一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体

摘要

本发明公开了一种侧链5位上是氨磺酰胺甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法，其由侧链5位上是羟甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物和氨磺酰胺或其衍生物进行Mitsunobu反应缩合。并提供了基于其的一种碳青霉烯抗生素多利培南的制备方法，以及由此产生的新的中间体化合物。本发明的制备方法简化了反应步骤，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了多步柱层析纯化，降低了成本，更适合工业化生产。

权利要求

1、一种式I化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法，其由式V化合物和式VI化合物在一种三价磷化合物和一种偶氮二甲酸衍生物的存在下，在有机溶剂中进行缩合反应；其中所说的三价磷化合物为三烷基膦、三芳基膦或亚磷酸酯；所说的偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二亚烷基胺； 其中R1为氢或低级烷基；R2、R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基、或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R2和R4、或R3和R4互相连接而形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；每个环状基团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子；X1是氢或羟基保护基；X2是氢、羧基保护基、铵基、碱金属或碱土金属；Y2是氢或氨基保护基； “可被取代的低级烷基”的取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基和氰基； 上述术语“低级烷基”的碳原子数为1～6。

2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于X'是选自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羟基保护基。

3、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于XZ是选自对硝基节基、 对甲氧基苄基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保护基。

4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的氨基保护基选自 叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和 重氮基。

5、 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于W为叔丁氧基羰基，Y2 为对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。

6、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于W为甲基，f和f是氢。

7、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的三烷基膦为三乙 基膦或三丁基膦，三芳基膦为三苯基膦或三甲苯基膦，亚磷酸酯为亚磷酸甲 酯、亚磷酸乙酯或亚磷酸苯酯；所说的偶氮二甲酸二烷基酯为偶氮二甲酸二 甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二 （二烷基酰 胺）为偶氮二甲酸二 （二甲基）酰胺或偶氮二甲酸二 （二乙基）酰胺，l,l，-(偶氮二羰基）二亚烷基胺为i,r-(偶氮二羰基）二吡咯垸或i,r-(偶氮

8、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所说的三价磷化合物为三苯基膦，偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二异丙酯，有机溶剂选自四氢呋 喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。

9、 一种式vn化合物多利培南的制备方法，其特征在于由式v化合物和式VI化合物縮合反应制得式I化合物之后，再进行常规的脱保护基反应；formula see original document page 4所述式V化合物和式VI化合物的化学结构如权利要求1中所述，其中^是 羟基保护基、乂2是羧基保护基、W和¥2独立地是氨基保护基，R1、 112和 R3的定义如权利要求1或6中所述。

10、式V化合物，其结构式如权利要求1中所示，其中W为甲基、Y2 为对硝基苄氧基羰基、X'为三甲基硅烷基、f为对硝基苄基，即式4化合 物(4R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)- l-对硝基苄氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯垸基]硫 基]-6-[(lR)-l-(三甲基硅烷氧基)乙基H-甲基々-氧代-l-氮杂二环[3丄0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；formula see original document page 4或者R'为甲基、丫2为叔丁氧基羰基、乂1为三甲基硅垸基、f为二苯甲 基，即式12化合物(4R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-1-叔丁氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯 烷基]硫基]-6-[(lR)小(三甲基硅烷氧基）乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂二环 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯；formula see original document page 4或者W为甲基、¥2为烯丙氧基羰基、f为叔丁基二甲基硅烷基、x为烯丙基，即式17化合物(4R, 5S， 6S)-3-[[(3S, 5S)-l-烯丙氧基羰基-5-羟甲基 -3-吡咯烷基]硫基]-6-[(IR)-I-(叔丁基二甲基硅垸氧基）乙基]-4-甲基-7-氧代 -1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。

11、式I化合物，其结构式如权利要求1中所示，其中Ri为甲基、R2 与W为氢、W为叔丁氧基羰基、f为对硝基苄氧基羰基、^为三甲基硅烷 基、乂2为对硝基苄基，即式5化合物(4R, 5S， 6S)-3-[[(3S, 5S)-l-对硝基苄氧 基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基）氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫 基]-6-[(lR)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；(5)或者W为甲基、W与W为氢、W为叔丁氧基羰基、¥2为烯丙氧基羰基、x'为叔丁基二甲基硅垸基、f为烯丙基，即式18化合物(4R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-1-烯丙氧基羰基-H[N-氨磺酰-N-(叔 丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-l-(叔丁基二甲基硅烷氧基) 乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。

说明书

一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体技术领域本发明涉及一种广谱的碳青霉烯类（e-内酰胺大类）抗生素的制备方 法，特别是一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其产生的新的中问 体化合物。背景技术美国专利US5317016 (Date of Patent: 1994.5.31 )、公幵号为CN1071428A的中国专利报道了通式化合物（I)的合成方法。该方法包括式（m)所示 的碳青霉烯母核与式（n)所示的吡咯烷衍生物缩合，其中式n化合物需山式w化合物经至少4步的反应步骤才能得到，具体还可参见公开号为CN1113233A的中国专利（CN1071428A的分案），因此其整个反应歩骤繁琐。 以Y. Iso, et al. J. Antibiotics, 1996, 49(2) : 199-209 (根据上述专利发表的论文）报道的合成路线来具体说明如下：为了在侧链5位引入氨磺酰胺基，首先使化合物1 '(式IV化合物中的 具体化合物）依次与甲磺酰氯、邻苯二甲酰亚胺钾和水合肼反应，在侧链5 位引入氨基得化合物4';再与对甲氧基苄氧基羰基氨磺酰氯反应，在侧链5位引入对甲氧基苄氧基羰基保护的氨磺酰胺，得化合物5'(式I1化合物 中的具体化合物）；最后依次经硝酸银水溶液和吡啶、硫化氢处理脱去二苯 甲基保护基得到侧链6'。侧链6'再与3 -甲基碳青霉烯母核7'(式II1化 合物中的具体化合物）縮合，经三氯化铝和茴香醚脱保护后，经火孔吸附树 脂层析纯化，最后冻干得到产品式VB化合物，即通式化合物I屮的M体化合 物——广谱的碳青霉烯类（P-内酰胺大类）抗生素多利培南（doripenem， 又名多尼培南，化学名：（4R, 5S， 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0谏-2-烯 -2-羧酸）。总之，背景技术存在显著缺陷：整个反应步骤冗长；使用特殊试剂和品 贵试剂，如三苯基甲硫醇钠、邻苯二甲酰亚胺钾、对甲氧基苄氧基羰基磺酰 氯、硝酸银等；多步反应需要柱层析纯化；成本高，难以工业化大生产。发明内容本发明要解决的技术问题即是克服上述现有技术中的缺陷，目的是提供 一种步骤简化，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了多步柱层析纯化，从而适 于工业化大生产的吡咯垸硫基碳青霉烯衍生物的制备方法。本发明的技术方案为： 一种式i化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制 备方法，其由式v化合物和式vi化合物进行縮合反应；其中R1为氢或低级 垸基；R2、 W和W独立地为氢，可被取代的低级烷基、或氨基保护基，或者w和r3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R2和R4、或R3和R4互相连接而形成-CH2-CH2-或-CH2-CHrCH2-;每个环状8(V) (VI)基团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子，并且每个环状基团都可被取代；X1是氢或羟基保护基；X2是氢、羧基保护基、铵基、碱金属或碱 土金属；¥2是氢或氨基保护基。其中，上述术语"低级烷基"的碳原子数为1〜6，优选1〜4;"可被取代 的低级烷基"的取代基包括羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、低级烷基氨基、 氨基甲酰基、低级垸基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基 和氰基等；"羟基保护基"和"氨基保护基"包括低级烷氧羰基、低级链烯 氧羰基、卤代烷氧羰基、芳烷氧羰基、三烷基硅烷基和重氮基等；"羧基保 护基"选自本领域熟悉的那些，其功能是当反应在分子的其它部位进行时， 将羧基封闭，诸如Cw烷基、Cw链烯基、07.19芳烷基等；至于"W和R3 与它们所连接与氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团"、"每个环状基 团可进一步包括至少一个选自氧、硫和氮的原子，并且每个环状基团都可被 取代"中的环状基团可以是饱和或不饱和的3-8元残基，如果需要可进一步 含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，而优选包括一个杂原子的5或6元单环 残基；这些更具体的定义及例子如上述专利文献所公开。根据本发明，较佳地，X1是选自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅垸基、 三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羟基保护基。较佳地，f是选自对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保护基。而本发明所说的氨基保护基选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和重氮基；其中，W优选叔丁氧基羰基， ¥2优选对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。 在本发明制备方法中，更佳地W为甲基，W和RS是氢。实质上，本发明的制备方法是使式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应。其中，式V化合物是侧链5位上是羟甲基的吡咯烷硫基碳 青霉烯衍生物，其通式及制备方法已由专利US 6180622和US 4962103所公 开；而式VI化合物（氨磺酰胺及其衍生物）及其制备方法已由文献R. Graf. Chem Ber, 1963, 96, 56-67禾口 Y. Masui， et al. Tetrahedron Lett, 2004, 45(9): 1853-1856所公开。有关Mitsunobu反应的参考文献参见：O. Mitsunobu, Synthesis 1981: 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 1983， 29: 1-162 。具体而言，式V化合物和式VI化合物在一种三价磷化合物和.种偶氮:—: 甲酸衍生物的存在下进行反应；其中所说的三价磷化合物优选三价磷冇机化合物，可为三垸基膦、三芳基膦或亚磷酸酯；所说的偶氮二甲酸衍生物为偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二 （二烷基酰胺）或i，r-(偶氮二羰基）二亚烷基胺。更具体的，所说的三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦等，三芳基膦包括 三苯基膦、三甲苯基膦等，亚磷酸酯包括亚磷酸甲酯、亚磷酸乙酯或亚磷酸 苯酯等。而所说的偶氮二甲酸二烷基酯包括偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙 酯、偶氮二甲酸二异丙酯等，偶氮二甲酸二 （二垸基酰胺）包括偶氮二屮酸二 （二甲基）酰胺、偶氮二甲酸二 （二乙基）酰胺，而i,r-(偶氮二羰基） 二亚烷基胺包括i，r-(偶氮二羰基）二吡咯烷或i，r-(偶氮二羰基）二哌 啶等。本发明中，式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应可用的溶剂包括：烃类，如戊烷、己垸、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类，如—氯屮烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷和氯苯；含氮烃类，如硝基甲烷和硝基苯； 醚类，如乙醚、甲基异丁基醚、二恶烷和四氢呋喃；酮类，如丙酮、甲基乙 基酮和环己酮；酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯和苯甲酸甲酯；腈类，如乙 腈和苯甲腈；酰胺类，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰胺；砜类，如二甲亚砜；有机碱类，如三乙胺、环己胺、W胺、 吡啶、喹啉；以及其他惰性溶剂或它们的混合物。本发明优选的溶剂选自四 氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。本发明中，式V化合物和式VI化合物进行Mitsunobu反应时，式V化合 物、式VI化合物、三价磷化合物、偶氮二甲酸衍生物的摩尔数之比优选 1:卜5:1〜5:1〜5，更优选1:1.5〜3: L2〜2: 1.2〜2。本发明中，式V化合物和式VI化合物进行的Mitsunobu反应在无水条件 下进行更有利，可以在惰性气体保护下进行。反应温度为一8(TC至IO(TC， —7(TC至5(TC较佳，更佳的是0〜4(rC，最佳的是10〜2(rC。反应时间为10min 至30h， 0.5h至20h更佳。反应结束后，目标产物可用通常的手段进行分离 纯化，如提取、过滤、层析、结晶、沉淀等。优选的后处理方法为减压蒸馏 除去反应溶剂，向所得残留物中加入烃类（如戊烷、己烷、庚院、苯、甲苯 和二甲苯等），使反应中生成的杂质析出，过滤除去杂质，滤液浓縮得到目 标产物。本发明另一 目的是提供一种基于上述制备方法的式vn化合物多利培南的新制备方法。该制备方法由式V化合物和式VI化合物縮合反应制得式I化合物之后，再经常规的脱保护基反应得式VII化合物多利培南；其中，X"是羟 基保护基。较佳地，XZ是羧基保护基；^和¥2是氨基保护基；更佳地，R1 为甲基，112和^是氢。这里术语羟基保护基、羧基保护基和氨基保护基的 定义如前所述。所述制备方法较佳的合成路线之一如下所示。ii可见，该方法包括首先将式m所示的碳青霉烯母核与式iv所示的吡咯烷 衍生物縮合得到式v化合物，再与式vi化合物縮合得到式i化合物。在上述 反应路线中，式nr和式nr化合物选自通式ni化合物，式nr化合物可山 式nr化合物经常规上羟基保护基制得，式中的f是离去基团，例如羟基 的活性酯基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、垸基磺酰基或芳基磺酰基；式 rt化合物可由Y1为巯基保护基的式iv化合物经常规脱巯基保护基制得； 更具体的，可参见背景技术中提及的专利文献所公开的内容。在利用本发明的制备方法制备带保护基的式i化合物，及式vi1化合物 时，还意外地得到新的中间体化合物。因此，本发明的再一目的是提供新的 中间体化合物。在利用本发明的制备方法制备带保护基的式i化合物时，得到的选向通式V化合物的中间体化合物有：结构式如下式4所示的化合物(4R， 5s， 6S)-3-[[(3S， 5S)- 1-对硝基苄氧基羰基-5-羟甲基-3-吡咯烷基〗硫 基]-6-[(1R)-l-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基节画COOPNB PNZ(4)或结构式如下式12所示的化合物(4R, 5S， 6S)-3-[[(3S, 5S)-l-叔丁氧基羰 基-5_羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(111)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯；(12)或结构式如下式17所示的化合物(4R， 5S， 6S)-3-[[(3S， 5S)-l-烯丙氧基羰 基-5-羟甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲 基-7-氧代-l-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。TBDMSO(17)而在利用本发明的制备方法制备式vn化合物时，得到的选自通式i化合物的新的中间体化合物有：结构式如下式5所示的化合物(4R， 5S, 6S)-3-[[(3S， 5S)-l-对硝基苄氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯 烷基]硫基]-6-[(lR)-l-(三甲基硅烷氧基）乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；13CO，PNB(5)或者结构式如下式18所示的化合物(4R， 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)小烯内氧基 羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基）氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(111)-1-(叔丁基二甲基硅垸氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。TBDMSO(18)下面给出本文所用的縮略语：Tr:三苯甲基，PMZ:对甲氧基苄氧基羰基，PMB:对甲氧基卞基， Ms:甲磺酰基，PNZ:对硝基苄氧基羰基，TMS:三甲基硅烷基，PNB:对硝基苄基，BOC:叔丁氧基羰基，BH: 二苯甲基，TBDMS:叔丁基二甲基 硅烷基，Alz:烯丙基，Ac:乙酰基。本发明的制备方法简化了反应步骤，无需特殊试剂和昂贵试剂，割除了 多步柱层析纯化，降低了成本，更适合工业化生产。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。 实施例1合成路线如下所示：formula see original document page 15

1.化合物2的制备:TMSOTMSC1 Et,N 'OPO(OPh)2 COOPNB氮气保护下，将化合物l(可根据文献D. H. SWh， et al. Heterocycles，】984, 21(l):29-40自行合成，也有市售）（23.8g)溶于二氯甲烷（250ml)。冷至0 °C，依次加入三甲基氯硅烷（8.6g)、三乙胺（8g)，再在（TC搅拌20min。 将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、5%盐水和水洗涤。无水硫酸钠 干燥后，减压浓縮得到淡黄色油，即化合物2，直接投入下步反应。2.化合物4的制备氮气保护下，将上步反应所得化合物2与化合物3 (根据文献G. Emmer, et al. J. Antibiotics, 1985， 38(2) : 1371-1386合成）(15g)溶于乙腈（300ml)。 冷至0°C，滴加二异丙基乙基胺（DIEA) (6.2g)。 （TC〜5。C搅拌4.5h。将所 得反应混合液倾入由乙酸乙酯（400ml)和水（400ml)组成的混合液中。分 取有机层，分别用5%盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到淡 黄色油（26.3g)，即化合物4: ES-MS: 751.25 [M+Na]+, 727.31 [M-H]—。3 .化合物5的制备氮气保护下，将化合物4 (4L7g)、三苯基膦(PPh3) (17.7g)、叔丁氧 基羰基氨磺酰胺（16.8g)溶于无水四氢呋喃（400ml)。在l(TC〜15i:下，滴 加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD) (13.9g)。反应混合物在室温下搅拌3h后， 减压浓縮。将所得残留物溶于甲苯，冷却搅拌，滤除析出的固体后，减压浓 縮得到淡黄色油，即化合物5: ES-MS 929.30[M+Na]+， 906.31[M-H]—。4.化合物6的制备将上步所得淡黄色油化合物5溶于乙腈(400ml)，冷至-l(TC ，加入lmol/L 盐酸（23ml)后，同温搅拌20min。加入乙酸乙酯(800ml)搅拌5min。将所 得混合物倾入冷水（800ml)中。分取有机层，用水（2X400ml)洗涤。合 并水层，用乙酸乙酯（600ml)反提。合并有机层，减压浓縮得到无色油，即化合物6 (34.8g)。 tHNMR (CDC13) S 1.24 (d， J二7.2Hz， 3H)， 1.37 (d， J=6.4Hz， 3H)， 1.47 (s， 9H)， 1.54 (m， 1H)， 2.58—2.66 (m， 1H)， 3.27 —3.34 (m， 3H)， 3.63—3.70 (m， 2H)， 4.06 — 4.17 (m， 3H)， 4.24 (m， 1H)， 4.26 (m, 1H)， 4.54 (m， 1H)， 5.18 (s， 2H)， 5.23 (d， J=13.6， 1H)， 5.48 (d, J二13.2，1H) ,5.74(s，2H)，7.49(d, J=8.0Hz，2H),7.64 (d， J二8.4Hz， 2H)， 8.20-8.23 (m， 4H); ES-MS: 857.26[M+Na〗+, 873.24[M+K]+。 5.化合物7的制备氮气保护下，将无水三氯化铝（4.7g)溶于由苯甲醚（35ml)和二氯甲 烷（35ml)组成的混合液中。于一4(TC〜一30。C滴加化合物6 (8g)的二氯 甲烷(40ml)溶液，再在一3(TC搅拌3.5h。向所得反应混合物中依次加入饱和 碳酸氢钠水溶液（100ml)和乙酸乙酯（200ml)。减压浓縮除去二氯甲烷后， 再加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)搅拌。分取有机层，用水(200ml) 洗涤。减压浓縮，所得残留物用乙酸乙酯和甲苯重结晶，得到白色固体，即 化合物7 (5.6g ， 79%): 1HNMR (DMSO-d6) S 1.16 (d， J=6.4Hz， 3H)， U8 (d， J-6.8Hz，3H)， 1.91 (in, 1H), 2.54 (m,lH) ，3.17(m，lH), 3.27(m，lH), 3.30(nUH)，3.55(m,lH),3.82(m,lH)， 4.01 (m， 2H)， 4.05 (m，lH)， 4.07 (m， 1H)， 4.25(m，lH)， 5.00、 5.01 (m, 1H)， 5.23 (s， 2H)， 5.30 (d， J=14.0Hz, 1H), 5.46 (d， J=14.0Hz，lH)， 6.46 (s， 2H)， 6.70 (m， 1H)， 7.66 (d， J =8.4Hz，2H)， 7.71 (d， J-8.8Hz， 2H)， 8.21 (d， J=8.4Hz， 4H); ES-MS: 757.17[M+Na]+， 773.14[M+K]+。6.化合物vn的制备：将化合物7 (90g)和10%钯炭（50g)加入由四氢呋喃（500ml)、去离 子水（500ml)组成的混合液中。在0.5MPa氢气下，3(TC搅拌2h。过滤，用去离子水（100ml)洗涤滤饼。合并滤液和洗液，减压除去四氢呋喃后， 所得水溶液用乙酸乙酯（5X100ml)洗涤。然后，冷却至0。C，加入^醇(300ml) 和晶种，搅拌3h。滴加甲醇（1500ml)至所得悬浊液中，再在0。C搅拌6h。 过滤，用甲醇洗涤，干燥得化合物Vn G6.8g): ES-MS:421.51[M+H〗4。实施例2 合成路线为：formula see original document page 181、化合物9的制备将化合物8 (根据文献US 5317016合成）（16.5g)溶于甲醇（30ml)， 冷至一15°C，加入4.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液（40ml)，搅拌30min。将所 得反应液倾入水（100ml)和乙酸乙酯（300ml)中。用盐酸中和后，分取有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得化合物9 (12.6g)。2、 化合物11的制备氮气保护下，将化合物10 (根据文献M. Kume， et al. Tetrahedron, 1997, 53(5): 1635-1646合成)(25g)溶于二氯甲烷（250ml)，冷至0。C，依次加入 三甲基氯硅烷（8.6g)、三乙胺（8g)，在0。C搅拌20min。将反应混合物依 次用饱和碳酸氢钠、5%盐水和水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到 淡黄色油，即化合物ll，直接用于下步反应。3、 化合物12的制备氮气保护下，将上步所得化合物11与化合物9( 10.5g)溶于乙腈(300ml)。 冷至0。C，并在此温度下滴加入二异丙基乙基胺（6.2g)。滴毕，再在0。C〜5 "搅拌4.5h。将所得反应混合液倾入乙酸乙酯和水组成的混合液中。分取有 机层，分别用5%盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压浓縮得到化合物 12， ES-MS: 703.99 [M+Na]+。4、 化合物13的制备氮气保护下，将化合物12 (7.4g)、三苯基膦（3.36g)、叔丁氧羰基氨磺 酰胺（3.2g)溶于无水乙酸乙酯（80ml)。在1(TC〜15。C，滴加偶氮二甲酸二 异丙酯（2.64g)。反应混合物在室温下搅拌3h后，减压浓縮。向所得残留物 中加入甲苯，冷却搅拌。滤除析出的固体后，减压浓縮得到化合物13。5、 化合物14的制备将上述化合物13溶于乙腈（100ml)，冷至一l(TC，加入lmol/L盐酸 (5ml)。在此温度下搅拌20min。再加入乙酸乙酯(200ml)搅拌5min。将所 得混合物倾入冷水（200ml)中。搅拌后分取有机层，用水洗涤。合并水层， 用乙酸乙酯反提。合并有机层，减压浓缩得到化合物14。 'HNMR (CDC13) 1.29(d, J=7.2Hz, 3H)， 1.36(d, J=6.4Hz， 3H), 1.41(s， 9H)， 1.44(s， 9H)， 1.8-1.88(m， 1H), 2.47-2.66(m， 1H)， 3.13-3.36(m, 2H)， 3.33(dd， J:7.2Hz， J:2.4Hz， 1H)， 3.55-3.79(m， 2H), 3.93-4.18(m， 2H), 4.29(dd， J=7.0Hz, J=2.4Hz， 1H)，4.22-4.39(m, 1H)， 4.48-4.69(m, 1H)， 6.06(br s， 2H)， 6.99(s， 1H), 7.23-7.65(m, 10H); ES-MS: 810.35[M+Na] +。

6、化合物14按照US 517016报道的方法脱保护即得到式VU化合物多 利培南。

实施例3 合成路线为:

19

VII

1、化合物17的制备

氮气保护下，将化合物15 (根据文献Kondo, K.， et al. J Org Chem, 1995, 60(5): 1096-1097合成）（7.35g)及化合物16 (根据美国专利US 5095013合 成）（3,12g)溶于乙腈（90ml)，冷至0。C，滴加二异丙基乙基胺（1.86g,)。 滴毕，再在or〜5i:搅拌4.5h。将所得反应混合液倾入由乙酸乙酯和水组成 的混合液中。分取有机层，依次用5%盐水、水洗涤。无水硫酸钠干燥后， 减压浓縮得到化合物17， ES-MS: 603.95 [M+Na]+。2、 化合物18的制备

氮气保护下，将化合物17 (6.3g)、三苯基膦（3.36g)、叔丁氧羰基氨磺 酰胺（3.2g)溶于无水二氯甲烷（90ml)。在1(TC〜15X:，滴加偶条(二屮酸二 异丙酯（2.64g)。反应混合物在室温下搅拌3.5h后，减压浓缩。向所得残留 物中加入甲苯，冷却搅拌。滤除析出的固体后，减压浓縮得到化合物18， ES-MS: 782.53 [M+Na]+。

3、 化合物19的制备

将上述化合物18溶于乙腈（100ml)。冷至-l(TC，加入lmol/L盐酸 (10ml)，在此温度下搅拌30min。再加入乙酸乙酯(200ml)搅拌5min。将所 得混合物倾入冷水（200ml)中。搅拌后分取有机层，用水洗涤。合并水层， 用乙酸乙酯反提。合并有机层，减压浓縮得到化合物19。 'HNMR (CDC13) 1.29(d，风8Hz， 3H)， 1.34(d， J=6.4Hz, 3H), 1.49(s， 9H)， 2.59-2.73(m, 1H), 3.23-3.46(m, 3H)， 3.63-3.71(m， 2H)， 4.07-4.38(m， 6H), 4.52-4.69(m, 4H)， 4.73-4.94(m，2H)， 5.25-5.58(m，4H)，5.8-6.1(m，3H); ES-MS: 656.38[M+Na]'。

4、 化合物19按照WO2004/072073报道的方法依次脱保护即得到式Vll 化合物多利培南。

上述实施例中叔丁氧羰基氨磺酰胺（NH2S02NHBOC)是根据文献（Y. Masui， et al. Tetrahedron Lett, 2004, 45(9): 1853-1856)合成：在0°C以下，向 氯磺酰异氰酸酯（80g)的甲苯（700ml)溶液中滴加叔丁醇（42g)， （TC搅 拌30min。滴加吡啶（98g)，再在0。C搅拌30min。然后，在0。C以卜滴加 25%氨水（230g)。加水（66ml)， （TC搅拌3h。分层。水层用甲苯洗涤后， 用浓硫酸酸化至pH为2。滤集析出的沉淀，水洗，干燥得叔丁氧基羰基氨 磺酰胺（99g): mpl28-13(TC。

上述实施例中未特殊说明的试剂均为常规市售试剂。