用作PDE7抑制剂的4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈衍生物转让专利
申请号 : CN200480007362.8
文献号 : CN100582112C
文献日 : 2010-01-20
发明人 : E·特里卡布拉斯贝拉特 , V·M·塞加拉马塔莫罗斯 , J·阿尔瓦雷斯-布伊拉戈麦斯 , J·J·瓦凯罗洛佩斯 , J·M·明格斯奥尔特加
申请人 : 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐:
其中
·R1和R2
(a)独立代表:
(i)氢原子;
(ii)选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基或C2-C20链炔基的基团, 它们任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素原 子和羟基、C1-C10烷氧基、单环或多环C5-C14芳氧基、 C1-C10烷硫基、羟基羰基、(C1-C10烷氧基)羰基、单-或 双-(C1-C10烷基)氨基(C2-C21酰基)、氧代、氨基和单-或 双-(C1-C10烷基)氨基;
(iii)下式的基团
-(CH2)n-R6
其中n为0-4的整数,R6代表C3-C7环烷基或C3-C7环烯 基;
或
(b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-4个选自氮、氧 和硫的杂原子的3-至8-元环,该环为饱和或不饱和且任选被一个 或多个选自以下的取代基取代:卤素原子和C1-C20烷基、羟基、 C1-C10烷氧基、C2-C21酰基、羟基羰基、(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6 亚烷二氧基、氨基、单-或双-(C1-C10烷基)氨基、单-或双-(C1-C10 烷基)氨基(C2-C21酰基)、硝基、氰基或三氟甲基;
·R3为下式的基团
-(CH2)n-G
其中n为0-4的整数,G代表包含0-4个杂原子的C5-C14单环或双环 芳基或5-至14-元的杂芳基,该基团任选被一个或多个选自以下的取 代基取代:(i)卤素原子;
(ii)C1-C20烷基和C1-C6亚烷基,它们任选被一个或多个选 自卤素原子的取代基取代;和(iii)苯基、羟基、羟基(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C6 亚烷二氧基、单环或多环C5-C14芳氧基、C1-C10烷硫基、 氨基、单-或双-(C1-C10烷基)氨基、C2-C21酰基氨基、硝 基、C2-C21酰基、羟基羰基、(C1-C10烷氧基)羰基、氰基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基;
·R4代表氢原子或者C1-C20烷基或C5-C14单环或多环芳基;
前提条件是所述化合物不是5-甲基-2-苯基-4-吗啉-4-基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
2.权利要求1的化合物,其中R1和R2:
a)独立代表氢或选自以下的基团:烷基、链烯基或链炔基, 所述基团具有1-4个碳原子并且任选被一个羟基或具有 3-6个碳原子的环烷基取代;
或
b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自 氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元环,该环任选被1-2个 C1-C4烷基取代,所述取代基自身未被取代或被一个羟基 取代。
3.权利要求1的化合物,其中R1:
a)代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
或
b)和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮和 氧的杂原子的4-至6-元环,该环任选被一个或多个选自 卤素原子以及C1-C20烷基或C2-C21酰基的取代基取代。
4.权利要求1的化合物,其中R2:
a)代表选自以下的基团:C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20 链炔基、C3-C7环烷基、羟基(C1-C10烷基)或二-(C1-C10 烷基)氨基;
或
b)和R1与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮和 氧的杂原子的4-至6-元环,该环任选被一个或多个选自 卤素原子以及C1-C10烷基或C2-C21酰基的取代基取代。
5.权利要求1的化合物,其中R3代表下式的基团
-(CH2)n-G
其中n为0-4的整数,G代表包含0-1个杂原子的C5-C14单环芳基或 5-至14-元的杂芳基,所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的 取代基取代:(i)卤素原子;
(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被 取代的C1-C3亚烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代 的(C1-C8烷氧基)羰基。
6.权利要求1的化合物,其中R4为氢、未被取代的C1-C8烷基 或未被取代的C5-C14芳基。
7.权利要求6的化合物,其中R4代表未被取代的C1-4烷基。
8.权利要求1的化合物,其中R3代表选自苯基、吡啶基或苄基 的基团,所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代:(i)卤素原子;
(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被 取代的C1-C3亚烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代 的(C1-C8烷氧基)羰基。
9.权利要求8的化合物,其中R3代表被1-3个C1-6烷氧基取代 的苯基或苄基。
10.权利要求9的化合物,其中R1代表氢原子且R2代表(iii)选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基或C2-C20链炔基的基团, 它们任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素原 子和羟基、C1-C10烷氧基、单环或多环C5-C14芳氧基、 C1-C10烷硫基、羟基羰基、(C1-C10烷氧基)羰基、单-或 双-(C1-C10烷基)氨基(C2-C21酰基)、氧代、氨基、单-或 双-(C1-C10烷基)氨基;或(iv)下式的基团
-(CH2)n-R6
其中n为0-4的整数,R6代表C3-C7环烷基或C3-C7环烯基。
11.权利要求1的化合物,其为下列一种化合物:
1)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
3)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
4)5-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
5)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
7)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
8)5-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
9)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
10)4-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
11)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
12)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
13)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
14)4-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
15)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
16)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
17)4-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
18)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
19)2-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
20)4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
21)4-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
22)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
23)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
24)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
25)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
26)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
27)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
28)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
29)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
30)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
31)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
32)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
33)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
34)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
35)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
36)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
37)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
38)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
39)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
40)2-苄基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
41)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
42)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
43)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5- 甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
44)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
45)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
46)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
47)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
48)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
49)2-苄基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
50)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
51)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
52)4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
53)2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
54)4-二乙基氨基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
55)2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
56)4-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸 甲酯
57)4-[6-氰基-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-苯 甲酸甲酯
58)2-苄基-5-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
59)2-苄基-4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
60)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
61)4-(6-氰基-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲 酯
62)4-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基] 苯甲酸甲酯
63)4-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯甲 酸甲酯
64)4-{6-氰基-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-2-基}苯甲酸甲酯
65)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
66)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
67)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
68)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
69)4-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
70)4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
71)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
72)4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
73)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
74)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
75)4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
76)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
77)4-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
78)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
79)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
80)4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
81)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
82)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
83)5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
84)4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
85)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
86)4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
87)N-[6-氰基-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-β-丙氨酸
88)5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
89)4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
90)5-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
91)5-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
92)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
93)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
94)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
95)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
96)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
97)4-(环丙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
98)4-(环丁基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
99)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
100)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
101)4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
102)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
103)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
104)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
105)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
106)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
107)4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基 苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
108)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
109)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
110)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
111)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
112)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
113)4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
114)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
115)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
116)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
117)4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
118)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
119)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
120)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
121)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
122)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
123)5-甲基4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
124)4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
125)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
126)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
127)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
128)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
129)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
130)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
131)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
132)2-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
133)2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
134)2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
135)4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈和它们的药物学上可接受的盐。
12.一种制备以下结构式化合物的方法:
其中R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1-10中任一项,该方法包 括:(a)使下式(VI)的噻吩并嘧啶酮与氯化剂反应
(b)冷却后除去过量的氯化剂
(c)任选分离下式(VII)的氯代噻吩并嘧啶
(d)使式(VII)的氯代噻吩并嘧啶与下式的胺(VIII)反应
其中R1和R2的定义同任一前述权利要求,反应在密闭的气 氛中于40℃-120℃进行。
13.一种药用组合物,其包含权利要求1-11任一项的化合物和 药物学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求1-11任一项的化合物在制备药物上的用途,所述 药物用于治疗通过抑制PDE7而缓解的病症或疾病。
说明书 :
本发明涉及新型4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈衍生物、它们 的制备方法以及包含它们的药用组合物。这些化合物为磷酸二酯酶 7(PDE7)的有效选择性抑制剂,因此可用于治疗、预防或抑制通过抑 制PDE7而缓解的病症、疾病和紊乱。
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括具有水解环核苷酸如cAMP(环腺 苷3′-5′-一磷酸)和/或cGMP(环鸟苷3′-5′-一磷酸)能力的超家族蛋白。 环核苷酸为使众多细胞外刺激(例如激素、神经递质)信号整合为适当 的细胞反应必不可少的细胞内第二信使。抑制PDE导致细胞内环核 苷酸水平升高、调控许多细胞信号传导路径,在某些情况下产生有 益的治疗作用(Trends in Medicinal Chemistry.Drug News Perspect Dec 2000 13(10))。
磷酸二酯酶超家族蛋白具有至少40%序列同源性和共同的催化 域。在磷酸二酯酶中,同源性在65%以上称为磷酸二酯酶家族,同 时蛋白表现出其它共同的结构特征。迄今为止,已经介绍了11个家 族,每个家族包括一个或多个基因和若干蛋白同工型。例如,PDE1 家族包括至少3种基因:PDE1A、PDE1B和PDE1C。PDE1A产生2 种不同组织分布的同工型:PDE1A1和PDE1A2 (Dousa.1999.Kidney International 55:29-62)。
PDE7家族成员以高亲和力(Km~0.2μM)特异性水解cAMP。和其 它cAMP特异性磷酸二酯酶(如PDE3和PDE4)不同的是PDE7蛋白 不被cGMP抑制。1993年鉴定了PDE7家族的第一位成员PDE7A2 (Michaeli等,J Biol Chem.1993 Jun 15;268(17):12925-32)。迄今为 止,已经介绍了2种基因和多达5种同工型(Han等,J Biol Chem.1997 Jun 27;272(26):16152-7;Hetman等,Proc Natl Acad Sci USA.2000 Jan 4;97(1):472-6;Sasaki等,Biochem Biophys Res Commun.2000 May 19;271(3):575-83;US-6146876)。
PDE7同工型表达于许多不同人体组织,包括气管上皮细胞、大 脑、心脏、肝脏、胰腺、甲状腺、骨胳肌和淋巴组织(Miró等,Synapse. 2001 Jun;40(3):201-14.;Fuhrmann,Am J Respir Cell Mol Biol.1999 Feb;20(2):292-302;Gardner,Biochem Biophys Res Commun.2000 May 27;272(1):186-92;Han,J Biol Chem.1997 Jun 27;272(26):16152-7; Bloom & Beavo.Proc Natl Acad Sci USA.1996 Nov 26;93(24): 14188-92.;Hoffmann,Cell Biochem Biophys.1998;28(2-3):103-13.)。
在PDE7A同工型中,PDE7A1蛋白在B和T淋巴细胞中表达。 特别是在CD4+T细胞中,在T细胞受体依赖性刺激后,PDE7A1是 细胞激活所需要的(Lee,Cell Signal.2002 Mar;14(3):277-84;Nakata, Clin Exp Immunol.2002 Jun;128(3):460-6;Lee,Cell Signal.2002 Mar;14(3):277-84;Glavas,Proc Natl Acad Sci USA.2001 May 22; 98(11):6319-24。Li,Science.1999 Feb 5;283(5403):848-51;Kanda, Biochem Pharmacol.2001 Aug 15;62(4):495-507)。即使PDE3和PDE4 的同工型也T淋巴细胞中表达,也只有PDE4和PDE7与这些细胞的 功能性应答有关(Giembycz,BrJ Pharmacol.1996 Aug;118(8): 1945-58)。
实验研究还证实,用PDE4抑制剂使白血病细胞中的cAMP水 平增加,可诱导凋亡或者程序性细胞死亡,产生治疗慢性淋巴性白 血病的有益的治疗作用(Lerner,Leuk Lymphoma.2000 Mar;37(1-2): 39-51;Kim & Lemer.Blood.1998 Oct 1;92(7):2484-94.)。
鉴于PDE7蛋白的组织分布和功能作用,已经公开了不同化学结 构的PDE7抑制剂用于治疗或预防通过抑制PDE7蛋白而缓解的病 症、疾病和紊乱,例如哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、节段 性回肠炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它类型癌症、多发 性硬化、器官移植后同种异体移植排斥、牛皮癣、类风湿性关节炎 和溃疡性结肠炎。尤其是由于PDE7与T细胞功能有关,因此PDE7 抑制剂可以用于治疗T细胞介导的免疫性疾病和呼吸道疾病。参见, 例如,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,11(2001)1081- 1083;J.Med.Chem.,2000,43,683-689;Drug Data Report 2002, 24(1):76/WO 01/74786 A1;Drug Data Report 2002,24(7):639/WO 02/28847 A1;Drug Data Report 2002,24(8):703/WO 02/40449 A1; Drug Data Report 2002,24(3):262/WO 01/98274 A2。
迄今为止,还没有具有PDE7抑制能力的化合物投放市场,但某 些化合物已经进行了生物学测试。
尽管可得的其它PDE(如PDE4和PDE5)的有效选择性抑制剂很 多(其中一些正进行临床评估),但仍然需要有效的PDE7抑制剂,尤 其是低浓度、优选低毫微摩尔浓度时有效的PDE7抑制剂。
目前我们已经发现了一系列新型4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈衍生物为PDE7酶的有效抑制剂,因此可用于治疗或预防通过抑制 PDE7酶而缓解的病症、疾病和紊乱,例如哮喘、特应性皮炎、慢性 阻塞性肺病、节段性回肠炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其 它类型癌症、多发性硬化、器官移植后同种异体移植排斥、牛皮癣、 类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。尤其是由于PDE7与T细胞功能 有关,因此PDE7抑制剂可用于治疗T细胞介导的免疫性疾病。
本发明化合物还可与已知有效治疗这些疾病的其它药物联合应 用。例如,它们可以与选自下列的一种或多种化合物联合应用:PDE4 抑制剂、A2A腺苷受体拮抗剂、NSAID、COX-2抑制剂、TNF-α抑制 剂和类固醇。
因此,本发明提供新型结构式(I)化合物或其药物学上可接受的 盐,
其中
·R1和R2
·(a)独立代表:
(i)氢原子;
(ii)选自烷基、链烯基或链炔基的基团,它们任选被一个或 多个(例如1-4个)选自以下的取代基取代:卤素原子和羟基、 烷氧基、芳氧基、烷硫基、羧基、氧代、氨基、单-或双-烷 基氨基;
(iii)下式的基团
-(CH2)n-R6
其中n为0-4的整数,R6代表环烷基或环烯基;
或
(b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-4个选自氮、氧 和硫的杂原子的3-至8-元环,该环任选被一个或多个(例如1-4 个)选自以下的取代基取代:卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、 酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、亚烷二氧基、氨基、单-或双-烷 基氨基、单-或双-烷基氨基酰基、硝基、氰基或三氟甲基;
·R3为下式的基团
-(CH2)n-G
其中n为0-4的整数,G代表包含0-4个杂原子的单环或双环芳 基或杂芳基,该基团任选被一个或多个(例如1-4个)选自以下的 取代基取代:
(i)卤素原子;
(ii)烷基和亚烷基,它们任选被一个或多个(例如1-4个)选 自卤素原子的取代基取代;和
(iii)苯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧 基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、硝基、 酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基或三氟 甲氧基;
·R4代表氢原子或者烷基或芳基;
前提条件是化合物不是5-甲基-2-苯基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈。
WO98/06722、WO00/59912、WO02/49650已经公开了不在本发 明范畴内但结构类似的某些氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物。
本发明的其它方面为:a)制备所述化合物的方法,b)包含有效 量所述化合物的药用组合物,c)所述化合物在制备用于治疗通过抑 制磷酸二酯酶7(PDE7)而缓解的疾病的药物上的用途;和d)通过抑 制磷酸二酯酶7(PDE7)而缓解疾病的治疗方法,所述方法包括对需其 治疗的患者给予本发明化合物。
本文使用的术语烷基包括任选取代的具有1-20个碳原子、优选 1-12个碳原子的直链或支链基团。更优选烷基为1-8个碳原子、优选 1-6个且更优选1-4个碳原子的“低级烷基”。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1- 二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1- 二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3- 二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
当提及烷基可任选取代时,是指上述定义的直链或支链烷基, 它们可未被取代或在任何位被一个或多个(例如1-3个)取代基取代。 当存在两个以上的取代基时,各个取代基可以相同或不同。
所述取代基通常为卤素原子(优选氟原子)、羟基或未被取代的烷 氧基。
本文使用的术语链烯基包括任选取代的具有2-20个碳原子、优 选2-12个碳原子的直链或支链单或多不饱和基团。术语链烯基包括 “顺式”和“反式”方向的基团,或者“E”和“Z”方向的基团。 更优选链烯基为具有2-8个碳原子、优选2-6个且更优选2-4个碳原 子的“低级链烯基”。尤其优选单或双不饱和链烯基。
实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基。
当提及链烯基可以任选取代时,是指上文定义的直链或支链链 烯基,其可未被取代或在任何位被一个或多个(例如1-3个)取代基取 代。当存在两个以上的取代基时,各个取代基可以相同或不同。
所述取代基通常为卤素原子(优选氟原子)、羟基或未被取代的烷 氧基。
本文使用的术语链炔基包括任选取代的具有2-20个碳原子、或 者优选2-12个碳原子的直链或支链单或多不饱和基团。更优选链炔 基为具有2-8个碳原子、优选2-6个且更优选2-4个碳原子的“低级 链炔基”。尤其优选单或双不饱和链炔基。
实例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
当提及链炔基可以任选取代时,是指上文定义的直链或支链链 炔基,其可未被取代或在任何位被一个或多个(例如1-3个)取代基取 代。当存在两个以上的取代基时,各个取代基可以相同或不同。
所述取代基通常为卤素原子(优选氟原子)、羟基或未被取代的烷 氧基。
本文使用的术语亚烷基通常包括具有1-6个(例如1-4个)碳原子 的二价烷基。C1-C4亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚 丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基通常未被取代。
当亚烷基为另一基团的取代基时,其为一个取代基而不是两个 取代基构成的基团。
本文使用的亚烷二氧基为连接两个氧原子的上文定义的亚烷 基。
本文使用的术语烷氧基(或烷基氧基)包括任选取代的直链或支链 包含氧基的基团,每个基团具有1-10个碳原子的烷基部分。更优选 烷氧基为具有1-8个碳原子、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的“低 级烷氧基”。烷氧基通常未被取代或被1-3个选自卤素原子和羟基的 取代基取代。优选未被取代的烷氧基。
优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲 氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
本文使用的术语烷硫基包括任选取代的1-10个碳原子的直链或 支链烷基连接二价硫原子的基团。更优选烷硫基为具有1-8个碳原 子、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的“低级烷硫基”。烷硫基通 常未被取代或被1-3个选自卤素原子和羟基的取代基取代。优选未被 取代的烷硫基。
优选的任选取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异 丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫 基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基和2-羟基丙硫基。
本文使用的术语单烷基氨基包括任选取代的1-10个碳原子的直 链或支链烷基连接二价-NH-的基团。更优选单烷基氨基为具有1-8个 碳原子、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的“低级单烷基氨基”。 单烷基氨基通常未被取代或被1-3个选自卤素原子和羟基的取代基取 代。优选未被取代的单烷基氨基。
优选的任选取代的单烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨 基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲 基氨基、二氟甲基氨基、羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基和2-羟基丙 基氨基。
本文使用的术语二烷基氨基包括三价氮原子与两个任选取代的 1-10个碳原子的直链或支链烷基连接的基团。更优选二烷基氨基为 每个烷基具有1-8个碳原子、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的“低 级二烷基氨基”。二烷基氨基通常未被取代或在一个或各个烷基上 被1-3个选自卤素原子和羟基的取代基取代。优选未被取代的二烷基 氨基。
优选的任选取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、 甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基) 氨基、二(异丙基)氨基、异丙基(甲基)氨基、异丙基(乙基)氨基、二(正 丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(异丙基) 氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲 丁基(正丙基)氨基、仲丁基(异丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲 基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(异丙基) 氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基) 氨基、三氟甲基(异丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲 丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正 丙基)氨基、二氟甲基(异丙基)氨基、二氟甲基(正丁基)氨基、二氟甲 基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、 羟基甲基(甲基)氨基、乙基(羟基甲基)氨基、羟基甲基(正丙基)氨基、 羟基甲基(异丙基)氨基、正丁基(羟基甲基)氨基、仲丁基(羟基甲基) 氨基、叔丁基(羟基甲基)氨基、二氟甲基(羟基甲基)氨基、羟基甲基(三 氟甲基)氨基、羟基乙基(甲基)氨基、乙基(羟基乙基)氨基、羟基乙基 (正丙基)氨基、羟基乙基(异丙基)氨基、正丁基(羟基乙基)氨基、仲 丁基(羟基乙基)氨基、叔丁基(羟基乙基)氨基、二氟甲基(羟基乙基) 氨基、羟基乙基(三氟甲基)氨基、羟基丙基(甲基)氨基、乙基(羟基丙 基)氨基、羟基丙基(正丙基)氨基、羟基丙基(异丙基)氨基、正丁基(羟 基丙基)氨基、仲丁基(羟基丙基)氨基、叔丁基(羟基丙基)氨基、二氟 甲基(羟基丙基)氨基、羟基丙基(三氟甲基)氨基。
本文使用的术语羟基烷基包括具有1-10个碳原子、其中任何一 个碳原子可被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。
这类基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁 基和羟基己基。
本文使用的术语烷氧基羰基包括任选取代的、与氧基羰基连接 的烷基部分具有1-10个碳原子的直链或支链基团。更优选烷氧基羰 基为具有1-8个碳原子、优选1-6个且更优选1-4个碳原子的“低级 烷氧基羰基”。烷氧基羰基通常未被取代或被1-3个选自卤素原子和 羟基的取代基取代。优选未被取代的烷氧基羰基。
优选的任选取代的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔 丁氧基羰基、三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、羟基甲氧基羰基、 2-羟基乙氧基羰基和2-羟基丙氧基羰基。
本文使用的术语酰基包括任选取代的、1-20个碳原子或者优选 1-12个碳原子的直链或支链连接羰基的基团。更优选酰基为具有2-8 个碳原子、优选2-6个且更优选2-4个碳原子的“低级酰基”。因此, 其通常为式-COR的基团。酰基通常未被取代。
优选的任选取代的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰 基、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂 酰基和棕榈酰基,
本文使用的烷氧基酰基为上文定义的烷氧基与上文定义的酰基 连接。酰基氨基为上文定义的酰基与氨基连接。单-或双-烷基氨基酰 基为上文定义的单-或双-烷基氨基与上文定义的酰基连接。
本文使用的术语芳基通常包括C5-C14单环或多环芳基,例如苯 基、萘基、蒽基或菲基。如果多环基团的至少一个环为芳基,那么 该多环基团为芳基。
芳基可以未被取代或被一个或多个(例如1-4个)取代基取代。当 芳基携带2个以上的取代基时,这些取代基可以相同或不同。这些 取代基通常选自卤素原子、苯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、亚烷 二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、硝 基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基和三氟甲氧 基以及烷基和亚烷基,这些基团本身未被取代或被一个或多个卤素 原子取代。其中苯基为取代基时,这样的苯基取代基通常只有一个。 优选芳基上的取代基为未被取代的C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4 烷基、硝基、卤素、三氟甲基、未被取代的C1-C3亚烷二氧基和烷基 部分具有1-4个碳原子的未被取代的烷氧基羰基。
本文使用的术语芳氧基包括上文定义的芳基连接氧原子的基 团。
本文使用的术语杂芳基包括单环或多环5-至14-元环系,其包含 至少一个杂芳环并且包含至少一个选自O、S和N的杂原子。杂芳 基可以为单环或多稠合环,其中至少一个环包含杂原子。如果多环 基团中至少一个环为杂芳基,那么该多环基团为杂芳基。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑 基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶 基(pyridinyl)、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异 喹啉基、2,3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、 肉啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、 吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咪唑烷基、蝶啶基和吡唑基。
优选噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基和嘧啶基。
杂芳基可以未被取代或被一个或多个(例如1-4个)取代基取代。 当杂芳基携带2个以上的取代基时,这些取代基可以相同或不同。 这些取代基通常选自卤素原子、苯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、 亚烷二氧基、芳氧基、烷硫基、氨基、单-或双-烷基氨基、酰基氨基、 硝基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、二氟甲氧基和三氟甲 氧基以及烷基和亚烷基,这些基团本身未被取代或被一个或多个卤 素原子取代。其中苯基为取代基时,通常只有一个这样的苯基取代 基。优选杂芳基上的取代基为未被取代的C1-C4烷氧基、未被取代的 C1-C4烷基、硝基、卤素、三氟甲基、未被取代的C1-C3亚烷二氧基和 烷基部分具有1-4个碳原子的未被取代的烷氧基羰基。优选未被取代 的杂芳基。
本文使用的术语环烷基包括饱和碳环基团,除非另有说明,否 则环烷基通常具有3-7个碳原子。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环 丙基、环戊基或环己基。环烷基可以未被取代或被取代,通常未被 取代。当环烷基携带2个以上的取代基时,这些取代基可以相同或 不同。
本文使用的术语环烯基包括部分不饱和碳环基团,除非另有说 明,否则环烯基通常具有3-7个碳原子。
实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。优选环 戊烯基或环己烯基。环烯基可以未被取代或被取代,通常未被取代。 当环烯基携带2个以上的取代基时,这些取代基可以相同或不同。
本文使用的本发明通式结构中的某些原子、基团、部分、链或 环为“任选取代(的)”。是指这些原子、基团、部分、链或环可不被 取代或在任何位被一个或多个(例如1-4个)取代基取代,因此与未被 取代的原子、基团、部分、链或环连接的氢原子被化学上可接受的 原子、基团、部分、链或环取代。当存在2个以上的取代基时,各 取代基可以相同或不同。
一般来说,当环状基团通过亚烷基桥接时,桥接亚烷基于环非 相邻原子与环连接。
本文使用的术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子,通常为氟、 氯或溴原子,最优选氯或氟。术语卤基用作前缀时的含义相同。
包含一个或多个手性中心的化合物可以以对映异构体或非对映 异构体纯形式使用,或者以异构体混合物的形式使用。
本文使用的术语药物学上可接受的盐包括与药物学上可接受的 酸或碱形成的盐。药物学上可接受的酸包括无机酸和有机酸,无机 酸例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸;有机 酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草 酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或 对甲苯磺酸。药物学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金 属(例如钙或镁)氢氧化物及有机碱(例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺)。
本发明特定的具体化合物包括:
1)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
3)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
4)5-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
5)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
7)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
8)5-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
9)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
10)4-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
11)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
12)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
13)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
14)4-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
15)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
16)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
17)4-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
18)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
19)2-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
20)4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
21)4-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
22)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
23)2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
24)2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
25)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
26)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
27)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
28)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
29)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
30)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
31)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
32)5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
33)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
34)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
35)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
36)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
37)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
38)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
39)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
40)2-苄基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
41)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
42)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
43)2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5- 甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
44)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
45)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
46)2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
47)2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
48)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
49)2-苄基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
50)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
51)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
52)4-[(2-羟基乙基)-甲基氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
53)2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
54)4-二乙基氨基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
55)2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
56)4-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸 甲酯
57)4-[6-氰基-4-(乙基甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-苯 甲酸甲酯
58)2-苄基-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
59)2-苄基-4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
60)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
61)4-(6-氰基-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲 酯
62)4-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基] 苯甲酸甲酯
63)4-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯甲 酸甲酯
64)4-{6-氰基-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-2-基}苯甲酸甲酯
65)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
66)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
67)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
68)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
69)4-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
70)4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
71)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
72)4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
73)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
74)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
75)4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
76)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
77)4-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
78)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
79)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
80)4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
81)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
82)4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
83)5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
84)4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
85)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
86)4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
87)N-[6-氰基-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-β-丙氨酸
88)5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
89)4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
90)5-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
91)5-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
92)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
93)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
94)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
95)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
96)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
97)4-(环丙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
98)4-(环丁基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
99)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
100)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
101)4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
102)4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
103)2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
104)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
105)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
106)2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
107)4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基 苯基)噻吩开[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
108)5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
109)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
110)5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
111)4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
112)5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
113)4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
114)4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
115)4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
116)4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
117)4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
118)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
119)4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
120)4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-6-甲腈
121)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
122)4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
123)5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
124)4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
125)4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
126)4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
127)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
128)4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
129)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
130)5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
131)4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
132)2-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
133)2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
134)2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
135)4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
和它们的药物学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方案,在结构式(I)化合物中,R1和R2:
(a)独立代表氢或选自以下的基团:具有1-4个碳原子的烷基、 链烯基或链炔基,它们任选被一个羟基或具有3-6个碳原子的环 烷基取代;
或
(b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮、氧 和硫的杂原子的4-至6-元环,该环任选被1-2个C1-C4烷基取代, 所述烷基自身未被取代或被一个羟基取代。
优选R1和R2:
(a)独立代表选自以下的基团:具有1-4个碳原子的烷基、链烯 基或链炔基,它们任选被一个羟基或具有3-6个碳原子的环烷基取 代;或
(b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮、氧 和硫的杂原子的4-至6-元环,该环任选被1-2个C1-C4烷基取代,所 述烷基自身未被取代或被一个羟基取代。
最优选R1:a)代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基,或b)和 R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮和氧的杂原子的4- 至6-元环,该环任选被一个或多个选自卤素原子和烷基或酰基的取 代基取代;
还优选R2:a)代表选自以下的基团:烷基、链烯基、链炔基、 环烷基、羟基烷基或二烷基氨基,或b)和R1与它们连接的氮原子一 起形成包含1-2个选自氮和氧的杂原子的4-至6-元环,该环任选被 一个或多个选自卤素原子和烷基或酰基的取代基取代;
在本发明再一个实施方案中,R3代表下式的基团
-(CH2)n-G
其中n为0-4的整数,G代表包含0-1个杂原子的单环芳基或杂芳基, 取代:
(i)卤素原子;
(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代 的C1-C3亚烷二氧基、硝基、三氟甲基和具有C1-C8烷基部分的 未被取代的烷氧基羰基。
更优选R3代表选自苯基、吡啶基或苄基的基团,这些基团任选 被一个或多个(例如1-4个)选自以下的取代基取代:
(i)卤素原子;
(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取代 的C1-C3亚烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代的C1-C8烷氧 基羰基。
在本发明又一个实施方案中,R4为氢、未被取代的C1-C8烷基或 未被取代的C5-C14芳基。通常,R4代表未被取代的C1-C4烷基。优选 R4代表-CH3。
本发明最优选的化合物为以下结构式(I)化合物或其药物学上可 接受的盐:
其中
·R1和R2:
(a)独立代表氢或选自以下的基团:具有1-4个碳原子的烷基、 链烯基或链炔基,它们任选被一个羟基取代;
或
(b)R1和R2与它们连接的氮原子一起形成包含1-2个选自氮、氧 和硫的杂原子的4-至6-元环,该环任选被1-2个C1-C4烷基取代,所 述烷基本身未被取代或被一个羟基取代;
·R3代表选自苯基、吡啶基或苄基的基团,所述基团任选被一个或
·R3代表选自苯基、吡啶基或苄基的基团,所述基团任选被一个或 多个(例如1-4个)选自以下的取代基取代:
(i)卤素原子;
(ii)未被取代的C1-C8烷基、未被取代的C1-C8烷氧基、未被取 代的C1-C3亚烷二氧基、硝基、三氟甲基和未被取代的C1-C8烷氧基 羰基;和
·R4代表未被取代的C1-4烷基。
在本发明另一个实施方案中,R3代表苯基或苄基,其被1-3个C1-6 烷氧基取代。
在另一个更优选的本发明实施方案中,R1代表氢原子,R2代表
(i)选自烷基、链烯基或链炔基的基团,它们任选被一个或 多个选自以下的取代基取代:卤素原子和羟基、烷氧基、 芳氧基、烷硫基、羟基羰基、烷氧基羰基、单-或双-烷基氨 基酰基、氧代、氨基、单-或双-烷基氨基;或
(ii)下式的基团
-(CH2)n-R6
其中n为0-4的整数,R6代表环烷基或环烯基;
R3代表被1-3个C1-6烷氧基取代的苯基或苄基。
另一方面,本发明包含制备流程3所示的结构式(I)化合物的合 成方法,该方法包括以下步骤:(a)于回流下用氯化剂使式(VI)噻吩 并嘧啶酮反应,(b)冷却后除去过量的氯化剂,(c)任选分离式(VII) 的氯代噻吩并嘧啶和(d)使式(VII)的氯代噻吩并嘧啶与胺(VII)在密闭 气氛中于40℃-120℃反应。
本发明化合物可以通过下列一种方法制备:
流程1
根据GB 1454529所述的方法,将氰基乙酸乙酯(III)、元素硫和 催化量的哌啶加入3-氨基α,β-不饱和腈(II)溶于乙醇的溶液。加热混 合物至50-60℃直到反应启动,证据为混合物的温度升高至90- 100℃。开始降温后,回流混合物24小时。过滤收集冷却形成的固 体4-取代的2-氨基-5-氰基-噻吩-3-羧酸烷基酯(IV),用乙醇重结晶。
流程2
将干燥的氯化氢气流通过4-取代的2-氨基-5-氰基-噻吩-3-羧酸烷 基酯(IV)和相应的腈(V)在二氧杂环己烷中的混合物2小时。于室温 搅拌反应物12小时,减压除去溶剂,残余物经二乙醚研磨。过滤获 得的沉淀物后干燥,相应的噻吩并嘧啶酮(VI)用于下一步反应,不再 进一步提纯。
流程3
将相应的噻吩并嘧啶酮(VI)溶于磷酰氯的溶液回流3-12h。冷却 后,减压除去POCl3,将残余物溶于二氯甲烷,有机层经饱和NaHCO3 水溶液、水、盐水依次洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤后蒸发, 获得相应的粗产物4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(VII),其用于下一步反应不 再进一步提纯。
将胺(VIII)加入在可密封瓶中的4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(VII)溶于 乙醇或混合物乙腈和碱(例如,碱性碳酸盐或二异丙基乙胺)的溶液。 用聚丙烯瓶盖密封反应瓶,在常规烘箱中于40-120℃加热过夜,优 选60-85℃。冷却后,减压除去溶剂,残余物经快速色谱法提纯,获 得终产物噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(I)。
药理学活性
PDE7测定方法
将所有化合物以10mM的贮藏浓度重悬浮于DMSO。于1mM-1nM 范围的浓度测试化合物以便计算IC50值。在96孔板中稀释。
对于各个反应,将10微升稀释的化合物加入“低结合”测定板。 向每孔加入80微升反应混合物(包含50mM Tris pH 7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA和15nM 3′,5′[3H]-cAMP(约150000dpm))。 向反应混合物加入10微升含PDE7的溶液启动反应。然后于室温搅 拌下温育反应板1小时。温育后,用50微升(0.89mg)PDE SPA珠 (Amersham Pharmacia Biotech RPNQ0150)终止反应,将所得的混合物 放置20分钟,然后用微量滴定板计数器计数。
使用上述测定测得实施例中所有化合物的IC50值低于10微摩 尔,而且实施例2-7、9-11、13-17、20-22、24-27、31、33-39、41-49、 51-57、60-62、64-85、87-93、95-109、111-126、128-129、131-135 的化合物的IC50值低于1微摩尔。
PDE7抑制结果表明结构式(I)化合物是磷酸二酯酶7(PDE7)的有 效抑制剂,因此可用于治疗或预防通过抑制PDE7而缓解的病症、疾 病和紊乱,例如哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、节段性回肠 炎、I型和II型糖尿病、淋巴性白血病和其它类型癌症、多发性硬化、 器官移植后同种异体移植排斥、牛皮癣、类风湿性关节炎和溃疡性 结肠炎。
某些本发明化合物不仅是有效的PDE7抑制剂,而且选择性抑制 其它cAMP特异性磷酸二酯酶例如PDE3或PDE4。化合物中R3基 团选自被1-3个C1-6烷氧基取代的苯基或苄基的化合物选择性尤其良 好。
本发明化合物还可与已知有效治疗这些疾病的其它药物联合使 用。例如,它们可与一种或多种选自以下的化合物联合应用:PDE4 抑制剂、A2A腺苷受体拮抗剂、NSAID、COX-2抑制剂、TNF-α抑制 剂和类固醇。
因此,本发明再一个实施方案是结构式(I)化合物在制备治疗或 预防通过抑制PDE7而缓解的病症、疾病和紊乱的药物上的用途,以 及治疗患有通过抑制PDE7而缓解的病症或疾病的患者的方法,该方 法包括对所述患者给予有效量的结构式(I)化合物。
本发明还提供药用组合物,所述组合物包括用作有效成分的至 少一种结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受 的赋形剂(例如载体或稀释剂)。根据制剂的性质和应用前是否进一步 稀释,有效成分可占组合物的0.001%-99%(重量),优选0.01%-90%(重 量)。优选组合物为适于口服、局部应用、鼻、直肠、经皮或注射给 予的形式。
与活性化合物或所述化合物的盐混合形成本发明组合物的药物 学上可接受的赋形剂是众所周知的,而实际使用的赋形剂根据给予 组合物的方法而定。
口服给予的组合物可以为包含本发明化合物的片剂、缓释片剂、 舌下片、胶囊剂、吸入气雾剂、吸入溶液剂、干粉吸入剂,或液态 制剂例如合剂、酏剂、糖浆剂或混悬剂;这样的制剂可用本领域公 知的方法制备。
可用于制备所述组合物的稀释剂包括与有效成分匹配的液体和 固体稀释剂,如果需要的话,包括着色剂或调味剂。片剂或胶囊剂 通常包含2-500mg有效成分或其等量盐。
适于口服的液态组合物可为溶液剂或混悬剂。溶液剂可为活性 化合物的可溶性盐或其它衍生物与例如蔗糖组合形成糖浆剂的水溶 液。混悬剂可包含本发明不溶性活性化合物或其药物学上可接受的 盐和水以及悬浮剂和调味剂。
肠胃外注射的组合物可由可溶性盐制备,其可以冻干或不冻于 并可溶解于无致热原的水性溶媒或其它适当的肠胃外注射液体。
局部应用的组合物可以为包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂 或洗剂;这样的制剂可用本领域公知的方法制备。
常规有效剂量为每天10-600mg有效成分。日剂量可以1次或多次 给药,优选每天1-4次。
本发明通过下面的实施例进一步说明。给出的实施例仅起说明 作用,不对本发明构成限制。
用Varian Unity 300仪于200或300MHz记录1H MR光谱,于 75MHz记录13C NMR光谱。化学位移表示为δ值(ppm)。作为CI(CH4) 用HPLC-MS Agilent 1100-MSD-20获得低分辨质谱(MS)。用Perkin Elmer DSC-7仪器记录熔点。记录红外光谱用Perkin-Elmer IR-FT Spectrum 2000分光光度计,KBr片或CHCl3膜,谱带以cm-1表示。 用Heraeus CHN-O快速仪进行元素分析。
制备实施例:
制备1
2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
向3-氨基巴豆腈(0.01mol)溶于30ml乙醇的溶液加入元素硫(0.01 mol)、氰基乙酸乙酯(0.01mol)和催化量的哌啶。最初加热混合物至 50-60℃直到开始反应,这时混合物温度升至90-100℃。当反应温度 开始下降时,回流混合物24小时。过滤收集冷却形成的固体,用乙 醇重结晶,获得褐色固体标题化合物(65%产率)。
m.p.200-202℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ6.60(bs,2H), 4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
制备2
5-甲基-4-氧代-2-苯基-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
将干燥氯化氢气流通入2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯 (0.003mol)和苄腈(0.0045mol)在20ml二氧杂环己烷中的混合物2小 时。然后,于室温搅拌反应物12小时,减压除去溶剂,残余物经二 乙醚研磨。获得沉淀,过滤后干燥,获得褐色固体标题化合物(92% 产率)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.02(bs,1H),8.21(d,J=6.6Hz, 2H),7.66-7.61(m,3H),2.73(s,3H);IR(KBr)3415,2219,1663, 1539,700cm-1;
MS(API-ES-,m/z)266.0(M-1)。
制备3
5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-硝基苄腈,获得褐色固体标题化合物(47%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.26(bs,1H),8.29(d,J=8.6Hz, 2H),8.08(d,J=8.6Hz,2H),2.69(s,3H);MS(API-ES-,m/z)311.0(M-1)。
制备4
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-甲氧基苄腈,获得褐色固体标题化合物(99%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.21(bs,1H),7.84(d,J=8.4Hz, 2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),2.56(t,3H)。
制备5
5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-甲基苄腈,获得褐色固体标题化合物(72%)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ10.30(bs,1H),7.97(d,J=7.7Hz, 2H),7.29(d,J=7.7Hz,2H),2.78(s,3H),2.45(s,3H)。
制备6
5-甲基-4-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-三氟甲基苄腈,获得褐色固体标题化合物(81%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ13.00(bs,1H),8.12(d,J=8.0Hz, 2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),2.56(t,3H)。
制备7
2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-氯苄腈,获得褐色固体标题化合物(84%)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ13.16(bs,1H),7.73(d,J=8.7Hz, 2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),2.78(s,3H)。
制备8
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和3,4-二甲氧基苄腈,获得褐色固体标题化合物(99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.62(bs,1H),8.09(d,J=8.4Hz, 1H),8.04(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),2.56(s,3H)。
制备9
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲腈,获得褐色固体标题化合物 (22%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ13.0(bs,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H), 7.7(s,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),6.15(s,2H),2.65(s,3H)。
制备10
5-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和异烟酸腈,获得褐色固体标题化合物(63%)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.14(bs,1H),8.77(bs,2H), 8.05(bs,2H),2.67(s,3H)。
制备11
2-苄基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和苯乙腈,获得褐色固体标题化合物(65%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ10.80(bs,1H),7.34-7.28(s,5H), 4.06(s,2H),2.71(s,3H)。
制备12
5-甲基-4-氧代-2-(4-苯甲酸甲酯)-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-氰基苯甲酸甲酯,获得褐色固体标题化合物(85%)。
m.p.>250℃;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.90(bs,1H), 8.51(d,J=8.35Hz,2H),8.10(d,J=8.35Hz,2H),3.94(s,3H),2.81(s, 3H)。
制备13
5-甲基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈。
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和3,4,5-三甲氧基苄腈,获得褐色固体标题化合物(63%)。
m.p.>250℃;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.96(bs,1H), 7.73(s,2H),3.90(s,6H),3.87(s,3H),2.81(s,3H)。
制备14
2-(3,4-二甲氧基-苄基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和3,4-二甲氧基苯乙腈,获得褐色固体标题化合物(47%)。
m.p.:>250℃;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ(ppm)12.40(bs, 1H),6.95-6.89(m,2H),6.77-6.73(m,1H),4.5(s,2H),3.83(s,3H), 3.79(s,3H),2.66(s,3H)。
制备15
5-甲基-4-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和3,4,5-三甲氧基苯乙腈,获得褐色固体标题化合物(69%)。
m.p.:>250℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)10.80(s,1H), 6.27(s,2H),4.23(s,2H),3.83(s,6H),3.82(s,3H),2.85(s,3H)。
制备16
5-甲基-4-氧代-2-(苯基乙基)-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和3-苯基丙腈,获得褐色固体标题化合物(69%)。
m.p.:>250℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.37-7.22(m, 5H),3.16-2.93(m,4H),22.62(s,3H)。
制备17
5-甲基-4-氧代-2-(苯基丙基)-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
按照制备2介绍的实验方法,用2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧 酸乙酯和4-苯基丁腈,获得褐色固体标题化合物(94%)。
m.p.:>250℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)11.6(s,1H), 7.28-7.14(m,5H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.72(t,J=7.2 Hz,2H),2.27-2.15(m,2H)。
实施例
根据流程3介绍的合成方法,将相应的噻吩并嘧啶酮(VI)(0.18 mmol)溶于磷酰氯(7ml)的溶液回流3-12h。冷却后,减压除去POCl3, 将残余物溶于二氯甲烷(20ml),有机层经饱和NaHCO3水溶液、水和 盐水依次洗涤。然后经MgSO4干燥,过滤后蒸发,获得相应的粗产 物4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(VII),其不再进一步提纯直接用于下一步反 应。
将相应的胺(VIII)(1,3eq.)加入在可密封瓶中的0.27mmol 4-氯噻 吩并[2,3-d]嘧啶(VII)溶于25ml乙醇的溶液。用聚丙烯瓶盖密封反应 瓶,在常规烘箱中于75℃加热过夜。冷却后,减压除去溶剂,残余 物经快速色谱法提纯,获得终产物噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(I)。
实施例1
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
m.p.178-179℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.49-8.45(m,2H), 7.50-7.47(m,3H),3.66(t,4H,J=4.4Hz),2.73(s,3H),2.65(t,4H, J=4.4Hz),2.49(q,2H,J=7.1Hz),1.14(t,3H,J=7.1Hz);IR(KBr)2969, 2212,1533,1491,1446,1261cm-1;MS(API-ES+,m/z)364(M+1)+。 C20H21N5S(363.480)的分析计算值:C,66.09;H,5.82;N,19.27。 实测值:C,65.36;H,6.86;N,19.05。产率=52%。
实施例2
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
m.p.:173-175℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.43(d,2H,J=8.7Hz), 6.99(d,2H,J=8.7Hz),3.89(s,3H),3.65(t,4H,J=4.6Hz),2.72(s, 3H),2.65(t,4H,J=4.6Hz),2.50(q,2H,J=7.1Hz),1.15(t,3H,J=7.1 Hz);IR(KBr)2812,2211,1533,1252,1165cm-1;MS(API-ES+, m/z)394(M+1)+。C21H23N5OS(393.506)的分析计算值:C,64.10;H, 5.89;N,17.80。实测值:C,63.80;H,5.94;N,17.37。产率=24%。
实施例3
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43-8.46(m,2H);7.45-7.47(m,3H), 3.60(q,J=7.1Hz,4H),2.70(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,6H);MS(API-ES+, m/z)323(M+1)+。C18H18N4S(322.428),产率=52%。
实施例4
5-甲基-2-苯基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
m.p.142-144℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.45-8.48(m,2H), 7.45-7.47(m,3H),3.52-4.55(m,4H),2.71(s,3H),1.74-1.77(m,6H)。 C19H18N4S(334.439),产率=36%。
实施例5
5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.62(d,J=8.6Hz,2H),8.29(d,J=8.6Hz, 2H),3.57(bs,4H),2.72(s,3H),1.76(bs,6H)。C19H17N5O2S(379.437), 产率=20%。
实施例6
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌啶-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
m.P.202-204℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(d,J=8.6Hz,2H), 6.97(d,J=8.6Hz,2H),3.87(bs,3H),3.51(bs,4H),2.70(s,3H), 1.75(bs,6H)。C20H20N4OS(364.465)的分析计算值:C,65.91;H,5.53; N,15.37。实测值:C,66.74H,6.46;N,15.27。产率=15%。
实施例7
5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.63(d,J=8.72Hz,2H),8.31(d,J=8.72 Hz,2H),3.68-3.65(m,4H),2.73(s,3H),2.63-2.60(m,4H),2.36(s, 3H);IR CHCl3(vmax)3392,2969,2939,2925,2212,1594,1532, 1519,1464,1418,1341,1292,1180,1132,1106,1045,994, 870,844,794,762,736,709cm-1;MS(API-ES+,m/z)395.1(M+1)+。 C19H18N6O2S(394.451)的分析计算值:C,57.85;H,4.60;N,21.31。 实测值:C,49.04;H,5.17;N,14.08。产率=57%。
实施例8
5-甲基-2-苯基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.251-253℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.46-8.44(m,2H), 7.50-7.48(m,3H),3.72-3.66(m,4H),3.20-3.16(m,4H),2.73(s,3H); IR CHCl3(vmax)3432,2926,2211,1635,1532,1490,1438,1403, 1377,1362,1330,1298,1258,1229,1183,1171,1143,1120, 1055,1025,862,772,706,665cm-1。C18H17N5S(335.427)的分析 计算值:C,64.45;H,5.11;N,20.88。实测值:C,58.03;H,4.87; N,17.74。产率=58%。
实施例9
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.>250℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.40(d,J=8.84Hz,2H), 6.97(d,J=8.84Hz,2H),3.87(s,3H),3.66-3.62(m,4H),2.71(s,3H), 2.66-2.62(m,4H),2.37(s,3H);IR CHCl3(vmax)3316,2963,2818, 2729,2488,2218,1653,1635,1604,1582,1522,1495,1468, 1427,1417,1400,1381,1334,1303,1285,1247,1196,1171, 1146,1105,1088,1068,1047,1022,1000,975,846,792,777, 746cm-1。C20H21N5OS(379.480)的分析计算值:C,63.20;H,5.58; N,18.46。实测值:C,64.27;H,5.71;N,18.20。产率=46%。
实施例10
4-(二乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.154-156℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.41(d,J=9.0Hz,2H), 6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.59(q,J=6.8Hz,4H),2.69(s, 3H),1.23(t,J=6.8Hz,6H);IR(KBr)3413,2212,1605,1538,1245, 1021,848cm-1。C19H20N4OS(352.454)的分析计算值:C,64.75;H, 5.72;N,15.90。实测值:C,64.67;H,5.86;N,16.22。产率=44%。
实施例11
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吡咯烷-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.176-178℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.40(d,2H,J=8.7Hz), 6.97(d,2H,J=8.7Hz),3.87(s,3H),3.82-2.97(m,4H),2.69(s,3H), 1.99-1.96(m,4H);IR(KBr)2972,2206,1607,1500,1395,1248, 1025cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析计算值:C,65.12;H,5.18; N,15.99。实测值:C,65.30;H,5.38;N,19.32。产率=43%。
实施例12
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.210-212℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.36(2H,d,J=9.0Hz, H-苯基),7.07(d,J=9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.64-3.58(m,4H), 3.02-2.96(m,4H),2.67(s,3H);IR(KBr)3432,2210,1605,1533, 1492,1436,1336,1253,1166,1026,980,848,794cm-1。 C19H19N5OS(365.453)的分析计算值:C,62.44;H,5.24;N,19.16。 实测值:C,60.72;H,5.44;N,19.44。产率=36%。
实施例13
5-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.250℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43(d,J=8.8Hz,2H), 8.33(d,J=8.8Hz,2H),3.50-3.45(m,4H),3.36-3.31(m,4H),2.67(s, 3H);IR(KBr)3447,3090,2219,1667,1551,1521,1482,1428, 1379,1337,1295,1211,1107,1042,1004,870,845,709,647, 538cm-1。C18H16N6O2S(380.425)的分析计算值:C,56.83;H,4.24; N,22.09。实测值:C,56.79;H,4.76;N,22.79。产率=62%。
实施例14
4-(二丁基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.96-98℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(d,2H,J=8.9Hz), 6.99(d,2H,J=8.9Hz),3.88(s,3H),3.55(t,4H,J=7.2Hz),2.69(s, 3H),1.63(q,4H,J=7.2Hz),1.25(hex,4H,J=7.2Hz),0.88(t,6H, J=7.2Hz);IR(KBr)2957,2210,1606,1531,1334,1251cm-1。 C23H28N4OS(408.561)的分析计算值:C,67.61;H,6.91;N,13.71。 实测值:C,67.87;H,6.89;N,13.53。产率=38%。
实施例15
2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.209-210℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.41(d,2H,J=8.5Hz), 7.45(d,2H,J=8.5Hz),3.66(t,4H,J=4.6Hz),2.74(s,3H),2.63(t, 4H,J=4.6Hz),2.36(s,3H);IR(KBr)2937,2212,1532,1446,1264, 1089cm-1;MS(API-ES+,m/z384(M+1)+。C19H18ClN5S(383.899)的分 析计算值:C,59.44;H,4.73;N,18.24。实测值:C,59.12;H, 4.79;N,18.53。产率=30%。
实施例16
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.208-209℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.12(dd,1H,J=8.4, 1.8Hz),8.05(d,1H,J=1.8Hz),6.98(d,1H,J=8.4Hz),4.03(s,3H), 3.98(s,3H),3.64(t,4H,J=4.6Hz),2.74(s,3H),2.64(t,4H,J=4.6 Hz),2.39(s,3H);IR(KBr)2933,2210,1517,1456,1251,1025cm-1; MS(API-ES+,m/z)384(M-CN+1)+。C12H23N5O2S(409.506)的分析计算 值:C,61.59;H,5.66;N,17.10。实测值:C,55.24;H,5.64; N,16.71。产率=16%。
实施例17
4-[乙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.122-123℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(d,2H,J=8.9Hz), 6.98(d,2H,J=8.9Hz),3.89(s,3H),3.64(q,2H,J=7.1Hz),3.14(s, 3H),2.70(s,3H),1.32(t,3H,J=7.1Hz);IR(KBr)2933,2209,1606, 1582,1395,1250cm-1;MS(API-ES+,m/z)339(M+1)+。 C18H18N4OS(338.428)的分析计算值:C,63.88;H,5.36;N,16.56。 实测值:C,63.83;H,5.37;N,16.55。产率=58%。
实施例18
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.61(d,J=9.0Hz,2H),8.30(d,J=9.0Hz, 2H),3.64(q,J=6.9Hz,4H),2.71(s,3H),1.26(t,J=6.9Hz,6H); IR(KBr)3429,2925,2360,2208,1730,1596,1535,1276,714cm-1。 C18H17N5O2S(367.426)。产率=44%。
实施例19
2-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.38(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz, 2H),3.58(q,J=6.9Hz,4H),2.69(s,3H),1.23(t,J=6.9Hz,6H); IR(KBr)3394,2969,2921,2860,2360,2211,1531,849,736cm-1。 C18H17ClN4S(356.873)的分析计算值:C,60.58;H,4.80;N,15.70。 实测值:C,59.41;H,5.66;N,12.68。产率=45%。
实施例20
4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.159-161℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.02-8.11(m,2H); 6.94(d,J=8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.58(q,J=6.9Hz, 4H),2.68(s,3H),1.23(t,J=6.9Hz,6H);IR(KBr)3448,2987,2213, 1516,1018,796cm-1。C20H22N4O2S(382.480)的分析计算值:C,62.80; H,5.80;N,14.65。实测值:C,61.23;H,5.76;N,14.04。产率 =22%。
实施例21
4-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.123-125℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(d,J=8.7Hz,2H), 6.96(d,J=8.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.26(s,6H),2.70(s,3H); IR(KBr)3419,2926,2853,2206,1606,1512,839cm-1。 C17H16N4OS(324.401)。产率=23%。
实施例22
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.204-206℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.41(d,J=8.8Hz,2H), 6.97(d,J=8.8Hz,2H),3.92-3.88(m,4H),3.87(s,3H),3.60-3.56(m, 4H),2.72(s,3H);IR(KBr)3438,2964,2837,2210,1605,1583, 1533,1489,1464,1426,1400,1380,1363,1326,1301,1252, 1235,1189,1162,1118,1067,1030,985,926,869,847,796, 748,698,672,635,614,563,484cm-1。C19H18N4O2S(366.438)的 分析计算值:C,62.28;H,4.95;N,15.29。实测值:C,58.38; H,4.76;N,14.32。产率=55%。
实施例23
2-(4-氯苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.205-207℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.40(d,J=8.50Hz,2H), 7.43(d,J=8.50Hz,2H),3.91-3.88(m,4H),3.61-3.60(m,4H),2.72(s, 3H)。C18H15ClN4OS(370.857)的分析计算值:C,58.30;H,4.08;N, 15.11。实测值:C,42.51;H,6.56;N,11.03。产率=69%。
实施例24
2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.p.160-171℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.42(d,J=9.10Hz,2H), 6.96(d,J=9.10Hz,2H),4.26(d,J=2.35Hz),3.85(s,3H),3.18(s, 3H),2.72(s,3H),2.02(s,1H)。C19H16N4OS(348.423)的分析计算值: C,65.50;H,4.63;N,16.08。实测值:C,63.56;H,4.84;N, 11.03。产率=39%。
实施例25
4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.144-146℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(d,J=8.74Hz,2H), 6.90(d,J=8.74Hz,2H),3.93(t,J=4.6Hz,2H),3.82(t,J=4.6Hz, 2H),3.80(s,3H),3.15(s,3H),2.62(s,3H)。C18H18N4O2S(354.427) 的分析计算值:C,61.00;H,5.12;N,15.81。实测值:C,60.74; H,5.31;N,14.78。产率=43%。
实施例26
2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
M.P.133-135℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.11(dd,1H,J=8.4, 2.0Hz),8.05(d,1H,J=2.0Hz),6.96(d,1H,J=8.4Hz),4.01(s,3H), 3.96(s,3H),3.65(q,2H,J=7.0Hz),3.15(s,3H),2.71(s,3H),1.33(t, 3H,J=7.0Hz);IR(KBr)2210,1601,1538,1418,1339,1271,1024 cm-1。C19H20N4O2S(368.454)的分析计算值:C,61.94;H,5.47;N, 15.21。实测值:C,60.34;H,5.42;N,14.09。产率=50%。
实施例27
5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.207-209℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.36(d,2H,J=8.2Hz), 7.29(d,2H,J=8.2Hz),3.65(t,4H,J=4.6Hz),2.74(s,3H),2.63(t, 4H,J=4.6Hz),2.44(s,3H),2.38(s,3H);IR(KBr)2797,2211,1533, 1492,1363,1172cm-1。C20H21N5S(363.480)的分析计算值:C,66.09; H,5.82;N,19.27。实测值:C,64.11;H,5.77;N,18.45。产率 =34%。
实施例28
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.55(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz, 2H),3.63(q,J=6.9Hz,4H),2.71(s,3H),1.25(t,J=6.9Hz,6H); IR(KBr)3419,2976,2926,2209,1535,1517,1325,1116,854, 695cm-1。C19H17F3N4S(390.426)。产率=33%。
实施例29
4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
M.P.126-128℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.40(d,J=8.4Hz,2H), 6.96(d,J=8.4Hz,2H),5.92-6.00(m,1H),5.27-5.37(m,2H),4.17(d, J=5.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.09(s,3H),2.70(s,3H);IR(KBr)3433, 2962,2916,2360,2206,1533,1251,1168,847,790cm-1。 C19H18N4OS(350.439)的分析计算值:C,65.12;H,5.18;N,15.99。 实测值:C,65.70;H,6.13;N,13.52。产率=23%。
实施例30
2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.87-7.78(m,2H),7.09(d,J=8.45Hz, 1H),4.88(m,2H),4.03(m,2H),3.84(s,6H),2.65(s,3H),2.48(s, 3H);MS(API-ES+,m/z)385.1(M+1)+。C19H20N4O3S(384.453)。产率=9%。
实施例31
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.194-196℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11-8.02(m,3H), 6.95(d,J=8.46Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.92-3.88(m,4H), 3.60-3.56(m,4H),2.72(s,3H);IR(KBr)3448,2963,2838,2361, 2209,1600,1535,1492,1463,1407,1378,1339,1267,1252, 1230,1183,1136,1113,1064,1024,990,915,876,861,827, 790,768,740,676cm-1。C20H20N4O3S(396.464)的分析计算值:C, 60.59;H,5.08;N,14.13。实测值:C,60.04;H,5.09;N,13.94。 产率=47%。
实施例32
5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.206-207℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.34(d,J=8.14Hz,2H), 7.27(d,J=8.14Hz,2H),3.91-3.88(m,4H),3.61-3.58(m,4H),2.72(s, 3H),2.41(s,3H);IR(KBr)3447,3023,2982,2928,2863,2210, 1605,1524,1489,1441,1377,1329,1267,1170,1112,987, 868,791,735cm-1。C19H18N4OS(350.439)的分析计算值:C,65.12; H,5.18;N,15.99。实测值:C,59.65;H,4.85;N,14.64。产率 =92%。
实施例33
5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.187-189℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.58(d,J=8.2Hz,2H), 7.73(d,J=8.2Hz,2H),3.67(t,J=4.6Hz,4H),2.74(s,3H),2.63(t, J=4.6Hz,4H),2.38(s,3H)。C20H18F3N5S(417.452)的分析计算值:C, 57.54;H,4.35;N,16.78。实测值:C,57.75;H,4.76;N,15.98。 产率=29%。
实施例34
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.196-197℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.07(d,J=8.4Hz,1H), 7.92(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.04(s,2H),3.61(t,J=4.6Hz, 4H),2.71(s,3H),2.61(t,J=4.6Hz,4H),2.37(s,3H)。C20H19N5O2S(393.463) 的分析计算值:C,61.05;H,4.87;N,17.80。实测值:C,59.92; H,4.91;N,17.26。产率=43%。
实施例35
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.33(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz, 2H),3.58(q,J=6.9Hz,4H),2.69(s,3H),2.41(s,3H),1.22(t,J=6.9 Hz,6H);IR(KBr)3440,2970,2928,2209,1534,734cm-1。 C19H20N4S(336.455)。产率=32%。
实施例36
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
M.P.199-201℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.06(d,J=8.2Hz,1H), 7.92(s,1H)6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.02(s,2H),3.58(q,J=6.9Hz, 4H),2.67(s,3H),1.22(t,J=6.9Hz,6H);IR(KBr)3440,2972,2901, 2205,1531,1445,1035,928,737cm-1。C19H18N4O2S(366.438)的 分析计算值:C,62.28;H,4.95;N,15.29。实测值:C,63.84; H,5.67;N,14.28。产率=17%。
实施例37
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.197-198℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.07(dd,J=8.24y 1.65 Hz,1H),7.92(d,J=1.65Hz,1H),6.89(d,J=8.24Hz,1H),6.03(s, 2H),3.90-3.87(m,4H),3.59-3.50(m,4H),2.71(s,3H);IR(KBr)3445, 2960,2901,2858,2207,1376,1358,1324,1257,1231,1178, 1149,1111,1066,917,878,862,827,811,789,738,713cm- 1。C19H16N4O3S(380.422)的分析计算值:C,59.99;H,4.24;N,14.73。 实测值:C,58.82;H,4.20;N,14.25。产率=57%。
实施例38
4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.162-164℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.75(d,J=6.2Hz,2H), 8.28(d,J=6.2Hz,2H),3.70(q,J=7.0Hz,2H),3.9(s,3H),2.73(s, 3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);IR(KBr)2970,2212,1599,1539,1381, 1181,1024cm-1。C16H15N5S(309.390)的分析计算值:C,62.11;H, 4.89;N,22.64。实测值:C,61.46;H,4.83;N,21.87。产率=55%。
实施例39
4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.163-164℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.78(s,2H),3.99(s, 6H),3.93(s,3H),3.67(q,J=7.2Hz,2H),3.16(s,3H),2.72(s,3H), 1.35(t,J=7.2Hz,3H);IR(KBr)2937,2210,1537,1391,1127cm-1。 C20H22N4O3S(398.480)的分析计算值:C,60.28;H,5.56;N,14.06。 实测值:C,59.98;H,5.43;N,13.95。产率=55%。
实施例40
2-苄基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
油状物;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.42-7.24(m,5H),4.17(s,2H), 3.53(t,J=4.6Hz,4H),2.67(s,3H),2.53(t,J=4.6Hz,4H),2.34(s, 3H);IR(KBr)2934,2212,1532,1261,1140cm-1。C20H21N5S(363.480) 的分析计算值:C,66.09;H,5.82;N,19.27。实测值:C,64.48; H,5.90;N,19.51。产率=81%。
实施例41
5-甲基-4-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.>250℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.75(d,J=5.51Hz;2H), 8.27(d,J=5.51Hz,2H),3.92-3.88(m,4H),3.66-3.62(m,4H),2.74(s, 3H);IR(KBr)3434,2950,2922,2852,2210,1448,1427,1401, 1379,1367,1324,1301,1242,1181,1110,1053,1011,984, 916,869,846,789cm-1。C17H15N5OS(337.400)的分析计算值:C,60.52; H,4.48;N,20.76。实测值:C,58.97;H,4.50;N,20.05。产率 =53%。
实施例42
4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
M.P.194-195℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.73(d,J=6.15Hz,2H), 8.30(d,J=6.15Hz,2H),3.64-3.57(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.38(s, 3H),2.76(s,3H);IR(KBr)3279,2215,1601,1566,1534,1518, 1492,1439,1400,1371,1331,1270,1155,1123,1069,1038, 1000,845,795,748,702,672cm-1。C16H15N5OS(325.389)的分析 计算值:C,59.06;H,4.65;N,21.52。实测值:C,48.32;H,4.02; N,21.90。产率=40%。
实施例43
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.195-197℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(dd,J=8.24y 1.65 Hz,1H),7.86(d,J=1.65Hz,1H),6.89(d,J=8.24Hz,1H),6.02(s, 2H),4.01-3.97(m,2H),3.91-3.87(m,2H),3.22(s,3H),2.71(s,3H); IR(KBr)3548,3426,2901,2206,1735,1625,1539,1501,1444, 1404,1377,1363,1343,1324,1249,1192,1109,1076,1059, 1032,1009,953,933,914,878,833,812,792,738,713cm-1。 C18H16N4O3S(368.411)的分析计算值:C,58.68;H,4.38;N,15.21。 实测值:C,57.66;H,4.56;N,15.01。产率=39%。
实施例44
4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.35(d,J=8.24Hz,2H),7.49(d,J=8.24 Hz,2H),4.00-3.97(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.22(s,3H),2.70(s, 3H),2.40(s,3H);IR(KBr)3457,3413,2960,2921,2211,1670, 1610,1535,1495,1436,1408,1391,1375,1331,1302,1173, 1125,1050,1028,1005,835,788,736,692cm-1。C18H18N4OS(338.428) 的分析计算值:C,63.88;H,5.36;N,16.56。实测值:C,62.71; H,5.68;N,16.26。产率=42%。
实施例45
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.169-171℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(d,J=6.0Hz,2H); 8.26(d,J=6.0Hz,2H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),2.70(s,3H),1.25(t, J=7.1Hz,6H);IR(KBr)3423,2924,2212,1597,1535,842,785cm-1。 C17H17N5S(323.417)的分析计算值:C,63.13;H,5.30;N,21.65。 实测值:C,63.97;H,5.40;N,21.47。产率=8%。
实施例46
2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.198-200℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.10(d,J=8.4Hz,1H), 8.03(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.17(s, 6H),2.71(s,3H);IR(KBr)3440,2110,1667,1602,1456,1024, 790cm-1。C18H18N4O2S(354.427)。产率=12%。
实施例47
2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.179-181℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ8.09(d,J=8.4Hz,1H), 8.04(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),5.53(bs,1H),4.00(s,3H),3.95(s 3H),3.62-3.74(m,2H),2.77(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.06(t,J=7.4 Hz,3H);IR(KBr)3440,2926,2204,1671,1556,1269,785cm-1。 C19H20N4O2S(368.454)的分析计算值:C,61.94;H,5.47;N,15.21。 实测值:C,60.97;H,6.00;N,15.11。产率=6%。
实施例48
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.76(s,2H),3.97(s,6H),3.91(s,3H), 3.59(q,J=7.1Hz,4H),2.70(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,6H);IR(KBr)3438, 2962,2936,2210,1737,1531,1127,858,713cm-1。C21H24N4O3S(412.506) 的分析计算值:C,61.14;H,5.86;N,13.58。实测值:C,61.00; H,6.44;N,13.92。产率=33%。
实施例49
2-苄基-4-(二乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ7.17-7.38(m,5H),4.13(s,2H),3.51(q, J=6.9Hz,4H),2.62(s,3H),1.12(t,J=6.9Hz,6H),IR(KBr)3369, 1727,1534,1494,794cm-1。C19H20N4S(336.455)。产率=12%。
实施例50
5-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.223-225℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.48-8.40(m,3H), 7.49-7.46(m,3H),3.69-3.63(m,4H),2.72(s,3H),2.66-2.62(m,4H), 2.38(s,3H);IR(KBr)3416,2969,2921,2212,1532,1445,1402, 1377,1360,1326,1298,1172,1141,1063,1027,998,861,772, 705,691,680,661cm-1。C19H19N5S(349.454)的分析计算值:C,65.30; H,5.48;N,20.04。实测值:C,62.32;H,5.27;N,20.75。产率 =42%。
实施例51
5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.>250℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(s,2H),3.97(s,6H), 3.92(s,3H),3.91-3.88(m,4H),3.59-3.56(m,4H),2.73(s,3H); IR(KBr)3391,2922,2846,2359,2209,1592,1291,1225,1156, 986,792,733cm-1。C21H22N4O4S(426.490)的分析计算值:C,59.14; H,5.20;N,13.14。实测值:C,56.47;H,5.96;N,13.72。产率 =55%
实施例52
4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.164-166℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.68(s,2H),3.99(t, J=4.64Hz,2H),3.96(s,6H),3.90(s,3H),3.88(t,J=4.64Hz,2H), 2.72(s,3H);IR(KBr)3513,2935,2210,2203,1692,1591,1538, 1501,1463,1391,1224,1004,925,789,717cm-1。C20H22N4O4S(414.479) 的分析计算值:C,57.96;H,5.35;N,13.52。实测值:C,58.96; H,5.96;N,13.72。产率=19%。
实施例53
2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64(s,2H),6.59(d,1H),3.87(s,6H), 3.61(bs,4H),2.71(s,3H),2.59(bs,4H),2.34(s,3H);IR(KBr)3440, 2938,2210,1740,1591,1534,1150,792cm-1。C21H23N5O2S(409.506) 的分析计算值:C,61.59;H,5.66;N,17.10。实测值:C,61.05; H,5.78;N,17.78。产率=42%。
实施例54
4-二乙基氨基-2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64(s,J=2.3Hz,2H),6.58(t,J=2.3Hz, 1H),3.87(s,6H),3.59(c,J=6.9Hz,4H),2.69(s,3H),1.23(t,J=6.9 Hz,6H);IR(KBr)3399,2976,2934,2211,1522,1442,1199,1067, 738cm-1。C20H22N4O2S(382.480)的分析计算值:C,62.80;H,5.80; N,14.65。实测值:C,62.36;H,5.87;N,14.82。产率=44%。
实施例55
2-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.145-148℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(d,J=2.34Hz 2H), 6.59(t,J=2.34Hz,1H),3.88(s,6H),3.64(dd,J=7.04Hz,4.07Hz, 2H),3.14(s,3H),2.70(s,3H),1.31(t,J=7.04Hz,3H);IR NaCl(vmax)2210,1521,1497,1442,1391,1202,1064cm-1。 C19H20N4O2S(368.454)的分析计算值:C,61.94;H,5.47;N,15.21。 实测值:C,61.04;H,5.64;N,15.85。产率=50%。
实施例56
4-(6-氰基-4-二乙基氨基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.49(d,J=8.2Hz,2H),8.11(d,J=8.2Hz, 2H),3.94(s,3H),3.63(c,J=7.2Hz,4H),2.71(s,3H),1.25(t,J=7.2 Hz,6H)。IR(KBr)3393,3295,2213,1714,1531,1274,1017,717 cm-1。C20H20N4O2S(380.465)的分析计算值:C,63.14;H,5.30;N, 14.73。实测值:C,60.89;H,5.47;N,14.39。产率=24%。
实施例57
4-[6-氰基-4-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸 甲酯
M.P.125-128℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ8.51(d,J=8.35Hz,2H), 8.10(d,J=8.35Hz,2H),3.94(s,3H),3.67(dd,J=14.22Hz,7.18Hz, 2H),3.16(s,3H),1.35(t,J=14.22Hz,3H);IR(KBr)2211,1721, 1643,1536,1496,1277,1103,1015,719cm-1。C19H18N4O2S(366.438) 的分析计算值:C,62.28;H,4.95;N,15.29。实测值:C,59.28; H,5.13;N,15.22。产率=57%。
实施例58
2-苄基-5-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.88-90℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.38-7.35(m,2H),7.30- 7.25(m,2H),7.22-7.17(m,1H),4.16(s,2H),3.80-3.76(m,4H), 3.51-3.47(m,4H)2.65(s,3H);IR(KBr)3385,3061,3028,2963,2498, 1532,1298,1093,997,861,798,696cm-1。C19H18N4OS(350.439) 的分析计算值:C,65.12;H,5.18;N,15.99。实测值:C,63.16; H,5.47;N,15.39。产率=59%。
实施例59
2-苄基-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR δ7.42-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,1H),4.15(s,2H),3.89(t, J=4.64Hz,2H),3.76(t,J=4.64Hz,2H),3.19(s,3H),2.69(s,3H); IR(KBr)3401,3085,3028,2924,1503,1257,1074,1029,800, 784,695cm-1。C18H18N4OS(338.428)的分析计算值:C,63.88;H,5.36; N,16.56。实测值:C,63.32;H,5.05;N,16.55。产率=43%。
实施例60
5-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.77(s,2H),3.98(s,6H),3.92(s,3H), 3.65-3.62(m,4H),2.73(s,3H),2.68-2.63(m,4H),2.39(s,3H); IR(KBr)3384,2925,2851,2360,1733,1590,1507,1259,1124, 998,779cm-1。C22H25N5O3S(439.532)。产率=75%。
实施例61
4-(6-氰基-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)8.52(d,J=8.3Hz,2H),8.13(d, J=8.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.88(m,4H),3.65-3.60(m,4H), 2.74(s,3H)。产率=75%。
实施例62
4-[6-氰基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸 甲酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)8.46(d,J=7.1Hz,2H),8.24(d, J=7.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.62(bs,4H),2.78(s,3H),2.60(bs, 4H),2.42(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3395,2925,2209,1719,1536, 1324,11183,719。产率=45%。
实施例63
4-[6-氰基-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)8.55(d,J=8.5Hz,2H),8.14(d, J=8.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.23(s,6H),2.75(s,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)2360,2341,2211,1719,1540,1519,1497,1276。产率 =82%。
实施例64
4-{6-氰基-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基} 苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)8.43(d,J=8.4Hz,2H),8.10(d, J=8.4Hz,2H),4.02-3.98(m,2H),3.93(s,3H),3.94-3.84(m,2H), 3.25(s,3H),2.72(s,3H)。产率=40%。
实施例65
5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.79(s,2H),5.52(bs,1H),3.97(s, 6H),3.91(s,3H),3.28(d,J=4.8Hz,3H),2.77(s,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3439,2923,2852,1728,1576,1128,788。产率=13%。
实施例66
4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.79(s,2H),3.99(s,6H),3.93(s, 3H),3.20(s,6H),2.74(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2951,2928,2206, 1542,1503,1464,1384,1340,1220,1127,997。产率=81%。
实施例67
4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.77(s,2H),5.40(bs,1H),3.97(s, 6H),3.91(s,3H),3.79-3.75(m,2H),2.77(s,3H)1.39(t,J=7.1Hz, 3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3443,2955,2207,1575,1400,1344,1127, 788。产率=52%。
实施例68
5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.79(s,2H),5.63(m,1H),3.99(s, 6H),3.93(s,3H),3.72(m,2H),2.79(s,3H),1.82(m,2H),1.08(t, J=7.4Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3594,3526,2957,2211,1508, 11224,1126。HPLC-MS(API-ES+,m/z)399.1(M+1)+。产率=77%。
实施例69
4-(丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:192-194℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.79(s,2H), 5.60(bs,1H),3.99(s,6H),3.93(s,3H),3.76(m,2H),2.78(s,3H), 1.77(m,2H),1.52(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3428,2955,2872,2212,1222,1174,1129,1088,731, 722。HPLC-MS(API-ES+,m/z)413.0(M+1)+。产率=75%。
实施例70
4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.191-193℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.76(s,2H), 5.36(bs,1H),4.58-4.43(m,1H),3.97(s,6H),3.91(s,3H),2.76(s, 3H),1.32(d,J=5.9Hz,6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3444,2969,2933, 2212,1551,1399,1128。HPLC-MS(API-ES+,m/z)399.1(M+1)+。 产率=75%。
实施例71
4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:91-93℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.76(s,2H), 5.35(d,J=6.9Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),3.97(s,6H),3.91(s,3H), 2.76(s,3H),1.80-1.73(m,2H),1.36(d,J=6.4Hz,3H),1.03(t,J=7.4 Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3464,2962,2832,2205,1553,1398, 1343,1133,1006,789,732。HPLC-MS(API-ES+,m/z)413.1(M+1)+。 产率=41%。
实施例72
4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:182-184℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.76(s,2H), 5.67(t,J=5.4Hz,1H),3.97(s,6H),3.90(s,3H),3.55(t,J=6.2Hz, 2H),2.76(s,3H),2.12(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,6H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3447,3431,2952,2210,1551,1507,1084,789,731。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)413.3(M+1)+。产率=95%。
实施例73
4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:226-228℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.76(s,2H), 5.33(d,J=7.6Hz,1H),4.36-4.33(m,1H),3.97(s,6H),3.96(s,3H), 2.76(s,3H),1.78-1.53(m,4H),1.01(t,J=7.4Hz,6H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3465,2965,2205,1553,1507,1398,1132,1005,789, 617。HPLC-MS(API-ES+,m/z)427.1(M+1)+。产率=67%。
实施例74
4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:195-197℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.77(s,2H), 5.51(bs,1H),3.97(s,6H),3.92(s,3H),2.75(s,3H),1.64(s,9H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3468,2952,2209,1553,1508,1401,1129,1009, 789,731。HPLC-MS(API-ES+,m/z)413.2(M+1)+。产率=75%。
实施例75
4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.86(s,2H),5.75(s,1H),3.97(s, 6H),3.39(s,3H),3.06(m,1H),2.73(s,3H),0.99(dd,J=6.6Hz, 2H),0.72(dd,J=6.6Hz,2H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2209,1556,1505, 1445,1400,1342,1233,1176,1131,865,789,732。产率=55%。
实施例76
4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.78(s,2H),5.63(d,J=5.5Hz, 1H),4.75(m,1H),3.99(s,6H),3.92(s,3H),2.78(s,3H),2.58(m, 2H),2.04(m,2H),1.94(m,2H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2350,2202, 1565,1505,1447,1399,1341,1125,859,787。产率=55%。
实施例77
4-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:218-220℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.78(s,2H), 5.50(d,J=6.0Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),3.96(s,6H),3.90(s,3H), 2.74(s,3H),2.40.22(m,2H),1.77-1.49(m,6H)。IR(KBr):vmáx(cm- 1)3477,2962,2936,2866,2070,1553,1372,1125,790,732。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)425.1(M+1)+。产率=63%。
实施例78
4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:162-164℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.75(s,2H), 6.10-5.92(m,1H),5.38-5.33(m,2H),4.19-4.16(m,2H),3.96(s,6H), 3.90(s,3H),3.11(s,3H),2.71(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3365,2361, 1728,1536,1133,1007,784。产率=38%。
实施例79
5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.83(s,2H),4.28(bs,2H),3.97(s, 6H),3.91(s,3H),3.21(s,3H),2.75(s,3H),2.33(bs,1H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3293,3246,2993,2939,2826,2359,2212,1537,1462, 733。产率=42%。
实施例80
4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.71(s,2H),6.10(bs,1H),3.97(s, 6H),3.96-3.91(m,4H),3.91(s,3H),2.78(s,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3494,3453,2212,1651,1582,1556,1511,1222,1180, 735。HPLC-MS(API-ES+,m/z)401.1(M+1)+。产率=43%。
实施例81
4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.74(s,2H),6.02(ta,1H),3.96(s, 6H),3.94-3.88(m,2H),3.90(s,3H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),3.43(s, 3H),2.75(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3500,3406,2924,2205,1715, 1569,1555,1511,1447,1224,730。HPLC-MS(API-ES+, m/z)415.1(M+1)+。产率=42%。
实施例82
4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.73(s,2H),6.72(bs,1H),3.98(s, 6H),3.94(s,3H),3.72(m,2H),2.75(s,3H),2.65(bs,2H),2.34(s, 6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3429,2943,2825,2773,2360,2341,2209, 1570,1508,1448,1223,1127,732。HPLC-MS(API-ES+, m/z)426.1(M+1)+。产率=36%。
实施例83
5-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
M.P.:213-215℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.75(s,2H), 3.96(s,6H),3.90(s,3H),3.88(da,1H),3.25(td,J=11.0y 3.5Hz, 1H),3.09(m,3H),2.82(dd,J=12.6y 10.6Hz,1H),2.70(s,3H), 1.11(d,J=6.2Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2209,1533,1498,1394, 1344,1223,1126,1005,733。HPLC-MS(API-ES+,m/z)440.2(M+1)+。 产率=44%。
实施例84
4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
M.P.:186-188℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.75(s,2H), 4.04(s,6H),3.96(s,3H),3.89(s,1H),3.87(s,1H),3.12(bs,2H), 2.82(t,J=11Hz,2H),2.69(s,3H),1.12(d,J=6.2Hz,6H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3321,2961,2933,2831,2212,1591,1395,1126,1005, 861,786,717。HPLC-MS(API-ES+,m/z)454.2(M+1)+。产率=17%。
实施例85
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:211-213℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.75(s,2H), 3.97(s,6H),3.92(s,3H),3.69(bs,2H),3.59(bs,2H),3.55(bs,2H), 3.54(bs,2H),2.74(s,3H),2.16(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433, 2914,2211,1639,1535,1432,1258,1132,998,792。产率=53%。
实施例86
4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:>290℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.78(s,2H), 6.68(ta,2H),3.99(s,6H),3.92(s,3H),3.77(ca,2H),2.97(ta,2H), 2.77(s,3H),2.50(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3427,1575,1506,1446, 1396,1221,1126,1001,788,668。HPLC-MS(API-ES+, m/z)414.3(M+1)+。产率=45%。
实施例87
N-[6-氰基-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β- 丙氨酸
M.P.:222-225℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)7.79(bs,2H), 5.51(bs,4H),3.95(bs,6H),3.86(bs,3H),2.79(bs,3H),2.17(bs, 1H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3440,2947,2211,1713,1551,1400,1126, 789,733。HPLC-MS(API-ES+,m/z)429.2(M+1)+。产率=25%。
实施例88
5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
M.P.:209-214℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)8.52(bs,1H), 7.88(bs,1H),7.80(s,2H),6.62(bs,1H),3.99(s,6H),3.93(s,3H), 2.66(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433,2934,2836,2216,1520,1492, 1235,1225,1185,635。HPLC-MS(API-ES+,m/z)408(M+1)+。产 率=66%。
实施例89
4-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
M.P.:238-240℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)8.04(bs,1H), 7.80(s,2H),7.44(bs,1H),7.34(bs,1H),3.98(s,6H),3.94(s,3H), 2.39(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3425,3123,2933,2218,1556,1408, 1128,1004,711。HPLC-MS(API-ES+,m/z)408.1(M+1)+。产率=33%。
实施例90
5-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:208-210℃;1H-NMR(CDCl3,200MHz):δ(ppm)8.05(s,2H), 7.82(s,2H),3.97(s,6H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3439,2939,2216,1558,1520,1398,1126,1000,839, 713。HPLC-MS(API-ES+,m/z)409.1(M+1)+。产率=32%。
实施例91
5-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:236-240℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)9.11(s,1H), 8.25(s,1H),7.78(s,2H),3.98(s,6H),3.94(s,3H),2.63(s,3H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3435,2939,2214,1560,1507,1491,1178,1126。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)409.2(M+1)+。产率=60%。
实施例92
2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:67-70℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.95(s,1H), 6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.85(s, 3H),3.82(s,3H),3.81(t,J=4.0Hz,4H),3,49(t,J=4.0Hz,4H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)2960,2855,2212,1534,1495,1442,730。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)411.1(M+1)+。产率=46%。
实施例93
2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.24-6.94(m,2H),6.90-6.79(m, 1H),4.08(s,2H),3.83(d,J=4.8Hz,6H),3.54-3.49(m,4H),2.64(s, 3H),2.54-2.49(m,4H),2.32(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3435,2935, 2839,2791,2211,1534,1261,1140,1028,729。产率=58%。
实施例94
2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(甲基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:161-163℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.00(s,1H), 6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),5.45(bs,1H),4.04(s, 2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.14(d,J=4.9Hz,3H),2.70(s,3H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3416,1926,2212,1676,1578,1512,1230,1026, 753。产率=60%。
实施例95
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:125-126℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.23(s,1H), 6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),5.44(ta,1H),4.01(s, 2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.66-3.61(m,2H),2.70(s,3H),1.27(t, J=7.3Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3436,2931,2214,1577,1506, 1445,1398,1270,1025,808,765。产率=48%。
实施例96
2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-(丙基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.99(s,1H),6.96(d,J=7.9Hz, 1H),6.76(s,J=7.9Hz,1H),5.54(bs,1H),4.04(s,2H),3.87(s,3H), 3.85(s,3H),3.60(c,J=6.9Hz,2H),2.73(s,3H),1.68(m,2H),1.00(t, J=7.1Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433,2961,2210,1572,1549, 1508,1448,1260,1234,1154,1028,731,559。HPLC-MS(API- ES+,m/z)383.1(M+1)+。产率=85%。
实施例97
4-(环丙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.00(s,1H),6.97(d,J=8.0Hz, 1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.63(bs,1H),4.05(s,2H),3.84(s,3H), 3.82(s,3H),2.96(m,1H),2.64(s,3H),0.89(m,2H),0.56(m,2H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3433,2961,2210,1572,1549,1508,1448,1260, 1234,1154,1028,731,559。HPLC-MS(API-ES+,m/z)388.1(M+1)+。 产率=83%。
实施例98
4-(环丁基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.95(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz, 1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.55(d,J=6.22Hz,1H),4.67(m,1H), 4.00(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),2.70(s,3H),2.44(m,2H), 1.85(m,4H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3428,2939,2211,1568,1547, 1260,1234,731。HPLC-MS(API-ES+,m/z)395.1(M+1)+。产率=80%。
实施例99
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(二甲基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.99(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz, 1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H), 3.08(s,6H),2.64(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2998,2955,2933,2834, 2211,1513,1261,1234,1155,1027。HPLC-MS(API-ES+, m/z)369.1(M+1)+。产率=84%。
实施例100
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.92(dd, J=7.9Hz y 1.8Hz,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),4.04(s,2H),3.84(s, 3H),3.52(c,J=7.1Hz,2H),3.04(s,3H),2.62(s,3H),1.20(t,J=7.1 Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3430,2963,2934,2834,2252,2211, 1261,1235,767。HPLC-MS(API-ES+,m/z)383.1(M+1)+。产率=83%。
实施例101
4-(二乙基氨基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:107-109℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.95-6.89(m, 2H),6.78-6.74(m,1H),4.06(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.49(c, J=7.1Hz,4H),2.62(s,3H),1.14(t,J=7.1Hz,6H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3418,2926,2212,1516,1267,1137,1030。HPLC- MS(API-ES+,m/z)397.1(M+1)+。产率=37%。
实施例102
4-[烯丙基(甲基)氨基]-2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.:98-100℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.97-6.91(m, 2H),6.79-6.76(m,1H),5.87-5.82(m,1H),5.28(d,J=5.8Hz,1H), 5.24(s,1H),4.08-4.05(m,3H),3.87-3.82(m,7H),3.00(s,3H),2.64(s, 3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433,2969,2934,2217,1538,1507,1259, 1024,798。产率=55%。
实施例103
2-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.98-6.93(m,2H),6.77(d,J=7.9 Hz,1H),4.20(s,2H),4.09(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.14(s, 3H),2.69(s,3H),2.30(bs,1H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3412,3280,2931, 2832,2212,1536,1463,1261,1028,911,797,730。HPLC- MS(API-ES+,m/z)393.1(M+1)+。产率=39%。
实施例104
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
M.P.:149-151℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.93-6.88(m, 2H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),6.00(bs,1H),4.00(s,2H),3.85-3.76(m, 10H),3.09(t,J=8.9Hz,1H),2.73(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3457, 3205,2996,2934,2832,2208,1673,1574,1448,1262,796, 761,647。HPLC-MS(API-ES+,m/z)385.1(M+1)+。产率=64%。
实施例105
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
M.P.:62-63℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.94-6.85(m,2H), 6.80-6.74(m,1H),4.04(m,2H),3.99-3.82(m,8H),3.76-3.73(m,2H), 3.16(s,3H),2.66(m,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3426,2932,2211, 1661,1542,1514,1463,1261,1026,797。产率=64%。
实施例106
2-(3,4-二甲氧基苄基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
M.P.:94-97℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.95(s,1H), 6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),5.96(bs,1H),4.02(s, 2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),3.56(t,J=5.1 Hz,2H),3.38(s,3H),2.70(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3454,2931, 2833,2211,1573,1549,1260,1234,1190,1154,1138,1123。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)399.1(M+1)+。产率=57%。
实施例107
4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻 吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:125-127℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.75(s,2H), 3.97(s,6H),3.91(s,3H),3.7(t,J=6.6Hz,2H),3.20(s,3H),2.70(s, 3H),2.61(t,J=6.6Hz,2H),2.24(s,6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3445, 2939,2205,1557,1499,1392,1341,1123,780。HPLC-MS(API-ES+, m/z)442.1(M+1)+。产率=34%。
实施例108
5-甲基-4-吗啉-4-基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.62(s,2H),4.08(s,2H),3.83(s, 6H),3.82-3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.53-3.48(m,4H),2.67(s,3H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3435,2961,2932,2854,2212,1680,1591,1380, 1365,731。HPLC-MS(API-ES+,m/z)441.1(M+1)+。产率=75%。
实施例109
5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.63(s,2H),4.06(s,2H),3.82(s, 6H),3.78(s,3H),5.52(bs,4H),2.65(s,3H),2.52(bs,4H),2.31(s, 3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3369,2938,1534,1494,140,1132,1001, 783。产率=90%。
实施例110
5-甲基-4-(甲基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:194-195℃;1H-MR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.67(s,2H), 5.52(bs,1H),4.02(s,2H),3.82(s,6H),3.78(s,3H),3.15(d,J=4.7 Hz,3H),2.71(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3437,2945,2213,1574 1506,1321,1121,635。产率=25%。
实施例111
4-(乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:164-165℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.65(s,2H), 5.47(bs,1H),4.00(s,2H),3.82(s,6H),3.78(s,3H),3.67-3.63(m, 2H),2.71(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3437, 2945,2213,1574,1506,1321,1121,635。产率=27%。
实施例112
5-甲基-4-(丙基氨基)-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.65(s,2H),5.58(m,1H),4.00(s, 2H),3.82(s,6H),3.79(s,3H),3.57(c,J=7.1Hz,2H),2.71(s,3H), 1.68(m,2H),0.97(t,J=7.1Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3426,3000, 2961,2937,2874,2211,1505,1239,1126,1004。HPLC-MS(API-ES+, m/z)413.0(M+1)+。产率=81%。
实施例113
4-(异丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:143-147℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.63(s,3H), 5.27(bs,1H),4.48(m,1H),3.99(s,2H),3.85(s,6H),3.82(s,3H), 2.69(s,3H),1.28(d,J=6.3Hz,6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3440,2970, 2837,2210,1568,1548,1504,1450,1239,1006,973,732。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)413.0(M+1)+。产率=80%。
实施例114
4-(仲丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:134-137℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.63(s,2H), 5.27(bs,1H),3.99(s,2H),3.82(s,6H),3.78(s,3H),2.69(s,3H), 1.59(m,2H),1.24(d,J=6.4Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3460,2965,2936,2836,2360,2341,2210,1127,1006, 732。HPLC-MS(API-ES+,m/z)427.1(M+1)+。产率=82%。
实施例115
4-[(1-乙基丙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
MP.:127-129℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.61(s,2H), 5.24(d,J=8.0Hz,1H),4.30(m,1H),3.98(s,2H),3.85(s,6H),3.82(s, 3H),2.70(s,3H),2.63(m,2H),1.52(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,6H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3434,2963,2935,2660,2341,2210,1568,1127, 1007,805,668。HPLC-MS(API-ES+,m/z)441.1(M+1)+。产率=84%。
实施例116
4-(叔丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
M.P.:146-148℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.59(s,2H), 5.44(bs,1H),4.01(s,2H),3.81(s,6H),3.79(s,3H),2.68(s,3H), 1.48(s,9H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3468,2962,2937,2837,2209,1421, 1127,1007。HPLC-MS(API-ES+,m/z)427.1(M+1)+。产率=59%。
实施例117
4-(环丙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.70(s,2H),5.68(bs,1H),4.06(s, 2H),3.84(s,6H),3.80(s,3H),2.67(s,3H),0.92(bs,2H),0.60(bs, 2H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3419,2210,1590,1566,1548,1504,1451, 1238,1126。HPLC-MS(API-ES+,m/z)411.1(M+1)+。产率=68%。
实施例118
4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.64(s,2H),5.58(d,J=6.2Hz, 1H),4.69(m,1H),4.00(s,2H),3.84(s,6H),3.79(s,3H),2.72(s, 3H),2.44(m,2H),1.89(m,4H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433,2939, 2250,2211,1574,1322,1241,1125,1006,908,729,647。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)425.0(M+1)+。产率=82%。
实施例119
4-(二甲基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.69(s,2H),4.05(s,2H),3.84(s, 6H),3.80(s,3H),3.11(s,6H),2.67(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3433, 2939,2250,2211,1574,1322,1241,1125,1006,908,729,647。 HPLC-MS(API-ES+,m/z)399.1(M+1)+。产率=80%。
实施例120
4-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.66(s,2H),4.04(s,2H),3.84(s, 6H),3.82(s,3H),3.55(c,J=7.1Hz,2H),3.02(s,3H),2.56(s,3H), 1.27(t,J=7.1Hz,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3435,2935,2837,2211, 1591,1538,1499,1032,1006,733。HPLC-MS(API-ES+, m/z)413.2(M+1)+。产率=81%。
实施例121
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.63(s,2H),4.05(s,2H),3.82(s, 6H),3.78(s,3H),3.50(c,J=7.1Hz,4H),2.63(s,3H),1.14(t,J=7.1 Hz,6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3372,2936,1588,1534,1132,784。 产率=87%。
实施例122
4-[烯丙基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.65(s,2H),5.91-5.80(m,1H), 5.29-5.23(m,2H),4.07(d,J=6.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.83(s,6H), 379(s,3H),3.02(s,3H),2.65(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)2936,2212, 1591,1538,1239,1127,803。产率=84%。
实施例123
5-甲基-4-[甲基(丙-2-炔基)氨基]-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.66(s,2H),4.20(d,J=2.0Hz, 2H),4.07(s,2H),3.84(s,6H),3.79(s,3H),3.15(s,3H),2.70(s, 3H),2.28(bs,1H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3276,2959,2937,2837,2213, 1591,1537,1497,1239,1183,736。HPLC-MS(API-ES+, m/z)423.1(M+1)+。产率=63%。
实施例124
4-[(2-羟基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.60(s,2H),6.07(ta,1H),3.98(s, 2H),3.84-3.72(m,4H),3.81(s,6H),3.77(s,3H),2.70(s,3H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3435,3225,2943,2237,2215,1594,1471,1353,1330, 1238,1151,1129。HPLC-MS(API-ES+,m/z)415.1(M+1)+。产率=97%。
实施例125
4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.62(s,2H),5.98(bs,1H),4.00(s, 2H),3.82(s,6H),6.62(s,2H),5.98(bs,1H),4.00(s,2H),3.82(s, 6H),3.81-3.79(m,2H),3.78(s,3H),3.56(t,J=5.0Hz,2H),3.38(s, 3H),2.70(s,3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3435,3225,2943,2237,2215, 1594,1471,1353,1330,1238,1151,1129。HPLC-MS(API-ES+, m/z)429.1(M+1)+。产率=77%。
实施例126
4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.62(s,2H),4.54(bs,1H),4.02(s, 2H),3.88-3.72(m,4H),3.83(s,6H),3.79(s,3H),3.16(s,3H),2.66(s, 3H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3418,2935,2839,2212,1680,1463,1240, 1187,1126,1028,1004,737。HPLC-MS(API-ES+,m/z)429.1(M+1)+。 产率=39%。
实施例127
5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.23(m,5H),3.55(t,J=4.6Hz, 4H),3.18(bs,4H),2.69(s,3H),2.55(t,J=4.6Hz,4H),2.36(s,3H)。 IR(KBr):vmáx(cm-1)3430,3026,2971,2931,2360,2212,1603,1534, 1278,1239,1178,1003,699。HPLC-MS(API-ES+,m/z)378.1(M+1)+。 产率=65%。
实施例128
4-(环丁基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:153-155℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.20(m,5H), 5.56(d,J=6.1Hz,1H),4.69(m,1H),3.09(bs,4H),2.72(s,3H), 2.49(m,2H),1.90(m,4H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3422,2980,2942, 2360,2211,1575,1558,1546,1231,1201,1150,697。HPLC- MS(API-ES+,m/z)349.1(M+1)+。产率=85%。
实施例129
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.23(m,5H),3.59(c,J=6.95, 4H),3.14(bs,4H),2.65(s,3H),1.90(t,J=6.95Hz,6H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3422,2980,2942,2360,2211,1575,1558,1546,1231, 1201,1150,697。产率=75%。
实施例130
5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.P.:101-103℃;1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.26-7.14(m, 5H),3.54-3.51(m,4H),2.89(t,J=7.4Hz,2H),2.71-2.67(m,5H), 2.56-2.53(m,4H),2.33(s,3H),2.18-2.09(dt,J=7.4Hz,2H)。IR(KBr): vmáx(cm-1)3436,2933,2841,2749,2205,1535,1363,1139,995, 700。HPLC-MS(API-ES+,m/z)392.2(M+1)+。产率=98%。
实施例131
4-(二乙基氨基)-5-甲基-2-(3-苯基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.18-7.07(m,5H),3.45(c,J=6.9 Hz,4H),2.82(t,J=7.4Hz,2H),2.66-2.59(m,5H),2.15-2.03(m, 2H),1.10(t,J=6.9Hz,6H)。IR(KBr):vmáx(cm-1)3419,2969,2931, 2211,1534,1497,1149,746,700。HPLC-MS(API-ES+, m/z)365.1(M+1)+。产率=98%。
实施例132
2-(3,5-二甲氧基-苯基)-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-甲腈
IR(KBr):vmax(cm-1)3400,2925,2208,1605,1540,1392,1154,787。 1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.55(d,J=2.3Hz,2H),6.57(t, J=2.3Hz,1H),3.98(t,J=4.3Hz,2H),3.90-3.88(m,2H),3.87(s, 6H),3.22(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例133
2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-4-吗啉-4-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
IR(KBr):vmáx(cm-1)3381,2923,2211,1695,1533,992,729。1H- NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.64(d,J=2.5Hz,2H),6.60(t,J=2.5 Hz,1H),3.92-3.86(m,4H),3.88-3.86(m,4H),3.88(s,6H),3.61- 3,56(m,4H),2.73(s,3H)。
实施例134
2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
M.p.207-208℃
IR(KBr):vmax(cm-1)3481,2934,2209,1554,1209,736。
1H-NMR(CDCl3,300MHz:δ(ppm)7.64(s,2H),6.57(s,1H),5.50(bs, 1H),3.87(s,6H),3.74(c,J=7.0Hz,2H),2.75(s,3H),1.36(t,J=7.0H, 3H)。
MS(IQ,m/z)355.30(M+1)+。
实施例135
4-(异丁基氨基)-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲 腈
m.p.129-131℃
IR(KBr):vmax(cm-1)3432,2949,2834,2211,1592,1506,1449,1422, 1402,1130,1011。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)6.63(s,2H),5.28(bt,1H),4.00(s, 2H),3.82(s,6H),3.79(s,3H),3.45(t,J=6.1Hz,2H),2.72(s,3H), 2.03-1.91(m,1H),1.93(d,J=6.6Hz,6H)。
HPLC-MS(API-ES+,m/z)427.2(M+1)+。
组合物实施例:
组合物实施例1
制备片剂
配方:
本发明化合物 5.0mg
乳糖 113.6mg
微晶纤维素 28.4mg
轻硅酐 1.5mg
硬脂酸镁 1.5mg
用搅拌机将15g本发明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素 混合。用滚轴碾压机将混合物压缩塑型得到片状压缩物。用锤式碾 磨机将片状压缩物压成粉末,并经20目筛筛选粉末物。向筛过的颗 粒物质中加入4.5g轻硅酐和4.5g硬脂酸镁并混合。用配有直径7.5mm 的冲模/冲头系制片机将混合产物制成每片重量为150mg的片剂3,000 片。
组合物实施例2
制备包衣片剂
配方:
本发明化合物 5.0mg
乳糖 95.2mg
玉米淀粉 40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg
硬脂酸镁 1.5mg
羟丙基纤维素 2.3mg
聚乙二醇6000 0.4mg
二氧化钛 1.1mg
精制滑石粉 0.7mg
用流化床制粒机,将15g本发明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉 米淀粉混合。单独将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶 液。用流化床制粒机将粘合溶液喷雾到上述混合物上从而获得颗粒 物。向获得的颗粒物加入4.5g硬脂酸镁并混合。用配有直径6.5mm 的冲模/冲头的双面凹系制片机将获得的混合物制成每片重量为150 mg的片剂3,000片。
另外,将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g 二氧化钛和2.1g精制滑石粉悬浮于72.6g水中制成包衣溶液。用High Coated将包衣溶液涂覆于制备的3,000粒片剂上,获得每片重量为154.5 mg的膜包衣片剂。
组合物实施例3
制备胶囊剂
配方:
本发明化合物 5.0mg
乳糖一水合物 200mg
胶态二氧化硅 2mg
玉米淀粉 20mg
硬脂酸镁 4mg
将25g活性化合物、1Kg乳糖一水合物、10g胶态二氧化硅、100 g玉米淀粉和20g硬脂酸镁混合。混合物经60目筛筛选,然后填充于 5,000粒明胶胶囊中制成胶囊剂。
组合物实施例4
制备乳膏剂
配方:
本发明化合物 1%
十六烷醇 3%
十八烷醇 4%
甘油一硬脂酸酯 4%
山梨聚糖一硬脂酸酯 0.8%
山梨聚糖一硬脂酸酯POE 0.8%
液体凡士林 5%
对羟基苯甲酸甲酯 0.18%
对羟基苯甲酸丙酯 0.02%
丙三醇 15%
纯水csp. 100%
用上列成分通过常规方法制备水包油乳膏剂。