合成季铵甾族化合物的方法转让专利

申请号 : CN200580034054.9

文献号 : CN101035801B

文献日 : 2010-07-28

本发明涉及新的环境友好的方法，用于合成已知的式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物(此后称为哌库溴铵)和式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓溴化物(此后称为维库溴铵)。另外，本发明涉及该方法的式(III)和式(IV)的新中间体，其中X为苯磺酸根(其在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子。

1.用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物和式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓溴化物的方法，

其特征在于

a.)向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯，

将沉淀的式(III)或(IV)的季铵衍生物分离，

-其中X-为苯磺酸根、对甲苯磺酸根、对硝基苯磺酸根、对溴苯磺酸根、甲磺酸根或乙磺酸根，和在任选的纯化和干燥之后，将上述得到的式(III)或(IV)的季铵衍生物溶解于乙腈中，向搅拌的溶液中加入基于起始原料计算的2.5-5.0当量的溴化锂，分离并用乙腈洗涤作为副产物形成的沉淀锂盐，合并并且浓缩滤液，在任选地纯化之后，分离并且干燥沉淀的式(I)或(II)的产物，或者b.)在低于30℃下向搅拌的式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后用四氢呋喃稀释反应混合物，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，基于起始原料计算，向分离的式(III)的季铵衍生物在乙腈中的搅拌溶液中，加入2.5-5.0当量的溴化锂，其中式(III)的X-为对甲苯磺酸盐，分离并用乙腈洗涤作为副产物形成的沉淀锂盐，将合并的母液和洗液浓缩，并且在任选地纯化之后分离并且干燥沉淀的式(I)产物，或者c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后用四氢呋喃稀释反应混合物，分离沉淀的式(III)季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，基于起始原料计算，向分离的式(III)的季铵衍生物在乙醇中的搅拌溶液中，加入2.5-5.0当量的溴化锂，其中式(III)的X-为对甲苯磺酸根，在反应完成之后，用四氢呋喃稀释反应混合物，分离并且用四氢呋喃洗涤沉淀的式(I)的产物，将它们溶解在乙醇中，向溶液中加入0.2-0.5当量的溴化锂，用四氢呋喃稀释，并且在任选纯化之后分离和干燥沉淀的式(I)产物，或者d.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，用乙醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷稀释反应混合物，并且在任选的纯化和干燥之后，分离沉淀形成的式(III)的季铵衍生物，其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，将得到的式(III)的季铵衍生物溶于丙酮，式(III)的季铵衍生物中X-为三氟甲磺酸根离子，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂，并且在任选纯化之后干燥式(I)的沉淀产物，或者e.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下向式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，分离沉淀的式(IV)的季铵衍生物，当反应在丙酮中进行时在用乙醚稀释反应混合物之后沉淀，其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，和在任选的纯化和干燥之后，将式(IV)的季铵衍生物溶解于丙酮，所述式(IV)的季铵衍生物其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂，在任选纯化式(II)的沉淀产物之后干燥，或者f.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，使包含其中X-为三氟甲磺酸根离子的式(III)或(IV)的季铵盐的反应混合物与2.5-4.0当量的基于其中X-为三氟甲磺酸根离子的式(III)或(IV)的季铵盐计算的溴化锂反应，和，在任选的纯化之后干燥分离的式(I)或(II)的沉淀产物，或者

g.)在低于30℃下向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，随后，在反应完成之后，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂，然后，在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，在沉淀完全之后，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后溶于乙醇中，将溶液与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，和分离、洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中在用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的方法d)中，其特征在于，不用分离式(III)的季铵盐，而使包含式(III)的季铵盐的反应混合物与溴化锂反应，其中式(III)的季铵盐中X-为三氟甲磺酸根离子。

3.根据权利要求1的方法，其中在用于合成式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓溴化物的方法e)中，其特征在于，不用分离式(IV)的季铵盐，而使包含式(IV)的季铵盐的反应混合物与溴化锂反应，其中式(IV)的季铵盐中X-为三氟甲磺酸根离子。

本发明涉及新的方法，该方法用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物(此后称为哌库溴铵)

和式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓溴化物(此后称为维库溴铵)。

另外，本发明涉及该方法中的式(III)和式(IV)的新中间体：

其中X-的含义为苯磺酸根(在给定的情况中，该苯磺酸根被甲基或硝基或溴原子对位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子。

已知哌库溴铵和维库溴铵为箭毒样、非去极化神经肌肉阻断剂，其可抑制神经冲动到横纹肌的传导。它们的作用可以通过加入解毒剂终止。由于两种化合物优异的生物学作用，它们都具有广泛的临床应用。它们的主要用途是在手术时在插管麻醉过程中作为肌肉松弛剂。其它应用可为用于休克疗法和用于横纹肌的痉挛疾病(spasmicdisorders)中。

哌库溴铵的合成在匈牙利专利165,000中描述，根据该专利，该方法为从2α，3α，16α，17α-二环氧基-17-乙酰氧基-5α-雄甾烷开始的多步骤化学合成。改进的合成如以下出版物中所述：ArzneimittelForschung(Drug Res.)30(I)，29，342-346。

维库溴铵的合成在英国专利1,454,749和匈牙利专利154,368中描述。详细的说明也可在以下出版物中找到：J.Med.Chem 16，1116(1973)。

已知的合成哌库溴铵和维库溴铵的最终步骤是分别由式(V)和式(VI)的二乙酸酯衍生物，用溴甲烷在丙酮或二乙醚中的溶液形成季铵盐。

已知用作上述过程中的季铵盐形成试剂的溴甲烷在室温下为高毒性的、无色的、略有气味的气体，另外，溴甲烷为破坏臭氧层的化合物。考虑到其后面的特征，其工业应用受到匈牙利法令(Hungariandecree)94/2003(2.07.)关于破坏臭氧层的化合物的严格限制，因此更实用的是使用毒性较小或完全、没有毒性的其它季铵盐形成试剂。

本发明涉及用于合成式(V)和(VI)的二乙酸酯衍生物的季铵盐的新工艺，而不使用溴甲烷作为反应试剂。意想不到地发现，可以使用溴化锂作为反应物，并且选择适当的反应条件使平衡以99％的选择性向形成哌库溴铵或维库溴铵的方向移动，从而将本发明式(III)和(IV)的“磺酸盐”型中间体的“磺酸根”离子替换为溴离子(尽管事实上其通常是平衡反应)，由此，溴甲烷反应物可以由“磺酰基甲酯”代替。

根据本发明，该工艺如下：

a.)向式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯，分离沉淀的式(III)或(IV)的季铵衍生物，其中X-为苯磺酸根(在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)、或甲磺酸根或乙磺酸根离子，

和在任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙腈，向搅拌的溶液加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，将形成的沉淀锂盐作为副产物滤掉，用乙腈洗涤，将合并的滤液浓缩，分离沉淀的式(I)或(II)的产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者

b.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后，反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，

和在任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙腈，向搅拌溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，将形成的沉淀锂盐作为副产物滤掉，用乙腈洗涤，将合并的滤液浓缩，分离沉淀的式(I)的产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者

c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物的乙醇搅拌溶液中加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，

在分离和任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙醇，向搅拌溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，

在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后，溶于乙醇中，与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，和分离、洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物，或者

d.)在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，

通过用乙醚、四氢呋喃、正己烷、或正庚烷稀释反应混合物，而将形成的式(III)季铵衍生物沉淀出来，式(III)的季铵衍生物中X-为三氟甲磺酸根离子，和

在分离和任选的纯化和干燥之后，将其溶于丙酮，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，分离式(I)的沉淀产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者

e.)在10-35℃下，向搅拌的式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氢呋喃中的溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，

分离沉淀的(当反应在丙酮中进行时，在用乙醚稀释反应混合物之后)式(IV)的季铵衍生物，其中X-指三氟甲磺酸根离子，和

在任选的纯化和干燥之后，将其溶于丙酮，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，分离沉淀的式(II)产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者

f.)在10-35℃下，向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，

使包含式(III)或(IV)的季铵盐—其中X-为三氟甲磺酸根—的反应混合物与2.5-4.0当量的溴化锂(基于式(III)或(IV)的季铵盐计算，其中X-为三氟甲磺酸根离子)反应，和

分离式(I)或(II)的沉淀产物，和在任选的纯化之后，将其干燥，或者

g.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液中加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，

在反应完成之后，向搅拌的溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料的计算)，

在反应完成之后，反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后，将其溶于乙醇，与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，并分离，洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物。

首先，优选可以在室温下进行上述工艺的季铵化步骤。在方法a)中，优选使用约3.0当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯。在方法d.)、e.)和f.)中，使用超过10％过量的三氟甲磺酸甲酯是不可行的。

优选使式(III)或(IV)的季铵盐(其中X-为苯磺酸根(在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)，甲磺酸根或乙磺酸根离子)与4.0当量的溴化锂在乙腈中反应。

优选使式(III)或(IV)的季铵盐(其中X-为三氟甲磺酸根离子)与2.5-4.0当量的溴化锂反应0.5-3.0小时。然后，将沉淀的产物滤掉、洗涤、干燥，和在给定的情况中进行纯化。

如果使用三氟甲磺酸甲酯作为反应物，式(I)和(II)的化合物的合成可以以“一釜式”进行。在这种情况下，将式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物溶于丙酮，向溶液加入1.0当量(基于待季铵化的氮原子计算)的三氟甲磺酸甲酯并在15-20℃下搅拌混合物，直到反应完成，优选进行30分钟。在反应完成之后，向反应混合物加入2.5-4.0摩尔当量的溴化锂并且继续搅拌约1小时。滤掉沉淀的式(I)或(II)的产物，然后通过在丙酮中回流纯化式(I)的哌库溴铵，而通过与乙醚搅拌纯化式(II)的维库溴铵。进行“一釜式”合成的另一种可能性在工艺g.)中给出。

本发明通过以下非限制性实施例进行说明。

实施例1

4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)

向20g(0.035mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在500ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入19.5g(0.104mol)的对甲苯磺酸甲酯，加入速率应保持温度低于30℃。将反应混合物搅拌20小时，滤掉沉淀产物，用2×50ml丙酮洗涤，悬浮在400ml丙酮中并且回流20分钟。然后，滤掉固体产物，用2×50ml丙酮洗涤并且真空干燥，得到32.0g的粗产物(熔点：160-170℃，分解)。粗产物从65ml的乙腈重结晶，得到23.04g(69.81％)的标题化合物。熔点：175-177℃(分解)。

1H NMR{500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}：

0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.29(6H，s，1′-CH3{甲苯磺酰基})；2.45(1H，m，H-2)；2.78(8H，m，N-CH2)；3.08 & 3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.17(1H，m，H-16)；3.27-3.43(8H，m，N(+)-CH2)；4.72(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺酰基})；7.48(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺酰基})

实施例2

4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸盐

在室温下向15g(0.026mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在300ml丙酮中的搅拌溶液中，加入9.0g(0.08mol)的甲磺酸甲酯。将反应混合物搅拌24小时，滤掉沉淀的产物，用2×50ml丙酮洗涤，真空干燥，得到19.83g的粗产物。将粗产物溶于100ml的乙腈中，并向搅拌的溶液中加入100ml的丙酮。滤掉固体产物，用2×25ml的丙酮和乙腈的1∶1混合物洗涤并且真空干燥，得到17.3g(83.3％)的标题化合物。熔点：270-272℃(分解)。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}：

0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.31(6H，s，CH3-SO2O(-))；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.10 & 3.11(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.27-3.44(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)

实施例3

4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐

向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入5.73g(0.035mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持温度为15-20℃。将反应混合物在该温度下搅拌25分钟，然后倾倒在1000ml的搅拌的二乙醚中，滤掉沉淀的产物，用2×50ml的丙酮和二乙醚的1∶5混合物洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.0g(96.7％)的标题化合物。熔点：160-165℃(分解)。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm))：

0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.08 &3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)

19F NMR(471MHz，DMSO-d6(CC13F)，δ(ppm))：

-77.41J19F-13C＝322.3Hz

实施例4

4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐

向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在100ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入5.7g(0.034mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持温度为15-20℃。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入200ml的四氢呋喃并且将混合物搅拌1小时。滤掉沉淀的产物，用2×20ml的四氢呋喃洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到14.25g(90.76％)的标题化合物。熔点：168-170℃(分解)。

实施例5

4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐

在20-25℃下在10分钟内向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml的丙酮搅拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌25分钟，然后加入100ml的己烷并且将混合物搅拌1小时。滤掉沉淀的产物，用2×25ml的己烷洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的标题化合物。熔点：167-170℃(分解)。

实施例6

4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐

在18-21℃下在10分钟内向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的搅拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入100ml的正庚烷并且将混合物搅拌2小时。滤掉沉淀的产物，用2×20ml的正庚烷洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的标题化合物。熔点：167-170℃(分解)。

实施例7

4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸盐

向2.5g(0.0043mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在50ml丙酮中的搅拌溶液中加入2.275g(0.013mol)的苯磺酸甲酯，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。滤掉沉淀的产物，用2×25ml的丙酮洗涤并且真空干燥。将如此得到的3.1g粗产物悬浮在50ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉固体产物，用2×10ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到2.57g(64.25％)的标题化合物。熔点：172-175℃(分解)。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS).δ(ppm))：

0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.45(1H，m，H-2)；2.79(8H，m，N-CH2)；3.09(12H，s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.61(4H，m，H-2′ & H-6′{Ph-SO2O(-)})；7.30(2H，m，H-4′(Ph-SO2O(-)))；7.31(4H，m，H-3′& H-5′(Ph-SO2O(-)))

实施例8

1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸盐

在15-20℃下向5g(0.0092mol)的2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在75ml二乙醚中的搅拌溶液中加入1.52g(0.0092mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后滤掉沉淀的产物，用2×20ml的二乙醚洗涤并且干燥。通过在50ml二乙醚中搅拌以除去痕量的起始原料而纯化这样得到的6.5g粗产物，得到6.0g(92％)的标题化合物。熔点：217-219℃(分解)。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)}：

0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.00(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.26(1H，m，H-2)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.26-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.22(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)

19F NMR(471MHz，DMSO-d6，(CC13F).δ(ppm)}：

-77.41J19F-13C＝322.4Hz

实施例9

1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶对甲苯磺酸盐

在室温下向6g(0.011mol)的2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在150ml丙酮中的搅拌溶液中，加入9g(0.048mol)的对甲苯磺酸甲酯。将反应混合物搅拌72小时，然后滤掉沉淀的产物，用2×20ml的丙酮洗涤并且干燥。将如此得到的5g粗产物悬浮在50ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉固体产物，用2×15ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到4.5g(55.9％)的标题化合物。熔点：240-245℃(分解)。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)：0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.17(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.29(3H，s，1′-CH3{甲苯磺酰基})；2.41(4H，m，N-CH2)；3.11(3H，s，N(+)-CH3)；3.24-3.47(4H，m，N(+)-CH2)；4.24(1H，m，H-16)；5.12(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺酰基})；7.49(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺酰基})

实施例10

1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶甲磺酸盐

根据实施例9中所述的方法得到标题化合物，使用2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯和甲磺酸甲酯作为起始原料。收率20％。熔点：260-263℃(分解)。

1H NMR{500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)}：

0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.30(3H，s，CH3-SO2O(-))；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.30-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.26(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)

实施例11