制备奎宁环-胺甲酸酯衍生物的新方法转让专利
申请号 : CN200580024812.9
文献号 : CN101018786B
文献日 : 2010-05-05
发明人 : 玛丽亚·帕特·昆农 , 纳瑞亚·布斯奎特·巴库 , 法兰·卜裘·诺古拉 , 法兰西斯可·贾佛·艾巴佐·卡沙敏
申请人 : 欧米洛实验室公司
摘要 :
一种用于制备具有式(I)结构的季铵盐的方法：第一步，式(II)化合物与式(III)化合物反应；随后，第一步的产物和式(V)的酰化剂反应。
权利要求 :
1.一种制造式(I)化合物的方法：
包括式(I)的立体异构体及其混合物；
其中：
R1代表选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基的基团；
R2代表选自含有1至8个碳原子的可取代烷基、含有2至8个碳原子的可取代烯基、含有2至8个碳原子的可取代炔基、含有3至7个碳原子的饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、吡啶基、及吡啶基甲基的基团；其中在这些环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基或苯乙基中的碳环基团可桥联或稠合至另一个饱和、不饱和或芳族碳环基团或者包含碳原子及1或2个氧原子的环状基团；
在R1及R2中存在的环状基可被一、二或三个选自卤素、直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷基、羟基、直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷氧基、-SH、直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷基硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″的取代基取代，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷基，或者R′与R″连同连结它们的原子共同形成环状基；
p为1或2，而胺甲酸酯基连结于该氮鎓双环的位置2、3及4，m为0至8的整数；
n为0至4的整数；
A代表选自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-NR′-的基团，其中R′及R″如以上定义；
B代表氢原子，或选自直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷基、羟基、直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR″′C (O)NR′R″、含有3至7个碳原子的环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二噁唑基、杂芳基或杂环基的基团；R′、R″及R″′如以上定义；其中在基团B中存在的环状基可被一、二或三个选自卤素、羟基、直链或支链的含有1至8个碳原子的可取代烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2及-COOR′的取代基取代；R′及R″如以上定义；
X-代表单或多价酸的医药上可接受的阴离子；
该方法包含以下步骤：
a)式(II)化合物
其中p为上文中定义，与式(III)化合物反应
B-(CH2)n-A-(CH2)m-W (III)其中A、B、n及m如上文定义，W为脱离基，
以产生式(IV)化合物
b)随后，式(IV)化合物与式(V)酰化剂反应
其中R1及R2如上文中定义及G代表脱离基，
c)当W-代表不同于X-之基时，使用阴离子交换之标准方法而以离子X-交换步骤b)之产物中之该离子W-以产生式(I)之化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该脱离基W为卤原子或磺酸酯基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该脱离基G代表：-卤原子
-式-ORIV基团，其中RIV为含有1至8个碳原子的烷基、可取代苯基-咪唑-1-基，
-O-丁二酰亚胺基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，该脱离基G代表卤原子。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，该卤原子选自氯及溴组成的组。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，该脱离基G代表式-ORIV基团。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，该基团RIV优选选自由甲基、乙基、苯基或4-硝基苯基组成的组。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该步骤a)的反应在四氢呋喃中回流进行。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该步骤b)的反应在添加式(IV)及(V)的化合物于氢化钠在二甲基甲酰胺悬浮液中而进行。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述取代的烷基包含1至6个碳原子，所述取代的烯基包含2至6个碳原子，所述取代的炔基包含2至6个碳原子，所述取代的烷氧基包含1至6个碳原子。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述取代的烷基包含1至4个碳原子，所述取代的炔基包含2至4个碳原子，所述取代的烷氧基包含1至4个碳原子。
说明书 :
技术领域
本发明涉及一种制备具有式(I)结构的胺甲酸酯衍生物，包括式(I)所有立体异构体及其混合物，的新颖方法：
其中：
R1代表选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基的基团；
R2代表选自可取代低碳烷基、可取代低碳烯基、可取代低碳炔基、饱和或不饱和环烷基、饱和或不饱和环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、吡啶基、及吡啶基甲基的基团；其中环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基或苯乙基中的碳环基团可桥联或稠合至另一个饱和、不饱和或芳族碳环基团或至包含碳原子及1或2个氧原子的环状基团；
R1及R2中存在的环状基可由一、二或三个选自卤素、直链或支链的可取代低碳烷基、羟基、直链或支链的可取代的低碳烷氧基、-SH、直链或支链的可取代低碳烷基硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″的取代基取代，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链的可取代低碳烷基或者R′与R″连同连结的原子共同形成环状基；
p为1或2而胺甲酸酯基连结于氮鎓双环位置2、3及4，
m为0至8的整数；
n为0至4的整数；
A代表选自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-NR′-的基团，其中R′及R″如以上定义；
B代表氢原子，或选自直链或支链的可取代低碳烷基、羟基、直链或支链的可取代低碳烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR″′C(O)NR′R″、环烷基、苯基、萘基(naphthalenyl)、5，6，7，8-四氢萘基(5，6，7，8-tetrahydronaphthalenyl)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、杂芳基或杂环基的基团；R′、R″及R″′如以上定义；其中基B中存在的环基为可由一、二或三个选自卤素、羟基、直链或支链的可取代低碳烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2及-COOR′的取代基取代；R′及R″如以上定义；
X-代表单或多价酸的医药上可接受的阴离子。
在式(I)季铵化合物中，等量阴离子(X-)与N原子的正电荷结合。X-可以是各种矿酸阴离子诸如，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸阴离子诸如，例如，乙酸根、三氟乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、羟丁二酸根、苯乙醇酸根、甲酸根、甲基磺酸根及对甲苯磺酸根.X-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲酸根、甲基磺酸根、顺丁烯二酸根、草酸根或丁二酸根选出之阴离子。更佳地，X-为氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲基磺酸根。
由式(I)代表的本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子。包括所有可能的立体异构体，诸如其中氮鎓双环3-位的碳具有R或S组态的式(I)之化合物。所有的单一异构体及这些异构体的混合物均在本发明范围之内。
背景技术
根据本发明的方法制备的某些胺甲酸酯衍生物的方法，已在国际专利申请案WO02/00652、WO03/053966、WO02/051841和WO2004/000840中叙述。
以上提及的专利申请案叙述了一种制备该化合物的方法，其包含获得式(II)之胺基醇的胺甲酸酯的步骤，接着是该胺甲酸酯之季铵化反应的步骤，以产生式(I)的经季铵化的化合物。
虽然上述方法在某些方面令人满意，但是本发明人现在已设计一种改良方法，其容许式(I)化合物以较大产率制备。
以上提及的专利申请案叙述了一种制备该化合物的方法，其包含获得式(II)之胺基醇的胺甲酸酯的步骤，接着是该胺甲酸酯之季铵化反应的步骤，以产生式(I)的经季铵化的化合物。
虽然上述方法在某些方面令人满意，但是本发明人现在已设计一种改良方法，其容许式(I)化合物以较大产率制备。
发明内容
根据本发明，提供了一种用于制备如上文定义的式(I)化合物的方法，该方法包含下列步骤：
a)式(II)化合物
其中p如上文定义，与式(III)化合物反应
B-(CH2)n-A-(CH2)m-W (III)
其中A、B、n及m如上文定义，及其中W为脱离基诸如卤素或磺酸酯，例如Cl、Br或I原子或甲基磺酸酯、或对甲苯磺酸酯基，
以产生式(IV)化合物
b)其后式(IV)化合物与式(V)酰化剂反应
其中G代表脱离基诸如：
-卤素原子例如氯或溴，
-式-ORIV基团，其中RIV为低碳烷基，或可取代苯基，其中RIV取代基优选选自由甲基、乙基、苯基或4-硝基苯基组成的组，
-咪唑-1-基，
-O-琥珀酰亚胺基。
及其中R1及R2如上文定义
c)在W-为不同于X-时，使用阴离子交换标准方法以离子X-交换于步骤b)产物中的离子W-
以产生式(I)的季铵盐。
因此，与以前的方法不同，本发明的方法首先经由式(II)的胺基醇类的季胺化反应接着对生成的季铵醇类(IV)进行酰化反应，以产生式(I)的化合物。本发明人令人惊讶地发现，经由以上方式进行该方法，该化合物产率较高。
在本发明的一个具体实施例中，式(IV)的酰化剂的脱离基G选自卤素原子，优选选自氯或溴原子。
在本发明另一具体实施例中，式(IV)的酰化剂的脱离基G为式-ORIV基团，其中RIV优选选自由甲基、乙基、苯基或4-硝基苯基组成的组。
在本发明又一具体实施例中，步骤a)的反应在四氢呋喃中回流条件下进行。
在本发明还一具体实施例中，步骤b)的反应由添加式(IV)及(V)化合物于氢化钠在二甲基甲酰胺中的悬浮液之上而进行。
根据本发明，第一步骤的合成途径在于式(II)的胺基醇与式(III)化合物的季胺化反应，以产生式(IV)化合物。
式(II)胺基醇类为现有技术已知的化合物。参见，例如WO93/15080，Grob，C.A.等人，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190；Ringdahl，R.ActaPharm Suec.(1979)，16，281-283或自CU Chemie Uetikon GmbH市售的。
式(III)的季铵化剂或它们的制备方法已于国际专利申请案WO 2004/000840A2中叙述，其内容，特别是关于式(III)化合物的合成，明确地引入本文。
可使用获得式(III)化合物的合成方法的实例详见以下叙述。
式(III)化合物，其中n＝0及A＝-O-、-S-或-NR′，其中R′如以上定义，可经由对应的醇、硫醇或式B-AH的胺衍生物或其钠或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷化剂反应而获得，其中W及m如上文定义，Y为脱离基诸如卤素原子或磺酸酯基。在其它实例中，n≥1的通式(III)的化合物可经由已知方法自通式(VII)对应的醇衍生物合成。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)
通式(IV)的季铵衍生物可如以下反应式(方案1)叙述，经由通式(III)的烷化剂与式(II)的胺基醇反应制备。该合成特定如方案1表示而进行。
方案1
方案1中示出的反应可在不同溶剂中，例如醚溶剂诸如四氢呋喃(THF)、氯化溶剂诸如CHCl3、酮溶剂诸如丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈或其混合之溶剂中，在室温至该溶剂回流温度范围内进行。在某些案例中，可使用过量烷化剂作为溶剂。
对于在方案1中示出的方法，优选条件如下：
化合物(II)与(III)的混合物在四氢呋喃中于回流下加热。在室温冷却之后，式(IV)产物根据实验部分叙述的方法或现有技术叙述的其它方法诸如固相萃取方法或制备HPLC/MS而分离。
本发明提供于式(I)化合物制造中的第二步骤，其包括式(IV)化合物与式(V)衍生物的反应，如方案2所示。
方案2
方案2中叙述的方法可在不同条件下进行，其中G代表以前定义的脱离基：
该反应可在不同有机溶剂中，诸如CHCl3、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、或其混合溶剂中，在0℃至该溶剂之回流温度范围内进行。该反应可在碱存在下进行，碱例如氢化钠、氢化钾、甲氧钠、乙氧钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)或DBU(1，8-二吖双环[5.4.0]-7-壬烯)。如现有技术公知，当使用碱诸如氢化钠、氢化钾、甲氧钠或乙氧钠时，需要惰性溶剂。惰性溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、或其混合溶剂。
方案2所示方法优选条件如下：
在碱诸如氢化钠于惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺中的悬浮液中，将化合物(IV)及(V)两种分别溶液同时缓慢地加入。在室温搅拌混合物。然后加入水并在减压下蒸发该溶剂。残渣以类似有机溶剂例如二氯甲烷、及包含溴离子盐诸如溴化钾的水溶液(约65％溶液)萃取。蒸发该有机溶剂及依循现有技术叙述的方法纯化残渣(例如用不同有机溶剂研磨，经由制备性HPLC/MS层析术、或固相萃取方法纯化)。
倘若W-代表不同于X-的基团，则式(I)的季铵盐得自方案2所示方法中获得的式(Ia)产物，通过根据标准方法进行阴离子交换而制造，诸如阴离子交换反应方法，以用需要的阴离子X-取代阴离子W-。
通式(V)的化合物，可根据文献中叙述的程序，自式(VI)对应的仲胺制备(方案3)，其中G为以前定义的脱离基。
方案3
G为氯原子的通式(V)化合物，可由式(VI)对应的胺与光气源诸如三光气反应而制备，如M.Saraswati等人，DrugDevelopment Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；英国专利1246606；美国专利2762796；WO 2002/051841A1或WO2004/000840A2所述。
G为氯或溴原子的通式(V)化合物，可根据N.Schindler等人，Chemische Berichte(1971)，104(3)，969-71中所述的方法制备。
G为式-ORIV基，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基或经取代的苯氧基的式(V)化合物，可由现有技术已知方法制备，例如在惰性溶剂诸如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、THF、甲苯或DMF中在碱诸如三乙胺存在下，于0℃至该溶剂回流温度范围内，式(VI)胺与对应的氯甲酸酯反应而制备，如欧洲专利0 801067 B1所述。
G为咪唑-1-基的化合物可由于现有技术已知方法，例如在溶剂诸如CH2Cl2、乙腈、DMF或THF中，由式(VI)对应的胺与N，N′-羰二咪唑(CDI)反应而制备。该反应可在碱诸如三乙胺或二甲胺基吡啶存在下进行，如L.A.Paquette，Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis，Wiley，1995，Volum 2，1006-1010所述。
G为O-丁二酰亚胺基的化合物可在溶剂诸如乙腈或CH2Cl2中及在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，由式(VI)对应的胺与碳酸N，N′-二丁二酰亚胺酯(DSC)反应而制备，如L.A.Paquette，Encyclopedia of reagents for OrganicSynthesis，Wiley，1995，Volum 4，2304-5或TakedaK.等人，Tetrahedron Letters，Vol 24，n°42，pp 4569-4572，1983所述。
非市售通式(VI)的胺类可根据标准方法合成制备，诸如亚胺类烷化反应或还原烷化反应。例如，其中R1为可取代的苯硫-2-基甲基或可取代的呋喃-2-基甲基，R2以上定义的胺类，可由还原烷化反应而获得。对应醛用对应伯胺处理以生成亚胺，其在甲醇中以硼氢化钠还原以获得仲胺。
如本文所使用，烷基、烯基或炔基或基团可以是直链或支链的，通常为低碳烷基、烯基或炔基。低碳烷基包含1至8个碳原子，优选1至6个。实例包括甲基、乙基、丙基(包括异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基及叔丁基)、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。更优选地，低碳烷基包含1至4个碳原子。低碳烯基或炔基包含2至8个碳原子，优选2至6个。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、4-戊烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。更优选地，低碳烯基或炔基包含2至4个碳原子。
本文中提及的可取代低碳烷基、烯基或炔基包括直链或支链低碳烷基、烯基或炔基，如以上定义，其可以是未经取代的或于任何位置中由一个或多个取代基，例如由1、2或3个取代基，所取代。当存在两个或多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。该一个或多个取代基通常为卤原子(优选氟原子)、及羟基或烷氧基。
本文中提及的烷氧基及烷硫基通常为低碳烷氧基及烷硫基，即包含1至8个，优选1至6个及更优选1至4个碳原子的基团，该烃链为支链的或直链的及可于任何位置中由一个或多个取代基所取代，例如由1、2或3个取代基。当存在两个或多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。该一个或多个取代基通常为卤原子(优选氟原子)、及羟基。优选的可取代烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。优选的可取代烷硫基包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、三氟甲基硫基、二氟甲基硫基、羟基甲基硫基、2-羟基乙基硫基或2-羟基丙基硫基。
本文中提及的环状基，除非不同地指定，否则包括碳环及杂环基。该环状基可包含一个或多个环。碳环基可以是芳族的或脂环族的，例如环烷基。杂环基也包括杂芳基。
本文中提及的环烷基及脂环族基，除非不同地指定，否则通常包含3至7个碳原子。3至7个碳原子的环烷基及脂环族基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
本文中所使用的芳基通常包含5至14个，优选5至10个碳原子。芳基实例包括苯基及萘基。
本文中所提及的杂环基或杂芳基通常为5至10元基团，诸如5、6或7元基团，基其包含一个或多个选自N、S及O的杂原子.通常，存在1、2、3或4个杂原子，优选1或2个杂原子.杂环基或杂芳基可以是单环或两个或多个稠环，其中至少一个环包含杂原子.杂环基的实例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、吗福林基、硫吗福林基、吡咯基、咪唑基、咪唑啶基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、奎宁啶基、三唑基、吡唑基、四唑基及噻吩基.杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基及吡唑基.
本文所用的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常是氟、氯或溴原子。
本文所使用的术语“医药上可接受的盐”包括具有医药可接受的酸或碱的盐类。医药上可接受的酸包括无机酸类，例如氢氯酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸以及有机酸类、例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、羟丁二酸、甲酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
根据本发明的方法制备的季铵化合物中，相当量的阴离子(X-)与N原子正电荷结合。X-可以是各种矿酸阴离子，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、或有机酸阴离子，例如，乙酸根、三氟乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、羟丁二酸根、苯乙醇酸根、甲酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸酸根。X-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲酸根、甲烷磺酸根、顺丁烯二酸根、草酸根或丁二酸根。更优选地，X-为氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
可根据本发明的方法制备的化合物中，以下情况是优选的：R1代表选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基的基团；在R1中存在的环状基团可由一、二或三个取代基取代，取代基选自卤素、直链或支链的可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、-SH、直链或支链可取代低碳烷基硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-O(O)NR′R″，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链可取代低碳烷基或者R′与R″共同与连结它们的原子形成环状基。
在制备以上定义的式(I)化合物中，也优选情况有：R2代表选自低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、饱和或不饱和环烷基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、吡啶基、及吡啶基甲基的可取代的基团，或者代表饱和或不饱和环烷基甲基，其有至少一个取代基并选自取代的环丙基甲基、取代的环丁基甲基及取代的环戊基甲基；在R2中存在的环状基的取代基为一、二或三个选自卤素、直链或支链可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、-SH、直链或支链可取代低碳烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″的取代基，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链可取代低碳烷基或者R′与R″共同与它们的原子形成环状基。
在制备以上定义的式(I)化合物的另一种优选具体实施例中，R1代表选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基的基团，在R1中存在的环状基可被一至三个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基及氰基的取代基取代。
在制备式(I)化合物中，特别优选的是：R1代表选自苯基、呋喃-2-基甲基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-苯硫-2-基甲基、4，5-二甲基-苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基及2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基的基团.
制备以上定义的式(I)化合物的另一优选实施例中，R2代表戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、苄基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、环戊基、环己基或环己基甲基，R2中存在的环状基系可以被一至三个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基及氰基的取代基取代。
在制备化合物的一个特别优选实施例中，R2代表选自苄基、苯硫-2-基甲基、3-氟苄基、2，4，5-三氟苄基、3，4，5-三氟苄基、5-溴基噻吩-2-基甲基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基苄基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基及环戊基的基团。
制备式(I)化合物的另一优选实施例中，A为-CH2-，m及n均为0，及B代表选自直链或支链可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR″′C(O)NR′R″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二噁唑基、杂芳基及杂环基的基团；R′、R″及R″′如以上定义；其中基团B中存在的环状基可以被一、二或三个选自卤素、羟基、直链或支链可取代低碳烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2及-COOR′的取代基取代；R′及R″如以上定义。
在制备式(I)化合物的其他实施例中，A为-CH2-，B如以上定义且m或n中的至少一个不为0。
制备式(I)化合物中，优选的还有下列情况，B代表苯硫-2-基或苯基，其可被一至三个选自卤原子、或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe、或-CF3基的取代基取代。更优选的是，B为苯基、4-氟苯基、3-羟基苯基或苯硫-2-基的化合物。
在优选实施例中，制备式(I)化合物中，n＝0或1；m为1至6的整数；A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基。在化合物制备中，最优选的是，m为1、2或3及A代表-CH2-、-CH＝CH-、或-O-基。
优选地，制备式(I)化合物中，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-代表选自3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基、2-乙氧基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基及甲基的基团。
使用本发明的方法制备式(I)化合物中，优选的是，X-代表氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲烷磺酸根阴离子。
使用本发明的方法制备式(I)化合物中，优选的是，p为2及/或其中氮鎓双环在3-位置被取代。
本发明的方法可用于制备具有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物。可以制备所有可能的立体异构体，诸如在氮鎓双环的3-位置的碳具有R或S组态的式(I)化合物。所有单一异构体及该异构体的混合物的制备，均落入本发明的范围之内。
特定言之，可使用本发明的方法以用于下列化合物的制备：
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯乙基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(双-噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(双-噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-烯丙基-3-(R)(双-呋喃-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
(3R)-3-(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
溴化(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)胺甲酰基氧基)]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)胺甲酰基氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
溴化(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
溴化(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-3-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
(3R)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
a)式(II)化合物
其中p如上文定义，与式(III)化合物反应
B-(CH2)n-A-(CH2)m-W (III)
其中A、B、n及m如上文定义，及其中W为脱离基诸如卤素或磺酸酯，例如Cl、Br或I原子或甲基磺酸酯、或对甲苯磺酸酯基，
以产生式(IV)化合物
b)其后式(IV)化合物与式(V)酰化剂反应
其中G代表脱离基诸如：
-卤素原子例如氯或溴，
-式-ORIV基团，其中RIV为低碳烷基，或可取代苯基，其中RIV取代基优选选自由甲基、乙基、苯基或4-硝基苯基组成的组，
-咪唑-1-基，
-O-琥珀酰亚胺基。
及其中R1及R2如上文定义
c)在W-为不同于X-时，使用阴离子交换标准方法以离子X-交换于步骤b)产物中的离子W-
以产生式(I)的季铵盐。
因此，与以前的方法不同，本发明的方法首先经由式(II)的胺基醇类的季胺化反应接着对生成的季铵醇类(IV)进行酰化反应，以产生式(I)的化合物。本发明人令人惊讶地发现，经由以上方式进行该方法，该化合物产率较高。
在本发明的一个具体实施例中，式(IV)的酰化剂的脱离基G选自卤素原子，优选选自氯或溴原子。
在本发明另一具体实施例中，式(IV)的酰化剂的脱离基G为式-ORIV基团，其中RIV优选选自由甲基、乙基、苯基或4-硝基苯基组成的组。
在本发明又一具体实施例中，步骤a)的反应在四氢呋喃中回流条件下进行。
在本发明还一具体实施例中，步骤b)的反应由添加式(IV)及(V)化合物于氢化钠在二甲基甲酰胺中的悬浮液之上而进行。
根据本发明，第一步骤的合成途径在于式(II)的胺基醇与式(III)化合物的季胺化反应，以产生式(IV)化合物。
式(II)胺基醇类为现有技术已知的化合物。参见，例如WO93/15080，Grob，C.A.等人，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190；Ringdahl，R.ActaPharm Suec.(1979)，16，281-283或自CU Chemie Uetikon GmbH市售的。
式(III)的季铵化剂或它们的制备方法已于国际专利申请案WO 2004/000840A2中叙述，其内容，特别是关于式(III)化合物的合成，明确地引入本文。
可使用获得式(III)化合物的合成方法的实例详见以下叙述。
式(III)化合物，其中n＝0及A＝-O-、-S-或-NR′，其中R′如以上定义，可经由对应的醇、硫醇或式B-AH的胺衍生物或其钠或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷化剂反应而获得，其中W及m如上文定义，Y为脱离基诸如卤素原子或磺酸酯基。在其它实例中，n≥1的通式(III)的化合物可经由已知方法自通式(VII)对应的醇衍生物合成。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)
通式(IV)的季铵衍生物可如以下反应式(方案1)叙述，经由通式(III)的烷化剂与式(II)的胺基醇反应制备。该合成特定如方案1表示而进行。
方案1
方案1中示出的反应可在不同溶剂中，例如醚溶剂诸如四氢呋喃(THF)、氯化溶剂诸如CHCl3、酮溶剂诸如丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈或其混合之溶剂中，在室温至该溶剂回流温度范围内进行。在某些案例中，可使用过量烷化剂作为溶剂。
对于在方案1中示出的方法，优选条件如下：
化合物(II)与(III)的混合物在四氢呋喃中于回流下加热。在室温冷却之后，式(IV)产物根据实验部分叙述的方法或现有技术叙述的其它方法诸如固相萃取方法或制备HPLC/MS而分离。
本发明提供于式(I)化合物制造中的第二步骤，其包括式(IV)化合物与式(V)衍生物的反应，如方案2所示。
方案2
方案2中叙述的方法可在不同条件下进行，其中G代表以前定义的脱离基：
该反应可在不同有机溶剂中，诸如CHCl3、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、或其混合溶剂中，在0℃至该溶剂之回流温度范围内进行。该反应可在碱存在下进行，碱例如氢化钠、氢化钾、甲氧钠、乙氧钠、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)或DBU(1，8-二吖双环[5.4.0]-7-壬烯)。如现有技术公知，当使用碱诸如氢化钠、氢化钾、甲氧钠或乙氧钠时，需要惰性溶剂。惰性溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、或其混合溶剂。
方案2所示方法优选条件如下：
在碱诸如氢化钠于惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺中的悬浮液中，将化合物(IV)及(V)两种分别溶液同时缓慢地加入。在室温搅拌混合物。然后加入水并在减压下蒸发该溶剂。残渣以类似有机溶剂例如二氯甲烷、及包含溴离子盐诸如溴化钾的水溶液(约65％溶液)萃取。蒸发该有机溶剂及依循现有技术叙述的方法纯化残渣(例如用不同有机溶剂研磨，经由制备性HPLC/MS层析术、或固相萃取方法纯化)。
倘若W-代表不同于X-的基团，则式(I)的季铵盐得自方案2所示方法中获得的式(Ia)产物，通过根据标准方法进行阴离子交换而制造，诸如阴离子交换反应方法，以用需要的阴离子X-取代阴离子W-。
通式(V)的化合物，可根据文献中叙述的程序，自式(VI)对应的仲胺制备(方案3)，其中G为以前定义的脱离基。
方案3
G为氯原子的通式(V)化合物，可由式(VI)对应的胺与光气源诸如三光气反应而制备，如M.Saraswati等人，DrugDevelopment Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；英国专利1246606；美国专利2762796；WO 2002/051841A1或WO2004/000840A2所述。
G为氯或溴原子的通式(V)化合物，可根据N.Schindler等人，Chemische Berichte(1971)，104(3)，969-71中所述的方法制备。
G为式-ORIV基，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基或经取代的苯氧基的式(V)化合物，可由现有技术已知方法制备，例如在惰性溶剂诸如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、THF、甲苯或DMF中在碱诸如三乙胺存在下，于0℃至该溶剂回流温度范围内，式(VI)胺与对应的氯甲酸酯反应而制备，如欧洲专利0 801067 B1所述。
G为咪唑-1-基的化合物可由于现有技术已知方法，例如在溶剂诸如CH2Cl2、乙腈、DMF或THF中，由式(VI)对应的胺与N，N′-羰二咪唑(CDI)反应而制备。该反应可在碱诸如三乙胺或二甲胺基吡啶存在下进行，如L.A.Paquette，Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis，Wiley，1995，Volum 2，1006-1010所述。
G为O-丁二酰亚胺基的化合物可在溶剂诸如乙腈或CH2Cl2中及在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，由式(VI)对应的胺与碳酸N，N′-二丁二酰亚胺酯(DSC)反应而制备，如L.A.Paquette，Encyclopedia of reagents for OrganicSynthesis，Wiley，1995，Volum 4，2304-5或TakedaK.等人，Tetrahedron Letters，Vol 24，n°42，pp 4569-4572，1983所述。
非市售通式(VI)的胺类可根据标准方法合成制备，诸如亚胺类烷化反应或还原烷化反应。例如，其中R1为可取代的苯硫-2-基甲基或可取代的呋喃-2-基甲基，R2以上定义的胺类，可由还原烷化反应而获得。对应醛用对应伯胺处理以生成亚胺，其在甲醇中以硼氢化钠还原以获得仲胺。
如本文所使用，烷基、烯基或炔基或基团可以是直链或支链的，通常为低碳烷基、烯基或炔基。低碳烷基包含1至8个碳原子，优选1至6个。实例包括甲基、乙基、丙基(包括异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基及叔丁基)、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。更优选地，低碳烷基包含1至4个碳原子。低碳烯基或炔基包含2至8个碳原子，优选2至6个。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、4-戊烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。更优选地，低碳烯基或炔基包含2至4个碳原子。
本文中提及的可取代低碳烷基、烯基或炔基包括直链或支链低碳烷基、烯基或炔基，如以上定义，其可以是未经取代的或于任何位置中由一个或多个取代基，例如由1、2或3个取代基，所取代。当存在两个或多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。该一个或多个取代基通常为卤原子(优选氟原子)、及羟基或烷氧基。
本文中提及的烷氧基及烷硫基通常为低碳烷氧基及烷硫基，即包含1至8个，优选1至6个及更优选1至4个碳原子的基团，该烃链为支链的或直链的及可于任何位置中由一个或多个取代基所取代，例如由1、2或3个取代基。当存在两个或多个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。该一个或多个取代基通常为卤原子(优选氟原子)、及羟基。优选的可取代烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。优选的可取代烷硫基包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、三氟甲基硫基、二氟甲基硫基、羟基甲基硫基、2-羟基乙基硫基或2-羟基丙基硫基。
本文中提及的环状基，除非不同地指定，否则包括碳环及杂环基。该环状基可包含一个或多个环。碳环基可以是芳族的或脂环族的，例如环烷基。杂环基也包括杂芳基。
本文中提及的环烷基及脂环族基，除非不同地指定，否则通常包含3至7个碳原子。3至7个碳原子的环烷基及脂环族基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
本文中所使用的芳基通常包含5至14个，优选5至10个碳原子。芳基实例包括苯基及萘基。
本文中所提及的杂环基或杂芳基通常为5至10元基团，诸如5、6或7元基团，基其包含一个或多个选自N、S及O的杂原子.通常，存在1、2、3或4个杂原子，优选1或2个杂原子.杂环基或杂芳基可以是单环或两个或多个稠环，其中至少一个环包含杂原子.杂环基的实例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、吗福林基、硫吗福林基、吡咯基、咪唑基、咪唑啶基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、奎宁啶基、三唑基、吡唑基、四唑基及噻吩基.杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基及吡唑基.
本文所用的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常是氟、氯或溴原子。
本文所使用的术语“医药上可接受的盐”包括具有医药可接受的酸或碱的盐类。医药上可接受的酸包括无机酸类，例如氢氯酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸以及有机酸类、例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、羟丁二酸、甲酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
根据本发明的方法制备的季铵化合物中，相当量的阴离子(X-)与N原子正电荷结合。X-可以是各种矿酸阴离子，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、或有机酸阴离子，例如，乙酸根、三氟乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、羟丁二酸根、苯乙醇酸根、甲酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸酸根。X-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲酸根、甲烷磺酸根、顺丁烯二酸根、草酸根或丁二酸根。更优选地，X-为氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
可根据本发明的方法制备的化合物中，以下情况是优选的：R1代表选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苄基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基的基团；在R1中存在的环状基团可由一、二或三个取代基取代，取代基选自卤素、直链或支链的可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、-SH、直链或支链可取代低碳烷基硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-O(O)NR′R″，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链可取代低碳烷基或者R′与R″共同与连结它们的原子形成环状基。
在制备以上定义的式(I)化合物中，也优选情况有：R2代表选自低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、饱和或不饱和环烷基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、吡啶基、及吡啶基甲基的可取代的基团，或者代表饱和或不饱和环烷基甲基，其有至少一个取代基并选自取代的环丙基甲基、取代的环丁基甲基及取代的环戊基甲基；在R2中存在的环状基的取代基为一、二或三个选自卤素、直链或支链可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、-SH、直链或支链可取代低碳烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″的取代基，其中R′、R″及R″′分别独立地代表氢原子或直链或支链可取代低碳烷基或者R′与R″共同与它们的原子形成环状基。
在制备以上定义的式(I)化合物的另一种优选具体实施例中，R1代表选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基的基团，在R1中存在的环状基可被一至三个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基及氰基的取代基取代。
在制备式(I)化合物中，特别优选的是：R1代表选自苯基、呋喃-2-基甲基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-苯硫-2-基甲基、4，5-二甲基-苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基及2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基的基团.
制备以上定义的式(I)化合物的另一优选实施例中，R2代表戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、苄基、苯硫-2-基甲基、苯硫-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、环戊基、环己基或环己基甲基，R2中存在的环状基系可以被一至三个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羟基及氰基的取代基取代。
在制备化合物的一个特别优选实施例中，R2代表选自苄基、苯硫-2-基甲基、3-氟苄基、2，4，5-三氟苄基、3，4，5-三氟苄基、5-溴基噻吩-2-基甲基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基苄基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基及环戊基的基团。
制备式(I)化合物的另一优选实施例中，A为-CH2-，m及n均为0，及B代表选自直链或支链可取代低碳烷基、羟基、直链或支链可取代低碳烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR″′C(O)NR′R″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二噁唑基、杂芳基及杂环基的基团；R′、R″及R″′如以上定义；其中基团B中存在的环状基可以被一、二或三个选自卤素、羟基、直链或支链可取代低碳烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2及-COOR′的取代基取代；R′及R″如以上定义。
在制备式(I)化合物的其他实施例中，A为-CH2-，B如以上定义且m或n中的至少一个不为0。
制备式(I)化合物中，优选的还有下列情况，B代表苯硫-2-基或苯基，其可被一至三个选自卤原子、或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe、或-CF3基的取代基取代。更优选的是，B为苯基、4-氟苯基、3-羟基苯基或苯硫-2-基的化合物。
在优选实施例中，制备式(I)化合物中，n＝0或1；m为1至6的整数；A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基。在化合物制备中，最优选的是，m为1、2或3及A代表-CH2-、-CH＝CH-、或-O-基。
优选地，制备式(I)化合物中，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-代表选自3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基、2-乙氧基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基及甲基的基团。
使用本发明的方法制备式(I)化合物中，优选的是，X-代表氯离子、溴离子、甲酸根、三氟乙酸根或甲烷磺酸根阴离子。
使用本发明的方法制备式(I)化合物中，优选的是，p为2及/或其中氮鎓双环在3-位置被取代。
本发明的方法可用于制备具有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物。可以制备所有可能的立体异构体，诸如在氮鎓双环的3-位置的碳具有R或S组态的式(I)化合物。所有单一异构体及该异构体的混合物的制备，均落入本发明的范围之内。
特定言之，可使用本发明的方法以用于下列化合物的制备：
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯乙基苯基胺甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(双-噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(双-噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
1-烯丙基-3-(R)(双-呋喃-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸酯
(3R)-3-(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
溴化(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟苄基)-(3-氟苯基)胺甲酰基氧基)]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基苄基)胺甲酰基氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
(3R)-3-[环戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸酯
溴化(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
溴化(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
溴化(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-3-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
(3R)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
具体实施方式
本发明叙述的合成方法将以下列实例进一步举例说明。这些实例仅以举例说明的方式提供，而不能理解为具有限定性。
制备的化合物的结构由1H-NMR及MS证实。NMR使用频率200或300兆赫(MHz)下操作Varian Gemini-200NMR光谱计来记录。四甲基硅烷用作参考，样本溶解于经氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)或经氘化的氯仿(CDCl3)中。它们的纯度用装备二极管阵列检测器(DAD)及ZMD或ZQ质量检测器的Alliance 2795Waters仪器的HPLC(高性能液相色谱)测定(电喷射游离)。HPLC方法使用Symmetry C18管柱(3.5微米，21×100毫米)及移动相由两种相组成：相A：pH＝3的缓冲(甲酸/氨)水溶液；相B：乙腈/甲醇和氨甲酸盐的50/50混合物.梯度(gradient)为相B在10分钟内自0％至95％.
制备性HPLC-MS实验于配有双重泵(Gilson活塞式泵321)；真空除气器(Gilson 864)；注射器-碎屑收集器(Gilson液体输送装置215)；两个注射模块，分析性及制备性(Gilson 819)；阀(Gilson Valvemate 7000)；1/1000分配器(由LC填料Acurate)；补充泵(Gilson 307)；二极管阵列检测器(Gilson 170)及MS检测器(Thermoquest FinniganaQa，具有ES an APCI游离方式的四极质谱仪)装备的Gilson仪器上进行。该HPLC-MS仪器由IBM个人计算机控制。
下列通式(V)的中间物胺甲酰氯根据方案3中描述的方法依循下列文献叙述的工艺而制备：M.Saraswati等人，DrugDevelopment Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；英国专利1246606；美国专利2762796；WO 2002/051841A1；WO2004/000840 A2。
中间物I-1
苄基苯基胺甲酰氯
在搅拌下，在40克(0.13摩尔)三光气在260毫升甲基异丁基酮的溶液中的缓慢地加入50克(0.27摩尔)苄基苯基胺在350毫升甲基异丁基酮的溶液，维持温度低于25℃。容许反应在室温继续进行20小时。溶剂于真空中浓缩，以产生75.5克(100％)之标题化合物。
[M+1]+：246
苄基苯基胺是市售的。
中间物I-2
丁基苯基胺甲酰氯
在搅拌下，在5克(17毫摩尔)三光气在35毫升二氯甲烷的溶液中缓慢地加入5克(33毫摩尔)丁基苯胺在35毫升二氯甲烷的溶液，维持温度低于25℃。反应回流历时6小时。溶剂于真空中浓缩，以产生7.7克残渣。使用乙酸乙酯作为溶析液通过硅凝胶对该残渣进行过滤纯化，以获得7.0克纯粹产物(99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.9(m，3H)，1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，3.7(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
MS[M+1]+：212。
丁基苯胺是市售的。
中间物I-3
呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。产量为2.81克，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.56-4.58(m，4H)，6.45-6.46(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.50(m，1H)，7.66(m，1H)。
MS[M+1]+：256。
呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺在标准条件由噻吩-2-甲醛与2-糠胺还原烷化反应而制备。此种胺也是市售的。
中间物I-4
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。该步骤产量为2.1克，49％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.26(s，3H)，2.69-2.77(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.72(s，3H)，3.74(s，3H)，4.50(s，1H)，4.60(s，1H)，6.07(m，1H)，6.35(m，1H)，6.69-6.89(m，3H)。
MS[M+1]+：338。
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺(1)在标准条件下由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺与5-甲基呋喃-2-甲醛还原烷化反应而制备。
(1)2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺已在WO 2004/000840A 2中I-5有叙述。
中间物I-5
间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。该步骤产量为6.2克，90％。
MS[M+1]+：314。
间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺(2)在标准条件由间-甲苯胺与2，4，5-三氟苯甲醛还原烷化反应而制备。
(2)间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺已在WO 2004/000840A2中I-7有叙述。
下列通式(IV)的中间物化合物已依据方案1描述的方法制备。
中间物I-6
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合15克(118毫摩尔)(3R)-3-羟基-1-吖双环[2.2.2]辛烷、34.5克1-溴-3-苯基丙烷(173毫摩尔)及225毫升四氢呋喃。该混合物回流约7小时。冷却至室温之后，该混合物经过滤及真空烘箱干燥，以产生38.6克纯粹产物(100％)。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.70-2.11(m，6H)，2.51-2.61(m，2H)，3.04(m，1H)，3.19-3.40(m，7H)，3.68(m，1H)，4.01(m，1H)，5.58(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19-7.34(m，5H)。
MS[M-Br]+：246。
中间物I-7
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为5.4克，96％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.74-2.14(m，4H)，3.08(m，1H)，3.29-3.44(m，5H)，3.70(m，1H)，4.01-4.10(m，3H)，5.58(d，1H，J＝3.3Hz)，6.49(m，1H)，6.86(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35-7.44(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：244。
中间物I-8
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为2.8克，97％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.15(m，6H)，2.70-2.85(m，2H)，3.10(m，1H)，3.18-3.40(m，7H)，3.65(m，1H)，4.10(m，1H)，5.59(d，1H，J＝3.5Hz)，6.85-7.10(m，2H)，7.35(m，1H)。
MS[M-Br]+：252。
中间物I-9
溴化(3R)-1-庚基-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为9.1克，86％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85-0.89(m，2H)，1.10-1.27(m，8H)，1.60-2.11(m，7H)，2.99(m，1H)，3.12-3.35(m，7H)，3.64(m，1H)，4.05(m，1H)，5.56(d，1H，J＝3.3Hz)。
MS[M-Br]+：226。
中间物I-10
溴化(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为7.1克，100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.13(t，3H，J＝8Hz，J′＝14Hz)，1.72-2.11(m，4H)，3.14(m，1H)，3.31-3.53(m，9H)，3.70-3.79(m，3H)，4.05(m，1H)，5.58(d，1H，J＝4Hz)。
MS[M-Br]+：200。
中间物I-11
溴化(3R)-3-羟基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合1.4克(11毫摩尔)的(3R)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷、2.5克1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(13.7毫摩尔)及35毫升四氢呋喃。该混合物回流约16小时。在冷却至室温之后，将溶剂倾析并将加入异丙醚。搅拌该混合物约10分钟，然后将溶剂倾析。重复相同操作，最后加入二氯甲烷。在真空烘箱中溶剂蒸发、残渣干燥，以产生3.7克纯粹产物(100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-2.12(m，4H)，3.14(m，1H)，3.26-3.58(m，14H)，3.69-3.82(m，3H)，4.07(m，1H)，5.57(d，1H，J＝3.6Hz)。
MS[M-Br]+：230。
下列通式(I)化合物根据方案2中描述的方法制备。
实例1
溴化(3R)-3-(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合0.34克(8.5毫摩尔)氢化钠在矿油中的60％分散液和10毫升二甲基甲酰胺。同时将2.8克溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-6)(8.6毫摩尔)在40毫升二甲基甲酰胺的溶液、和2.0克苄基苯基胺甲酰氯(中间物I-1)(8.1毫摩尔)在40毫升二甲基甲酰胺的溶液缓慢地加入。在室温搅拌该混合物3小时。将水加入，溶剂在减压下蒸发。以二氯甲烷及含溴化钾的水(65％溶液)萃取残渣。重复该操作两次。有机溶剂蒸发，残渣以5毫升四氢呋喃及100毫升甲基异丁基酮处理。生成的悬浮液在室温搅拌2.5小时。过滤出固体，以10毫升的甲基异丁基酮洗涤，并在真空烘箱中干燥，以产生2.0克纯粹产物(46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-2.00(m，6H)，2.18(bs，1H)，2.59(m，2H)，2.95-3.44(m，7H)，3.84(m，1H)，4.92(s，2H)，5.00(m，1H)，7.19-7.36(m，15H)。
MS[M-Br]+：455；熔点：101℃；溴化物含量：99.3％。
实例2
溴化(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述工艺自丁基苯基胺甲酰氯(中间物I-2)及溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-7)开始而合成。获得的油状产物用正己烷室温处理过夜。生成的固体过滤，并在真空烘箱中干燥，以产生1.7克纯粹产物(42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，3H)，1.25(m，2H)，1.40(m，2H)，1.70-1.91(m，4H)，2.20(s，1H)，3.2-3.4(m，6H)，3.64(m，2H)，3.88-4.07(d，2H)，4.97(m，1H)，6.45(m，1H)，6.83-6.88(d，1H)，7.23-7.45(m，7H)，7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：419；熔点：144℃；溴化物含量：100.5％。
实例3
溴化(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合0.50克(12.5毫摩尔)氢化钠在矿油中的60％分散液及12毫升二甲基甲酰胺。同时将2.5克溴化(3R)-3-羟基-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-8)(7.5毫摩尔)在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液、及1.5克丁基苯基胺甲酰氯(中间物I-2)(7.1毫摩尔)在35毫升的二甲基甲酰胺中的溶液缓慢地加入。在室温搅拌该混合物2小时。加入水，在减压下蒸发溶剂。以二氯甲烷及含溴化钾的水(65％溶液)萃取残渣。重复该操作两次。蒸发有机溶剂，并对残渣以16毫升甲基异丁基酮、130毫升己烷及15毫升环己烷处理。生成的悬浮液于室温搅拌30分钟。滤出固体并在真空烘箱中干燥，以产生2.48克纯粹产物(70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，3H)，1.24-1.31(m，2H)，1.42(m，2H)，1.60-2.21(m，7H)，2.85(m，2H)，3.0-3.50(m，7H)，3.60-3.69(m，2H)，3.85(m，1H)，4.93(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.28-7.43(m，6H)。
MS[M-Br]+：427；熔点：127℃；溴化物含量：99.8％。
实例4
溴化(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述述工艺自溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-6)及间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰氯(中间物I-5)开始而合成。获得的油状产物以二异丙基醚于室温处理过夜。过滤生成的固体并在真空烘箱中干燥，以产生0.6克纯粹产物(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.18(m，1H)，2.26(s，3H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90(m，2H)，4.98(m，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.15-7.40(m，7H)，7.40-7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：523；熔点：113.1-114.8℃；溴化物含量：96.3％。
实例5
溴化(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述工艺自2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰氯(中间物I-4)及溴化(3R)-1-庚基-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-9)开始而合成.将生成的油溶解于甲基异丁基酮中，并以正己烷于室温处理1小时.过滤生成的固体并于真空烘箱中干燥，以产生1.8克纯粹产物(59％).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86(m，3H)，1.28(m，8H)，1.62(m，2H)，1.85-2.06(m，4H)，2.24-2.28(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，3.09-3.50(m，9H)，3.65-3.83(m，7H)，4.36(m，2H)，4.91(m，1H)，6.03(s，1H)，6.27(s，1H)，6.65-6.88(m，3H)。
MS[M-Br]+：527；熔点：121.0-121.9℃；溴化物含量：95.3％。
实例6
(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(呋喃-2-基甲基苯硫-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
标题化合物根据实例1中所述工艺自呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基胺甲酰氯(中间物I-3)及溴化(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-10)开始而合成，反应产物通过制备性HPLC/MS纯化，以产生53毫克该甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H)，2.0(m，2H)，2.20(m，2H)，2.52(m，1H)，3.20-4.15(m，12H)，4.39(m，1H)，4.51(m，1H)，4.63(m，2H)，5.12(m，1H)，6.18-6.32(m，1H)，6.35(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，1H)，8.59(s，1H)。
MS[M-HCOO]+：419。
纯化HPLC/MS中使用的条件：
管柱：Symmetry C18，100A，5微米19×100毫米，Waters。
移动相：A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)及B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，在12分钟内从20％B到45％B。
实例7
(3R)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
标题化合物根据实例1所述工艺自呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基胺甲酰氯(中间物I-3)及溴化(3R)-3-羟基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-11)开始而合成。反应产物经由制备性HPLC/MS纯化，以产生37毫克该甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.01(m，2H)，2.17(m，2H)，2.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.40-4.10(m，14H)，4.39(m，1H)，4.42-4.65(m，3H)，5.13(m，1H)，6.19-6.31(m，1H)，6.35(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.40(m，1H)，8.54(s，1H)。
MS[M-HCOO]+：449。
在纯化HPLC/MS中使用的条件：
管柱：Symmetry C18，100A，5微米19×100毫米，Waters。
移动相：A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)及B(AcN 0.1％HCOONH4，pH＝3)，在12分钟内自10％B到25％B。
实例1至4的化合物可根据本发明的方法及根据国际专利申请案WO 2004/000840A 2中叙述的方法制备。两种方法皆使用式(II)的胺基醇类、式(III)的烷化剂类及式(V)的胺甲酰氯类作为反应物，经由两阶段反应途径而进行式(I)化合物的制造。根据两种方法的每个阶段中获得的产率以及整体产率已编列于表1中。
表1
从表1所示结果可以看出，对于式(I)化合物的制造，本发明提供一种具有比使用现有技术的产率更高的方法。
制备的化合物的结构由1H-NMR及MS证实。NMR使用频率200或300兆赫(MHz)下操作Varian Gemini-200NMR光谱计来记录。四甲基硅烷用作参考，样本溶解于经氘化的二甲亚砜(DMSO-d6)或经氘化的氯仿(CDCl3)中。它们的纯度用装备二极管阵列检测器(DAD)及ZMD或ZQ质量检测器的Alliance 2795Waters仪器的HPLC(高性能液相色谱)测定(电喷射游离)。HPLC方法使用Symmetry C18管柱(3.5微米，21×100毫米)及移动相由两种相组成：相A：pH＝3的缓冲(甲酸/氨)水溶液；相B：乙腈/甲醇和氨甲酸盐的50/50混合物.梯度(gradient)为相B在10分钟内自0％至95％.
制备性HPLC-MS实验于配有双重泵(Gilson活塞式泵321)；真空除气器(Gilson 864)；注射器-碎屑收集器(Gilson液体输送装置215)；两个注射模块，分析性及制备性(Gilson 819)；阀(Gilson Valvemate 7000)；1/1000分配器(由LC填料Acurate)；补充泵(Gilson 307)；二极管阵列检测器(Gilson 170)及MS检测器(Thermoquest FinniganaQa，具有ES an APCI游离方式的四极质谱仪)装备的Gilson仪器上进行。该HPLC-MS仪器由IBM个人计算机控制。
下列通式(V)的中间物胺甲酰氯根据方案3中描述的方法依循下列文献叙述的工艺而制备：M.Saraswati等人，DrugDevelopment Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；英国专利1246606；美国专利2762796；WO 2002/051841A1；WO2004/000840 A2。
中间物I-1
苄基苯基胺甲酰氯
在搅拌下，在40克(0.13摩尔)三光气在260毫升甲基异丁基酮的溶液中的缓慢地加入50克(0.27摩尔)苄基苯基胺在350毫升甲基异丁基酮的溶液，维持温度低于25℃。容许反应在室温继续进行20小时。溶剂于真空中浓缩，以产生75.5克(100％)之标题化合物。
[M+1]+：246
苄基苯基胺是市售的。
中间物I-2
丁基苯基胺甲酰氯
在搅拌下，在5克(17毫摩尔)三光气在35毫升二氯甲烷的溶液中缓慢地加入5克(33毫摩尔)丁基苯胺在35毫升二氯甲烷的溶液，维持温度低于25℃。反应回流历时6小时。溶剂于真空中浓缩，以产生7.7克残渣。使用乙酸乙酯作为溶析液通过硅凝胶对该残渣进行过滤纯化，以获得7.0克纯粹产物(99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.9(m，3H)，1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，3.7(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
MS[M+1]+：212。
丁基苯胺是市售的。
中间物I-3
呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。产量为2.81克，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.56-4.58(m，4H)，6.45-6.46(m，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.50(m，1H)，7.66(m，1H)。
MS[M+1]+：256。
呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺在标准条件由噻吩-2-甲醛与2-糠胺还原烷化反应而制备。此种胺也是市售的。
中间物I-4
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。该步骤产量为2.1克，49％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.26(s，3H)，2.69-2.77(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.72(s，3H)，3.74(s，3H)，4.50(s，1H)，4.60(s，1H)，6.07(m，1H)，6.35(m，1H)，6.69-6.89(m，3H)。
MS[M+1]+：338。
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺(1)在标准条件下由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺与5-甲基呋喃-2-甲醛还原烷化反应而制备。
(1)2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺已在WO 2004/000840A 2中I-5有叙述。
中间物I-5
间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰氯
标题化合物根据中间物I-2所述方法合成。该步骤产量为6.2克，90％。
MS[M+1]+：314。
间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺(2)在标准条件由间-甲苯胺与2，4，5-三氟苯甲醛还原烷化反应而制备。
(2)间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺已在WO 2004/000840A2中I-7有叙述。
下列通式(IV)的中间物化合物已依据方案1描述的方法制备。
中间物I-6
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合15克(118毫摩尔)(3R)-3-羟基-1-吖双环[2.2.2]辛烷、34.5克1-溴-3-苯基丙烷(173毫摩尔)及225毫升四氢呋喃。该混合物回流约7小时。冷却至室温之后，该混合物经过滤及真空烘箱干燥，以产生38.6克纯粹产物(100％)。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ1.70-2.11(m，6H)，2.51-2.61(m，2H)，3.04(m，1H)，3.19-3.40(m，7H)，3.68(m，1H)，4.01(m，1H)，5.58(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19-7.34(m，5H)。
MS[M-Br]+：246。
中间物I-7
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为5.4克，96％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.74-2.14(m，4H)，3.08(m，1H)，3.29-3.44(m，5H)，3.70(m，1H)，4.01-4.10(m，3H)，5.58(d，1H，J＝3.3Hz)，6.49(m，1H)，6.86(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35-7.44(m，3H)，7.57-7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：244。
中间物I-8
溴化(3R)-3-羟基-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为2.8克，97％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.15(m，6H)，2.70-2.85(m，2H)，3.10(m，1H)，3.18-3.40(m，7H)，3.65(m，1H)，4.10(m，1H)，5.59(d，1H，J＝3.5Hz)，6.85-7.10(m，2H)，7.35(m，1H)。
MS[M-Br]+：252。
中间物I-9
溴化(3R)-1-庚基-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为9.1克，86％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85-0.89(m，2H)，1.10-1.27(m，8H)，1.60-2.11(m，7H)，2.99(m，1H)，3.12-3.35(m，7H)，3.64(m，1H)，4.05(m，1H)，5.56(d，1H，J＝3.3Hz)。
MS[M-Br]+：226。
中间物I-10
溴化(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据中间物I-6所述方法合成。产量为7.1克，100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.13(t，3H，J＝8Hz，J′＝14Hz)，1.72-2.11(m，4H)，3.14(m，1H)，3.31-3.53(m，9H)，3.70-3.79(m，3H)，4.05(m，1H)，5.58(d，1H，J＝4Hz)。
MS[M-Br]+：200。
中间物I-11
溴化(3R)-3-羟基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合1.4克(11毫摩尔)的(3R)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷、2.5克1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(13.7毫摩尔)及35毫升四氢呋喃。该混合物回流约16小时。在冷却至室温之后，将溶剂倾析并将加入异丙醚。搅拌该混合物约10分钟，然后将溶剂倾析。重复相同操作，最后加入二氯甲烷。在真空烘箱中溶剂蒸发、残渣干燥，以产生3.7克纯粹产物(100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-2.12(m，4H)，3.14(m，1H)，3.26-3.58(m，14H)，3.69-3.82(m，3H)，4.07(m，1H)，5.57(d，1H，J＝3.6Hz)。
MS[M-Br]+：230。
下列通式(I)化合物根据方案2中描述的方法制备。
实例1
溴化(3R)-3-(苄基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合0.34克(8.5毫摩尔)氢化钠在矿油中的60％分散液和10毫升二甲基甲酰胺。同时将2.8克溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-6)(8.6毫摩尔)在40毫升二甲基甲酰胺的溶液、和2.0克苄基苯基胺甲酰氯(中间物I-1)(8.1毫摩尔)在40毫升二甲基甲酰胺的溶液缓慢地加入。在室温搅拌该混合物3小时。将水加入，溶剂在减压下蒸发。以二氯甲烷及含溴化钾的水(65％溶液)萃取残渣。重复该操作两次。有机溶剂蒸发，残渣以5毫升四氢呋喃及100毫升甲基异丁基酮处理。生成的悬浮液在室温搅拌2.5小时。过滤出固体，以10毫升的甲基异丁基酮洗涤，并在真空烘箱中干燥，以产生2.0克纯粹产物(46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-2.00(m，6H)，2.18(bs，1H)，2.59(m，2H)，2.95-3.44(m，7H)，3.84(m，1H)，4.92(s，2H)，5.00(m，1H)，7.19-7.36(m，15H)。
MS[M-Br]+：455；熔点：101℃；溴化物含量：99.3％。
实例2
溴化(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述工艺自丁基苯基胺甲酰氯(中间物I-2)及溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-7)开始而合成。获得的油状产物用正己烷室温处理过夜。生成的固体过滤，并在真空烘箱中干燥，以产生1.7克纯粹产物(42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，3H)，1.25(m，2H)，1.40(m，2H)，1.70-1.91(m，4H)，2.20(s，1H)，3.2-3.4(m，6H)，3.64(m，2H)，3.88-4.07(d，2H)，4.97(m，1H)，6.45(m，1H)，6.83-6.88(d，1H)，7.23-7.45(m，7H)，7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：419；熔点：144℃；溴化物含量：100.5％。
实例3
溴化(3R)-3-(丁基苯基胺甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
混合0.50克(12.5毫摩尔)氢化钠在矿油中的60％分散液及12毫升二甲基甲酰胺。同时将2.5克溴化(3R)-3-羟基-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-8)(7.5毫摩尔)在35毫升二甲基甲酰胺中的溶液、及1.5克丁基苯基胺甲酰氯(中间物I-2)(7.1毫摩尔)在35毫升的二甲基甲酰胺中的溶液缓慢地加入。在室温搅拌该混合物2小时。加入水，在减压下蒸发溶剂。以二氯甲烷及含溴化钾的水(65％溶液)萃取残渣。重复该操作两次。蒸发有机溶剂，并对残渣以16毫升甲基异丁基酮、130毫升己烷及15毫升环己烷处理。生成的悬浮液于室温搅拌30分钟。滤出固体并在真空烘箱中干燥，以产生2.48克纯粹产物(70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84(m，3H)，1.24-1.31(m，2H)，1.42(m，2H)，1.60-2.21(m，7H)，2.85(m，2H)，3.0-3.50(m，7H)，3.60-3.69(m，2H)，3.85(m，1H)，4.93(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.28-7.43(m，6H)。
MS[M-Br]+：427；熔点：127℃；溴化物含量：99.8％。
实例4
溴化(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰基氧基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述述工艺自溴化(3R)-3-羟基-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-6)及间-甲苯基-(2，4，5-三氟苄基)胺甲酰氯(中间物I-5)开始而合成。获得的油状产物以二异丙基醚于室温处理过夜。过滤生成的固体并在真空烘箱中干燥，以产生0.6克纯粹产物(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.18(m，1H)，2.26(s，3H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90(m，2H)，4.98(m，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.15-7.40(m，7H)，7.40-7.60(m，2H)。
MS[M-Br]+：523；熔点：113.1-114.8℃；溴化物含量：96.3％。
实例5
溴化(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷
标题化合物根据实例1所述工艺自2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺甲酰氯(中间物I-4)及溴化(3R)-1-庚基-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-9)开始而合成.将生成的油溶解于甲基异丁基酮中，并以正己烷于室温处理1小时.过滤生成的固体并于真空烘箱中干燥，以产生1.8克纯粹产物(59％).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86(m，3H)，1.28(m，8H)，1.62(m，2H)，1.85-2.06(m，4H)，2.24-2.28(m，4H)，2.66-2.72(m，2H)，3.09-3.50(m，9H)，3.65-3.83(m，7H)，4.36(m，2H)，4.91(m，1H)，6.03(s，1H)，6.27(s，1H)，6.65-6.88(m，3H)。
MS[M-Br]+：527；熔点：121.0-121.9℃；溴化物含量：95.3％。
实例6
(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(呋喃-2-基甲基苯硫-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
标题化合物根据实例1中所述工艺自呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基胺甲酰氯(中间物I-3)及溴化(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-10)开始而合成，反应产物通过制备性HPLC/MS纯化，以产生53毫克该甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H)，2.0(m，2H)，2.20(m，2H)，2.52(m，1H)，3.20-4.15(m，12H)，4.39(m，1H)，4.51(m，1H)，4.63(m，2H)，5.12(m，1H)，6.18-6.32(m，1H)，6.35(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，1H)，8.59(s，1H)。
MS[M-HCOO]+：419。
纯化HPLC/MS中使用的条件：
管柱：Symmetry C18，100A，5微米19×100毫米，Waters。
移动相：A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)及B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，在12分钟内从20％B到45％B。
实例7
(3R)-3-(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基胺甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲酸酯
标题化合物根据实例1所述工艺自呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基胺甲酰氯(中间物I-3)及溴化(3R)-3-羟基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(中间物I-11)开始而合成。反应产物经由制备性HPLC/MS纯化，以产生37毫克该甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.01(m，2H)，2.17(m，2H)，2.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.40-4.10(m，14H)，4.39(m，1H)，4.42-4.65(m，3H)，5.13(m，1H)，6.19-6.31(m，1H)，6.35(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.40(m，1H)，8.54(s，1H)。
MS[M-HCOO]+：449。
在纯化HPLC/MS中使用的条件：
管柱：Symmetry C18，100A，5微米19×100毫米，Waters。
移动相：A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)及B(AcN 0.1％HCOONH4，pH＝3)，在12分钟内自10％B到25％B。
实例1至4的化合物可根据本发明的方法及根据国际专利申请案WO 2004/000840A 2中叙述的方法制备。两种方法皆使用式(II)的胺基醇类、式(III)的烷化剂类及式(V)的胺甲酰氯类作为反应物，经由两阶段反应途径而进行式(I)化合物的制造。根据两种方法的每个阶段中获得的产率以及整体产率已编列于表1中。
表1
从表1所示结果可以看出，对于式(I)化合物的制造，本发明提供一种具有比使用现有技术的产率更高的方法。