生产2-（4-氟-苄基）-苯基-乙酸的方法

摘要

本发明涉及生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的新颖方法，该化合物可以由邻苯二甲酸酐得到。该方法包括以下步骤a)～e)：a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反应；b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；e)通过适当的含Pd的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获得的产品中。在另一实施方案中，步骤e)被替换为步骤f1)和f2)。f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。本发明提供了适用于工业规模反应器的生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法(例如，该方法更为清洁和更为有效)。此外，[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸被作为纯度＞95%的晶体物质获得。

权利要求

1、生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法，包括以下步骤a)～e)：a)使邻苯二甲酸酐与氟苯发生Friedel Crafts反应，使用氟苯自 身作为溶剂并且使用氯化铝作为路易斯酸；

b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；

c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠将步骤b)中获得的产品还 原成相应的醇；

d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；

e)通过适当的含Pd的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获 得的产品中。

2、生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法，包括以下步骤a)～f2)：a)使邻苯二甲酸酐与氟苯发生Friedel Crafts反应，使用氟苯自 身作为溶剂并且使用氯化铝作为路易斯酸；

b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；

c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠将步骤b)中获得的产品还 原成相应的醇；

d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；

f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；

f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中，以相 对于邻苯二甲酸酐＞2∶1的摩尔比使用氯化铝。

4、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤b) 中，利用氢气，任选地在Pd/C催化剂的存在下并且使用异丙醇作为 溶剂来进行反应。

5、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤c) 中使用2.3当量的二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。

6、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤d) 中将含水盐酸用作氯化剂。

7、根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤e)中，在乙酸 钠和三苯基膦存在下，使步骤d)中获得的产品与CO在THF和H2O 的混合物中反应。

8、根据权利要求2的方法，其特征在于，在步骤f1)中，在相 转移催化剂的存在下，在甲苯/水混合物中在70℃下进行反应。

说明书

本发明涉及生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的新颖方法，该化合物 可以由邻苯二甲酸酐得到。

该衍生物是合成公开于WO 97/38991中的通式(A)的系列化合物 的重要中间体，其中R1和R2尤其是氢和/或甲基，R3和R4为氢或者卤 素，X为CH2、O或者S，n为1，p和q为0、1或者2。

已经发现，根据式(A)的化合物可以用于治疗和/或预防CNS病 症、心血管病症和胃肠机能紊乱。它们的合成尤其描述在WO03/048146 和WO03/048147中。在后一文献中(参见方案1)，已经公开了根据式 (I)的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸可以通过对本领域已知合成顺序进行 适应性修改而得到制备(法国专利No.4395M，记载于1966年10月10 日；Can.J.Chem.，1971，49，746-754)，首先使用氟苯和邻苯二甲酸 酐进行Friedel-Crafts酰基化反应，从而形成根据式(IV)的酮酸，随 后还原除去酮基和实现羧酸官能团的同系化。

方案1

利用该反应方案的问题在于，其中的数个合成步骤具有以下不利 的缺点：溶剂不环境友好、产率低、应用了复杂溶剂和形成了不期望 的盐混合物，比如，例如为Et3NH+Cl-。

本发明的目的是提供适用于工业规模反应器的生产[2-(4-氟-苄基)- 苯基]-乙酸的方法(例如，该方法更为清洁和更为有效)。本发明的另 一目的是提供一种方法，从而使得[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸被作为纯 度＞95％的晶体物质获得。

本发明的发明人现已惊人地发现，通过包括以下步骤a)～e)的 方法，已知方法的缺点可以得到克服：

a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反 应；

b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；

c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获 得的产品还原成相应的醇；

d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；

e)通过应用适当的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获得的 产品中。

类似的反应步骤e)本质上已经在EP 1 207 148 A1(Clariant GmbH，2002年5月22日)中得到了公开。

根据本发明的方法可以示意地描述如下(参见方案2)：

方案2

优选在步骤a)中应用Friedel Crafts反应，将氟苯本身用作 Friedel-Crafts反应的溶剂和将氯化铝用作该反应的路易斯酸。优选以 相对于邻苯二甲酸酐＞2∶1的摩尔比应用氯化铝。使用较少量的氯化铝 会导致转化不完全。在步骤a)中，优选反应在氟苯的回流温度下进行， 回流温度为约75-80℃。当反应在较低温度下进行时，反应速率会降 低。优选用含水盐酸对步骤a)中获得的含有许多铝盐的反应混合物进 行水解。

优选在步骤b)中，使用氢气，任选地在Pd/C催化剂的存在下并 且使用异丙醇(iPrOH)作为溶剂进行反应。使用甲醇(MeOH)替换 将会导致反应速率降低。使用水将会导致杂质形成。优选在步骤b)中， 反应在45℃以上的温度下进行。低于45℃，反应将会过于缓慢。

优选在步骤c)中，使用2.3当量的二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸 钠(“RedAl”)。使用的还原剂较少将会导致较低的转化率。优选在步 骤c)中，将甲苯用作溶剂。甲苯是其中溶解市售二氢-二(2-甲氧基乙 氧基)铝酸钠(“RedAl”)的溶剂。由于该还原剂的反应性质，因此不 能使用质子性溶剂。此外，在后处理之后不必分离在步骤c)中获得的 产品，因为含有产品的甲苯溶液可以以其获得形式进行应用。

优选在步骤d)中，将含水盐酸用作氯化剂。优选在步骤d)中， 反应在90℃下进行。当温度较低时，反应速率将会降低。优选在步骤d) 中，反应在密闭容器中进行(其中压力升高至约1.5大气压)。在开放 的容器中，盐酸将会部分地挥发。

优选在步骤e)中，使用含Pd的催化剂体系使步骤d)中获得的 产品与CO在THF和H2O的混合物中反应，优选以1∶1的比例进行反 应。为了使中间体钯配合物发生水解，需要使用水。其与THF联用将 获得最高的转化率。优选将乙酸钠用作该反应步骤的催化剂体系。如 果不使用乙酸钠，将几乎没有反应发生。其它催化剂体系包括碳酸钾 或者三乙胺。优选在步骤e)中，使用三苯膦(Ph3P)作为钯的配体进 行反应。对其它配体也进行了试验，但是没有得到更好的结果。Ph3P 是更通用的一种配体并且优选使用它。优选在步骤e)中，反应的4巴 的压力下进行。在大气压下，反应非常缓慢。优选在步骤e)中，反应 在80℃的温度下进行。在较低的温度下，反应会变慢。

根据与本发明相关的另一实施方案，所述方法包括以下步骤a)～ f2)，其与上述方法的区别在于步骤e)被替换成了步骤f1)和f2)：

a)在回流温度下使邻苯二甲酸酐与氟苯反应，使用氟苯本身作为 Friedel-Crafts反应的溶剂和使用氯化铝作为该反应的路易斯酸；

b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；

c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获 得的产品还原成相应的醇；

d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；

f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；

f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。

根据本发明的方法可以被描绘如下(参见方案3)：

方案3

对于步骤a)～d)，优选的实施方案如上所述。

优选在步骤f1)中，在相转移催化剂(比如硫酸氢四丁基铵 (TBAHS))存在下，反应在70℃下在甲苯/水混合物中进行。优选在 步骤f1)中，反应在乙酸、硫酸和水的混合物中在回流下进行。

现在将使用以下实施例对根据本发明的方法进行说明，但是并不 意图将其限于这些实施例。

试验

所有物质都由商业供应商处购买得到并且未经进一步纯化即进行 使用。必要时，反应在氮气气氛下进行。在实验室中，仅仅使用玻璃 容器；在中试中，使用钢或者玻璃内衬容器。对于各个反应，通过HPLC 对反应混合物样品进行收集和分析。

实施例

步骤a)2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸(化合物IV)

1.将对-氟苯溴化镁溶液(在THF中为1.2M溶液，1当量)加入 到0.4M的邻苯二甲酸酐的THF溶液中，使得温度保持在30℃下。1 小时之后，将一半溶剂蒸出，并且在室温下将所得反应混合物搅拌过 夜。将所得沉淀滤出并且将其吸收在水中(0.3L/mol)。将甲苯(1 L/mol)和HClcp加入其中，使得温度保持在35℃下。搅拌1小时之后， 对有机层进行蒸发(50℃，真空)，并且在50℃下，在真空中对上述所 得固体进行干燥。有效产率：69％。

2.另外，可以进行Friedel-Crafts反应。在含有邻苯二甲酸酐的惰 性化的烧瓶中，加入氟苯(1.8L/mol)，随后小心地加入氯化铝(2.1 当量)。将上述反应混合物加热至高达75℃(观察到HCl挥发)。在75 ℃下加热3小时之后，将水加入其中(1L/mol)。将有机层分离，并且 将浓盐酸(0.1L/mol)加入其中。将氟苯蒸出并且将混合物冷却至10 ℃。将沉淀滤出、用水洗涤并且在65-70℃下对其进行干燥。有效产率： 85％。注意：通过用碱性溶液洗涤和除去水层，氟苯可以得到再生。

步骤b)2-(4-氟-苄基)-苯甲酸(化合物V)

向氢化烧瓶中加入2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸、丙二醇单甲醚(1 L/mol)和10％湿的Pd/C(15g/mol)。在50℃下，将氢化反应进行18 小时。将噻吩(0.3kg/mol)加入其中并且将催化剂滤出。将所得滤液 加热至高达80℃并且在此温度下将水(1.12L/mol)加入其中。将上述 混合物加热至回流，然后将其冷却至25℃，并且在此温度下将其搅拌1 小时。将沉淀滤出、用水洗涤(1L/mol)并且在50℃下将其干燥18 小时。有效产率：83％。

步骤c)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-甲醇(化合物VI)

向含有2-(4-氟-苄基)-苯甲酸(1当量)的惰性化的烧瓶中加入甲 苯(0.8L/mol)，并且将该容器冷却至0-5℃。将二氢-二(2-甲氧基乙氧 基)铝酸钠(“RedAl”)(在甲苯中为1M，2.3当量)滴加加入其中， 并且在5℃下将上述反应混合物搅拌16小时。在5℃下将丙酮(3当量) 滴加加入其中，将所得混合物搅拌15分钟。使混合物温度上升至25 ℃。将氢氧化钠溶液(5当量)加入其中并且将所得混合物剧烈搅拌20 分钟。将有机层分离并且用弱酸性水溶液对其进行重复洗涤。将有机 层滤过Dicalite并且在下一步骤中对其进行进一步应用。

步骤d)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-氯代甲烷(化合物VII)

向含有[2-(4-氟-苄基)-苯基]-甲醇的甲苯溶液的惰性化的容器中加 入HClcp(5当量)，对该容器进行封闭并且将上述混合物搅拌至90℃ (产生1.54巴的压力)。在90℃下6小时之后，将反应混合物冷却至 25℃并且将容器打开。将各层分离，用水洗涤所得有机层、然后用弱 碱性溶液洗涤，在下一步骤中进行进一步应用。

步骤e)[2-(4-氟-苄基)-苯基]乙酸(化合物I)

将[2-(4-氟-苄基)-苯基]-氯代甲烷(1当量)、THF(1L/mol)、水 (0.7L/mol)、Pd(OAc)2(1.3mol％)、dppp(2.6mol％)和乙酸钠(2.5 当量)置于惰性化的反应器中。将上述反应混合物置于4巴的CO压 力下，并且在80℃下将其搅拌20小时。将有机层分离并且在减压下对 其进行蒸发。将甲苯(0.75L/mol)加入到所得残余物中，并且用2N 氢氧化钠溶液对羧酸进行提取(0.75L/mol)。通过滤过硅藻土将黑色 的钯颗粒除去。将所得水层置于烧瓶中并且将乙酸(0.9L/mol)加入 其中。使上述混合物升温至80℃，然后使其自然地冷却下来。在50℃ 左右开始结晶。在室温下将晶体滤出、用水洗涤并且对其进行干燥， 从而得到黑色的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸(91％)。在25ml乙酸和水 的混合物(7/3)中用活性炭对5g黑色的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸进 行处理，从而分离得到[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的纯白色晶体。该步 骤可以在第一次加入乙酸之前进行。

步骤f1)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈(化合物VIII)

将2-(4-氟-苄基)-苯甲酸溶于甲苯(1.5L/mol)中并且将DMF(1 ml/mol)加入其中。将上述反应混合物加热至40℃并且将亚硫酰氯(1.1 当量)加入其中。在加入期间，将反应混合物进一步加热至50℃。在 50℃下将上述反应混合物搅拌2.5小时，然后在真空中在50℃下对其 进行蒸发。将THF(0.3L/mol)加入其中，并且将所得溶液投入到2M NaBH4的THF溶液(1.5当量)中。将其温度升高至回流温度(67℃)， 在回流下将反应混合物搅拌2小时。将上述反应混合物冷却至室温。 将丙酮(350ml/mol)加入其中(温度升高至40℃)，将所得反应混合 物搅拌30分钟，随后将甲苯(1L/mol)和水(1.5L/mol)加入其中。 将上述反应混合物加热至50℃，并且在真空中在50℃下对有机层进行 蒸发。将CH2Cl2(3L/mol)加入其中，随后将三乙胺(1.1当量)加 入其中。将SOCl2(1.1当量)滴加加入其中，温度上升至回流温度。 将上述反应混合物搅拌45分钟，将其冷却至室温。将水(1L/mol)加 入其中并且将所得反应混合物剧烈搅拌15分钟。用水(1L/mol)对所 得有机层进行第二次洗涤并且对其进行蒸发(40℃，真空)。将所得产 品溶于甲苯(2.5L/mol)中，在70℃下将硫酸氢四丁基铵(相转移催 化剂)(0.1当量)加入其中，在剧烈搅拌下，在70℃下将氰化钠6M (1.6当量)加入其中。然后，将所得反应混合物加热至回流并且将其 搅拌3小时。将其冷却至室温后，将水(0.5L/mol)加入其中并且将 所得反应混合物搅拌30分钟。用水(0.5L/mol)进行第二次洗涤、用 硫酸镁干燥和蒸发溶剂之后，得到[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈。有效产 率：94％。注意：该产品可以利用例如薄膜蒸馏进行纯化。

步骤f2)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸(化合物I)

将2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈悬浮在乙酸(0.5L/mol)、水(0.3 L/mol)和硫酸(0.35L/mol)中。回流5小时之后，将上述混合物冷 却下来，将水(1.2L/mol)和二氯甲烷(0.3L/mol)加入其中。用水 (1.3L/mol)和50％氢氧化钠(0.15L/mol)对有机提取物进行洗涤。 将其搅拌20分钟之后，将水层分离并且用CH2Cl2(0.1L/mol)对其进 行洗涤，将CH2Cl2除去。用浓盐酸(2当量)对所得水层进行酸化。 将该混合物搅拌3小时，然后将沉淀滤出并且用水(0.1L/mol)对其 进行洗涤。产率：74％。

在实验室中已经对各个步骤进行了优化，然后在中试中成功对其 进行了按比例放大。