姜黄素单羰基结构类似物及其用途

摘要

本发明涉及一类姜黄素结构类似物及其用途。姜黄素是一种优良的先导化合物，具有多种药理活性。本发明的化合物与姜黄素相比，该类化合物具有更稳定的单羰基中间连接链结构，其连接链可以是丙酮、环戊酮和环己酮：该类化合物苯环上的取代基可以独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基等。本发明还包括该类化合物在药学上可接受的盐和包含它们的药物制剂，以及它们在药学上的用途。本发明的相关研究表明，该类化合物可用于治疗炎症和肿瘤。

权利要求

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1是H，R2是H，R3是OCH2CH3，并且R4是H；

或者，R1是H，R2是H，R3是F，并且R4是H；

或者，R1是H，R2是OCH3，R3是OCH3，并且R4是OCH3；

或者，R1是Br，R2是H，R3是H，并且R4是H；

或者，R1是H，R2是H，R3是 并且R4是H；

或者，R1是H，R2是Br，R3是H，并且R4是H；

或者，R1是H，R2是OCH3，R3是 并且R4是H；

或者，R1是H，R2是H，R3是OCH2CH＝CH2，并且R4是H；

或者，R1是H，R2是OCH3，R3是OCH2CH＝CH2，并且R4是H。

2.用于治疗炎症或癌症的药物制剂，其在一种药学上可接受的载体中含有权利要求1所限定的化合物或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症或肿瘤的药物中的应用。

说明书

姜黄素单羰基结构类似物及其用途

一.技术领域

[0001] 本发明涉及一类姜黄素的结构类似物，该类化合物的结构与姜黄素相比，只含有一个羰基基团；本发明还涉及该类化合物的制备、药物制剂和它们在抗炎、抗肿瘤方面的用途。二.背景技术

[0002] 姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。在印度、巴西、菲律宾、日本、韩国等地都有上千年的食用和药用记载。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗肿瘤作用包括对多种肿瘤细胞的体外生长抑制和诱导凋亡以及在体内抑制肿瘤发生的能力；姜黄素的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长；其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。正是因为其抗肿瘤和抗炎等作用，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构，姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗肿瘤药物筛选的先导化合物，目前，以保留其药物安全性、增加抗肿瘤活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。

[0003]

[0004] 姜黄素

[0005] 目前，以姜黄素为先导化合物的结构改造和药物筛选中，研究者们已经得出了很多有价值的结论，尤其是对姜黄素结构中苯环上的取代基种类和位置、β-二酮部分、4位亚甲基取代、中间连接链的伸缩和变化以及分子整体的平面性等药效团对药理活性的影响和贡献研究较多，用于指导姜黄素类新药物的进一步研究开发，具有重要意义。

[0006] 据目前对姜黄素的各种构效关系的研究中，普遍认为姜黄素通过其酚羟基和β-二酮部分产生质子自由基，阻断体内的氧化自由基反应，起到抗氧化的作用；在各个适应症的病灶部位，也是通过消除自由基而发挥各种药理作用。这涉及到姜黄素的两个重要的分子基团：酚羟基和β-二酮部分，其中酚羟基的抗氧化活性主要是由于芳环上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应，其抗氧化能力取决于酚羟基的数量和分布以及芳环上其他取代基的性质；β-二酮部分的活性主要由中间亚甲基的质子容易失去而产生。因此，在目前尚不完全清楚姜黄素在体内的受体酶和蛋白的情况下，对于姜黄素的改造也主要集中在这两个活性基团上：1，7-位芳香环上取代基的位置和种类变化以及芳香环的改变、β-二酮结构的变化及4-位亚甲基上的取代。

[0007] 对姜黄素的结构改造主要集中在如下几个方面。CN 1646473A；WO2003/088927；Liebigs Ann.Chem，1557-1569(1985)；Roughley 等 人，J.Chem.Soc.Perkin I，
2379-2388(1973)；Ishida等人，Cancer Lett.，159.135-140(2000)①苯环上取代基的种类和位置，如：

[0008]

[0009] ②4位亚甲基的取代，如：

[0010]

[0011] ③去掉共轭结构，如：

[0012]

[0013] ④生成咪唑类取代物，如：

[0014]

[0015] ⑤缩短中间连接链的长度，如：

[0016]

[0017] 通过大量的文献和专利查阅，我们发现，虽然目前普遍认为姜黄素结构中的活性基团是其酚羟基和β-二酮基团，但在不含有这两个活性基团的姜黄素类似物研究方面，也发现不含有β-二酮的单羰基姜黄素类似物有时候也表现出更强的活性，这对于β-二酮基团是姜黄素的活性必需基团提出了质疑。而且，由于β-二酮结构的存在，姜黄素的稳定性较弱，只有在PH<6.5时才具有较好的稳定性。

[0018] 可见，姜黄素的构效关系可能并不像目前研究的那么简单，以姜黄素为先导物的药物筛选也不应该完全以保留酚羟基和二酮结构为前提。据此，去掉β-二酮基团我们设计了稳定的姜黄素单羰基类似物；考虑到酚羟基为非必需基团的情况下，我们选择了近多种苯环取代物作为我们设计的结构前体。

[0019] 另一方面，考虑到中间连接链的平面结构对药理活性的影响，我们选择了丙酮、环戊酮和环己酮为中间连接链以研究平面空间结果对药理活性的影响，结果证明这种设计对药理活性的提高起到积极的作用。三.发明内容

[0020] 根据本发明的实施方案，本发明涉及一种式I的化合物：

[0021]

[0022] 该类化合物是以丙酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0023] 根据本发明的另外的实施方案，本发明涉及一种式II的化合物：

[0024]

[0025] 该类化合物是以环戊酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0026] 根据本发明的另外的实施方案，本发明涉及一种式III的化合物：

[0027]

[0028] 该类化合物是以环己酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0029] 根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括给与需要这种治疗的患者一种治疗有效量的上式的化合物。可以治疗的癌症的例子包括，但是不局限于，皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴癌、白血病、食道癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。

[0030] 根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一种治疗炎症的方法，包括给与需要这种治疗的患者一种治疗有效量的上式化合物。可以治疗的炎症例子包括，但不局限于，疖、肝炎、淋巴炎、肺炎、痢疾、阑尾炎及外伤感染。四.附图说明

[0031] 这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。

[0032] 图1说明以丙酮为连接链的姜黄素单羰基类似物(1-13)的结构；

[0033] 图2说明以环戊酮为连接链的姜黄素单羰基类似物(14-28)的结构；

[0034] 图3说明以环己酮为连接链的姜黄素单羰基类似物(29-40)的结构；

[0035] 图4说明通过姜黄素和选择的化合物抑制脂多糖诱导的巨噬细胞表达肿瘤坏死因子(TNF-α)的活性；

[0036] 图5说明通过姜黄素和选择的化合物抑制脂多糖诱导的巨噬细胞表达白细胞介素(IL-6)的活性；

[0037] 五.发明的详细说明和具体实施方式

[0038] 现在，参考在下文中的附图，在此进一步阐述本发明，将更详细地对本发明进行描述。然而，本发明可以包括不同的形式，并且在此阐述的实施方案不应认为是对本发明的限制。相反，提供这些实施方案，以便彻底和完全的公开本发明，并将本发明的范围完全地传达给本领域的熟悉人员。

[0039] 除非另有不同的定义，在此使用的所有技术和科学术语与本领域普通熟练人员通常理解的含义相同。在此提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献在此将它们全部引入作为参考。

[0040] 在此使用的术语“烷基”是指C1-C8烷基，其可以是直链的、支链的或环状的以及饱和的或不饱和的。

[0041] 在此使用的“烷氧基”是指直链的、支链的或环状的以及饱和的或不饱和的氧代烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烯丙基氧基、四氢吡喃-2-氧基、苯氧基。

[0042] 在此使用的“卤代烷基”是指卤素取代的直链的或支链的以及饱和的或不饱和的烷基，包括例如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、氯乙基、溴乙基。

[0043] 在此使用的“烷基氨基”是单取代或二取代的直链或支链的烷基氨基，包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲氨基、羧甲基氨基。

[0044] 在此使用的“药学上可接受的”是指：化合物或组合物适宜给予患者以获得在此所述的治疗作用，并且从疾病的严重性和治疗的需要角度来考虑，没有过分有害的副作用。

[0045] 通常，本发明的活性化合物包括系列结构：

[0046]

[0047] (I)类化合物是以丙酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0048] 在式(I)的化合物中，优选的化合物有：

[0049] 其中R1为溴，R2、R3、R4为氢的化合物；

[0050] 其中R3为氟，R1、R2、R4为氢的化合物；

[0051] 其中R1、R4为氢，R2为甲氧基、R3为羟基的化合物；

[0052] 其中R1、R2、R4为氢，R3羟基的化合物。

[0053]

[0054] (II)类化合物是以环戊酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0055] 在式(II)的化合物中，优选的化合物有：

[0056] 其中R6为溴，R5、R7、R8为氢的化合物；

[0057] 其中R5为氢，R6、R7、R8为甲基的化合物；

[0058] 其中R5、R8为氢，R6为甲氧基、R7为羟基的化合物；

[0059] 其中R5、R6、R8为氢，R7羟基的化合物。

[0060]

[0061] (III)类化合物是以环己酮作为中间连接链的姜黄素单羰基类似物，其中R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基和烷基氨基。

[0062] 在式(III)的化合物中，优选的化合物有：

[0063] 其中R9、R10、R12为氢，R11为四氢吡喃-2-氧基的化合物；

[0064] 其中R9、R10、R12为氢，R11为二甲基氨基的化合物；

[0065] 其中R9、R12为氢，R10为甲氧基、R11为四氢吡喃-2-氧基的化合物；

[0066] 其中R9、R12为氢，R10为甲氧基、R11为羟基的化合物；

[0067] 其中R9、R10、R12为氢，R11羟基的化合物。

[0068] 这些优选的化合物与它们在药学上可接受的酸的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。

[0069] A.具体的化合物

[0070] 具体的化合物见说明书附图和附图说明，这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。

[0071] B.化合物的制备

[0072] 根据本发明，下面一般的合成方法中进行的改变对本领域熟悉技术人员来说是显而易见的，并且被认为在本发明的范围之内。

[0073] 图1表示的具有式(I)的姜黄素类似物中，1、2、3、4、5、6、8是以丙酮和相应的苯环取代物为原料，在甲醇钠的催化下，搅拌反应而生成。两种原料的投料比为1：1.5～1：3，反应温度为0℃～80℃，反应时间为2～10小时。7和9的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与二氢吡喃反应，产物再与丙酮进行缩合而生成。10和11的制备是分别以7和9为原料，用对甲基苯磺酸作为催化剂水解反应生成。12和13的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与烯丙基溴反应，产物再与丙酮进行缩合而生成。以上所有反应生成的粗产物都需在硅胶柱层析下进行分离纯化得到纯品。

[0074] 图2表示的具有式(II)的姜黄素类似物中，14、15、16、17、18、19、21、26、27、28是以环戊酮和相应的苯环取代物为原料，在甲醇钠的催化下，搅拌反应而生成。两种原料的投料比为1：1～1：3，反应温度为0℃～80℃，反应时间为2～10小时。20和22的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与二氢吡喃反应，产物再与环戊酮进行缩合而生成。23和24的制备是分别以20和22为原料，用对甲基苯磺酸作为催化剂水解反应生成。25的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与烯丙基溴反应，产物再与环戊酮进行缩合而生成。以上所有反应生成的粗产物都需在硅胶柱层析下进行分离纯化得到纯品。

[0075] 图3表示的具有式(III)的姜黄素类似物中，29、30、31、32、33、34、36是以环己酮和相应的苯环取代物为原料，在甲醇钠的催化下，搅拌反应而生成。两种原料的投料比为1：1～1：3，反应温度为0℃～80℃，反应时间为2～10小时。35和37的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与二氢吡喃反应，产物再与环己酮进行缩合而生成。38和39的制备是分别以35和37为原料，用对甲基苯磺酸作为催化剂水解反应生成。40的制备是先由对羟基苯甲醛或香兰素与烯丙基溴反应，产物再与环己酮进行缩合而生成。以上所有反应生成的粗产物都需在硅胶柱层析下进行分离纯化得到纯品。

[0076] C.药学上可接受的盐和用于抗炎或抗肿瘤用途的药物制剂

[0077] 本发明的内容中也包括权利要求1、2、3、4、5、6中所规定的化合物在药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用。这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘。

[0078] 对于本发明的姜黄素单羰基类似物，更为优选将这些化合物配制成适合于给药的药物制剂。为了治疗各种病症，可以将本发明的化合物进行配制。本发明药物制剂的制备中，将本发明的化合物和其生理学上可接受的盐或其酸衍生物通常与，尤其是可接受的载体进行混合。当然，从与制剂中的任何其他试组分相适宜的意义上说，载体必须是可接受的，并且必须不会对患者造成伤害。载体可以是固体或液体的，并且优选与化合物配制成单位剂量的制剂，例如片剂，其可以包含0.5％～95％重量的活性化合物。本发明的制剂中可以加入一种或多种活性化合物，本发明的制剂可以通过制药领域中任何公知的技术进行制备，主要包括将组分进行混合，任选包括一种或者多种助剂。

[0079] 本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。

[0080] 具体实施例

[0081] 在下面的非限制性实施例中，对本发明进行更详细的说明。

[0082] A.材料与方法

[0083] 化合物1、2、3、4、5、6、8的制备：室温下，将相应的苯环取代物0.01 mol溶于10ml无水乙醇，慢慢滴加0.005mol干燥过的丙酮，搅拌10分钟；再慢慢滴加含有0.005mol甲醇钠的18％的甲醇溶液，搅拌反应3～10小时，生成黄色沉淀。反应后加入50ml水，过滤，先后用50ml水和50ml乙醇洗涤滤渣，30℃真空干燥，得到的粗产物用硅胶柱层析(甲醇：氯仿1：13)纯化。

[0084] 化合 物1，黄 色粉 末(56.1％ 收率 )，mp122-124℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.39(6H，t，CH3×2)，4.10(4H，q，O-CH2×2)，6.99(4H，m，J＝7.2，Ar-H)，7.14(2H，d，J＝16Hz，CH-C＝O×2)，7.68～7.74(6H，m).元素分析：理论值％C78.23H6.88 O14.89，实测值％C 78.41 H 7.10 O 14.69；ESI-MS m/z：322.2。

[0085] 化合物2，黄色粉末(78.0％收率)，mp 151-152℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.00(2H，d，J＝16Hz，CH-C＝O×2)，7.13(4H，m)，7.60(4H，m)，7.70(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 75.55 H 4.48 O 5.92，实测值％C75.60 H
4.43 O 5.82；ESI-MS m/z：270.1。

[0086] 化 合 物 3，黄 色 粉 末(45.9 ％ 收 率)，mp136 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.89(18H，s，O-CH3×6)，6.84(4H，s，Ar-H)，6.98(2H，q，J＝16Hz，CH-C＝O×2)，7.65(2H，q，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 66.65 H 6.32 O 27.02，实测值％C 66.48 H 6.37 O 27.11；ESI-MS m/z：414.2

[0087] 化 合 物4，黄 色 粉 末 (90.1 ％ 收 率)，mp 185 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.04(12H，s，N-CH3×4)，6.69(4H，m，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.90(2H，d，J＝15.6Hz，C＝CH-CO×2)，7.52(4H，m，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.68(2H，d，J＝15.6Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 78.71 H 7.55 O 4.99，实测值％C 78.80 H 7.41O4.04；ESI-MS m/z：320.2。

[0088] 化合物5，黄色粉末(88.1％收率)，mp 121-123℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.90(18H，s，CH3×6)，6.85(4H，m，Ar-H)，6.98(2H，d，J＝16Hz，CH-C＝O×2)，7.66(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 86.75 H 8.23 O 5.02，实测值％C 86.70 H 8.17 O 5.10；ESI-MS m/z：318.2

[0089] 化 合 物6，黄 色 粉 末(72.2 ％ 收 率 )，mp 97 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.03(2H，d，J＝16Hz，C＝CH-CO×2)，7.22～7.63(8H，m，Ar-H)，8.09(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 52.08 H 3.08 O 4.08，实测值％C 52.00 H3.13 O 4.10；ESI-MSm/z：391.9。

[0090] 化 合 物8，黄 色 粉 末 (56.3 ％ 收 率)，mp 117 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.05(2H，d，J＝16Hz，C＝CH-CO×2)，7.22～7.52(8H，m，Ar-H)，7.65(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 52.08 H 3.08 O 4.08，实测值％C 52.11 H3.09 O 4.01；ESI-MSm/z：391.9。

[0091] 化合物7的制备：室温下，将0.1mol对羟基苯甲醛悬溶于40ml二氯甲烷中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂，搅拌5分钟后再慢慢滴入0.2mol的3，4-二氢吡喃与10ml二氯甲烷的混合液，搅拌反应3小时后，反应液依次用冰水、NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，减压蒸去二氯甲烷，得黄色油状产物4-(四氢吡喃-2-基)苯甲醛。将上述4-(四氢吡喃-2-基)苯甲醛0.01mol溶于10ml无水乙醇，慢慢滴加0.05mol干燥过的丙酮，搅拌10分钟；再慢慢滴加含有0.05mol甲醇钠的18％的甲醇溶液，搅拌反应3～10小时，生成黄色沉淀。反应后加入50ml水，过滤，先后用50ml水和50ml乙醇洗涤滤渣，30℃真空干燥，得到的粗产物用硅胶柱层析(甲醇：氯仿1:13)纯化。黄色粉末(73.2％收率)，mp146～150℃；1 4 5
HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.61～ 1.69(4H，m，CH2×2)，1.72～ 1.78(4H，m，CH2×2)，
3 e a
1.88～1.99(4H，m，CH2×2)，3.61(2H，m，O-CH2×2)，3.88(2H，m，O-CH2×2)，5.49(2H，t，O-CH-O×2)，6.95(2H，d，J＝16Hz，C＝CH-CO×2)，7.08(4H，m，Ar-H2.6×2)，7.56(4H，m，Ar-H3，5×2)，7.70(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 74.63 H 6.96 O 18.41，实测值％C 74.49 H 6.97 O 18.47；ESI-MSm/z：434.2。

[0092] 化合物9的制备依照化合物7的制备方法，不同之处在于用4-羟基-3-甲氧基苯1
甲醛(香兰素)代替对羟基苯甲醛为原料。黄色粉末(55.7％收率)，mp67℃；HNMR(CDCl3，
400MHz)δ(ppm)1.61 ～ 2.05(12H，m，CH2CH2CH2×2)，3.63(2H，m，O-CH2×2)，3.92(6H，s，O-CH3×2)，5.49(2H，s，O-CH-O×2)，6.90(2H，d，J ＝ 13.2Hz，C ＝ CH-CO×2)，6.91 ～
7.26(6H，m，Ar-H)，7.68(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 70.43 H
6.93 O 22.64，实测值％C 70.44 H 6.80 O 22.58；ESI-MSm/z：494.2。

[0093] 化合物10的制备：室温下，将0.01mol的化合物7选溶于20ml无水乙醇，加入少量对甲苯磺酸作为催化剂，搅拌10小时后加入100ml冰水终止反应，析出固体，过滤，水洗，滤渣用乙醇/水(9：1)重结晶，得纯品。黄色粉末(39.2％收率)，mp 246～248℃；1
HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)5.21(2H，s，OH×2)，6.94(2H，d，J＝16Hz，CH-C＝ O×2)，
6.99～7.21(4H，m，Ar-H)，，7.53～7.64(6H，m，Ar-H)，7.83(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 76.68 H 5.30 O18.02，实测值％C 76.59 H 5.37 O 17.99；
ESI-MS m/z：266.1。

[0094] 化合物11的制备依照化合物10的制备方法，不同之处在于用化合物9代替化合1
物7为原料。黄色粉末(44.8％收率)，mp 90～92℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)4.11(6H，s，O-CH3×6)，4.67(2H，s，OH×2)，7.06(2H，d，J＝16Hz，CH-C＝O×2)，7.21～7.35(4H，m，Ar-H)，，7.61～7.79(6H，m，Ar-H)，8.08(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 69.93 H 5.56 O 24.51，实测值％C69.78 H 5.70 O 24.56；ESI-MS m/z：326.1。

[0095] 化合物12的制备依照化合物7的制备方法，不同之处在于用烯丙基溴代替3，1
4-二氢吡喃为原料。黄色粉末(57.9％收率)，mp123～124℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)4.61(4H，d，J＝9.4Hz，O-CH2×2)，5.23～5.25(4H，m，C＝CH2×2)，5.89(2H，m，CH＝CH2×2)，6.76(4H，d，J＝10Hz，Ar-H3.5×2)，7.03(2H，d，J＝15.6Hz，CH-C＝O×2)，
7.17(4H，d，J＝10Hz，Ar-H2，6×2)，7.66(2H，d，J＝15.6Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 79.94 H 6.40 O 13.86，实测值％C 79.99 H 6.51 O 14.00；ESI-MSm/z：346.2。

[0096] 化合物13的制备依照化合物9的制备方法，不同之处在于用烯丙基溴代替3，1
4-二氢吡喃为原料。红色油状液体(88.7％收率)；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.89(6H，s，O-CH3×2)，4.59(4H，d，J＝9.8Hz，O-CH2×2)，5.19～5.22(4H，m，C＝CH2×2)，5.91 (2H，m，CH＝CH2×2)，7.05(2H，d，J＝15.6Hz，CH-C＝O×2)，7.10～7.25(8H，m，AR-H)，
7.89(2H，d，J＝15.6Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C73.87 H 6.45 O 19.68，实测值％C 73.80 H 6.56 O 19.71；ESI-MS m/z：406.2。

[0097] 化合物14、15、16、17、18、19、21、26、27、28的制备依照化合物1的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮为原料。

[0098] 化合物14，黄色粉末(78.9％收率)，mp 191-192℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.44(6H，t，CH3×2)，3.08(4H，t，CH2-CH2)，4.09(4H，q，O-CH2×2)，6.93～6.96(4H，m)，7.54～7.57(6H，m).元素分析：理论值％C 79.28 H 6.94 O13.78，实测值％C 79.33 H 6.70 O 13.91；ESI-MS m/z：348.2

[0099] 化 合 物15，黄 色 粉 末(89.7 ％ 收 率 )，mp 237 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.10(4H，t，CH2-CH2×2)，7.11～7.15(4H，m，Ar-H)，7.56～7.60(6H，m).元素分析：理论值％C 77.01 H 4.76 O 5.40，实测值％C 76.90 H 4.83 O 5.45；ESI-MSm/z：296.1。

[0100] 化合物16，黄色粉末(86.2％收率)，mp 202-204℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.15(4H，m，CH2-CH2)，3.91(18H，s，O-CH3×6)，6.80～6.85(4H，m，Ar-H)，7.53(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 68.17 H 6.41 O 25.43，实测值％C 68.21 H6.47 O 25.47；ESI-MS m/z：440.2。

[0101] 化 合 物17，黄 色 粉 末(79.4 ％ 收 率 )，mp 251 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.07(12H，s，N-CH3×4)，3.18(4H，m，CH2-CH2)6.74(4H，m，J ＝ 9.6Hz，Ar-H)，6.99(2H，d，J＝16Hz，C＝CH-CO×2)，7.71(4H，m，J＝9.6Hz，Ar-H)，7.91(2H，d，J＝16Hz，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 79.73 H 7.56 O 4.62，实测值％C79.80 H 7.62 O
4.51；ESI-MS m/z：346.2。

[0102] 化合物18，黄色粉末(43.7％收率)，mp 202-203℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.15(4H，m，CH2-CH2)，3.89(18H，s，CH3×6)，6.80～6.84(4H，m，Ar-H)，7.52(2H，d，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 87.16 H 8.19 O 4.64，实测值％C87.17 H 8.10 O4.70；ESI-MS m/z：344.2。

[0103] 化 合 物 19，黄 色 粉 末 (54.7 ％ 收 率 )，mp163 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.93(4H，s，CH2-CH2)，7.23(2H，m，Ar-H6×2)，7.37(2H，m，Ar-H4×2)，7.52(2H，m，Ar-H5×2)，7.66(2H，m，Ar-H3×2)，7.86(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 54.58 H 3.37 O 3.83，实测值％C 54.41 H 3.30 O 3.94；ESI-MS m/z：418。

[0104] 化 合 物21，黄 色 粉 末(66.6 ％ 收 率 )，mp 186 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.12(4H，m，CH2-CH2)，7.30(2H，m，Ar-H5×2)，7.50～7.52(6H，m，Ar-H)，7.72(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 54.58 H 3.37 O 3.83，实测值％C54.68 H 3.29 O 3.87；ESI-MS m/z：417.9。

[0105] 化 合 物26，黄 色 粉 末(65.4 ％ 收 率 )，mp 198 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.05(4H，s，CH2-CH2)，7.19 ～ 7.32(2H，m，Ar-H)，7.61 ～ 7.65(2H，m，Ar-CH ＝C×2)，7.75～7.79(4H，m，Ar-H).元素分析：理论值％C 58.34 H2.80 O3.70，实测值％C58.61 H 2.89 O 3.61；ESI-MS m/z：432.1。

[0106] 化 合 物27，黄 色 粉 末(63.9 ％ 收 率 )，mp 223 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.03(4H，s，CH2-CH2)，7.26 ～ 7.34(2H，m，Ar-H)，7.62 ～ 7.66(2H，m，Ar-CH ＝C×2)，7.73～7.78(4H，m).元素分析：理论值％C 58.34 H 2.80 O3.70，实测值％C 58.87 H 2.90 O 3.75；ESI-MS m/z：432.7。

[0107] 化 合 物28，黄 色 粉 末(70.6 ％ 收 率 )，mp 154 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.98(4H，m，CH2×2)，2.26(12H，s，N-CH3×4)，2.46(4H，t，CH2-N×2)，3.08(4H，m，CH2-CH2×2)，6.95～6.97(4H，m)，7.54～7.56(6H，m).元素分析：理论值％C74.28 H 8.31 O 10.99，实测值％C 74.39 H 8.33 O 11.17；ESI-MS m/z：462.3。

[0108] 化合物20的制备依照化合物7的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮为1
原料。黄色粉末(49.0％收率)，mp 209℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.59～1.72(8H，
4 5 3
m，CH2CH2×2)，1.87～1.97(4H，m，CH2×2)，3.09(4H，s，CH2-CH2)，3.61(2H，m，J＝5.2Hz，e a
O-CH2×2)，3.90(2H，m，J＝10.7Hz，O-CH2×2)，5.50(2H，t，O-CH-O×2)，7.10～7.13(4H，m，Ar-H)，7.55～7.57(6H，m).元素分析：理论值％C75.63 H 7.00 O 17.37，实测值％C
75.70 H 7.11 O 17.29；ESI-MS m/z：460.2。

[0109] 化合物22的制备依照化合物9的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮为原1
料。黄色粉末(57.9％收率)，mp 138℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.64～2.01(12H，m，CH2-CH2-CH2×2)，3.11(4H，m，CH2-CH2×2)，3.91(6H，s，O-CH3×2)，3.95～4.01(4H，m，O-CH2×2)，5.50(2H，s，O-CH-O×2)，7.09～7.23(6H，m，Ar-H)，7.54(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 71.51 H 6.97 O 21.51，实测值％C 71.44 H 6.80 O 21.58；ESI-MS m/z：520.2。

[0110] 化合物23的制备依照化合物10的制备方法，不同之处在于用化合物20代替化合1
物7为原料。黄色粉末(60.8％收率)，mp288℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)2.99(4H，m，CH2CH2)，4.77(2H，s，OH×2)，6.64～6.89(10H，m，Ar-H)，7.38(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 78.06 H 5.52 O 16.42，实测值％C78.11 H 5.47 O 16.32；ESI-MS m/z：
292.1。

[0111] 化合物24的制备依照化合物10的制备方法，不同之处在于用化合物22代替化合1
物7为原料。黄色粉末(59.8％收率)，mp 194℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.13(4H，m，CH2CH2)，3.91(6H，s，O-CH3×6)，5.01(2H，s，OH×2)，6.69～6.85(10H，m，Ar-H)，7.49(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 71.58H 5.72 O 22.70，实测值％C 71.70 H 5.68 O 22.81；ESI-MS m/z：352.1。

[0112] 化合物25的制备依照化合物20的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮1
为原料。黄色粉末(59.7％收率)，mp 192℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.04(4H，m，CH2CH2)，4.55(4H，m，O-CH2×2)，5.22～5.26(4H，m，C＝CH2×2)，5.73(2H，m，CH＝CH2×2)，
6.76～7.08(8H，m，Ar-H)，7.41(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 80.62 H
6.49 O 12.89，实测值％C 80.60 H 6.40 O 13.00；ESI-MSm/z：372.2。

[0113] 化合物29、30、31、32、33、34、36的制备依照化合物1的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮为原料。

[0114] 化合物29，黄色粉末(58.9％收率)，mp 147-149℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.56(6H，t，CH3×2)，1.81(2H，m，CH2)，3.08(4H，t，CH2-CH2)，3.89(4H，q，O-CH2×2)，6.79～7.21(8H，m，Ar-H)，7.73(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 79.53 H
7.23 O 13.24，实测值％C 79.50 H 7.40 O 13.29；ESI-MS m/z：362.2。

[0115] 化 合 物30，黄 色 粉 末(79.1 ％ 收 率 )，mp 156 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.81(2H，m，CH2)，2.90(4H，t，J ＝ 5.4，＝ C-CH2×2)，7.12(4H，m，Ar-H2.6×2)，7.45(4H，m，A卜H3，5×2)，7.76(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 77.29 H 5.19 O 5.22，实测值％C 77.40 H 5.20 O 5.16；ESI-MS m/z：310.1。

[0116] 化 合 物31，黄 色 粉 末(72.6 ％ 收 率 )，mp 196 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.83(2H，m，CH2)，2.97(4H，t，＝C-CH2×2)，3.90(18H，s，O-CH3×6)，6.71(4H，s，Ar-H)，7.73(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 68.71 H 6.65 O24.64，实测值％C 68.79 H 6.74 O 24.69；ESI-MS m/z：454.2。

[0117] 化 合 物32，黄 色 粉 末(80.9 ％ 收 率 )，mp 160 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.82(2H，m，CH2)，2.93(4H，t，＝C-CH2×2)，3.01(12H，s，N-CH3×4)，6.72(4H，m，Ar-H)，7.45(4H，m，Ar-H)，7.76(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 79.96 H 7.83 O 4.44，实测值％C 80.12 H 7.91 O 4.29；ESI-MS m/z：360.2。

[0118] 化合物33，黄色粉末(88.9％收率)，mp 206-208℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.84(2H，m，CH2)，2.96(4H，t， ＝ C-CH2×2)，3.89(18H，s，CH3×6)，6.99(4H，s，Ar-H)，7.73(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 87.10 H 8.43 O 4.46，实测值％C 87.01 H 8.49 O 4.52；ESI-MS m/z：358.2。

[0119] 化 合 物34，黄 色 粉 末(76.9 ％ 收 率 )，mp 120 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.75(2H，m，CH2)，2.75(4H，m，J＝6.1Hz，＝C-CH2)，7.18～7.35(6H，m，Ar-H)，7.64(2H，m，Ar-H6×2)，7.86(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 55.59 H3.73 O
3.70，实测值％C 55.67 H 3.60 O 3.77；ESI-MS m/z：431.9。

[0120] 化 合 物36，黄 色 粉 末(58.0 ％ 收 率 )，mp 112 ℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.03(2H，m，CH2)，2.90(4H，m，J＝6.1Hz，＝C-CH2×2)，7.27(2H，m，Ar-H5×2)，7.30(2H，m，Ar-H6×2)，7.37(2H，m，Ar-H4×2)，7.47(2H，s，Ar-H2×2)，7.70(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 55.59 H 3.73 O 3.70，实测值％C55.71 H 3.70 O 3.81；
ESI-MS m/z：431.9。

[0121] 化合物35的制备依照化合物7的制备方法，不同之处在于用环己酮代替丙酮为原1
料。黄色粉末(59.7％收率)，mp 160℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.61～2.02(12H，
3 4 5
m，CH2CH2CH2×2)，2.04(2H，m，CH2)，2.92(4H，m，＝C-CH2×2)，3.62(2H，m，J＝11.6Hz，e a
O-CH2×2)，3.90(2H，m，J ＝ 9.2Hz，O-CH2×2)，5.48(2H，t，O-CH-O×2)，7.03(4H，m，Ar-H2.6×2)，7.43(4H，m，Ar-H3.5×2)，7.82(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C
75.92 H 7.22 O 16.86，实测值％C 75.80 H 7.27 O 16.91；ESI-MS m/z：474.2。

[0122] 化合物37的制备依照化合物9的制备方法，不同之处在于用环己酮代替丙酮为原1
料。黄色粉末(60.0％收率)，mp 138℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.65～2.04(12H，m，CH2-CH2-CH2×2)，1.83(2H，m，CH2)，2.94(4H，t，＝C-CH2×2)，3.62(2H，d，J＝11.2Hz，e a
O-CH2×2)，3.89(6H，s，O-CH3×2)，3.97(2H，m，J ＝ 9.0Hz，O-CH2×2)，5.47(2H，s，O-CH-O×2)，6.98～7.17(6H，m，Ar-H)，7.74(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C
70.43 H 6.93 O 22.64，实测值％C 70.49 H6.99 O 22.37；ESI-MS m/z：534.3。

[0123] 化合物38的制备依照化合物10的制备方法，不同之处在于用化合物35代1
替化合物7为原料。黄色粉末(48.9％收率)，mp 269～271℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.52(2H，m，CH2)，3.07(4H，m，＝C-CH2×2)，4.99(2H，s，OH×2)，6.67～6.85(10H，m，Ar-H)，7.45(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 78.41H 5.92 O 15.67，实测值％C 78.40 H 5.04 O 15.88；ESI-MS m/z：306.1。

[0124] 化合物39的制备依照化合物10的制备方法，不同之处在于用化合物37代1
替化合物7为原料。黄色粉末(51.4％收率)，mp 172～173℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.51(2H，m，CH2)，3.01(4H，m，＝ C-CH2×2)，3.99(6H，s，O-CH3×6)，5.10(2H，s，OH×2)，6.64～6.71(10H，m，Ar-H)，7.29(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C
69.93 H 5.56 O 24.51，实测值％C 69.78 H 5.58 O 24.61；ESI-MS m/z：366.2。

[0125] 化合物40的制备依照化合物35的制备方法，不同之处在于用环戊酮代替丙酮为1
原料。黄色粉末(71.3％收率)，mp 120～122℃；HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)1.49(2H，m，CH2)，2.98(4H，m，CH2CH2)，4.32(4H，q，J＝9.7Hz，O-CH2×2)，5.19～5.21(4H，m，C＝CH2×2)，5.62(2H，m，CH＝CH2×2)，6.65～6.70(8H，m，Ar-H)，7.28(2H，s，Ar-CH＝C×2).元素分析：理论值％C 80.80 H 6.78 O 12.42，实测值％C 80.89 H 6.69 O 12.45；ESI-MS m/z：386.1。

[0126] B.体外抗炎活性的测试

[0127] 来源于单核细胞的巨噬细胞在炎症反应的发病初期和病程中发挥极其重要的作用。单核细胞和巨噬细胞的主要区别是上调某些清道夫受体结合修饰型的LDL的能力不同。由巨噬细胞摄取的修饰型脂蛋白能够在血管壁形成泡沫蛋白，通过刺激炎症介质(如TNF-α和IL-6，Fig.2)的产生来加重聚炎症应答。因此，巨噬细胞被视为抗炎药的治疗靶点。其释放的炎症因子的含量也被视为表怔受试物抗炎活性的重要手段。

[0128] 测试方法：将老鼠J774A.1巨噬细胞用生物级别的二甲基亚砜(DMSO)和浓度为10μmol/L的本发明中的化合物处理2小时。随后用脂多糖(LPS，0.5μg/ml)诱导处理24小时，巨噬细胞分泌的两种炎症因子—肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的释放量用酶联免疫测定法分析，并与未给药时的J774A.1巨噬细胞释放的炎症因子含量相比。

[0129] 结果与讨论：体外抗炎活性结果见图4和图5。两图中的第一个数据为未加入任何化合物，仅有LPS诱导的空白对照；最后一个化合物是先导物姜黄素的测试结果。从两图可以发现，这类单羰基结构类似物大部分有着比姜黄素更强的抗炎活性，尤其是在对IL-6的释放抑制上。预示着它们可能的体内活性，并有可能被开发成相应的治疗炎症的药物。

[0130] C.体外抗肿瘤活性的测试

[0131] 为了说明本发明中的化合物具有抗肿瘤的药理活性，我们用MTT(四甲基偶氮唑盐比色法)法测试它们对体外肿瘤细胞的生长抑制能力，以IC50(半数抑制浓度)值来表示它们的体外抗肿瘤活性的强弱。

[0132] 测试方法：

[0133] (a)材料四脞盐(MTT)，用0.01mol/L的磷酸盐缓冲液溶解MTT，终浓度为5mg/mL，过滤除菌，分装后4℃保存；MTT裂解液，80g的十二烷基磺酸钠溶解在200ml的二甲基甲酰胺中，加热溶解，加入200ml蒸馏水，用80％乙酸和1N的盐酸混合液(1：1)调节PH值到4.7；细胞株的选择：人肝癌细胞株Bel-7402和人前列腺癌细胞株PC-3。

[0134] (b)方法单细胞悬液接种于96孔板，37℃，5％CO2，饱和湿度下培养24小时，每组4个平行样；去除培养基，取新配置的培养基按系列浓度制备受试化合物的溶液，每孔200uL，培养48小时；每孔加入2mg/mL的MTT20uL，孵育4小时；尽量完全地吸出孔内培养液，加入DMSO液(150uL/孔)，振荡使结晶物充分溶解；酶标仪检测各孔的OD值(入＝
570nm)；绘制细胞活力曲线图，求出IC50值。

[0135] 结果与讨论：实验结果如表1所示，结果说明，本发明中的大部分化合物具有较强的细胞毒性，比先导物姜黄素(Cur)的活性强很多，这不仅证实了我们设计的单羰基结构类似物的合理性，也说明本发明中的该类化合物有可能被开发成抗肿瘤的药物。

[0136] 表1：本发明中的部分化合物对Bel-7402和PC-3细胞的IC50值(μg/ml)

[0137]