Ⅱ型糖尿病和葡糖耐量减退的诊断组合物和使用方法转让专利
申请号 : CN200480023082.6
文献号 : CN100595587C
文献日 : 2010-03-24
发明人 : M·J·雷德蒙 , D·F·萧
申请人 : 希普洛有限公司
摘要 :
本发明提供一种固体口服诊断测试餐，其含有多糖，其中当脊椎动物实验体摄取了该口服诊断测试餐之后，其提供医学控制量的糖血糖。此外，本发明提供使用该诊断测试餐的方法和试剂盒来监控餐后葡萄糖，以甄别胰岛素水平和/或诊断糖代谢紊乱，来管理由抗糖尿病药物治疗的实验体，来进行糖尿病的自我诊断以及饮食和抗糖尿病药物剂量的自我控制，来计算测试食品的升糖指数。
权利要求 :
1.一种含有血糖多糖的口服诊断测试餐，其中所述口服诊断测试餐提供选择量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖水平，并且其中所述诊断测试餐含有低于0.5wt％的可溶性纤维。
2. 根据权利要求1所述的口服诊断测试餐，其中所述口服诊断测试 餐含有低于0.2wt^的可溶性纤维。
3. 根据权利要求1所述的口服诊断测试餐，其中所述口服诊断测试 餐含有50wt^到60wtX的糖血糖。
4. 根据权利要求l所述的口服诊断测试餐，其包括：(a) 35wt^到55wtX的血糖多糖；(b) 10wt^到35wtX的单糖和双糖，所述单糖和双糖含有葡萄糖；(c) 10wt^到25wt^的食物脂肪，禾口(d) 5wtX到8wtX的食物蛋白。
5. 根据权利要求4所述的口服诊断测试餐，其中（a)对（b)的比 例为1:1到2.8:1。
6. 根据权利要求4所述的诊断测试餐，其中（a)对（b)的比例为 1.3:1至U 2.8:1。
7. 根据权利要求4所述的诊断测试餐，其中（a)对（b)的比例为 1.4:1到2.5:1。
8. 根据权利要求4到7中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述单 糖为果糖、葡萄糖、或葡萄糖和果糖的混合物。
9. 根据权利要求4到8中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述双糖为蔗糖。
10. 根据权利要求4到9中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述食物脂肪含有10 %到30 %的饱和脂肪、和25 %到75%的单一不饱和脂肪。
11. 根据权利要求1到10中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述血 糖多糖得自于全燕麦粉、脱脂燕麦粉、燕麦淀粉、或其混合物。
12. 根据权利要求1到11中任何一项所述的诊断测试餐，其进一步含 有不溶性食物纤维源和调味剂源中的一种或两种。
13. 根据权利要求1到12中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述测 试餐以餐包或饼干的形式提供。
14. 根据权利要求1到13中任何一项所述的诊断测试餐，其中所述血 糖多糖由选自大麦、燕麦、小麦、裸麦、玉米、玉蜀黍、高粱、粟、 稻、苋属植物和奎奴亚藜的谷物而得来。
15. 根据权利要求1-14中任何一项所述的口服诊断测试餐在制备用于 诊断脊椎动物实验体糖代谢紊乱的药物中的应用。
16. 根据权利要求15所述的应用，其中所述糖代谢紊乱选自糖尿病、 葡糖耐量减退、胰岛素抵抗、非胰岛素依赖性糖尿病、成年发病型糖 尿病、妊娠期糖尿病和高胰岛素血症。
17. 根据权利要求1-14中任何一项所述的口服诊断测试餐在制备用于 测定来自脊椎动物实验体的生物样本中餐后葡糖浓度的药物中的应 用。
18. 根据权利要求1-14中任何一项所述的口服诊断测试餐在制备用于 测定脊椎动物实验体餐后胰岛素反应的药物中的应用。
19. 根据权利要求1-14中任何一项所述的口服诊断测试餐在制备用于 脊椎动物实验体中糖尿病自我诊断或自我监控的药物中的应用。
20. —种测定测试食品升糖指数的平均值的方法，包括：(a) 为所述测试食品产生第一葡萄糖反应曲线；(b) 为参考食品产生第二葡萄糖反应曲线，其中所述参考食品是根据权利要求1-14中任何一项所定义的诊断测试餐；(c) 由第一和第二葡萄糖反应曲线计算所述测试食品的升糖指 数值，以及(d) 对另外一个或多个实验体重复步骤（a) - (c)，并且测定 所述测试食品升糖指数的平均值。
说明书 :
II型糖尿病和葡糖耐量减退的诊断组合物和使用方法 技术领域
本发明一般涉及用于检测代谢类疾病的产品。具体来说，本发明 涉及一种干燥的、烘烤的测试餐，用于葡糖耐量减退和II型糖尿病的 甄别和早期诊断。
背景技术
糖代谢紊乱从传统角度讲包括糖尿病和葡糖耐量减退。糖尿病是
导致严重疾病和死亡的一个公知原因。根据世界卫生组织（"WHO") 的估算，到2025年全球共有3亿的糖尿病人，而非胰岛素依赖的II 型糖尿病（"II型糖尿病"）是公共健康的一个主要焦点。在美国，大多 数进入透析项目的患者被诊断为II型糖尿病，它是导致失明的一个主 要原因，同时也是引起心脏、周边血管和脑血管疾病的主要因素。
Da Qing葡糖耐量减退和糖尿病研究以及拜尔的AG STOP-NIDDM研究，其目的是在那些患有葡糖耐量减退（"IGT")的 人当中，来测定节食、运动和药物干预在预防II型糖尿病方面的作用。 1L有的结果表明，为降低高血糖而进行的葡糖耐量减退和II型糖尿病 的早期诊断和治疗，可分别延缓II型糖尿病的开始和降低II型糖尿病的 并发症。
患有葡糖耐量减退的病人显示异常的糖耐量，他们的血糖水平还 不足以与糖尿病的特定并发症联系起来。葡糖耐量减退却是II型糖尿 病、周边血管疾病和心血管疾病的主要危险因素。然而，尽管存在着 这些事实，人们仍然没有对葡糖耐量减退以及无症状和/或未确诊的II 型糖尿病进行常规的、广泛的甄别。
空腹血糖化验（"FPG")和随机血糖化验（"RPG")是糖尿病最广 泛使用的甄别检测方法。FPG方法要求整夜禁食，在取血样之后来测 定血糖值。而RPG化验则包括在最后一次进餐之后的任意时间来测定 血糖的化验。人们认为单独使用空腹血糖化验或随机血糖化验缺乏足 够的特定性和灵敏度（Modan et al. (1994), D/a&fes O^e 12: 436-439)。
5而且，这些化验无法发现葡糖耐量减退。但是由于它们是最迅速、简 单、省钱的化验，空腹血糖和随机血糖甄别是目前主要的选择方法， 并受到美国糖尿病协会的推荐。
被人们所接受的诊断糖尿病、葡糖耐量减退、II型糖尿病以及胰
岛素过量症的方法是进行75克口服糖耐量试验（"OGTT")。使用这种 测试的主要原因是需要测定餐后血糖值来进行准确的诊断。使用葡萄 糖是因为它的使用量易于标准化，容易储藏，而且它的吸收不会受其 他的食物因素所影响，如蛋白质或脂肪、烹饪、和加工。但是，OGTT 具有一些缺点，并没有在临床测试中得到广泛使用。这样，糖尿病、 葡糖耐量减退及胰"岛素过量症通常都不能在早期诊断出来。
OGTT的一个缺陷是进行化验的难度，它要求至少八个小时的禁 食，然后在服用75克液体葡萄糖之后的120分钟取血样。除此之外， 葡萄糖的口味通常较差，75克这种大剂量可能会导致恶心和其它肠胃 副作用。而且，OGT测试的结果变化很大，经常导致错误的阳性和阴 性结果。由此这种变化，使得对OGTT结果的解析困难。
血糖化验可使用静脉全血或毛细管全血的血样，尽管诊断值会由 于取血位置的不同而变化。毛细管血样的血糖水平比静脉血样明显偏 高（Kuwa et al.， C7Z" Ow'w ^cto (2001) May證（1-2): 187-92)。 糖尿 病诊断的确立是，如果是空腹静脉血糖，至少为160 mg/dL (7.8 mmol/L)，或者如果是血糖，至少为200mg/dL (1Ummol/L)。
接近正常值的血糖控制可预防糖尿病的并发症。然而，为促进早 期诊断和预防衰退的或致命的并发症而对糖尿病的群集甄别的早期兴 趣，由于不良的经济、社会、物质以及诊断糖尿病的心理后果而缓和 下来。目前缺乏一种成功实施的糖尿病群集甄别手段，这是对这些问 题缺乏解决方法所导致的结果（Harris et al. (1994) Dia6eto Ore H: 440-445; Knowler (1994) Dz.a6efes C"rell: 445-450)。
目前对糖尿病甄别手段的兴趣己经鼓励了一些领域的研究，比如， 随机毛细管血糖测量（Engelgau et al. (1995) Z)z'a6"as Cwe Jl: 463-466),问巻调査来评估糖尿病危险因素的普遍性从而预期识别那些 尚未确诊为糖尿病的危险增长的人群（Herman et al. (1995) D/Weto 382-387)。这些测试经证实是多样化、经验性和定性的。从一般人群中选择这些带有危险因素的个体仅仅识别出要进行更准确和定 量测试的候选人。
相应地，本领域需要更灵敏、更准确、更容易接受的标准化方法 来甄别和/或诊断糖尿病和葡糖耐量减退，以及帮助对糖代谢紊乱进行 处理的工具。
Wolever等人（Dz'a&^? O^e (1998) 21: 336-340)和WO 97/02050 (Pal咖son & Wolever)描述了使用 一种固体口服诊断测试餐来测定脊 椎动物的餐后血成分浓度。Wolever等人所公开的测试餐包（meal bar) 包括41克淀粉和总量3.8克的食物纤维，而WO 97/02050所公开的测试 餐包包括41-55wt^的淀粉和大约1.4wt^的燕麦p-葡聚糖。这两种产品 都含有很高的可溶性纤维成分。
据报导，消耗高糖高纤维的餐包可以使正常或非正常糖代谢的个 体的餐后血糖反应钝化（McIvor et al. (1985) Dfa6e始Cwe & 274-278)。 进一步对比表明，可溶性食物纤维削弱了葡萄糖的吸收（见Wurschand Pi-Sunyer Diabetes Care: 20:1774-1780; Jenkins et al. European Journal of Clinical Nutrition 56 (7) :622-628(2002))。
某些形式的可溶性食物纤维通过抑制葡萄糖从小肠到血液的摄入 而大大地降低了餐后高血糖，这样就可能改善糖尿病患者的血糖浓度 控制(Jenkins etal,k"c" 1976 Jul 24 ^ (7978): 172-4)。本发明的诊断 测试餐含有少量的可溶性纤维成分，按重量计算少于0.5% 。
本发明与目前市场上存在的糖尿病餐差异明显，目前市场上的糖 尿病餐含有高纤维以改善血糖浓度的控制，比如"CardioBar" (Abbott Laboratories^其它产品含有混合糖源，会随着时间的推移释放葡萄糖， 比如"NiteBite" (ICN Pharmaceutical, Inc.)。
美国专利第5，545，414号中所描述的产品是由Abbott Laboratories所 开发的，其商标为"a«^0^^",现在在市场上作为一种糖尿病患者的 点心，品牌为"G/w^^lBw"。参考的专利描述了专为降低胆固醇而开 发的营养品。CarclioBar产品的活性要归于食物纤维，在此使用的是瓜 尔胶，它影响了肠道中胆固醇的摄取。优选模式是将20wt^的瓜尔胶 混合到未烘烤的食物餐包中。CardioBar中存在的瓜尔胶可以削弱从小 肠进入血液的葡萄糖吸收，并导致血糖浓度的读数不能准确地反应细胞摄取葡萄糖被控制的程度。所以这些读数会导致将糖尿病患者误诊 为正常人。
CardioBar的优选糖源是约为24wt^的高果糖玉米糖浆。1997年， FDA (联邦药品管理局）承认了如下的健康主张，在低脂肪饮食中加 入燕麦而降低胆固醇。陈述了CardioBar对压縮食物纤维（20%瓜尔胶） 的需求，并指明了低油成分的规格。
CardioBar的人体试验集中于血清胆固醇、LDL和HDL胆固醇的测 量。该方法陈述了整夜禁食，和取血样的方法，以及测量血清胆固醇、 LDL和HDL浓度的方法。该项专利使用了由Haber等人（The Lancet， Oct. 1, 1997， pp. 679-682)为了测量饱足、血糖和血清胰岛素所开发的方法。 涉及血糖及血清胰岛素的结果没有公开也没有出版。实验结果表明 Cardk)Bar中存在的瓜尔胶对食欲和食物吸收没有影响。
Michnowski的美国专利第4，496,606号描述了一种II型糖尿病患者 食用的零食餐包，用来调节葡萄糖的摄取以控制葡糖耐量减退和减少 对胰岛素的需求。专利中明确提出对8-12%的瓜尔胶，27%的玉米糖浆 (葡萄糖和果糖），以及6%的单糖（选自右旋糖、果糖、葡萄糖和半 乳糖）的需求。这种产品特别设计为设置一个障碍，养分在被吸收之 前必须通过这个障碍。当它和高浓度的单糖（31%)结合时就可以获 得一个稳定状态的血糖水平，可以很容易地由糖尿病患者来控制；但 是，给糖尿病患者使用这种产品的一个担心是带来糖尿病休克（diabetic shock)的危险。在Michnowski的美国专利第4，496,606号所描述的发明 的功能，由美国专利第5,545，414号支持，并提出美国专利第4,496，606 号利用消耗瓜尔胶来改善葡糖耐量并减少对胰岛素的依赖（由于通过 小肠进入血液的葡萄糖吸收减少这一事实）。
这种制剂并不适用于如下诊断产品，该诊断产品需要糖尿病患者 的消化功能来将淀粉分解成葡萄糖，然后葡萄糖被实时吸收以准确测 量升糖反应（glycemic response )。
Leach的美国专利第5,612,074号描述了一种营养加强型、非烹调的 食物餐包，它由38%的食物纤维和大约30%的蜂蜜或糖浆（果糖、葡 萄糖）组成。没有包含和考虑升糖反应的测量。给糖尿病患者使用这 种产品的一个担心可能是带来糖尿病休克的危险。
8Fox等人的美国专利第5,360，614号描述了缓慢释放糖的组合物的 制备，这通过应用硬脂酸、乙基纤维素或氢化牛脂的涂层来实现。结 果为糖缓慢地释放，消化五小时后达到峰值，可用于持续地释放。
GiUes等人地美国专利第6，248,375号描述了为糖尿病患者所设计 的固体基质营养物。这些营养物包含纤维源和果糖与至少一种非吸收 性糖的组合。该双组分的糖体系设计用于使餐后的升糖反应钝化，并 且可能以餐包的形式存在。
本发明的一个目的是克服现有技术的缺陷。以上目的通过主要权 利要求的特征的结合得到满足。 一些下属权利要求公开了本发明进一 步有利的实施方式。
导致严重疾病和死亡的一个公知原因。根据世界卫生组织（"WHO") 的估算，到2025年全球共有3亿的糖尿病人，而非胰岛素依赖的II 型糖尿病（"II型糖尿病"）是公共健康的一个主要焦点。在美国，大多 数进入透析项目的患者被诊断为II型糖尿病，它是导致失明的一个主 要原因，同时也是引起心脏、周边血管和脑血管疾病的主要因素。
Da Qing葡糖耐量减退和糖尿病研究以及拜尔的AG STOP-NIDDM研究，其目的是在那些患有葡糖耐量减退（"IGT")的 人当中，来测定节食、运动和药物干预在预防II型糖尿病方面的作用。 1L有的结果表明，为降低高血糖而进行的葡糖耐量减退和II型糖尿病 的早期诊断和治疗，可分别延缓II型糖尿病的开始和降低II型糖尿病的 并发症。
患有葡糖耐量减退的病人显示异常的糖耐量，他们的血糖水平还 不足以与糖尿病的特定并发症联系起来。葡糖耐量减退却是II型糖尿 病、周边血管疾病和心血管疾病的主要危险因素。然而，尽管存在着 这些事实，人们仍然没有对葡糖耐量减退以及无症状和/或未确诊的II 型糖尿病进行常规的、广泛的甄别。
空腹血糖化验（"FPG")和随机血糖化验（"RPG")是糖尿病最广 泛使用的甄别检测方法。FPG方法要求整夜禁食，在取血样之后来测 定血糖值。而RPG化验则包括在最后一次进餐之后的任意时间来测定 血糖的化验。人们认为单独使用空腹血糖化验或随机血糖化验缺乏足 够的特定性和灵敏度（Modan et al. (1994), D/a&fes O^e 12: 436-439)。
5而且，这些化验无法发现葡糖耐量减退。但是由于它们是最迅速、简 单、省钱的化验，空腹血糖和随机血糖甄别是目前主要的选择方法， 并受到美国糖尿病协会的推荐。
被人们所接受的诊断糖尿病、葡糖耐量减退、II型糖尿病以及胰
岛素过量症的方法是进行75克口服糖耐量试验（"OGTT")。使用这种 测试的主要原因是需要测定餐后血糖值来进行准确的诊断。使用葡萄 糖是因为它的使用量易于标准化，容易储藏，而且它的吸收不会受其 他的食物因素所影响，如蛋白质或脂肪、烹饪、和加工。但是，OGTT 具有一些缺点，并没有在临床测试中得到广泛使用。这样，糖尿病、 葡糖耐量减退及胰"岛素过量症通常都不能在早期诊断出来。
OGTT的一个缺陷是进行化验的难度，它要求至少八个小时的禁 食，然后在服用75克液体葡萄糖之后的120分钟取血样。除此之外， 葡萄糖的口味通常较差，75克这种大剂量可能会导致恶心和其它肠胃 副作用。而且，OGT测试的结果变化很大，经常导致错误的阳性和阴 性结果。由此这种变化，使得对OGTT结果的解析困难。
血糖化验可使用静脉全血或毛细管全血的血样，尽管诊断值会由 于取血位置的不同而变化。毛细管血样的血糖水平比静脉血样明显偏 高（Kuwa et al.， C7Z" Ow'w ^cto (2001) May證（1-2): 187-92)。 糖尿 病诊断的确立是，如果是空腹静脉血糖，至少为160 mg/dL (7.8 mmol/L)，或者如果是血糖，至少为200mg/dL (1Ummol/L)。
接近正常值的血糖控制可预防糖尿病的并发症。然而，为促进早 期诊断和预防衰退的或致命的并发症而对糖尿病的群集甄别的早期兴 趣，由于不良的经济、社会、物质以及诊断糖尿病的心理后果而缓和 下来。目前缺乏一种成功实施的糖尿病群集甄别手段，这是对这些问 题缺乏解决方法所导致的结果（Harris et al. (1994) Dia6eto Ore H: 440-445; Knowler (1994) Dz.a6efes C"rell: 445-450)。
目前对糖尿病甄别手段的兴趣己经鼓励了一些领域的研究，比如， 随机毛细管血糖测量（Engelgau et al. (1995) Z)z'a6"as Cwe Jl: 463-466),问巻调査来评估糖尿病危险因素的普遍性从而预期识别那些 尚未确诊为糖尿病的危险增长的人群（Herman et al. (1995) D/Weto 382-387)。这些测试经证实是多样化、经验性和定性的。从一般人群中选择这些带有危险因素的个体仅仅识别出要进行更准确和定 量测试的候选人。
相应地，本领域需要更灵敏、更准确、更容易接受的标准化方法 来甄别和/或诊断糖尿病和葡糖耐量减退，以及帮助对糖代谢紊乱进行 处理的工具。
Wolever等人（Dz'a&^? O^e (1998) 21: 336-340)和WO 97/02050 (Pal咖son & Wolever)描述了使用 一种固体口服诊断测试餐来测定脊 椎动物的餐后血成分浓度。Wolever等人所公开的测试餐包（meal bar) 包括41克淀粉和总量3.8克的食物纤维，而WO 97/02050所公开的测试 餐包包括41-55wt^的淀粉和大约1.4wt^的燕麦p-葡聚糖。这两种产品 都含有很高的可溶性纤维成分。
据报导，消耗高糖高纤维的餐包可以使正常或非正常糖代谢的个 体的餐后血糖反应钝化（McIvor et al. (1985) Dfa6e始Cwe & 274-278)。 进一步对比表明，可溶性食物纤维削弱了葡萄糖的吸收（见Wurschand Pi-Sunyer Diabetes Care: 20:1774-1780; Jenkins et al. European Journal of Clinical Nutrition 56 (7) :622-628(2002))。
某些形式的可溶性食物纤维通过抑制葡萄糖从小肠到血液的摄入 而大大地降低了餐后高血糖，这样就可能改善糖尿病患者的血糖浓度 控制(Jenkins etal,k"c" 1976 Jul 24 ^ (7978): 172-4)。本发明的诊断 测试餐含有少量的可溶性纤维成分，按重量计算少于0.5% 。
本发明与目前市场上存在的糖尿病餐差异明显，目前市场上的糖 尿病餐含有高纤维以改善血糖浓度的控制，比如"CardioBar" (Abbott Laboratories^其它产品含有混合糖源，会随着时间的推移释放葡萄糖， 比如"NiteBite" (ICN Pharmaceutical, Inc.)。
美国专利第5，545，414号中所描述的产品是由Abbott Laboratories所 开发的，其商标为"a«^0^^",现在在市场上作为一种糖尿病患者的 点心，品牌为"G/w^^lBw"。参考的专利描述了专为降低胆固醇而开 发的营养品。CarclioBar产品的活性要归于食物纤维，在此使用的是瓜 尔胶，它影响了肠道中胆固醇的摄取。优选模式是将20wt^的瓜尔胶 混合到未烘烤的食物餐包中。CardioBar中存在的瓜尔胶可以削弱从小 肠进入血液的葡萄糖吸收，并导致血糖浓度的读数不能准确地反应细胞摄取葡萄糖被控制的程度。所以这些读数会导致将糖尿病患者误诊 为正常人。
CardioBar的优选糖源是约为24wt^的高果糖玉米糖浆。1997年， FDA (联邦药品管理局）承认了如下的健康主张，在低脂肪饮食中加 入燕麦而降低胆固醇。陈述了CardioBar对压縮食物纤维（20%瓜尔胶） 的需求，并指明了低油成分的规格。
CardioBar的人体试验集中于血清胆固醇、LDL和HDL胆固醇的测 量。该方法陈述了整夜禁食，和取血样的方法，以及测量血清胆固醇、 LDL和HDL浓度的方法。该项专利使用了由Haber等人（The Lancet， Oct. 1, 1997， pp. 679-682)为了测量饱足、血糖和血清胰岛素所开发的方法。 涉及血糖及血清胰岛素的结果没有公开也没有出版。实验结果表明 Cardk)Bar中存在的瓜尔胶对食欲和食物吸收没有影响。
Michnowski的美国专利第4，496,606号描述了一种II型糖尿病患者 食用的零食餐包，用来调节葡萄糖的摄取以控制葡糖耐量减退和减少 对胰岛素的需求。专利中明确提出对8-12%的瓜尔胶，27%的玉米糖浆 (葡萄糖和果糖），以及6%的单糖（选自右旋糖、果糖、葡萄糖和半 乳糖）的需求。这种产品特别设计为设置一个障碍，养分在被吸收之 前必须通过这个障碍。当它和高浓度的单糖（31%)结合时就可以获 得一个稳定状态的血糖水平，可以很容易地由糖尿病患者来控制；但 是，给糖尿病患者使用这种产品的一个担心是带来糖尿病休克（diabetic shock)的危险。在Michnowski的美国专利第4，496,606号所描述的发明 的功能，由美国专利第5,545，414号支持，并提出美国专利第4,496，606 号利用消耗瓜尔胶来改善葡糖耐量并减少对胰岛素的依赖（由于通过 小肠进入血液的葡萄糖吸收减少这一事实）。
这种制剂并不适用于如下诊断产品，该诊断产品需要糖尿病患者 的消化功能来将淀粉分解成葡萄糖，然后葡萄糖被实时吸收以准确测 量升糖反应（glycemic response )。
Leach的美国专利第5,612,074号描述了一种营养加强型、非烹调的 食物餐包，它由38%的食物纤维和大约30%的蜂蜜或糖浆（果糖、葡 萄糖）组成。没有包含和考虑升糖反应的测量。给糖尿病患者使用这 种产品的一个担心可能是带来糖尿病休克的危险。
8Fox等人的美国专利第5,360，614号描述了缓慢释放糖的组合物的 制备，这通过应用硬脂酸、乙基纤维素或氢化牛脂的涂层来实现。结 果为糖缓慢地释放，消化五小时后达到峰值，可用于持续地释放。
GiUes等人地美国专利第6，248,375号描述了为糖尿病患者所设计 的固体基质营养物。这些营养物包含纤维源和果糖与至少一种非吸收 性糖的组合。该双组分的糖体系设计用于使餐后的升糖反应钝化，并 且可能以餐包的形式存在。
本发明的一个目的是克服现有技术的缺陷。以上目的通过主要权 利要求的特征的结合得到满足。 一些下属权利要求公开了本发明进一 步有利的实施方式。
发明内容
本发明一般涉及检测代谢类疾病的产品。具体来说，本发明涉及 一种干燥的、烘烤的测试餐，用于葡糖耐量减退和II型糖尿病的甄别 和早期诊断。
一方面，本发明提供一种含有多糖（复杂糖）的口服诊断测试餐， 其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖（glycemic carbohydrate) 以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖水平，并且其中该诊断测试餐 含有低于0.5wt^的可溶性纤维。
另一方面，本发明提供了一种诊断脊椎动物实验体糖代谢紊乱的 方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤
维；
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度，以及
(c) 将实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度与参考的葡糖浓度作 比较。
本发明也涉及上述方法，其中糖代谢紊乱选自糖尿病、葡糖耐量 减退、胰岛素抵抗、非胰岛素依赖性糖尿病、成年发病型糖尿病、妊 娠期糖尿病和高胰岛素血症。
9在另一方面中，本发明提供了一种从脊椎动物实验体的生物样本 中测定餐后葡萄糖浓度的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中
的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤
维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度。
在又一方面中，本发明提供了一种测定脊椎动物实验体餐后胰岛
素反应的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤 维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆胰岛素浓度。
另一方面，本发明提供了一种在脊椎动物实验体中进行糖尿病自
我诊断和自我监控的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤 维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度。 在另一方面中，本发明提供了一种对降低脊椎动物实验体餐后血
糖浓度的药物剂量进行控制的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0'5wt^的可溶性纤 维，
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度，以及
(c) 用药之后重复步骤（a)到（b)。 在以上所定义的方法中，可以从取自实验体的生物样本，例如血
液中，测定餐后葡萄糖浓度。在又一方面中，本发明提供了一种计算测试食品升糖指数的平均 值的方法，包括-
(a) 为测试食品产生第一葡萄糖反应曲线；
(b) 为参考食品产生第二葡萄糖反应曲线，其中该参考食品是含 有多糖的诊断测试餐，其中口服诊断测试餐提供了一定量的糖血 糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖水平，并且其中该参考 食品含有低于0.5wt^的可溶性纤维，
(c) 从第一和第二葡萄糖反应曲线计算测试食品的升糖指数值， 并且任选地，
(d) 对另外一个或多个实验体重复步骤（a)到（c)，并测定测 试食品升糖指数的平均值。
在以上定义的计算方法的例子中，第一葡萄糖反应曲线通过以下 方法产生，包括：
(i) 对实验体施用部分测试食品，其中该部分测试食品含有标准 含量的糖血糖，以及
(ii) 在施用测试食品之后，对实验体中的血液或血浆葡糖浓度测 量两次或多于两次。
在以上定义的计算方法的另一例子中，第二葡萄糖反应曲线通过 以下方法产生，包括：
(iii) 对实验体施用部分参考食品，其中该部分参考食品含有标准 含量的糖血糖，以及
(iv) 在施用参考食品之后，对实验体中的血液或血浆葡糖浓度测 量两次或多于两次。
在以上定义的计算方法的又一例子中，计算升糖指数的步骤（步 骤（c))是通过将第一葡萄糖反应曲线下的面积除以第二葡萄糖反应 曲线下的面积而进行的。
在上面定义的计算方法中，可以从取自实验体的生物样本，例如 血液中，测定血液或血浆葡糖浓度。
在以上定义的计算方法的另外一个例子中，对至少另外九个实验 体重复步骤（a)到（c)。
特别要指出的是，本发明涉及一种体内诊断代谢紊乱的方法，例如糖尿病和前期糖尿病、葡糖耐量减退，该方法包括口服施用组合物 中的校准量的淀粉，允许用30-60分钟进行消化，以及获取血样进行葡 萄糖估算和分析。
另一方面，本发明进一步提供了一种诊断脊椎动物实验体中糖代 谢紊乱的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖
水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维，该试剂盒还
包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试条。
在另一方面中，本发明进一步提供了一种测定来自脊椎动物实验 体的生物样本餐后血糖浓度的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试 餐，其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎
动物实验体中的血糖水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶
性纤维，该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧 化酶测试条。
在又一方面中，本发明提供了一种测定脊椎动物实验体餐后胰岛 素反应的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖
水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维，该试剂盒还 包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试条。
另一方面，本发明提供了一种在脊椎动物实验体中进行糖尿病自 我诊断和自我监控的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中 该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验 体中的血糖水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维， 该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试 条。
在另一方面中，本发明提供了一种对降低脊椎动物实验体餐后血 糖浓度的药物剂量进行控制的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试 餐，其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎 动物实验体中的血糖水平，其中该诊断测^;餐含有低于0.5wt^的可溶 性纤维，该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧 化酶测试条。
12在进一步的例子中，上述的口服诊断测试餐含有低于0.2wtX的可
溶性纤维。
在另一个例子中，上面所定义的口服诊断测试餐含有约40wt^到 约70wt^的糖血糖。
在其它例子中，上面所定义的诊断测试餐含有.-
(a) 约35wt^到约55wt^的血糖多糖；
(b) 约10wtX到约35wtX的单糖和双糖；
(c) 约10wtX到约25wt^的食物脂肪，以及
(d) 约5wt^到约8wt^的食物蛋白。 上面所定义的诊断测试餐中（a)和（b)的比例可以从大约1.5:1
至大约2.5:1，从大约1.8:1至大约2.5:1，或从大约1.8:1到大约2，0:1。
在上面所定义的诊断测试餐的一个例子中，多糖来自于谷类食品， 其选自大麦、燕麦、小麦、裸麦、玉米、玉蜀黍、高梁和粟。
在另一个例子中，上面所定义的诊断测试餐还进一步含有不溶性 食物纤维源和调味源中的一种或两种。
在另一个例子中，诊断测试餐是以餐包或饼干的形式提供的。 在又一个例子中，上述诊断测试餐的多糖可以来自全燕麦粉、脱 脂燕麦粉、或这两种燕麦粉的混合物。
在另一个例子中，上面所定义的诊断测试餐的单糖可以是果糖、 葡萄糖、甘油、或葡萄糖和果糖的混合物。
在又一个例子中，上述的诊断测试餐的双糖是蔗糖。 上述诊断测试餐的食物脂肪可以含有约10%到约30%的饱和脂 肪，以及约25%到约75%的单一不饱和脂肪。
WO 97/02050中所公开的测试餐组合物或任何其它含有显著数量 可溶性纤维的组合物的诊断应用，能够在患者的小肠内产生粘性大药 丸，它含有得自测试餐组合物消化的葡萄糖。由于大药丸的粘性，葡 萄糖吸收进入患者血液的量和速率降低。所以，此组合物的诊断应用 会导致患者升糖反应的测量值不能准确地反应细胞摄取葡萄糖被成功 控制的程度。比如，糖尿病患者服用含有明显量的可溶性纤维的组合 物之后测量升糖反应，其可能提供相当于正常人的典型血糖浓度。所 以在诊断方法中使用这样的组合物能够导致将糖尿病患者或患有葡糖
13耐量减退的患者误诊为正常人。
本发明的测试餐组合物含有的可溶性纤维的总量，低于WO
97/02050所公开的诊断测试餐中所含的可溶性纤维总量的30%，即低于 0.5wt。/。的可溶性纤维。在本发明的组合物的消化过程中，组合物中存 在的相对低含量的可溶性纤维将不会明显地改变消化道内液体的粘 度，所以也就不会明显地影响通过小肠壁的葡萄糖吸收的量和速率。 结果，本发明的组合物可以用来确定患者的升糖反应，其准确地反应 细胞摄取葡萄糖被成功控制的程度。
本发明具有大约两年的保存期限，成分保持一致，并且可以再生 制备。另外，为了质量保证和质量控制的目的，可以使用标准的化学 和实验室方法来分析本发明的诊断测试餐的成分。然而，Wolever等人 的诊断测试餐（D/We^ 0^(1998)21336-340)的质量保证和质量控 制检验依赖于体内的升糖指数。
由于本发明的诊断测试餐含有复杂糖，其可以逐渐被消化成葡萄 糖，与其消耗相关联的糖尿病休克的危险减低。所选择的淀粉源的纯 度使得根据葡萄糖当量来校准成为可能。
此概述不一定描述了本发明的所有必要特征，本发明还可以存在 于所述特征的下级组合（sub-combination)中。
一方面，本发明提供一种含有多糖（复杂糖）的口服诊断测试餐， 其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖（glycemic carbohydrate) 以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖水平，并且其中该诊断测试餐 含有低于0.5wt^的可溶性纤维。
另一方面，本发明提供了一种诊断脊椎动物实验体糖代谢紊乱的 方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤
维；
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度，以及
(c) 将实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度与参考的葡糖浓度作 比较。
本发明也涉及上述方法，其中糖代谢紊乱选自糖尿病、葡糖耐量 减退、胰岛素抵抗、非胰岛素依赖性糖尿病、成年发病型糖尿病、妊 娠期糖尿病和高胰岛素血症。
9在另一方面中，本发明提供了一种从脊椎动物实验体的生物样本 中测定餐后葡萄糖浓度的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中
的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤
维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度。
在又一方面中，本发明提供了一种测定脊椎动物实验体餐后胰岛
素反应的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤 维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆胰岛素浓度。
另一方面，本发明提供了一种在脊椎动物实验体中进行糖尿病自
我诊断和自我监控的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤 维，以及
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度。 在另一方面中，本发明提供了一种对降低脊椎动物实验体餐后血
糖浓度的药物剂量进行控制的方法，包括：
(a) 对实验体口服施用含有多糖的诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中 的血糖水平，并且其中该诊断测试餐含有低于0'5wt^的可溶性纤 维，
(b) 分析实验体餐后的血液或血浆葡糖浓度，以及
(c) 用药之后重复步骤（a)到（b)。 在以上所定义的方法中，可以从取自实验体的生物样本，例如血
液中，测定餐后葡萄糖浓度。在又一方面中，本发明提供了一种计算测试食品升糖指数的平均 值的方法，包括-
(a) 为测试食品产生第一葡萄糖反应曲线；
(b) 为参考食品产生第二葡萄糖反应曲线，其中该参考食品是含 有多糖的诊断测试餐，其中口服诊断测试餐提供了一定量的糖血 糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖水平，并且其中该参考 食品含有低于0.5wt^的可溶性纤维，
(c) 从第一和第二葡萄糖反应曲线计算测试食品的升糖指数值， 并且任选地，
(d) 对另外一个或多个实验体重复步骤（a)到（c)，并测定测 试食品升糖指数的平均值。
在以上定义的计算方法的例子中，第一葡萄糖反应曲线通过以下 方法产生，包括：
(i) 对实验体施用部分测试食品，其中该部分测试食品含有标准 含量的糖血糖，以及
(ii) 在施用测试食品之后，对实验体中的血液或血浆葡糖浓度测 量两次或多于两次。
在以上定义的计算方法的另一例子中，第二葡萄糖反应曲线通过 以下方法产生，包括：
(iii) 对实验体施用部分参考食品，其中该部分参考食品含有标准 含量的糖血糖，以及
(iv) 在施用参考食品之后，对实验体中的血液或血浆葡糖浓度测 量两次或多于两次。
在以上定义的计算方法的又一例子中，计算升糖指数的步骤（步 骤（c))是通过将第一葡萄糖反应曲线下的面积除以第二葡萄糖反应 曲线下的面积而进行的。
在上面定义的计算方法中，可以从取自实验体的生物样本，例如 血液中，测定血液或血浆葡糖浓度。
在以上定义的计算方法的另外一个例子中，对至少另外九个实验 体重复步骤（a)到（c)。
特别要指出的是，本发明涉及一种体内诊断代谢紊乱的方法，例如糖尿病和前期糖尿病、葡糖耐量减退，该方法包括口服施用组合物 中的校准量的淀粉，允许用30-60分钟进行消化，以及获取血样进行葡 萄糖估算和分析。
另一方面，本发明进一步提供了一种诊断脊椎动物实验体中糖代 谢紊乱的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖
水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维，该试剂盒还
包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试条。
在另一方面中，本发明进一步提供了一种测定来自脊椎动物实验 体的生物样本餐后血糖浓度的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试 餐，其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎
动物实验体中的血糖水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶
性纤维，该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧 化酶测试条。
在又一方面中，本发明提供了一种测定脊椎动物实验体餐后胰岛 素反应的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中该口服诊断 测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验体中的血糖
水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维，该试剂盒还 包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试条。
另一方面，本发明提供了一种在脊椎动物实验体中进行糖尿病自 我诊断和自我监控的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试餐，其中 该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎动物实验 体中的血糖水平，其中该诊断测试餐含有低于0.5wt^的可溶性纤维， 该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧化酶测试 条。
在另一方面中，本发明提供了一种对降低脊椎动物实验体餐后血 糖浓度的药物剂量进行控制的试剂盒，包括含有多糖的口服诊断测试 餐，其中该口服诊断测试餐提供了一定量的糖血糖以有效地增加脊椎 动物实验体中的血糖水平，其中该诊断测^;餐含有低于0.5wt^的可溶 性纤维，该试剂盒还包括测量血糖的合适工具，比如血糖仪或葡糖氧 化酶测试条。
12在进一步的例子中，上述的口服诊断测试餐含有低于0.2wtX的可
溶性纤维。
在另一个例子中，上面所定义的口服诊断测试餐含有约40wt^到 约70wt^的糖血糖。
在其它例子中，上面所定义的诊断测试餐含有.-
(a) 约35wt^到约55wt^的血糖多糖；
(b) 约10wtX到约35wtX的单糖和双糖；
(c) 约10wtX到约25wt^的食物脂肪，以及
(d) 约5wt^到约8wt^的食物蛋白。 上面所定义的诊断测试餐中（a)和（b)的比例可以从大约1.5:1
至大约2.5:1，从大约1.8:1至大约2.5:1，或从大约1.8:1到大约2，0:1。
在上面所定义的诊断测试餐的一个例子中，多糖来自于谷类食品， 其选自大麦、燕麦、小麦、裸麦、玉米、玉蜀黍、高梁和粟。
在另一个例子中，上面所定义的诊断测试餐还进一步含有不溶性 食物纤维源和调味源中的一种或两种。
在另一个例子中，诊断测试餐是以餐包或饼干的形式提供的。 在又一个例子中，上述诊断测试餐的多糖可以来自全燕麦粉、脱 脂燕麦粉、或这两种燕麦粉的混合物。
在另一个例子中，上面所定义的诊断测试餐的单糖可以是果糖、 葡萄糖、甘油、或葡萄糖和果糖的混合物。
在又一个例子中，上述的诊断测试餐的双糖是蔗糖。 上述诊断测试餐的食物脂肪可以含有约10%到约30%的饱和脂 肪，以及约25%到约75%的单一不饱和脂肪。
WO 97/02050中所公开的测试餐组合物或任何其它含有显著数量 可溶性纤维的组合物的诊断应用，能够在患者的小肠内产生粘性大药 丸，它含有得自测试餐组合物消化的葡萄糖。由于大药丸的粘性，葡 萄糖吸收进入患者血液的量和速率降低。所以，此组合物的诊断应用 会导致患者升糖反应的测量值不能准确地反应细胞摄取葡萄糖被成功 控制的程度。比如，糖尿病患者服用含有明显量的可溶性纤维的组合 物之后测量升糖反应，其可能提供相当于正常人的典型血糖浓度。所 以在诊断方法中使用这样的组合物能够导致将糖尿病患者或患有葡糖
13耐量减退的患者误诊为正常人。
本发明的测试餐组合物含有的可溶性纤维的总量，低于WO
97/02050所公开的诊断测试餐中所含的可溶性纤维总量的30%，即低于 0.5wt。/。的可溶性纤维。在本发明的组合物的消化过程中，组合物中存 在的相对低含量的可溶性纤维将不会明显地改变消化道内液体的粘 度，所以也就不会明显地影响通过小肠壁的葡萄糖吸收的量和速率。 结果，本发明的组合物可以用来确定患者的升糖反应，其准确地反应 细胞摄取葡萄糖被成功控制的程度。
本发明具有大约两年的保存期限，成分保持一致，并且可以再生 制备。另外，为了质量保证和质量控制的目的，可以使用标准的化学 和实验室方法来分析本发明的诊断测试餐的成分。然而，Wolever等人 的诊断测试餐（D/We^ 0^(1998)21336-340)的质量保证和质量控 制检验依赖于体内的升糖指数。
由于本发明的诊断测试餐含有复杂糖，其可以逐渐被消化成葡萄 糖，与其消耗相关联的糖尿病休克的危险减低。所选择的淀粉源的纯 度使得根据葡萄糖当量来校准成为可能。
此概述不一定描述了本发明的所有必要特征，本发明还可以存在 于所述特征的下级组合（sub-combination)中。
附图说明
本发明的这些或其它特征将从以下参考附图的描述中变得更为明
显，其中：
图l展示了普通患者和患有葡糖耐量减退（IGT)的患者对本发明 的诊断测试的升糖反应。点分别代表对普通或IGT患者所进行的5或4 次单独的测试。
图2说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所测定的 ll位非肥胖、普通患者（"控制组"）的平均升糖反应。不同测试的每 一个数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的平均值。
图3说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所得到的5 位葡糖耐量减退患者（"IGT组"）的平均升糖反应。不同测试的每一个 数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的平均值。图4说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所得到的
13位非胰岛素依赖性（n型）糖尿病患者（"糖尿病组"）的平均升糖反
应。不同测试的每一个数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的 平均值。
图5说明了本发明的诊断糖尿病测试餐与WO 97/02050中所描述 的测试餐可比的升糖反应。升糖反应绘图是相同的非肥胖、普通实验 体。
显，其中：
图l展示了普通患者和患有葡糖耐量减退（IGT)的患者对本发明 的诊断测试的升糖反应。点分别代表对普通或IGT患者所进行的5或4 次单独的测试。
图2说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所测定的 ll位非肥胖、普通患者（"控制组"）的平均升糖反应。不同测试的每 一个数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的平均值。
图3说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所得到的5 位葡糖耐量减退患者（"IGT组"）的平均升糖反应。不同测试的每一个 数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的平均值。图4说明了使用口服糖耐量试验和本发明的诊断测试餐所得到的
13位非胰岛素依赖性（n型）糖尿病患者（"糖尿病组"）的平均升糖反
应。不同测试的每一个数据点反应了患者在一个特定时间血糖浓度的 平均值。
图5说明了本发明的诊断糖尿病测试餐与WO 97/02050中所描述 的测试餐可比的升糖反应。升糖反应绘图是相同的非肥胖、普通实验 体。
具体实施方式
本发明一般涉及用于检测代谢类疾病的产品。具体来说，本发明 涉及一种干燥的、烘烤的测试餐，用于葡糖耐量减退和II型糖尿病的 甄别和早期诊断。
本发明的核心是发现了本文公开的这种新型的干燥的甄别和/或诊 断测试餐，产生了更准确地对个人健康情况在糖尿病或葡糖耐量减退 方面的评估。
相应i也，本发明提供了一种口服诊断测试餐，用于糖尿病的甄别、 早期诊断和控制。
除非有其它说明，本发明在实践上将运用该领域技术中的化学、 生化、医药、营养分析和食物配方的传统方法。这些技术在一些文献 中有详尽的说明。参见，例如Bergmeyer et al., eds. MeAoA o/£"^ywa//c ^加/戸;y， Academic Press (New York), U.S. Dept. HEW (1982) 一."w/
C/z'ra&尸ragraw, (AVashington，DC)， AO AC (1980) Q^c/a/MeAotfe o/
^ ( Washington, DC ) ， National Diabetes Group ( 1979 ) Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Other Categories of Glucose Intolerance, i)z'a6ete? 1039-1057, Furia (1972 and 1980) 7i/a"必ooA: o/ Food y4必'"ves， 2d ed.， Volumes I and II, CRC Press Inc. (WestPalm Beach， FL)， and Committee on Specifications, Committee on
■3d ed.， National Academy of Sciences (Washington, DC )。
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在前还是在后
15面，都在此完整引用以供参考。
如本说明书和所附的权利要求所使用，除非是上下文明确地指出， 单数形式的"一个"、"一种"和"所述"也包括复数的量。因此，术 语"一个血糖测量"可以包括多于一个这样的测量。
在描述本发明时，将使用到下面的术语，而且这些术语要如下所 定义。尽管在下面的定义中提及血液作为生物样本，但该术语也要包 括其它的生物样本。
"干燥形式"指的是已经烘烤至干燥形式的产品，其水分含量小 于5%。
"升糖反应"的意思是指餐后某特定时间点，如30分钟、60分钟、 90分钟和/或120分，摄取食物、测试餐或其它相似物后血液中所产生的 葡萄糖量。
"升糖指数"可以用作食物糖交换的基础，也可以作为评估对某 种特定食物葡萄糖反应的参考（参见Jenkins et al. (1981) ^"i /. C//". iVw^ M: 362-366，禾Wenkins et al. (1983) D/"&to/og/a 24: 257-264)。 升糖指数定义为含有50克糖血糖的测试食物所引起的升糖反应，表达 为含有50克糖血糖的参考食物所引起的升糖反应的百分数。参考食物 可以是通常以浓縮溶液形式存在的50克葡萄糖，或者是，含有50克糖 血糖的新鲜烘烤出来的白面包的一部分。含50克糖血糖的白面包的一 部分将血糖水平升高至50克葡萄糖的71%。然而，如果50克葡萄糖或 含50克糖血糖的白面包的一部分被用作参考食物，它们的升糖指数都 被定义为IOO。
升糖指数可以像Wolever等人在(1985) £>/"6"^ Q^e & 418-428， Wolever等人，Journal of the American College of Nutrition 8(3): 235-247 (1989)， Wolever等人，（1991)爿m, J! iVw伙846-854，和Wolever 等人，（1994)Jw. J! C/f". M^. i£: 1265-1269中描述的那样测定。 一般来 说，测试食品的升糖指数可以在体外或体内进行测量。尽管体外方法 快速便宜，它并不能完全重现人体消化的复杂过程。体内方法包括整 夜禁食之后，让至少十个健康人类实验体服用测试食品。消耗掉测试 食品50克糖血糖的部分，并间隔两个小时测量血糖水平。另一种情况 是，整夜禁食之后，消耗掉50克葡萄糖，例如以浓縮葡萄糖溶液的形
16式，或者消耗掉含有50克糖血糖的一部分白面包，并且间隔两个小时 测量血糖水平。升糖指数是通过用测试食品葡萄糖反应曲线下的积分 面积除以参考食物葡萄糖反应曲线下的积分面积来测定的。最后的升 糖指数值是十个健康实验体升糖指数的平均值。
"可利用的糖"指的是能被消化吸收的所摄入的总糖量。总糖量
是由差值来计算的，艮卩，总糖量（"TC")使用等式TOS-M-A-F-P计算， S是食物样品的重量，M是水分含量，A是灰的含量，F是脂肪含量，P 是蛋白质含量。测量水分、灰、脂肪和蛋白质的方法在，例如^04C Q^?"."/ M函oA o/爿wa/;as^ (1980) Washington, DC, Association of Official Analytical Chemists中有所描述。可利用的糖是食物样品中总糖 量和食物纤维的差值。根据例如Pi'osky等人的（1988U爿moc. 0# ^"a/. C/ze附.2i: 1017中的方法，可以测量食物纤维。
"糖血糖"指的是葡萄糖或复杂糖，比如血糖多糖，例如淀粉， 其可以代谢或还原为葡萄糖。糖血糖的消化和吸收对人体的血糖浓度 具有可测量的效果。
"糖代谢紊乱控制"的意思是测试可以用来建立和控制用药剂量。 "药物控制"的意思是诊断测试餐含有糖源，该糖源提供糖血糖 的标准化和校准量，当对实验体给药时，其在实验体中产生升糖反应。 现有的测试不需要定期的再校准，因为其在每一个测试餐中都输送了 标准量的糖。
葡萄糖在生物样本中的"参考浓度"是经报导的非肥胖、非糖尿 病的健康实验体的正常浓度。参考浓度可以根据空腹血糖浓度，或者 餐后血糖浓度。这些参考浓度在例如National Diabetes Group (1979) D/a&fes逃：1039-1057和WHO Expert Committee ( 1980) Dz'a6efes Me〃j?加,Geneva, World Health Organization (Tech. Rep. Ser. No. 646)中 有所描述。另外，参考浓度可以是实验体内的参考浓度，即，先前得 自重测试的实验体的生物样本中葡萄糖或胰岛素的浓度。
"脊椎动物实验体"指的是脊索动物亚门的任何成员，没有限制 地包括哺乳动物，如牛、羊、猪、山羊和人；家畜，如狗和猫；鸟类， 包括家养的、野生的和猎鸟，如公鸡和母鸡，包括小鸡、火鸡和其它 鹑鸡类。这一术语没有指示特定的年龄。所以，成体和新生动物都要包括。
术语"自我诊断"，"自我教育(sdteKhing)"和"自我监控"的 意思包括在非临床环境中使用诊断测试餐。所以，举例来说，自我诊 断不仅要包括人类实验体在他或她自己身上使用诊断测试餐来诊断糖 代谢紊乱，也要包括一方使用诊断测试餐来对其它脊椎动物实验体进 行糖代谢紊乱的诊断。
"生物样本"可以得自多种来源，比如人或其它哺乳动物的生物 体液或组织，包括血（血清或血浆）、尿、脑脊髓液、淋巴液等。
术语"血糖"是要指取自静脉或毛细管床的全血、血清或血浆中 所测量到的平均葡萄糖。典型的毛细管血源包括手指、踵或耳垂
(earlobe-pdck)。本领域普通技术人员会认识到血糖水平会根据血源的 不同而稍有变化。
生物样本中的葡萄糖水平可以通过本领域中任何已知的方法来测 量。在这方面，可以使用己糖激酶的方法来测量葡萄糖水平（Bergmeyei-et al. (1974) in Bei.gmeyer et al" eds.她〃70<* o/ j—w、 Academic Press (NewYoi'k))。简单说来，这种化验需要同时用己糖激 酶培育生物样本，己糖激酶催化，磷酸基从三磷酸腺苷（"ATP")转移 到葡萄糖上形成葡糖-6-磷酸和葡糖-6-磷酸脱氢酶，在烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸（"NADP")存在的情况下，葡糖-6-磷酸脱氢酶催化葡糖-6-磷酸转化为6-磷酸葡糖酸和还原型NADP ("NADPH")。所产生的 NADPH偶合到碘硝基四唑（"INT")的还原形式上，或偶合到其它试 剂上，当这些试剂受到化学还原时，就形成比色可探测的种类以形成 INT-甲瞎（INT-fomiazan )。
或者，葡萄糖可以通过如下方式测量，例如使用葡萄糖氧化酶来 催化，将葡萄糖转化为葡糖酸，由此产生过氧化氢，其可以比色地检 观ij，例如通过用4-氨基安替比林和对羟基苯磺酸盐（酯）或邻联茴香胺 培育，在过氧化物酶存在的情况下分别产生比色可探测的种类锟亚胺 染料或氧化邻联茴香胺。和用已知葡萄糖量所产生的标准曲线作比较， 样品中的葡萄糖量就可以被测量出来。
上述的葡萄糖化验方法中所需要的个体成分和试剂盒，可从任何 商业来源，如Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)处获得。
18本文所公开和要求的干燥型糖诊断测试餐含有能提供一定量例如 淀粉的多糖（复杂糖）的糖源，在脊椎动物实验体摄取测试餐之后， 经校准和标准化的多糖就提供了选择量的糖血糖。多糖的一个特别的 例子是燕麦淀粉搀入最少量的燕麦卩-葡聚糖，或者搀入其他谷物，无限 制地包括各种栽培品种中的任何一种，例如大麦、燕麦、小麦、裸麦、 玉米、玉蜀黍、高粱和粟，或其它来源，如马铃薯、甜薯、美人蕉、
竹芋、木薯（tapioca、 cassava)西米、海芋植物、黑小麦、稻、苋属 植物、奎奴亚藜、豆类、豌豆、小扁豆、栗子、花生、菊糖、青苔、 或类似物。或者，也可以包括任何本领域已知的合成淀粉作为糖源。 还可以加入其它成分，如蛋白质、脂肪、质地（texture)、和增味剂等 等。
本发明含有生理平衡的糖源，但不需要包含饮食要求所推荐的糖、 脂肪和蛋白质。对糖尿病患者所推荐的日常饮食要求和对正常人的要 求是一样的，每日的能量需求30%来自脂肪、10-20%来自蛋白质， 40-50%来自糖（美国糖尿病协会）。
特别地，本发明的组合物具有低于0.5wt^的可溶性纤维含量，更 显著地是低于0,2wt^。所以对实验体施用本发明的组合物不会明显地 增加小肠内的液体粘度，因此，不会导致明显地降低通过小肠进入实 验体血液中的葡萄糖吸收。
本发明的诊断测试餐可以含有大约35wt^到大约65wt^，大约 35wt^到大约55wt^，大约45wt^到大约55wt^，大约45wt^到大约 50wt%，或者这些范围之间任何值或子范围的多糖（复杂糖）。
该测试餐还可以含有大约10wt^到大约35wt^，大约10wt^到大 约30wt^，大约10wt^到大约25wt^，大约10wt^到大约20wt^，或 者这些范围之间任何值或子范围的单糖和双糖。
另外，该测试餐还可以含有大约5wt^到大约30wtX,大约10wt^ 到大约25wt^，大约10wt^到大约20wt^，大约15wt^到大约25wt^ ， 大约15wt^到大约20wt^，或者这些范围之间任何值或子范围的脂肪， 其中大约10wt^到大约30wtX是饱和脂肪，大约25wt^到大约75wt^ 或者其间的任何值或子范围，或大约45wt^到大约55wt^或者其间的 任何值或子范围为单一不饱和脂肪，其余的为多元不饱和脂肪。
19本申请的测试餐还可以含有大约2wt^到大约15wt^，大约5wt^到大约10wt^或其间的任何值或子范围，或者大约5wt^到大约8wt^或其间的任何值或子范围的蛋白质，并且任选地含有大约3到5克，或其间的任何值或子范围的食物纤维。
此外，本发明的诊断测试餐可以含有大约40wt^到大约70wt^，或其间的任何值或子范围的糖血糖。在其它例子中，测试餐含有大约40wt^到60wt^或其间的任何值或子范围，大约45wt^到55wtM或其间的任何值或子范围，或者大约50wt^到大约60wt^或其间的任何值或子范围的糖血糖。
多糖的量（以重量百分比表示）对单糖和双糖总量（各以重量百分比表示）的比例可以为大约1:1到大约2.8:1或其间的任何值或子范围，大约1.3到大约2.8:1或其间的任何值或子范围，大约1.4到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.5:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.3:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.0:1或其间的任何值或子范围。在其它例子中，多糖量对单糖和双糖总量的比例为大约1.5:1到大约2.0:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.5:1到大约1.8:1或其间的任何值或子范围。
多糖量对蛋白质量（各以重量百分比表示）的比例可以从大约1.5:1到大约9.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约4.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约4.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约3.5:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.8:1到大约3.0:1或其间的任何值或子范围。
多糖量对脂肪总量（各以重量百分比表示）的比例可以从大约1.5:1到大约6.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约4.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约4.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约3.5:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.8:1到大约3众1或其间的任何值或子范围。
此外，本申请的测试餐的总糖血糖对总糖（各以重量百分比表示）的比例可以为大约1:2到大约1丄25或其间的任何值或子范围，或者大约1:1.67到大约1:1.25或其间的任何值或子范围。用于本发明的测试餐组合物的脂肪的例子是从植物油中获取的脂 肪，比如芥花油，油菜籽油、亚麻油、琉璃苣油、红花油、豆油、椰 子油、月见草油、蓖麻油、橄榄油、杏仁油、花生油、亚麻子油、玉 米油、和玉蜀黍油，也可以是鱼油，比如鱼肝油或比目鱼油，或者是 提炼的燕麦脂肪或类似物，蛋白质得自大豆粉、卵清蛋白、卵球蛋白、
面筋、乳清、乳球蛋白质、乳清蛋白、肉血隔离物（meat and blood isolate)、血清白蛋白、分离鱼蛋白、豆类分离物（legume isolate)、大 豆蛋白、奎奴亚藜蛋白、或类似物。
为了增加测试餐的口味，可以在测试餐中加入调味剂，例如苹果 汁、肉桂、香草、柠檬、或橙提取物、杏仁香料、或类似物。其他的 标准食物添加剂也可以搀到测试餐中，比如酸化剂、防结块剂、烘烤 剂（baking aid)、漂白剂、缓冲剂、着色剂、定色剂、烹饪剂(cooking media)、面团性质改进剂、乳化剂、酶、固化剂、增味剂、香料、湿 润剂、酵母、咀嚼物、促熟剂、中和剂、无营养甜料、营养和食物补 充剂、防腐剂、蛋白源、食盐代用品、螯合剂、稳定剂、甜味剂、组 织形成剂、增稠剂、维生素等等。参见，例如Furia (1972和1980)， Z/aw必0(^: 0/尸oo"必衍ves， 2d ed., Volume I and II， CRC Press Inc.(West Palm Beach, FL)。
一个提供406.5千卡能量的测试餐的例子，其包括50.0克含有提取 自燕麦的淀粉的糖（测试餐能量的49%)， 19.9克含有植物和燕麦脂肪 的脂肪（测试餐能量的44%)， 6.69克含有来自于燕麦粉和卵清蛋白中 的蛋白的蛋白质（测试餐能量的7%)， 4.30克含有得自全燕麦粉的卩-葡聚糖的总食物纤维，以及用于调味的香草和黄油香料。
测试餐中糖血糖的含量可经过校准来获得所选择的升糖反应。可 以使用例如含一定量，如50克、75克、或100克葡萄糖的口服液体葡萄 糖标准物来获得升糖反应参考值。测试餐中的糖血糖量可经过标准化 来获取所选择的30分钟、45分钟、60分钟、卯分钟、120分钟等餐后血 糖反应。对于按照口服液体葡萄糖参考值来进行校准的测试餐，参考 的升糖反应可使用75克的口服液体葡萄糖饮料，如Ghicode^来测定。
多糖可以使用授予Burrows等人的美国专利第4,435，429号中所公 开的方法，从谷物，如燕麦中制备，该专利的全部内容引入本文以供参考。简单说来，这个过程涉及将谷物中的胚乳组织同其他组织分离
幵，通过先将谷物浸泡在40(TC到70(TC、 pH3-7的水介质中，直到谷物吸收了至少和它重量相等的水介质，并且谷物的胚乳部分已经被细胞壁固有的酶作用所液化。然后在压力下使谷物破裂以释放出几乎所有被液化的胚乳。随后胚乳可以从谷物的其他组织中分离出来。谷物可以是完整的，也可以是去皮的或无壳的。水介质可以含高达大约0.1wtM的二氧化硫。使用这一方法，可以在潮湿或干燥状态下生产低纤维、白色的面粉，准备作进一步的分离。
或者是从谷类，如燕麦中获取多糖，这一过程可以通过授予Collins等人的美国专利第5，169，660号中描述的方法来制备，该专利的全部内容引入本文以供参考。这一方法涉及首先将谷类在水中浸泡足够长的一段时间使胚乳基本上全部液化。然后在乙醇水溶液中，使浸泡过的谷类浸软来释放液体胚乳。
然后从乙醇水溶液中分离并回收不能溶解的糠，并从不含糠的乙醇水溶液中分离和回收不能溶解的面^K从乙醇水溶液中回收不溶性糠和面粉可以让溶液连续地通过精细的网筛来完成。这种方法尤其适用于从燕麦、小麦和裸麦谷物中生产相对纯的糠和面粉。
测试餐可以以任何固体的物理状态存在，如餐包、威化、饼干、小甜饼、或类似物。在一个例子中，测试餐以小甜饼的形式存在，每一个小甜饼可以传递5克的糖血糖。可以将测试餐标准化为50克或75克糖血糖，或按照患者每公斤体重标准来服用。
本发明的组合物中的复杂糖必须在葡萄糖被释放和吸收之前消化掉。因为每个实验体都具有特定的消化过程，所以对每个个体来说葡萄糖的释放和吸收也是特定的。吸收过程也将发生在正常固体餐的环境中，葡萄糖吸收的动力学将与"正常的"生理事件相关，不和测试或特殊修正的饮食相关。
结果，本发明的测试餐组合物对血糖的测定是准确的，是和个体的正常生理状况有关的。这就使得快速检测糖尿病状态成为可能，通常在糖尿病成熟之前，就可能采用早期的治疗措施。
本发明的测试餐可以通过本领域技术人员所公知的常规方法制得。比如，测试餐的成分可以按预先决定的比例与接合剂相混合，如果必要的话，为了保护产品的成分比例，接合剂可选择例如全蛋粉或 面筋来形成混合物。混合物可以通过塑模、压制、倾注、挤压成形或 其它的方法来形成所需的形状。有形的产品也可以用烘烤、蒸、干燥
或其它要求的工艺来调整形状。参见，例如Slade等人的美国专利第 5,200,215号。
本文所公开的测试餐，和例如Glucodex⑧的液体葡萄糖饮料相比， 产生更准确（CV-3Q%-5%)且更贴近生理学的餐后葡萄糖反应的测量。 而且，干燥测试餐比例如Enrich⑧（Ross Laboratories, Montreal, Canada) 的液体餐，产生更准确的反应。这样，通过使用干燥测试餐，有可能 预测误差只有3%-5%的血糖反应。相应地，干燥测试餐可以用于代替 75克液体葡萄糖标准物，进行糖尿病和葡糖耐量减退的诊断和/或控制， 或进行低血糖的调节。另外，该测试餐可以用来测定餐后葡萄糖反应。
传统的空腹血糖测试用于评估糖代谢紊乱并不可靠，因为多达39% 的处于正常空腹血糖水平上界的实验体，显示糖尿病状态的餐后葡萄 糖反应。这样，他们只能通过60分钟或更长的餐后糖测试（carbohydrate challenge)来发现。使用本文所公开的这种新型的干燥测试餐，可以在 临床实验检查之前的30-45分钟开始餐后葡萄糖反应的评估，比如，在 临床取血之前的30-45分钟，实验体就可以摄入测试餐。另外，该测试 餐可以用于自我诊断、自我教育和血糖的自我监控。
另外，该诊断测试餐可以用于糖代谢紊乱的控制。特别是，该测 试餐可用作标准测试餐，对那些使用口服抗糖尿病药物治疗此疾病的 个体实验体的用药剂量进行滴定。例如，阿卡波糖之类的a-葡糖苷酶抑
制剂，是一类改善糖尿病患者血糖控制的药物（ClissoWetal. (1998) Drugs 35: 214-243; Chiasson et al. (1994) Ann. Int. Med. 121: 928-935)。
在服用液体测试餐之后，阿卡波糖的治疗导致平均葡萄糖峰的减弱， 这可在NIDDM患者餐后卯分钟测定到（Chiasson etal.，同上）。然而， 肠胃气胀、腹胀和腹泻是与cx-葡糖苷酶抑制剂相关联的主要副作用。因 此，希望滴定阿卡糖的剂量至抑制餐后血糖所需要的剂量。
本文所公开的诊断测试餐还提供了一种方法，据此该给药方案可 以滴定到理想水平。为了评估降低餐后血糖至一定量所需要的药物剂 量，可以对实验体施用固体测试餐，并在0 (即10到16小时的禁食水平(fasting level))、 30、 45、 60、 90和120分钟时监控血糖水平。用几何 方法计算升糖反应曲线下的积分面积，忽略空腹值下面的面积(Wolever et al, (1991) Am. J. Clin. Nutr, 54: 846-854)。在服用抗糖尿病药物之后 重复这个过程来测定药物是否产生理想的升糖反应降低。随后为取得 理想效果，在必要时可向上或向下调整用药剂量。这个过程要根据需 要进行重复，直到达到理想的药物反应。另外，也可以定期评估治疗 效果，并按需要调节用药剂量。
要测定抗糖尿病药物的有效性，以及是否需要调节药物剂量，可 以通过监控服药之后的餐后血糖浓度的变化来进行。本领域的技术人 员非常清楚药物所引起的餐后血糖浓度变化的可接受限度，其指示可 接受的效力或进一步滴定剂量的必要性。
例如，通常认为，如果一位实验体接受了第一剂抗糖尿病药物的 治疗，第二次增加或减少的药物剂量分别实现降低或升高大约2 mmol/L的血糖，其就被认为是有效的。
患有糖尿病的个体中，对血糖水平的控制受到损害。要么产生的 胰岛素减少或缺乏，要么身体利用胰岛素的能力有缺陷。如果胰岛素 缺乏，或者胰岛素将葡萄糖转移到细胞中的能力受到损害，糖血糖的 消耗和随后葡萄糖的吸收，会使得葡萄糖在血液中的存留时间比正常 的时间长。该血糖水平升高引起了与糖尿病相关联的许多并发症，如 心脏病、中风、神经和肾坏损等。
糖尿病患者由于血糖水平升高，对于所摄取的糖量非常敏感。他 们需要准确的控制血糖水平。为了简化这个任务，测定了食物的升糖 指数，这样糖尿病患者就可以估算在食用了一定食物之后他们的血糖 水平。
如上面所指出的，白面包可以用作计算测试食品升糖指数的参考 食品。尽管面包由称量好的成分烘烤而成，这些成分的组成却随着批 次的不同有所变化。面包的组分也会因为烘烤地点而变化。所以，白 面包并没有什么全球统一性或标准可以利用。
作为白面包以外的一种选择，本申请的标准化的测试餐可以用作 参考食物。该测试餐的成分经过高度的标准化和质量控制，而且每一 批次基本上都是相同的。不同的升糖指数测试实验室可以使用这种测
24试餐来确保连续性，所以可作为全球性的标准参考餐。由于该测试餐 可以生产含有5克糖血糖的部分，所以不必要再使用50克的标准餐。也 可以选择将测试餐的部分来传递更小的剂量。这样可以更好地和不同 食物每份的平均大小相匹配，也更易于作比较。
所以，本申请的测试餐可以用来开发索引食物（indexed food)，也 可以用作开发含谷类和糖产品时的标准化参考食物，这些产品不仅可 用于人类，也可用于宠物和家畜。
该干燥测试餐的另外一种用途是用于自我诊断和自我监控领域。 使用目前该领域中可获得的公知技术，实验体可以取得空腹和餐后血 样，并可以用以下仪器来分析葡萄糖水平，例如BayerGlucometerElite Care System (Bayer AG, Leverkusen, Germany)、 LifeScan SureStep Blood Glucose Monitoring System (Lifescan Inc.， Milpitas， California)、禾卩Roche Accu-Chek Instant Blood Glucose Meter (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)。
参照图l，图l显示的是正常人和患有葡糖耐量减退（IGT)的患者 对本发明的测试餐的升糖反应。很明显，在消耗测试餐之后的30-45分 钟内即可以测量升糖反应。该反应根据进行测试的患者的状态而变化， 并且能够指示他们的诊断结果。点分别是IGT和普通患者所迸行的4或5 次单独测试的平均值。
需要理解的是，尽管本发明与其优选的特定实施方式结合而说明， 上述说明书和下面的实施例是要说明本发明，而非限制本发明的范围。 本发明范围内的其他方面、优势和改变对于与本发明相关的领域的技 术人员来说是显而易见的。
下面的例子是为了给本领域的普通技术人员提供如何制造和使用 本发明的化合物的完整公开和说明，并不是要限制发明者对其发明所 认定的范围。为了确保一些数字的准确性（比如，数量、温度等）做 了一些努力，但仍然要考虑到一些误差和偏差。除非特别指明，比例 是重量比，温度单位是摄氏度，压力处于或接近大气压。
材料和方法：
将手指刺（finger-prick)毛细管血样（约200pl)收集到氟代草酸
25盐（fluoro-oxalate)试管中，并储存于-20。C不超过24小时。使用2300 STAT型号的葡萄糖分析仪（Yellow Springs Instruments, Ohio)来测量 全血糖。用几何方法计算升糖反应曲线（"AUC")下面的积分面积， 忽略空腹值下面的面积（Wolever et al. (1991) Jw. 乂 iV"化 846-854)。
使用己糖激酶的方法来测量血浆葡萄糖（Bergmeyer et al. (1974) in Bergmeyer et al.， eds. Mef/zocfe o/五"矽謹"c Academic Press
(NewYork))。
所有涉及人实验体的方法都获得了阿尔伯塔大学道德规范委员会 或其他有关审批委员会的批准。
实施例l.固体口服糖诊断测试餐
以下成分以表1和表2所示的量相结合，生产出潮湿产品用来制备 测试餐组合物。
表l: WO97/02050用来制备测试餐的糊状物组合物（比较例)
成分 重量（克）
水 44 33.02
辗压燕麦片 19.82 14.88[9.82多糖（糖血糖），（A)]
碎加工（PinMilled)面 粉 13.21 9.91 [6.54多糖（糖血糖），（B)]
碎加工淀粉 13.21 9.91 [8.52多糖（糖血糖），(C)]
燕麦皮 6.60 4.95
液体蜂蜜 9.55 7.17[5.59单糖和双糖（D); 2.15 葡萄糖（糖血糖)，（E)]
芥花油 7.78 5.84
大豆蛋白 5.73 4.3
糖 3.69 2.7700 [1.38葡萄糖（糖血糖）， (G)〗
甘油 3.34 2.51
麸质 2.86 2,15
26发酵粉 2.19 1.65
肉桂 UO 0.82
0.12 0.09
调味品(Allspice) 0.04 0.03
总重量 133.24 糖血糖总wtX (A+B+C+E+G)， I 28.41 糖总wt^ (A+B十C+D+F〉， II 33.24 I/II 0.85 多糖（糖血糖）总wt% (A+B+C)， III 24.88 单糖和双糖总wt% (D+F)， IV 8.36 in/iv 2.97 糊状物中产生的最终产 品的糖血糖总wt。/。 39.76 糊状物中产生的最终产 品的可溶性纤维Wt。/0 最少i.5wty。 表2:本发明用来形成测试餐包的糊状物组合物 成分 重量（克）
粒状糖 110 8.1 (C) [4.05葡萄糖(糖血糖），（F)〗
果糖 135 9.94 (D)
发面苏打 6.6 0.49
发酵粉 8.8 0.65
黄油香料 3.1 0.23
香草香料 1 0.07
1.76 0.13
27table see original document page 28 下面表3中列出了本发明的100克固体口服诊断测试餐的典型分析。table see original document page 29实施例2.对测试餐的升糖反应
本发明的核心是发现了本文公开的这种新型的干燥的甄别和/或诊 断测试餐，产生了更准确地对个人健康情况在糖尿病或葡糖耐量减退 方面的评估。
相应i也，本发明提供了一种口服诊断测试餐，用于糖尿病的甄别、 早期诊断和控制。
除非有其它说明，本发明在实践上将运用该领域技术中的化学、 生化、医药、营养分析和食物配方的传统方法。这些技术在一些文献 中有详尽的说明。参见，例如Bergmeyer et al., eds. MeAoA o/£"^ywa//c ^加/戸;y， Academic Press (New York), U.S. Dept. HEW (1982) 一."w/
C/z'ra&尸ragraw, (AVashington，DC)， AO AC (1980) Q^c/a/MeAotfe o/
^ ( Washington, DC ) ， National Diabetes Group ( 1979 ) Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Other Categories of Glucose Intolerance, i)z'a6ete? 1039-1057, Furia (1972 and 1980) 7i/a"必ooA: o/ Food y4必'"ves， 2d ed.， Volumes I and II, CRC Press Inc. (WestPalm Beach， FL)， and Committee on Specifications, Committee on
■3d ed.， National Academy of Sciences (Washington, DC )。
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在前还是在后
15面，都在此完整引用以供参考。
如本说明书和所附的权利要求所使用，除非是上下文明确地指出， 单数形式的"一个"、"一种"和"所述"也包括复数的量。因此，术 语"一个血糖测量"可以包括多于一个这样的测量。
在描述本发明时，将使用到下面的术语，而且这些术语要如下所 定义。尽管在下面的定义中提及血液作为生物样本，但该术语也要包 括其它的生物样本。
"干燥形式"指的是已经烘烤至干燥形式的产品，其水分含量小 于5%。
"升糖反应"的意思是指餐后某特定时间点，如30分钟、60分钟、 90分钟和/或120分，摄取食物、测试餐或其它相似物后血液中所产生的 葡萄糖量。
"升糖指数"可以用作食物糖交换的基础，也可以作为评估对某 种特定食物葡萄糖反应的参考（参见Jenkins et al. (1981) ^"i /. C//". iVw^ M: 362-366，禾Wenkins et al. (1983) D/"&to/og/a 24: 257-264)。 升糖指数定义为含有50克糖血糖的测试食物所引起的升糖反应，表达 为含有50克糖血糖的参考食物所引起的升糖反应的百分数。参考食物 可以是通常以浓縮溶液形式存在的50克葡萄糖，或者是，含有50克糖 血糖的新鲜烘烤出来的白面包的一部分。含50克糖血糖的白面包的一 部分将血糖水平升高至50克葡萄糖的71%。然而，如果50克葡萄糖或 含50克糖血糖的白面包的一部分被用作参考食物，它们的升糖指数都 被定义为IOO。
升糖指数可以像Wolever等人在(1985) £>/"6"^ Q^e & 418-428， Wolever等人，Journal of the American College of Nutrition 8(3): 235-247 (1989)， Wolever等人，（1991)爿m, J! iVw伙846-854，和Wolever 等人，（1994)Jw. J! C/f". M^. i£: 1265-1269中描述的那样测定。 一般来 说，测试食品的升糖指数可以在体外或体内进行测量。尽管体外方法 快速便宜，它并不能完全重现人体消化的复杂过程。体内方法包括整 夜禁食之后，让至少十个健康人类实验体服用测试食品。消耗掉测试 食品50克糖血糖的部分，并间隔两个小时测量血糖水平。另一种情况 是，整夜禁食之后，消耗掉50克葡萄糖，例如以浓縮葡萄糖溶液的形
16式，或者消耗掉含有50克糖血糖的一部分白面包，并且间隔两个小时 测量血糖水平。升糖指数是通过用测试食品葡萄糖反应曲线下的积分 面积除以参考食物葡萄糖反应曲线下的积分面积来测定的。最后的升 糖指数值是十个健康实验体升糖指数的平均值。
"可利用的糖"指的是能被消化吸收的所摄入的总糖量。总糖量
是由差值来计算的，艮卩，总糖量（"TC")使用等式TOS-M-A-F-P计算， S是食物样品的重量，M是水分含量，A是灰的含量，F是脂肪含量，P 是蛋白质含量。测量水分、灰、脂肪和蛋白质的方法在，例如^04C Q^?"."/ M函oA o/爿wa/;as^ (1980) Washington, DC, Association of Official Analytical Chemists中有所描述。可利用的糖是食物样品中总糖 量和食物纤维的差值。根据例如Pi'osky等人的（1988U爿moc. 0# ^"a/. C/ze附.2i: 1017中的方法，可以测量食物纤维。
"糖血糖"指的是葡萄糖或复杂糖，比如血糖多糖，例如淀粉， 其可以代谢或还原为葡萄糖。糖血糖的消化和吸收对人体的血糖浓度 具有可测量的效果。
"糖代谢紊乱控制"的意思是测试可以用来建立和控制用药剂量。 "药物控制"的意思是诊断测试餐含有糖源，该糖源提供糖血糖 的标准化和校准量，当对实验体给药时，其在实验体中产生升糖反应。 现有的测试不需要定期的再校准，因为其在每一个测试餐中都输送了 标准量的糖。
葡萄糖在生物样本中的"参考浓度"是经报导的非肥胖、非糖尿 病的健康实验体的正常浓度。参考浓度可以根据空腹血糖浓度，或者 餐后血糖浓度。这些参考浓度在例如National Diabetes Group (1979) D/a&fes逃：1039-1057和WHO Expert Committee ( 1980) Dz'a6efes Me〃j?加,Geneva, World Health Organization (Tech. Rep. Ser. No. 646)中 有所描述。另外，参考浓度可以是实验体内的参考浓度，即，先前得 自重测试的实验体的生物样本中葡萄糖或胰岛素的浓度。
"脊椎动物实验体"指的是脊索动物亚门的任何成员，没有限制 地包括哺乳动物，如牛、羊、猪、山羊和人；家畜，如狗和猫；鸟类， 包括家养的、野生的和猎鸟，如公鸡和母鸡，包括小鸡、火鸡和其它 鹑鸡类。这一术语没有指示特定的年龄。所以，成体和新生动物都要包括。
术语"自我诊断"，"自我教育(sdteKhing)"和"自我监控"的 意思包括在非临床环境中使用诊断测试餐。所以，举例来说，自我诊 断不仅要包括人类实验体在他或她自己身上使用诊断测试餐来诊断糖 代谢紊乱，也要包括一方使用诊断测试餐来对其它脊椎动物实验体进 行糖代谢紊乱的诊断。
"生物样本"可以得自多种来源，比如人或其它哺乳动物的生物 体液或组织，包括血（血清或血浆）、尿、脑脊髓液、淋巴液等。
术语"血糖"是要指取自静脉或毛细管床的全血、血清或血浆中 所测量到的平均葡萄糖。典型的毛细管血源包括手指、踵或耳垂
(earlobe-pdck)。本领域普通技术人员会认识到血糖水平会根据血源的 不同而稍有变化。
生物样本中的葡萄糖水平可以通过本领域中任何已知的方法来测 量。在这方面，可以使用己糖激酶的方法来测量葡萄糖水平（Bergmeyei-et al. (1974) in Bei.gmeyer et al" eds.她〃70<* o/ j—w、 Academic Press (NewYoi'k))。简单说来，这种化验需要同时用己糖激 酶培育生物样本，己糖激酶催化，磷酸基从三磷酸腺苷（"ATP")转移 到葡萄糖上形成葡糖-6-磷酸和葡糖-6-磷酸脱氢酶，在烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸（"NADP")存在的情况下，葡糖-6-磷酸脱氢酶催化葡糖-6-磷酸转化为6-磷酸葡糖酸和还原型NADP ("NADPH")。所产生的 NADPH偶合到碘硝基四唑（"INT")的还原形式上，或偶合到其它试 剂上，当这些试剂受到化学还原时，就形成比色可探测的种类以形成 INT-甲瞎（INT-fomiazan )。
或者，葡萄糖可以通过如下方式测量，例如使用葡萄糖氧化酶来 催化，将葡萄糖转化为葡糖酸，由此产生过氧化氢，其可以比色地检 观ij，例如通过用4-氨基安替比林和对羟基苯磺酸盐（酯）或邻联茴香胺 培育，在过氧化物酶存在的情况下分别产生比色可探测的种类锟亚胺 染料或氧化邻联茴香胺。和用已知葡萄糖量所产生的标准曲线作比较， 样品中的葡萄糖量就可以被测量出来。
上述的葡萄糖化验方法中所需要的个体成分和试剂盒，可从任何 商业来源，如Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)处获得。
18本文所公开和要求的干燥型糖诊断测试餐含有能提供一定量例如 淀粉的多糖（复杂糖）的糖源，在脊椎动物实验体摄取测试餐之后， 经校准和标准化的多糖就提供了选择量的糖血糖。多糖的一个特别的 例子是燕麦淀粉搀入最少量的燕麦卩-葡聚糖，或者搀入其他谷物，无限 制地包括各种栽培品种中的任何一种，例如大麦、燕麦、小麦、裸麦、 玉米、玉蜀黍、高粱和粟，或其它来源，如马铃薯、甜薯、美人蕉、
竹芋、木薯（tapioca、 cassava)西米、海芋植物、黑小麦、稻、苋属 植物、奎奴亚藜、豆类、豌豆、小扁豆、栗子、花生、菊糖、青苔、 或类似物。或者，也可以包括任何本领域已知的合成淀粉作为糖源。 还可以加入其它成分，如蛋白质、脂肪、质地（texture)、和增味剂等 等。
本发明含有生理平衡的糖源，但不需要包含饮食要求所推荐的糖、 脂肪和蛋白质。对糖尿病患者所推荐的日常饮食要求和对正常人的要 求是一样的，每日的能量需求30%来自脂肪、10-20%来自蛋白质， 40-50%来自糖（美国糖尿病协会）。
特别地，本发明的组合物具有低于0.5wt^的可溶性纤维含量，更 显著地是低于0,2wt^。所以对实验体施用本发明的组合物不会明显地 增加小肠内的液体粘度，因此，不会导致明显地降低通过小肠进入实 验体血液中的葡萄糖吸收。
本发明的诊断测试餐可以含有大约35wt^到大约65wt^，大约 35wt^到大约55wt^，大约45wt^到大约55wt^，大约45wt^到大约 50wt%，或者这些范围之间任何值或子范围的多糖（复杂糖）。
该测试餐还可以含有大约10wt^到大约35wt^，大约10wt^到大 约30wt^，大约10wt^到大约25wt^，大约10wt^到大约20wt^，或 者这些范围之间任何值或子范围的单糖和双糖。
另外，该测试餐还可以含有大约5wt^到大约30wtX,大约10wt^ 到大约25wt^，大约10wt^到大约20wt^，大约15wt^到大约25wt^ ， 大约15wt^到大约20wt^，或者这些范围之间任何值或子范围的脂肪， 其中大约10wt^到大约30wtX是饱和脂肪，大约25wt^到大约75wt^ 或者其间的任何值或子范围，或大约45wt^到大约55wt^或者其间的 任何值或子范围为单一不饱和脂肪，其余的为多元不饱和脂肪。
19本申请的测试餐还可以含有大约2wt^到大约15wt^，大约5wt^到大约10wt^或其间的任何值或子范围，或者大约5wt^到大约8wt^或其间的任何值或子范围的蛋白质，并且任选地含有大约3到5克，或其间的任何值或子范围的食物纤维。
此外，本发明的诊断测试餐可以含有大约40wt^到大约70wt^，或其间的任何值或子范围的糖血糖。在其它例子中，测试餐含有大约40wt^到60wt^或其间的任何值或子范围，大约45wt^到55wtM或其间的任何值或子范围，或者大约50wt^到大约60wt^或其间的任何值或子范围的糖血糖。
多糖的量（以重量百分比表示）对单糖和双糖总量（各以重量百分比表示）的比例可以为大约1:1到大约2.8:1或其间的任何值或子范围，大约1.3到大约2.8:1或其间的任何值或子范围，大约1.4到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.5:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.3:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约2.0:1或其间的任何值或子范围。在其它例子中，多糖量对单糖和双糖总量的比例为大约1.5:1到大约2.0:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.5:1到大约1.8:1或其间的任何值或子范围。
多糖量对蛋白质量（各以重量百分比表示）的比例可以从大约1.5:1到大约9.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约4.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约4.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约3.5:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.8:1到大约3.0:1或其间的任何值或子范围。
多糖量对脂肪总量（各以重量百分比表示）的比例可以从大约1.5:1到大约6.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.7:1到大约4.5:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约4.0:1或其间的任何值或子范围，大约1.8:1到大约3.5:1或其间的任何值或子范围，或者大约1.8:1到大约3众1或其间的任何值或子范围。
此外，本申请的测试餐的总糖血糖对总糖（各以重量百分比表示）的比例可以为大约1:2到大约1丄25或其间的任何值或子范围，或者大约1:1.67到大约1:1.25或其间的任何值或子范围。用于本发明的测试餐组合物的脂肪的例子是从植物油中获取的脂 肪，比如芥花油，油菜籽油、亚麻油、琉璃苣油、红花油、豆油、椰 子油、月见草油、蓖麻油、橄榄油、杏仁油、花生油、亚麻子油、玉 米油、和玉蜀黍油，也可以是鱼油，比如鱼肝油或比目鱼油，或者是 提炼的燕麦脂肪或类似物，蛋白质得自大豆粉、卵清蛋白、卵球蛋白、
面筋、乳清、乳球蛋白质、乳清蛋白、肉血隔离物（meat and blood isolate)、血清白蛋白、分离鱼蛋白、豆类分离物（legume isolate)、大 豆蛋白、奎奴亚藜蛋白、或类似物。
为了增加测试餐的口味，可以在测试餐中加入调味剂，例如苹果 汁、肉桂、香草、柠檬、或橙提取物、杏仁香料、或类似物。其他的 标准食物添加剂也可以搀到测试餐中，比如酸化剂、防结块剂、烘烤 剂（baking aid)、漂白剂、缓冲剂、着色剂、定色剂、烹饪剂(cooking media)、面团性质改进剂、乳化剂、酶、固化剂、增味剂、香料、湿 润剂、酵母、咀嚼物、促熟剂、中和剂、无营养甜料、营养和食物补 充剂、防腐剂、蛋白源、食盐代用品、螯合剂、稳定剂、甜味剂、组 织形成剂、增稠剂、维生素等等。参见，例如Furia (1972和1980)， Z/aw必0(^: 0/尸oo"必衍ves， 2d ed., Volume I and II， CRC Press Inc.(West Palm Beach, FL)。
一个提供406.5千卡能量的测试餐的例子，其包括50.0克含有提取 自燕麦的淀粉的糖（测试餐能量的49%)， 19.9克含有植物和燕麦脂肪 的脂肪（测试餐能量的44%)， 6.69克含有来自于燕麦粉和卵清蛋白中 的蛋白的蛋白质（测试餐能量的7%)， 4.30克含有得自全燕麦粉的卩-葡聚糖的总食物纤维，以及用于调味的香草和黄油香料。
测试餐中糖血糖的含量可经过校准来获得所选择的升糖反应。可 以使用例如含一定量，如50克、75克、或100克葡萄糖的口服液体葡萄 糖标准物来获得升糖反应参考值。测试餐中的糖血糖量可经过标准化 来获取所选择的30分钟、45分钟、60分钟、卯分钟、120分钟等餐后血 糖反应。对于按照口服液体葡萄糖参考值来进行校准的测试餐，参考 的升糖反应可使用75克的口服液体葡萄糖饮料，如Ghicode^来测定。
多糖可以使用授予Burrows等人的美国专利第4,435，429号中所公 开的方法，从谷物，如燕麦中制备，该专利的全部内容引入本文以供参考。简单说来，这个过程涉及将谷物中的胚乳组织同其他组织分离
幵，通过先将谷物浸泡在40(TC到70(TC、 pH3-7的水介质中，直到谷物吸收了至少和它重量相等的水介质，并且谷物的胚乳部分已经被细胞壁固有的酶作用所液化。然后在压力下使谷物破裂以释放出几乎所有被液化的胚乳。随后胚乳可以从谷物的其他组织中分离出来。谷物可以是完整的，也可以是去皮的或无壳的。水介质可以含高达大约0.1wtM的二氧化硫。使用这一方法，可以在潮湿或干燥状态下生产低纤维、白色的面粉，准备作进一步的分离。
或者是从谷类，如燕麦中获取多糖，这一过程可以通过授予Collins等人的美国专利第5，169，660号中描述的方法来制备，该专利的全部内容引入本文以供参考。这一方法涉及首先将谷类在水中浸泡足够长的一段时间使胚乳基本上全部液化。然后在乙醇水溶液中，使浸泡过的谷类浸软来释放液体胚乳。
然后从乙醇水溶液中分离并回收不能溶解的糠，并从不含糠的乙醇水溶液中分离和回收不能溶解的面^K从乙醇水溶液中回收不溶性糠和面粉可以让溶液连续地通过精细的网筛来完成。这种方法尤其适用于从燕麦、小麦和裸麦谷物中生产相对纯的糠和面粉。
测试餐可以以任何固体的物理状态存在，如餐包、威化、饼干、小甜饼、或类似物。在一个例子中，测试餐以小甜饼的形式存在，每一个小甜饼可以传递5克的糖血糖。可以将测试餐标准化为50克或75克糖血糖，或按照患者每公斤体重标准来服用。
本发明的组合物中的复杂糖必须在葡萄糖被释放和吸收之前消化掉。因为每个实验体都具有特定的消化过程，所以对每个个体来说葡萄糖的释放和吸收也是特定的。吸收过程也将发生在正常固体餐的环境中，葡萄糖吸收的动力学将与"正常的"生理事件相关，不和测试或特殊修正的饮食相关。
结果，本发明的测试餐组合物对血糖的测定是准确的，是和个体的正常生理状况有关的。这就使得快速检测糖尿病状态成为可能，通常在糖尿病成熟之前，就可能采用早期的治疗措施。
本发明的测试餐可以通过本领域技术人员所公知的常规方法制得。比如，测试餐的成分可以按预先决定的比例与接合剂相混合，如果必要的话，为了保护产品的成分比例，接合剂可选择例如全蛋粉或 面筋来形成混合物。混合物可以通过塑模、压制、倾注、挤压成形或 其它的方法来形成所需的形状。有形的产品也可以用烘烤、蒸、干燥
或其它要求的工艺来调整形状。参见，例如Slade等人的美国专利第 5,200,215号。
本文所公开的测试餐，和例如Glucodex⑧的液体葡萄糖饮料相比， 产生更准确（CV-3Q%-5%)且更贴近生理学的餐后葡萄糖反应的测量。 而且，干燥测试餐比例如Enrich⑧（Ross Laboratories, Montreal, Canada) 的液体餐，产生更准确的反应。这样，通过使用干燥测试餐，有可能 预测误差只有3%-5%的血糖反应。相应地，干燥测试餐可以用于代替 75克液体葡萄糖标准物，进行糖尿病和葡糖耐量减退的诊断和/或控制， 或进行低血糖的调节。另外，该测试餐可以用来测定餐后葡萄糖反应。
传统的空腹血糖测试用于评估糖代谢紊乱并不可靠，因为多达39% 的处于正常空腹血糖水平上界的实验体，显示糖尿病状态的餐后葡萄 糖反应。这样，他们只能通过60分钟或更长的餐后糖测试（carbohydrate challenge)来发现。使用本文所公开的这种新型的干燥测试餐，可以在 临床实验检查之前的30-45分钟开始餐后葡萄糖反应的评估，比如，在 临床取血之前的30-45分钟，实验体就可以摄入测试餐。另外，该测试 餐可以用于自我诊断、自我教育和血糖的自我监控。
另外，该诊断测试餐可以用于糖代谢紊乱的控制。特别是，该测 试餐可用作标准测试餐，对那些使用口服抗糖尿病药物治疗此疾病的 个体实验体的用药剂量进行滴定。例如，阿卡波糖之类的a-葡糖苷酶抑
制剂，是一类改善糖尿病患者血糖控制的药物（ClissoWetal. (1998) Drugs 35: 214-243; Chiasson et al. (1994) Ann. Int. Med. 121: 928-935)。
在服用液体测试餐之后，阿卡波糖的治疗导致平均葡萄糖峰的减弱， 这可在NIDDM患者餐后卯分钟测定到（Chiasson etal.，同上）。然而， 肠胃气胀、腹胀和腹泻是与cx-葡糖苷酶抑制剂相关联的主要副作用。因 此，希望滴定阿卡糖的剂量至抑制餐后血糖所需要的剂量。
本文所公开的诊断测试餐还提供了一种方法，据此该给药方案可 以滴定到理想水平。为了评估降低餐后血糖至一定量所需要的药物剂 量，可以对实验体施用固体测试餐，并在0 (即10到16小时的禁食水平(fasting level))、 30、 45、 60、 90和120分钟时监控血糖水平。用几何 方法计算升糖反应曲线下的积分面积，忽略空腹值下面的面积(Wolever et al, (1991) Am. J. Clin. Nutr, 54: 846-854)。在服用抗糖尿病药物之后 重复这个过程来测定药物是否产生理想的升糖反应降低。随后为取得 理想效果，在必要时可向上或向下调整用药剂量。这个过程要根据需 要进行重复，直到达到理想的药物反应。另外，也可以定期评估治疗 效果，并按需要调节用药剂量。
要测定抗糖尿病药物的有效性，以及是否需要调节药物剂量，可 以通过监控服药之后的餐后血糖浓度的变化来进行。本领域的技术人 员非常清楚药物所引起的餐后血糖浓度变化的可接受限度，其指示可 接受的效力或进一步滴定剂量的必要性。
例如，通常认为，如果一位实验体接受了第一剂抗糖尿病药物的 治疗，第二次增加或减少的药物剂量分别实现降低或升高大约2 mmol/L的血糖，其就被认为是有效的。
患有糖尿病的个体中，对血糖水平的控制受到损害。要么产生的 胰岛素减少或缺乏，要么身体利用胰岛素的能力有缺陷。如果胰岛素 缺乏，或者胰岛素将葡萄糖转移到细胞中的能力受到损害，糖血糖的 消耗和随后葡萄糖的吸收，会使得葡萄糖在血液中的存留时间比正常 的时间长。该血糖水平升高引起了与糖尿病相关联的许多并发症，如 心脏病、中风、神经和肾坏损等。
糖尿病患者由于血糖水平升高，对于所摄取的糖量非常敏感。他 们需要准确的控制血糖水平。为了简化这个任务，测定了食物的升糖 指数，这样糖尿病患者就可以估算在食用了一定食物之后他们的血糖 水平。
如上面所指出的，白面包可以用作计算测试食品升糖指数的参考 食品。尽管面包由称量好的成分烘烤而成，这些成分的组成却随着批 次的不同有所变化。面包的组分也会因为烘烤地点而变化。所以，白 面包并没有什么全球统一性或标准可以利用。
作为白面包以外的一种选择，本申请的标准化的测试餐可以用作 参考食物。该测试餐的成分经过高度的标准化和质量控制，而且每一 批次基本上都是相同的。不同的升糖指数测试实验室可以使用这种测
24试餐来确保连续性，所以可作为全球性的标准参考餐。由于该测试餐 可以生产含有5克糖血糖的部分，所以不必要再使用50克的标准餐。也 可以选择将测试餐的部分来传递更小的剂量。这样可以更好地和不同 食物每份的平均大小相匹配，也更易于作比较。
所以，本申请的测试餐可以用来开发索引食物（indexed food)，也 可以用作开发含谷类和糖产品时的标准化参考食物，这些产品不仅可 用于人类，也可用于宠物和家畜。
该干燥测试餐的另外一种用途是用于自我诊断和自我监控领域。 使用目前该领域中可获得的公知技术，实验体可以取得空腹和餐后血 样，并可以用以下仪器来分析葡萄糖水平，例如BayerGlucometerElite Care System (Bayer AG, Leverkusen, Germany)、 LifeScan SureStep Blood Glucose Monitoring System (Lifescan Inc.， Milpitas， California)、禾卩Roche Accu-Chek Instant Blood Glucose Meter (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)。
参照图l，图l显示的是正常人和患有葡糖耐量减退（IGT)的患者 对本发明的测试餐的升糖反应。很明显，在消耗测试餐之后的30-45分 钟内即可以测量升糖反应。该反应根据进行测试的患者的状态而变化， 并且能够指示他们的诊断结果。点分别是IGT和普通患者所迸行的4或5 次单独测试的平均值。
需要理解的是，尽管本发明与其优选的特定实施方式结合而说明， 上述说明书和下面的实施例是要说明本发明，而非限制本发明的范围。 本发明范围内的其他方面、优势和改变对于与本发明相关的领域的技 术人员来说是显而易见的。
下面的例子是为了给本领域的普通技术人员提供如何制造和使用 本发明的化合物的完整公开和说明，并不是要限制发明者对其发明所 认定的范围。为了确保一些数字的准确性（比如，数量、温度等）做 了一些努力，但仍然要考虑到一些误差和偏差。除非特别指明，比例 是重量比，温度单位是摄氏度，压力处于或接近大气压。
材料和方法：
将手指刺（finger-prick)毛细管血样（约200pl)收集到氟代草酸
25盐（fluoro-oxalate)试管中，并储存于-20。C不超过24小时。使用2300 STAT型号的葡萄糖分析仪（Yellow Springs Instruments, Ohio)来测量 全血糖。用几何方法计算升糖反应曲线（"AUC")下面的积分面积， 忽略空腹值下面的面积（Wolever et al. (1991) Jw. 乂 iV"化 846-854)。
使用己糖激酶的方法来测量血浆葡萄糖（Bergmeyer et al. (1974) in Bergmeyer et al.， eds. Mef/zocfe o/五"矽謹"c Academic Press
(NewYork))。
所有涉及人实验体的方法都获得了阿尔伯塔大学道德规范委员会 或其他有关审批委员会的批准。
实施例l.固体口服糖诊断测试餐
以下成分以表1和表2所示的量相结合，生产出潮湿产品用来制备 测试餐组合物。
表l: WO97/02050用来制备测试餐的糊状物组合物（比较例)
成分 重量（克）
水 44 33.02
辗压燕麦片 19.82 14.88[9.82多糖（糖血糖），（A)]
碎加工（PinMilled)面 粉 13.21 9.91 [6.54多糖（糖血糖），（B)]
碎加工淀粉 13.21 9.91 [8.52多糖（糖血糖），(C)]
燕麦皮 6.60 4.95
液体蜂蜜 9.55 7.17[5.59单糖和双糖（D); 2.15 葡萄糖（糖血糖)，（E)]
芥花油 7.78 5.84
大豆蛋白 5.73 4.3
糖 3.69 2.7700 [1.38葡萄糖（糖血糖）， (G)〗
甘油 3.34 2.51
麸质 2.86 2,15
26发酵粉 2.19 1.65
肉桂 UO 0.82
0.12 0.09
调味品(Allspice) 0.04 0.03
总重量 133.24 糖血糖总wtX (A+B+C+E+G)， I 28.41 糖总wt^ (A+B十C+D+F〉， II 33.24 I/II 0.85 多糖（糖血糖）总wt% (A+B+C)， III 24.88 单糖和双糖总wt% (D+F)， IV 8.36 in/iv 2.97 糊状物中产生的最终产 品的糖血糖总wt。/。 39.76 糊状物中产生的最终产 品的可溶性纤维Wt。/0 最少i.5wty。 表2:本发明用来形成测试餐包的糊状物组合物 成分 重量（克）
粒状糖 110 8.1 (C) [4.05葡萄糖(糖血糖），（F)〗
果糖 135 9.94 (D)
发面苏打 6.6 0.49
发酵粉 8.8 0.65
黄油香料 3.1 0.23
香草香料 1 0.07
1.76 0.13
27