是通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物 反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属
过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括 过氧酸例如苯羰基过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤基取代的苯 羰基过氧酸例如3-氯-苯氣基过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基 过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级链烷醇 例如乙醇等、烃例如曱苯、酮例如2-丁酮、囟代烃例如二氯甲烷及 这些溶剂的混合物。
式(I)化合物或其任何亚组作为逆转录病毒的蛋白酶(如fflV蛋白 酶)的抑制剂是有活性的。特别是，式(I)化合物或其亚组对抑制突变 的HIV蛋白酶，更特别是抑制耐药性突变林HIV蛋白酶是有活性的。
HIV蛋白酶对药物的"敏感性"或者说是"耐药性"的标准可经 市售获得的fflV蛋白酶抑制剂建立。如上所述，现有的可市售获得 的fflV蛋白酶抑制剂对抗患者中的fflV病毒群体的活性会随时间而 降低。其理由为，在具体的fflV蛋白酶抑制剂的存在的压力下，现 有的HIV病毒群体(一般主要是野生型HIV蛋白酶)可突变为不同的 突变株，这些突变株对相同的fflV蛋白酶抑制剂很不敏感。如果出 现此种现象，人们一般会称之耐药突变抹。如果这些突变林不tof 特定的fflV蛋白酶抑制剂产生抗性，而且对其它的可市售获得的多
种mv蛋白酶抑制剂也具有抗性，则人们会认为其为耐多重药物的
HIV蛋白酶。表示突变抹对一种具体的HIV蛋白酶抑制剂耐药的一 种方式是测定所述HIV蛋白酶抑制剂对抗突变林HIV蛋白酶的EC5Q 与所述HIV蛋白酶抑制剂对抗野生型fflV蛋白酶的EC^的比率。所 述比率也称为折叠耐药性(FR)。
临床出现的许多突变林均具有抑制可市售获得的HIV蛋白酶抑 制剂(如沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦和奈非那韦）的IOO或100以 上的折叠耐药性。HIV蛋白酶的临床有关的突变林可以以密码子位 置10、 71和/或84的突变为特征。此类临床有关的突变抹HIV蛋白酶的实例列于下表2中。
本发明化合物或其任何亚组对至少 一种临床有关的突变株HIV 蛋白酶和对在几种情况下广谱的临床有关的突变林HIV蛋白酶的呈 现出折叠耐药性的范围在0.01和100之间。 一组特殊的式(I)化合物 为对至少一种突变林HIV蛋白酶呈现的折叠耐药性的范围在O.l和 100之间，适合在0.1和50之间，更适合在O.l和30之间的那些式(1) 化合物。对至少 一种突变株fflV蛋白酶呈现的折叠耐药性的范围在 0.1和20之间的式(I)化合物具有特别的重要性，甚至更重要的是对 至少一种突变林迈V蛋白酶呈现的折叠耐药性的范围在O.l和IO之 间的那些式(I)化合物。
由于它们的有利的药学性质，尤其是它们对抗广镨突变林蛋白
酶，如突变林mv蛋白酶的活性，本发明化合物可用于治疗Hiv感 染的个体及用于这些个体的预防。通常，本发明化合物可用于治疗 感染病毒的温血动物，该病毒的存在通过蛋白酶的介导或依赖于蛋
白酶。用本发明化合物可以预防或治疗的疾病，尤其是与HIV及其 它病原性逆转录病毒相关的疾病，包括AE)S、 AIDS相关复症(ARC)、 进行性泛发性淋巴结病(PGL)以及逆转录病毒引起的慢性CNS疾病， 例如HIV介导的痴呆及多发性石更化病。
因此，本发明化合物或任何其亚組可作为药物用于对抗上迷疾 病。所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效量的本发明化合物 系统给予感染逆病毒的哺乳动物(特别是感染HIV的哺乳动物)以对抗 与迈V及其它致病的逆转录病毒(尤其是HIV-1)。因此，本发明化合 物可用于制备用于治疗与HIV及其他致病的逆转录病毒相关的疾病 的药物，尤其是用于治疗感染耐药的或其它突变HIV病毒的患者的 药物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其亚 组在制备用于在哺乳动物中治疗或对抗对多种药物有耐药性的逆转 录病毒感染相关的感染或疾病(尤其是HIV-l感染)的药物中的用途。因此，本发明也涉及一种治疗与对多种药物有耐药性的逆转录病毒 感染相关疾病的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其亚组 给予有需要的哺乳动物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其
亚组在制备用于在感染逆转录病毒(特别是fflV-l逆转录病毒)的哺乳
动物中抑制逆转录病毒蛋白酶(包括突变林蛋白酶、耐药性突变蛋白 酶和对多种药物耐药的突变蛋白酶)的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何 亚组在制备用于抑制逆转录病毒的复制，包括突变株逆转录病毒的 复制，耐药的突变抹逆转录病毒耐药^K的复制和对多种药物耐药的
突变林逆转录病毒的复制(特别是HIV-1复制)的药物中的用途。
也发现本发明化合物可用于在体外抑制含HIV的样本或预期暴 露至HIV的样本，因此，本发明化合物可用于抑制存在于含有或怀 疑含有或暴露至HIV的体液样本中的fflV。
抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的組合也可作为药物使 用。因此，本发明也涉及含(a)本发明化合物及(b)其它抗逆转录病毒 化合物的产品，其作为l关合制剂供同时、分开或依序使用以治疗逆 转录病毒感染，尤其是治疗对多种药物有耐药性的逆转录病毒的感 染。因此，为了对抗或治疗HIV感染，或与HIV感染相关的感染及 疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复症(ARC), 可将本发明化合物与下列药物组合以联合用药，例如结合抑制剂， 例如葡聚糖硫酸盐、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、 PRO-542、 BMS-806;融合抑制剂例如T20、 T1249、 5-螺旋化合物(5-helix)、 D-肽ADS-J1;共同受体结^^抑制剂，例如AMD3100、 AMD-3465、 AMD7049、 AMD3451 (Bicyclams)、 TAK779; SHC-C (SCH351125)、 SHC-D、 PRO-140RT抑制剂如膦曱酸(foscarnet)及药物前体；核苦 RTIs,例如AZT、 3TC、 DDC、 DDI、 D4T、阿巴克(Abacavir)、 FTC、 DAPD、 dOTC、 DPC817;核苷酸RTIs,例如PMEA、 PMPA(替诺福韦）;NNRTIs,例如奈韦拉平、地拉韦咬、依法韦仑、8和9-C1 TIBO(替 韦拉平）、洛韦胺、TMC-125、 TMC-120、 （dapivirine)、 MKC-442、 UC781、 UC782、卡普韦林、DPC961、 DPC963、 DPC082、 DPC083、 calanolideA(红厚壳属植物提取物)、SJ-1366、 TSAO、 4"-去氨化 TSAO、 MV150、 MV026048; RNAseH抑制剂，例如SP1093V、 PD126338; TAT抑制剂，例如RO-5-3335、 K12、 K37;整合酶抑制 剂，例如L708906、 L731988; S-1360;蛋白酶抑制剂，例如氨普奈 韦及前药GW908、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛 匹那韦、帕利那韦、BMS186316、 atazanavir、 DPC681、 DPC684、 替拉那韦、AG1776、 mozenavir、 GS3333、 KNI~413、 KNI誦272、 L754394、 L756425、 LG-71350、 PD161374、 PD173606、 PD 177298、 PD178390、 PD178392、 PNU 140135、 TMC114、山楂酸、U-140690;糖基化抑 制剂，例如粟精胺、脱氧吉瑞霉素。
此组合在部份情形下可提供协同效应，因而可预防、基本上减 轻或完全消除病毒感染度及其相关的症状。
本发明化合物也可与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人类a干扰 素抗体、IL-2、曱硫氨酸脑啡肽、干扰素a及纳曲酮)、抗生素(例如 依西酸喷他脒)、细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或 其受体(例如CCR5)或激素(例如生长激素)联合用药，以减轻、对抗 或消除fflV感染及其症状。这种在不同的制剂中的联合治疗可同时、 顺序或彼此独立用药。或者，这种联合可作为单一制剂用药，其中 活性成份是同时或分别从制剂中释出。
本发明化合物也可通过与代谢调节剂联合，然后一起将该药物 给予患者进行给药。这些调节剂包括干扰细胞色素(例如细胞色素 P450)代谢的调节剂。部份调节剂可抑制细胞色素P450。现已知数种 同功酶存在于细胞色素P450中，其中一种是细胞色素P450 3A4。利 托那韦是一种通过细胞色素P450的代谢调节剂的实例。在不同的制 剂中的这种联合治疗可同时、顺序或彼此独立用药。或者，这种联合疗法可作为单一制剂用药，其中活性成份是同时或分开从制剂中 释出。这种调节剂可在与本发明化合物的相同或不同比例下用药。优选这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)是 1:1或更低，更优选该比例是1:3或更低，该比例合适是1:10或更低, 该比例是更适合是1:30或更低。因此，本发明化合物可以其本身作为药物或与其它药物的混合 物或以药物制剂的形式用于动物，最好是哺乳动物中，特别是用于 人类中。因此，本发明涉及药物制剂，它含有有效剂量的至少一种式(I) 化合物作为活性成份，加上常用的药学上无害的赋形剂及辅剂。所 述药物制剂通常含O.l至90%(重量)的式(1>^合物。此药物制剂可用 本领域的专业人员已知的方法制备。为此目的，将至少一种式(I)化 合物以及一或多种固体或液体药用赋形剂和/或辅剂以及(如果需要)与 其他药用活性化合物结合配制成合适的用药形式或剂型，它可15t^ 作为药物用在人类用药或兽药中。含根据本发明化合物的药物可经口服、胃肠道外(例如静脉内）、 直肠、吸入或局部进行给药，较佳的用药由个别情形决定，例如所 治疗疾病的具体情况。优选口服用药。本领域的专业人员根据其基本专业知识可熟悉适用于所需药用 制剂的辅剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂及其它 活性化合物载体以外，也可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡 沫剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、达到储存效应的试剂、緩冲物质 或着色剂。对于口服用药形式，可将本发明化合物与适当的添加剂，例如 赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，然后通过常用的方法制成合适 的用药形式，例如片剂、包衣片剂、石更月交嚢剂、水性、醇性或油性 溶液剂。合适的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷 酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉。在此情形下，可以以干燥及湿润颗粒形式进行制备。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油 或动物油，例如葵花油或鱼肝油。水性或醇性溶液的合适溶剂是水、 乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也可用作其它给药 形式的辅剂。对于皮下或静脉内用药，可将活性化合物，如果需要也可与常 用物质例如助溶剂、乳化剂或其它辅剂一起，制成溶液剂、悬浮液 或乳剂。也可将式(I)化合物冷冻干燥，并使用所得的冷冻干燥物制 造注射或输注的制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐7jC溶液或醇例 如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者 是上述不同溶剂的混合物。气溶胶或喷雾剂形式用药的合适药物制剂是例如式(I)化合物或 其生理上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂例如乙醇或水或这些溶 剂的混合物中的溶液剂、悬浮液或乳剂。如果需要时，所述制剂中 也可另外含其它药用辅剂，例如表面活性剂、乳化剂及稳定剂以及抛射剂。这种制剂通常含浓度从约O.l至50%，尤其是从约0.3至3% 重量的活性化合物。为了增加药用组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，适于 应用a-、 P-或？环糊精或其衍生物。助溶剂(例如醇类)也可改进药用 组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时， 明显地更适于加入目标化合物的加成盐，原因是其水溶性增加。适当的环糊精是a-、 --或y-环糊精(CDs)或其醚及其混合的醚， 其中环糊精无水葡萄糖单元的一或多个羟基被下列取^J^取代：Cw 烷基，尤其是曱基、乙基或异丙基，例如无规甲基化的,CD;羟基 C^烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；gC^烷基， 尤其是羧基曱基或M乙基；C^烷基-Mo尤其是乙跣基；C^烷 MM^CL6烷基或夢錄Cw烷MCw烷基，尤其是M甲I^丙 基或g乙tt丙基；Cw烷基^i^^Cw烷基，尤其是2-乙酰氧 基丙基。特别值得注意的作为络合剂和/或助溶剂的有》-CD、无规甲基化的y?-CD、 2,6-二曱基+CD、 2-羟基乙基+CD、 2-幾基乙基-y-CD、 2-鞋基丙基个CD及(2-羧基甲氧基)丙基弄CD，且特别是2-羟基丙基 -々-CD(2画HP-》-CD)。术语混合的醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被 不同的基团例如羟基丙基及雍基乙基醚化。配制本发明化合物结合环糊精或其衍生物的一种重要方法已描 述于EP-A-721,331中。虽然其中描述的制剂含有抗真菌活性成f分， 但它们同样也适于配制本发明的化合物。其中描迷的制剂特别适于 口服用药，其含作为活性成份的抗真菌剂、作为助溶剂的足量的环 糊精或其衍生物、作为整个液体载体的水性酸性介质以及大幅简化 组合物的制备的醇性助溶剂。所述制剂也可通iti。入药学上可接受 的甜味剂和/或矫味剂而使得更加可口 。增加药用组合物中本发明化合物的溶解度的其它常用方法描述 于WO 94/05263、 WO 98/42318、 EP陽A-499,299及WO 97/44014中， 全都专利结合到本文中以供参考。更确定地说，可将本发明化合物配制成药用组合物，其含有效 治疗量的颗粒，该颗粒是由含(a)式(I)化合物及(b)—或多种药学上可 接受的水溶性聚合物的固体悬浮液组成。术语"固体^t体"是指含有至少两种成份的固体状态的系统(异 于液体或气体状态)，其中一种成份大概平均分散在另一种或多种成 份中。当该成份的^t体是使此系统是化学及物理性一致或均匀分 布或由热动力学定义的一个相组成时，此固态分散体^皮称为"固体 溶液，，。固体溶液是优选的物理系统，因为其中的成份通常容易被 用药的有机体生物利用。术语"固态M体"也包括比固体溶液较不均匀分布的M物。 这种分散物不能化学或物理上均匀分布或含一个以上的相。所述颗粒中的水溶性聚合物适合是当溶解于2%水溶液时，在20 'C溶液中的表观粘度是1至100 mPa.s的聚合物。4较佳的水溶性聚合物是羟基丙基曱基纤维素或HPMC，曱^ 取代程度从约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的 HPMC通常具有水溶性。甲氧基取代程度是指纤维素分子每个无水 葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数。羟基丙，尔取代是指与 纤维素分子各无水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。上文定义的颗粒可通过先制备各成份固体的分散物，随后任选 粉碎或研磨该分散物制备。现存在可用于制备固态分散体的多种技 术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥及溶液-蒸发，优选熔化-挤压。还可将本发明化合物方便地配制成为纳米颗粒的形式，其有足 够量的表面改性剂吸附在其表面上以保持有效平均粒子大小低于 1000纳米。现认为有用的表面改性刻包括那些能物理性吸附在抗逆 转录病毒药物的表面但却没有化学性键接至抗逆转录病毒药物上的 改性剂。合适的表面改性剂可优选选自已知的有机及无机药用赋形剂。 此类赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活 性剂。优选的表面改性剂包括非离子性及阴离子性表面活性剂。配制本发明化合物的另一个重要方法涉及一种药用组合物，其 中将本发明化合物掺混在亲水性聚合物中，然后将此混合物作为包 衣薄膜包被在许多小珠粒上，因而得到有良好生物利用度的组合物, 该组合物可方便地制备且适于制备供口服用药的药用剂型。所述^^立包括(a)中间圆形或球形的核心、（b)亲水性聚合物及抗 逆转录病毒药物的包衣薄膜及(c)密封的包衣聚合物层。在i^中适于作为核心的物质有多种，条件是该物质是药学上 可接受的且有合适的尺寸及硬度。这种物质的实例是聚合物、无机 物质、有机物质及糖类及其衍生物。用药途径取决于患者的疾病、辅助医疗的条件等。本发明另一方面涉及一种药剂盒或容器，其中含有效量的可在 用于测定潜在的药物抑制fflV蛋白酶、HIV生长或两者的能力的测试或试验中用作标准物或试剂的式(I)化合物。本发明的此方面可发 现其在药物研究计划中的用途。
在产生耐药性的疾病(例如HIV)的临床管理中，本发明化合物可
用于表型耐药性监视试验，例如已知的重组试验。特别有用的耐药
性监视系统是称为Antivirogram™的重组试验法。Antivirogram™是 一种高度自动化、高物料通过量、第二代的重组试验法，它可测量 对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒对本发明化合物的敏感性 (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V等,爿wri附/cro6 CTie/wo^er, 1998; 42(2); 269-276,结合于本文供参考)。
重要地，本发明化合物可含化学反应性部分，该部分能与局限 部位形成共价键，使得该化合物增加了组织的保留时间及半衰期。 术语"化学反应性基团"在本文中使用时是指可形成共价键的化学 基团。反应性基团通常于水性环境中是稳定的，通常是g、磷酰 基或常见的酰基，或者是酯或者是混酐，或酰亚氨酸酯(imidate)，或 马来酰亚氨酸酯(maleimidate)，因而可与比如血液成份如白蛋白乾位 上的官能团如氩基、羟基或硫醇基形成共价键。本发明化合物可连 结至马来酰亚胺或其衍生物上而形成共扼体。
本发明化合物或其生理上可耐受的盐的用药剂量是由个体病例 决定的，通常是根据个体病例的病情加以调整以得到最佳的效果。 因此，其当然决定于用药频率及选用的化合物在治疗或预防各个病 例时的功效与作用持续时间，以及感染和症状的性质和严重性、被 治疗的人或动物的性别、年龄、体重、辅助治疗及个体反应，以及 此医疗是否是急性或预防性的。通常，式(I)化合物在用药至体重约75 千克的患者时，每日剂量是l毫克至l克，优选3毫克至0.5克。此 给药剂量可以以单一剂量的形式或分成数个例如二、三或四个单独 的剂量给予。
下列各表列出了按照以上反应流程之一制备的式(I)化合物。