喹啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1、R2和A如说明书和权利要求书中定义，还涉及包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

权利要求

1.通式I的化合物，

其中

1

R 选自氢，

C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-8-烷基，其中所述C3-7-环烷基环可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基、羟基-C1-8-烷基和C1-10-烷氧基-C1-8-烷基中的一个或两个基团取代，羟基-C1-8-烷基，C1-10-烷氧基-C1-8-烷基，和杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环选自氧杂环丁烷和四氢吡喃，并可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基和卤素中的一个或两个基团取代；

2

R 选自氢，

C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-8-烷基，其中所述C3-7-环烷基环可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基、羟基-C1-8-烷基和C1-10-烷氧基-C1-8-烷基中的一个或两个基团取代，羟基-C1-8-烷基，和C1-10-烷氧基-C1-8-烷基，或者

1 2

R 和R 与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、

5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代：C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-10-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-10-烷基、C1-8-烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基；

A 选自

其中

m是0或1；

3

R 是C1-8-烷基；

n 是0或1；

4

R 是C1-8-烷基；

p 是0或1；

q 是0、1或2；

5

R 是氢或C1-8-烷基；

及其药用盐。

1

2.根据权利要求1的式I化合物，其中R 选自氢，C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-8-烷基，其中所述C3-7-环烷基环可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基或C1-10-烷氧基-C1-8-烷基中的一个或两个基团取代，羟基-C1-8-烷基，C1-10-烷氧基-C1-8-烷基，和杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环选自氧杂环丁烷和四氢吡喃，并可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基或卤素的一个或两个基团取代，并且2

R 是氢或C1-8-烷基。

1

3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 选自C1-8-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-8-烷基，其中所述C3-7-环烷基环可以是未取代的或者被C1-10-烷氧基-C1-8-烷基取代，C1-10-烷氧基-C1-8-烷基，和杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环选自氧杂环丁烷和四氢吡喃，并可以是未取代的或者被选自C1-8-烷基或卤素中的一个或两个基团取代，2

并且R 是氢或C1-8-烷基。

1 2

4.根据权利要求3的式I化合物，其中R 和R 是C1-8-烷基。

1 2

5.根据权利要求1的式I化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环是未取代的或者被独立地选自C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-10-烷基、氰基、羟基、C1-8-烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基中的一个、两个或三个基团取代。

1 2

6.根据权利要求1的式I化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环是未取代的或者被独立地选自C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-10-烷基、氰基、羟基、C1-8-烷氧基和氧代基中的一个、两个或三个基团取代。

1 2

7.根据权利要求1的式I化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子一起形成选自吗啉、哌啶、2，5-二氢吡咯、吡咯烷、氮杂环庚烷、哌嗪、氮杂环丁烷、硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶的杂环，所述杂环是未取代的或者被独立地选自C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-10-烷基、氰基、羟基、C1-8-烷氧基和氧代基中的一个、两个或三个基团取代。

1 2

8.根据权利要求1的式I化合物，其中R 和R 与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、3，6-二氢-2H-吡啶基、哌啶基、

2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-羟基哌啶基、4，4-二氟哌啶基、2，5-二氢吡咯基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-氰基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基和氮杂环丁烷基。

9.根据权利要求1的式I化合物，其中A表示3

其中m是0或1，并且R 是C1-8-烷基。

10.根据权利要求9的式I化合物，其中m是0。

11.根据权利要求9的式I化合物，其中m是1。

12.根据权利要求1的式I化合物，其中A表示4

其中n是0或1；并且R 是C1-8-烷基。

13.根据权利要求12的式I化合物，其中n是0。

14.根据权利要求1的式I化合物，其中A表示5

其中p是0或1，q是0、1或2，并且R 是氢或C1-8-烷基。

15.根据权利要求14的式I化合物，其中p是1。

5

16.根据权利要求14或15的式I化合物，其中R 是氢。

17.根据权利要求1的式I化合物，其选自[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸二甲基酰胺，(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，吗啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，(2-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

(4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

(4-甲氧基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙 氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吗啉-4-基-甲酮，氮杂环丁烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

(2-甲基-吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙 氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

(S)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羟甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丁基-酰胺，

6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，及其药用盐。

18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(S)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，及其药用盐。

19.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：a)将式II化合物

其中R是C1-8-烷基，

在三烷基膦或三苯膦的存在下和重氮化合物的存在下与式III的醇反应，HO-A III

其中A如权利要求1所定义，

获得式IV化合物

并且在酸性或碱性条件下将式IV的酯转化成式V的酸并且在碱性条件下，在偶联剂的帮助下将式V化合物与式VI的胺偶联

1 2

H-NRR VI

1 2

其中R 和R 如权利要求1所定义，获得式I化合物其中A、R1和R2如权利要求1所定义，并且如果需要，

将获得的化合物转化成药用盐。

20.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅药，其中所述辅药选自稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂。

21.根据权利要求20的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

22.根据权利要求1至18中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

23.根据权利要求22的应用，用于治疗和/或预防肥胖症。

说明书

喹啉衍生物

[0001] 本发明涉及新型的喹啉衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它病症。

[0002] 具体地，本发明涉及以下通式的化合物，

[0003]

[0004] 其中

[0005] R1选自氢，

[0006] 低级烷基，低级链烯基，

[0007] 环烷基或低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被选自低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基烷基的一个或两个基团取代，

[0008] 低级羟烷基，

[0009] 低级烷氧基烷基，和

[0010] 低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基和卤素的一个或两个基团取代；

[0011] R2选自氢，

[0012] 低级烷基，低级链烯基，

[0013] 环烷基或低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被选自低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基烷基的一个或两个基团取代，

[0014] 低级羟烷基，

[0015] 低级烷氧基烷基，和

[0016] 低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基和卤素的一个或两个基团取代；或者

[0017] R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的或
被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、羟烷基、低级烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基；

[0018] A选自

[0019]

[0020] 其中

[0021] m是0、1或2；

[0022] R3是低级烷基；

[0023] n是0、1或2；

[0024] R7是低级烷基；

[0025] p是0、1或2；

[0026] q是0、1或2；

[0027] R5是氢或低级烷基；

[0028] 及其药用盐。

[0029] 式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。

[0030] 组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal
Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸
分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠
炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺
乳动物的脑中，组胺是在组胺能细胞体中合成的，所述组胺能细胞体是在后底下丘脑的结
节乳头状核的中央发现的。从那，组胺能细胞体投射到不同脑区域(Panula 等，Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。

[0031] 根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在中枢神经系统(CNS)和周围中的所有作用。

[0032] H3受体主要定位在CNS中。作为自身受体，H3受体固有地抑制组胺从组胺能神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，
23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、
多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系
统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等
TheHistamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，
Amsterdam，The Netherlands)。H3受体是固有活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况
下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导
致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而
阻断外源组胺作用和将受体从其固有活性(抑制性)形式转变为中性状态。

[0033] H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。

[0034] H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包
括肥 胖症，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock 等，European J.of
Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷
多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫
发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物
滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。

[0035] 因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受
体的调节有关的疾病。

[0036] 在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。

[0037] 术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。
直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲
基。

[0038] 术语″低级链烯基″或″C2-C8-链烯基″，单独或组合，表示包含烯键和至多8个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烷基。链烯基的实例有乙烯基，
1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例
是2-丙烯基。

[0039] 术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是其中R′是低级烷基的R′-O-基，而术语″低级烷基″具有先前规定的含义。低级烷氧基
的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁
氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。

[0040] 术语″低级烷氧基烷基″或″烷氧基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基替换。其中，优选的低级烷氧基
烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基，特别优选甲氧基甲基。

[0041] 术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。

[0042] 术语″低级卤代烷基″或″卤素-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。优
选的卤代低级烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。

[0043] 术语″低级卤代烷氧基″或″卤素-C1-C8-烷氧基″是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最
优选氟。优选的卤代低级烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选
三氟甲氧基。

[0044] 术语″低级羟烷基″或″羟基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基替换。低级羟烷基的实例有羟甲基或羟乙基。

[0045] 术语″环烷基″或″C3-C7-环烷基″表示含有3-7个碳原子的环烷基环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。如本说明书所定义，所述环烷基环可以任选被取代。
特别优选的是环丙基。

[0046] 术语″低级环烷基烷基″或″C3-C7-环烷基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的环烷基替换。优选的低级环烷基烷
基的实例是环丙基甲基或其中环丙基被低级烷基、低级羟烷基或低级烷氧基烷基，优选甲
氧基甲基取代的环丙基甲基。

[0047] 术语″杂环基″是指结合了一个、两个或三个选自氮、氧或硫的杂原子的一价饱和或部分不饱和环。如本说明书所定义，杂环基环可以任选被取代。杂环基部分的实例包
括氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，二氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基，氮杂 基，二氢
吡咯基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，二氢呋喃基，二氢吡喃基或四氢吡喃基。特别优选
氧杂环丁烷基，哌啶基和吗啉基。

[0048] 术语″低级杂环基烷基″或″杂环基-C1-C8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基替换。优选的低级杂环基烷基的
实例是3-氟氧杂环丁烷-3-基。

[0049] 术语″任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环″是指饱和或部分不饱和的N-杂环，其可以任选含有另外的氮、氧或硫原
子，如2，5-二氢吡咯烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或3，6-二氢-2H-吡啶基。所述杂环
可以是未取代的或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团
取代。

[0050] 术语″氨基甲酰基″是指基团-CO-NH2。

[0051] 术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的 是无机酸如盐酸，氢溴
酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无
机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐
等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺
的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性
离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。

[0052] 式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上
可接受的溶剂化物。

[0053] ″异构体″是具有相同分子式但是性质或它们原子的结合顺序或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜
像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而非可重叠的镜像立体异构体被称为″对映
体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中
心″。

[0054] 详细地，本发明涉及以下通式的化合物，

[0055]

[0056] 其中

[0057] R1选自氢，

[0058] 低级烷基，低级链烯基，

[0059] 环烷基或低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被选自低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基烷基的一个或两个基团取代，

[0060] 低级羟烷基，

[0061] 低级烷氧基烷基，和

[0062] 低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基和卤素的一个或两个基团取代；

[0063] R2选自氢，

[0064] 低级烷基，低级链烯基，

[0065] 环烷基或低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被选自低级烷基、低级羟烷基和低级烷氧基烷基的一个或两个基团取代，

[0066] 低级羟烷基，

[0067] 低级烷氧基烷基，和

[0068] 低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基和卤素的一个或两个基团取代；或者

[0069] R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述饱和或部分不饱和的杂环是未取代的或
被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、羟烷基、低级烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基；

[0070] A选自

[0071]

[0072] 其中

[0073] m是0、1或2；3

[0074] R 是低级烷基；

[0075] n是0、1或2；7

[0076] R 是低级烷基；

[0077] p是0、1或2；

[0078] q是0、1或2；5

[0079] R 是氢或低级烷基；

[0080] 及其药用盐。1

[0081] 优选的本发明的式I化合物是那些化合物，其中R 选自氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被选自低级烷基、低
级羟烷基或低级烷氧基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基和低级杂环基烷基的一个或两
个基团取代，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基或卤素的一个或两个
2
基团取代，和R 是氢或低级烷基。

[0082] 更优选根据本发明的式I化合物，其中R1选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以是未取代的或者被低级烷氧基烷基取代，

[0083] 低级烷氧基烷基，和低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或者被选自低级烷基或卤素的一个或两个基团取代，

[0084] 并且R2是氢或低级烷基。

[0085] 特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2是低级烷基。

[0086] 另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或
部分不饱和的杂环，所述杂环是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立
地选自低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、羟烷基、低级烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基。

[0087] 优选的式I化合物是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，
所述杂环是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自低级烷基、卤
素、卤代烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基和氨基甲酰基。

[0088] 更优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环是
未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，所述基团独立地选自低级烷基、卤素、卤代烷
基、氰基、羟基、低级 烷氧基和氧代基。

[0089] 还更优选的是这样的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述杂环是未取代的或者被一个、两个或三个基团取代，所述
基团独立地选自低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、低级烷氧基和氧代基。

[0090] 特别优选的是这样的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，3，6-二氢-2H-吡啶基，哌
啶基，2-甲基哌啶基，3-甲基哌啶基，4-羟基哌啶基，4，4-二氟哌啶基，2，5-二氢吡咯基，
4-甲基哌啶基，吡咯烷基，2-甲基吡咯烷基，2-三氟甲基吡咯烷基，2-氰基吡咯烷基，3-羟
基吡咯烷基和氮杂环丁烷基。

[0091] 此外，优选这样的根据本发明的式I化合物，其中A表示

[0092]

[0093] 并且其中m是0、1或2，R3是低级烷基。

[0094] 在这一组中，优选其中m是0的那些式I化合物，从而意味着吡咯烷基是优选的。

[0095] 进一步优选的组包括那些式I化合物，其中m是1，从而意味着哌啶基也是优选的。

[0096] 同样优选的是根据本发明的式I化合物，其中A表示

[0097]

[0098] 并且其中n是0、1或2；和R4是低级烷基，更优选其中n是0的那些化合物，从而意味着吡咯烷衍生物是更优选的。

[0099] 进一步优选的根据本发明的式I化合物是那些式I化合物，其中A表示

[0100]5

[0101] 其中p是0、1或2，q是0、1或2，并且R 是氢或低级烷基。

[0102] 这一组中，优选那些式I化合物，其中p是1，从而意味着哌啶基是优选的。特别优选的是那些式I化合物，其中p是1并且q是1。
5

[0103] 此外，优选其中R 是氢的化合物。

[0104] 优选的式I化合物的实例如下：

[0105] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0106] (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0107] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，

[0108] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0109] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，

[0110] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，

[0111] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0112] (4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0113] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0114] (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，

[0115] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，

[0116] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0117] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，

[0118] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0119] (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0120] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

[0121] 6-(1-异丙基(iopropyl)-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

[0122] {6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

[0123] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，

[0124] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，

[0125] (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0126] (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0127] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，

[0128] (R)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，

[0129] (1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0130] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸二甲基酰胺

[0131] (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0132] ([6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0133] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，

[0134] ([6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0135] [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0136] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，

[0137] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，

[0138] {[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0139] [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0140] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，

[0141] [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，

[0142] [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)- 甲酮，

[0143] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，

[0144] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0145] (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0146] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

[0147] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

[0148] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

[0149] (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0150] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，

[0151] (4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0152] (4-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮

[0153] 吗啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0154] (2-甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0155] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，

[0156] [6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0157] (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0158] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，

[0159] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0160] (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0161] (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0162] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，

[0163] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

[0164] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

[0165] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

[0166] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，

[0167] (2-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0168] [6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，

[0169] (R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，

[0170] (1，1-二氧代--硫代吗啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0171] (4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

[0172] {6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，

[0173] (R)-1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-吡咯烷-2-腈，

[0174] (1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

[0175] (4-甲氧基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

[0176] {6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吗啉-4-基-甲酮，

[0177] 氮杂环丁烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

[0178] 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，

[0179] 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

[0180] (2-甲基-吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，

[0181] (S)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，

[0182] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0183] (4-羟甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0184] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丁基-酰胺，

[0185] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，

[0186] 及其药用盐。

[0187] 本发明特别优选的式I化合物如下：

[0188] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，

[0189] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0190] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，

[0191] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0192] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺，

[0193] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-酰胺，

[0194] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，

[0195] (R)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，

[0196] 氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，

[0197] (R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，

[0198] (S)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，及其药用盐。

[0199] 另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。

[0200] 式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也
形成本发明的一部分。

[0201] 式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异
构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或
不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得光学活性形
式。本发明包括所有这些形式。

[0202] 应当理解本发明通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不
稳定的衍生物也在本发明的范围内。

[0203] 本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物

[0204]

[0205] 其中R是低级烷基，

[0206] 与式III的醇

[0207] HO-A III

[0208] 其中A如此前所定义，

[0209] 在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反应，获得式IV的化合物

[0210]

[0211] 和在酸性或碱性条件下将式IV的酯转化成式V的酸

[0212]

[0213] 和在碱性条件下，在偶联剂的帮助下将式V化合物与式VI的胺偶联

[0214] H-NR1R2 VI

[0215] 其中R1和R2如此前所定义，获得式I化合物

[0216]

[0217] 其中A、R1和R2如此前所定义，

[0218] 并且如果需要，

[0219] 将获得的化合物转化为药用盐。

[0220] 用于式V化合物与式VI的胺的反应的偶联剂是，例如N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐
(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。

[0221] 更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是已知的。原材
料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献中
或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。

[0222] 方案1

[0223]

[0224] 式II化合物可以由可商购的6-甲氧基-喹啉(1)开始制备，6-甲氧基-喹啉(1)可以通过在回流条件下与过氧化氢和溶剂如乙酸反应转化成N-氧化物2。通过
Reisset’sche反应(Ber.，38，1610(1905)的改进方法，将6-甲氧基-喹啉-1-氧化物与氰
化银和苯甲酰氯反应，获得6-甲氧基-喹啉-2-腈3。可以使用酸性或碱性介质影响氰基
的水解。我们发现使用碱如氢氧化钠是方便的，并且在混合物的酸处理后，我们获得了相应
的6-甲氧基-喹啉-2- 羧酸4。用酸，如48％的氢溴酸水溶液除去甲基，得到6-羟基-喹
啉-2-羧酸(5)。可以用醇如乙醇和酸如硫酸将该酸酯化，得到6-羟基-喹啉-2-羧酸酯
II，例如6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯(IIa)。

[0225] 本发明式I化合物的制备可以以顺序或者汇集合成路线进行。本发明的合成在下列方案中显示。进行反应和纯化所获产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。下列
方法描述中使用的取代基和符号具有以上提供的含义，除非有相反指示。

[0226] 方案2

[0227]

[0228] 通式I的化合物可以按照如下方案2制备：

[0229] a)醚的合成是文献中广泛叙述的，且其方法是本领域技术人员已知的(关于文献中所述的影响这类反应的反应条件可参阅例如：ComprehensiveOrganic
Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard
C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。采用在所谓“Mitsunobu反应”中通
常采用的反应条件可以影响该转化反应，Mitsunobu反应是本领域技术人员已知且广为述
及的(Hughes，DavidL.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions(John Wiley & Sons，
NewYork，1992，42，335-656)。我们发现，式II的酯与式III的醇(或者是商购的，或者是按
照参考文献中所述方法或本领域已知方法可制备的；视 情况而定)在如下条件下可方便
地偶联：采用膦如三烷基膦例如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯膦(Ph3P)等以及重氮化合物如
偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(任选地聚合物结合)、四甲基偶氮
二羧酰胺等，并采用一种通常用于这类转化的溶剂，如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等。
对所用溶剂的性质无特别限制，只要它对反应或涉及的试剂无不良影响以及它能溶解所述
试剂(至少达一定程度)即可。该反应可在广泛的温度范围内进行，准确的反应温度对本
发明并非关键。我们发现，在从环境温度加热到回流温度的条件下，反应可方便地进行。反
应所需的时间也可有很大的变化，取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，
从0.5小时至数天的时间通常足以产生式IV化合物。

[0230] b)酯的水解在文献中广泛描述并且其方法是本领域技术人员已知的(关于文献中描述的影响该反应的反应条件参见例如：)。采用酸性或碱性介质可以影响该转化。我们
发现使用采用酸如HCl的酸性条件和溶剂如二噁烷、THF等是方便的。对所用溶剂的性质
无特别限制，只要它对反应或涉及的试剂无不良影响以及它能溶解所述试剂(至少达一定
程度)即可。该反应可在广泛的温度范围内进行，准确的反应温度对本发明并非关键。我
们发现，在从环境温度加热到回流温度的条件下，反应可方便地进行。反应所需的时间也可
有很大的变化，取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，从0.5小时至数天
的时间通常足以产生式VI化合物。

[0231] c)羧酸与胺的偶联在文献中广泛描述并且方法是本领域技术人员已知的(关于文献中描述的影响该反应的反应条件参见例如：ComprehensiveOrganic
Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard
C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。式IV的6-烷氧基-喹啉-2-羧酸可
以通过使用偶联剂与胺V(或者可商购，或者可以通过参考文献描述的方法或通过本领域
已知的方法获得；视情况而定)偶联方便地转化为相应的酰胺。例如，可以同样良好地使用
偶联剂如N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲 基]-1H-1，2，3-三唑并
[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并
三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等来进行该转化。我们发现，
在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱的存在下反应可方便地进行。对于采用的溶剂的性
质没有特别限制，只要它对反应或涉及的试剂没有不利影响并且它可以至少在某种程度上
溶解所述试剂即可。适当的溶剂的实例包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对于该
阶段使用的碱的性质没有特别限制，通常用于该类型反应的任何碱可以同等地在此使用。
这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽温度范围内进行，并且精确
的反应温度对于本发明不是关键性的。我们发现，在从环境温度加热至回流下的条件下反
应可方便地进行。反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应
温度和试剂性质。然而，0.5小时至数天的时间通常足以产生式I的酰胺衍生物。

[0232] 如上所述，本发明的式I化合物可作为药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。这类疾病的实例有肥胖症，代谢综合症(综合症X)，神经疾病包括早老性
痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫
痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的
气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。优选作为治疗和/或预防肥胖症的药物的应
用。

[0233] 本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅药。

[0234] 此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。这些疾病的实例有肥胖症，代谢
综合征(综合征X)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度
认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反 应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。 [0235] 在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾
病的方法。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(综合征X)，神经系统疾病，包括早老性
痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气
道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。治疗和/或预防肥胖症的方法是优选的。

[0236] 本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(综合征X)，神经系统疾病，包
括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障
碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式I化合物在治疗和/或预
防肥胖症中的应用是优选的。

[0237] 另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(综合
征X)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认
知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式
I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用是优选的。

[0238] 式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。

[0239] 进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。

[0240] 与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定

[0241] 使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。

[0242] 将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)与递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)
来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体
积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸
透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的
含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们
加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温在200rpm振荡平板2小时后，在Packard
top-counter中测定滤器上的放射量。

[0243] 结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O和0.5M NaCl pH7.4。

[0244] H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如
3
约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在 H(R)α-甲基组胺(1nM
终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸
盐来测定非特异性结合。

[0245] 所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方
程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)Biochem Pharmacol 22，3099-3108)。

[0246] 本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。

[0247] 下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。

[0248]Ki(nM)
实施例2 200
实施例14 78
实施例64 450

[0249] 式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭
剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以
注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。

[0250] 药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果
需要，与普通的药物辅药一起制成盖仑给药形式。

[0251] 合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶
胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体
多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合
适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液
体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、
液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

[0252] 可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅药。

[0253] 根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，
可考虑的日剂量为约1mg到约1000，特别是 约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数
个剂量单位施用是方便的。

[0254] 药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。

[0255] 如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例

[0256] 中间体1

[0257] 6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯

[0258] a)6-甲氧基-喹啉1-氧化物

[0259]

[0260] 将6-甲氧基喹啉(15g，0.094mol)溶解在乙酸(97ml)中并且用过氧化氢(37ml)处理。将混合物在100℃搅拌2小时。在蒸发至干后，向残余物中加入100ml水直至出现沉
淀物。过滤并且用水洗涤，得到黄色沉淀物，将其在真空下干燥，得到13.5g的标题化合物，
+
为淡黄色固体(82％)。MS(m/e)：176.3(M+H)。

[0261] b)6-甲氧基-喹啉-2-腈

[0262]

[0263] 将30ml氯 仿 中 的6-甲 氧 基 -喹 啉 -1-氧 化 物(13.48g，0.076mol) 用3.87g(0.028mol)的苯甲酰氯和3.65g(0.027mol)的氰化银处理。将混合物在室温搅拌4
小时，并且搅拌至回流另外的14h。在蒸发溶剂至一半体积时，将混合物冷却到0℃，出现银
盐沉淀物。过滤混合物并且浓缩溶液，将固体残余物用乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到
+
11g(82％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)＝185.3(M+H)。

[0264] c)6-甲氧基-喹啉-2-羧酸

[0265]

[0266] 将在96ml甲醇中的6-甲氧基-喹啉-2-腈(9.3g，0.050mol)用240ml的20％NaOH处理，将混合物在密封管中加热到120℃过夜。在冷却到0℃后出现沉淀物。过滤混合
物，将得到的钠盐悬浮在水中。加入25％HCl直至pH 3-4，得到沉淀物形式的酸，将其过滤
并且在真空下干燥。将第一次过滤的母液用25％HCl酸化到pH 3-4直至出现沉淀物。过
滤沉淀物，将固体用水洗涤并且在真空下干燥，得到9.6g(86％)的标题化合物，为浅棕色
+
固体。MS(m/e)＝204(M+H)。

[0267] d)6-羟基-喹啉-2-羧酸

[0268]

[0269] 将6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4g，0.019mol)悬浮在48％的氢溴酸水溶液(80ml)中，并且将混合物在125℃加热过夜。在冷却到0℃后，加入氢氧化铵直至pH 6-7，
接着加入HCl直至pH 3-4，使化合物沉淀。过滤固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到
3.5g(0.0185mol，97％理论值)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)＝190.1(M+H)+。

[0270] e)6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯

[0271]

[0272] 将6-羟基-喹啉-2-羧酸(2.3g，0.012mol)溶解在无水乙醇(150ml)中。加入硫酸(0.550ml，0.0096mol)，并且将混合物回流16小时。在冷却到室温后，蒸发乙醇，并且加
入60ml的乙酸乙酯、50ml的冷水。用固体NaHCO3 将pH调节到7。萃取并且浓缩有机相，得
到标题产物，为淡黄色固体，该产物不经纯化地用于下一步骤(2.1g，81％理论值)。MS(m/
+
e)＝218.4(M+H)。

[0273] 中间体2

[0274] (6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0275] a)6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯

[0276]

[0277] 将1g(0.0046mol)的6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯、2.4g(0.0092mol)的三苯膦(Fluka)、2.4g(0.0092mol)的1-异丙基-哌啶-4-醇和1.6ml(0.0092mol)的40％氮杂二
羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在100ml THF中的混合物在35℃长时间搅拌。混合物通过二氧化
硅垫过滤并且用30ml THF洗涤。将混合物蒸发至干并且在二氧化硅上纯化，用DCM/MeOH
98/2的梯度洗脱。蒸发产物部分，并且用乙醚研磨残余物，在真空干燥后得到1.3mg(83％)
+
的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：343.3(M+H)。

[0278] b)6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0279]

[0280] 将6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(1.1g，0.0033mol)溶解在二噁烷(25ml)中。加入37％HCl(2.06ml，0.066mol)，将混合物在85℃搅拌16小时。
蒸发二噁烷，并且使用甲苯(3×15ml)通过共沸蒸馏除去剩余的水。在蒸发甲苯后，获得标
+
题化合物，真空干燥后为黄色固体(1.3g，100％理论值)。MS(m/e)＝315.2(M+H)。

[0281] 中间体3

[0282] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0283] a)6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯

[0284]

[0285] 将0.960g(0.0044mol)的6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯、2.32g(0.0088mmol)的三苯膦(Fluka)、0.739g(0.0057mmol)的1-异丙基-3-吡咯烷醇和1.61ml(0.0088mmol)的
40％氮杂二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在100mlTHF中的混合物在35℃长时间搅拌。混合物
通过二氧化硅垫过滤并且用30ml的THF洗涤。将混合物蒸发至干并且在二氧化硅上纯化，
用DCM/MeOH 98/2的梯度洗脱。蒸发产物部分，并且用乙醚研磨残余物，在真空干燥后得到
1.35g(94％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：329.3(M+H)+。

[0286] b)6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0287]

[0288] 将6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(0.5g，0.002mol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入37％HCl(0.94ml，0.03mol)，将混合物在85℃搅拌16小时。
蒸发二噁烷，并且使用甲苯(3×15ml)通过共沸蒸馏除去剩余的水。在蒸发甲苯后，获得标
+
题化合物，真空干燥后为黄色固体(0.570g，100％理论值)。MS(m/e)＝301.2(M+H)。

[0289] 中间体4

[0290] 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0291] a)6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯

[0292]

[0293] 将0.400g(0.002mol)的6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯、0.966g(0.004mmol)的三苯膦(Fluka)、0.396g(0.003mmol)的3-哌啶-1-基-丙-1-醇和0.68ml(0.004mmol)的40％
氮杂二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在40ml THF中的混合物在35℃长时间搅拌。混合物通过
二氧化硅垫过滤并且用30ml的THF洗涤。将混合物蒸发至干并且在二氧化硅上纯化，用
97/3/0.5至90/10/0.5的DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱。蒸发产物部分，并且用乙醚研磨残余
+
物，在真空干燥后得到0.600g(93％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：343.3(M+H)。

[0294] b)6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0295]

[0296] 将6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(0.6g，0.002mol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入37％HCl(1.08ml，0.035mol)，将混合物在85℃搅拌16小时。蒸发二
噁烷，并且使用甲苯(3×10ml)通过共沸蒸馏除去剩余的水。在蒸发甲苯后，获得标题化合
+
物，真空干燥后为黄色固体(0.592g，96％理论值)。MS(m/e)＝315.3(M+H)。

[0297] 中间体5

[0298] 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0299] a)6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸乙酯

[0300]

[0301] 将0.400g(0.002mol)的6-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯、0.966g(0.004mmol)的三苯膦(Fluka)、0.396g(0.003mmol)的1-甲基-2-吡咯烷乙醇和0.68ml(0.004mmol)的40％
氮杂二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在40ml THF中的混合物在35℃长时间搅拌。混合物通
过二氧化硅垫过滤并且用30ml THF洗涤。将混合物蒸发至干并且在二氧化硅上纯化，用
97/3/0.5至90/10/0.5的DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脱。蒸发产物部分，并且用乙醚研磨残余
+
物，在真空干燥后得到0.317g(53％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：329.2(M+H)。

[0302] b)6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐

[0303]

[0304] 将6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸乙酯(0.310g，0.001mol)溶解在二噁烷(10ml)中。加入37％HCl(0.580ml，0.019mol)，将混合物在85℃
搅拌16小时。蒸发二噁烷，并且使用甲苯(3x10ml)通过共沸蒸馏除去剩余的水。在蒸
发甲苯后，获得标题化合物，真空干燥后为黄色固体(0.395g，96％理论值)。MS(m/e)＝
301.3(M+H)+。

[0305] 实施例1

[0306] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮

[0307] 将6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐(30mg，0.086mmol，参见中间体2)溶解在DMF(0.300ml)中。加入1，1′-羰基-二咪唑(17mg，
0.10mmol)，将混合物搅拌半小时。加入4-甲氧基-哌啶(6mg，0.014mmol)，并且将混合物
搅拌过夜。将混合物用0.4ml甲醇稀释，并且在反相材料的制备型HPLC上进行纯化，用乙
腈/水/三乙胺梯度洗脱。将产物部分蒸发至干，得到4.7mg(14％)的标题化合物，为浅棕
色固体。MS(m/e)：412.4(MH+，100％)。

[0308] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐和相应的胺合成更多的衍生物。结果示于表1中，包括实施例2
至26。

[0309] 表1

[0310]

[0311]

[0312]

[0313]编 系统命名 MW 原材料 实测 MW
号 (M+H)+
甲基-环丙基甲 基)-酰胺 (1-甲氧基甲基-环丙基)- 甲胺(可商购)
18 {6-(1-异丙基-哌 啶-4-基氧基)-喹 425.57 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 426.4啉-2-羧酸[2-(四氢 吡喃-4-基)-乙基]- 盐酸 盐，和 2-(四氢-吡喃-4-基)-乙胺 (可商购)酰胺
19 [6-(1-异丙基-哌啶 -4-基氧基)-喹啉 383.4 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 384.3-2-基]-吗啉-4-基- 甲酮 盐酸 盐，和 吗啉(可商购)
20 6-(1-异丙基-哌啶 -4-基氧基)-喹啉 409.57 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 410.6-2-羧酸环己基-甲 基-酰胺 盐酸 盐，和 环己基-甲基-酰胺(可商 购)
21 (4，4-二氟-哌啶-1- 基)-[6-(1-异丙基- 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 418.3哌啶-4-基氧基)- 喹啉-2-基]-甲酮 417.497 盐酸 盐，和 4，4-二氟-哌啶(可商购)
22 (3-羟基-吡咯烷-1- 基)-[6-(1-异丙基- 383.4 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 384.3哌啶-4-基氧基)- 喹啉-2-基]-甲酮 盐酸 盐，和 3-羟基-吡咯烷(可商购)
23 [6-(1-异丙基-哌啶 -4-基氧基)-喹啉 367.49 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 368.2-2-基]-吡咯烷-1- 基-甲酮 盐酸 盐，和 吡咯烷(可商购)
24 (R)-1-[6-(1-异丙 基-哌啶-4-基氧 392.5 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 393.3基)-喹啉-2-羰基]- 吡咯烷-2-腈 盐酸 盐，和 ((R)-吡咯烷-2-腈(可商 购)
25 (1，1-二氧代--硫代 431.5 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 432.4
吗啉-4-基)-[6-(1- 异丙基-哌啶-4-基 基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸 盐，和 硫代吗啉1， 氧基)-喹啉-2-基]- 甲酮 1-二氧化物
26 6-(1-异丙基-哌啶 -4-基氧基)-喹啉 341.5 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧 基)-喹啉-2-羧酸1∶1 342.2-2-羧酸二甲基酰 胺 盐酸 盐，和 二甲基酰胺(可商购)

[0314] 实施例27

[0315] (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮

[0316] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐(中间体3)和2，5-二氢吡咯(可商购)合成(2，5-二氢-吡
咯-1-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。标题化合物的产
+
率为18％(5.7mg)，为灰白色固体。MS(m/e)：352.5(MH，100％)。

[0317] 据此，从6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐和相应的胺合成更多的衍生物。结果示于表2中，包括实施例28至46。

[0318] 表2

[0319]实施例 系统命名 MW 原材料 实测 MW
编 号 (M+H)+
28 ([6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 398.4基)-喹啉-2- 基]-(4-甲氧基-哌啶-1- 397.52酸1∶1盐 酸盐，和 4-甲氧基-哌啶
基)-甲酮
29 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 342.2啉-2-羧酸 乙基-甲基-酰胺 341.45酸1∶1 盐酸盐，和 乙基-甲基-酰胺(可商购)
30 ([6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 382.3啉-2- 基]-(4-甲基-哌啶-1- 基)-甲酮381.52酸1∶1 盐酸盐，和 4-甲基-哌啶(可商购)
31 [6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 368.3基)-喹啉-2- 基]-(2-甲基-吡咯烷-1- 367.49酸1∶1盐 酸盐，和 2-甲基-吡咯烷(可商购)
基)-甲酮
32 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 356.4啉-2-羧酸 叔丁基酰胺 355.48酸1∶1盐 酸盐，和 叔丁基酰胺(可商购)
33 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 396.3啉-2-羧酸 环丙基甲基-丙基-酰胺 395.551∶1盐 酸盐，和 环丙基甲基-丙基-酰胺 (可商购)
34 {[6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 382.3啉-2- 基]-(2-甲基-哌啶-1- 基)-甲酮381.52酸1∶1盐 酸盐，和 2-甲基-哌啶(可商购)
35 [6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 382.3啉-2- 基]-(3-甲基-哌啶-1- 基)-甲酮381.52酸1∶1盐 酸盐，和 3-甲基-哌啶(可商购)
36 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧 356.4啉-2-羧酸 异丙基-甲基-酰胺 355.48酸1∶1盐 酸盐，和
实施 系统命名 MW 原材料 实测 MW
例编 号 (M+H)+
异丙基-甲基-胺(可商 购)
37 [6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 386.3啉-2-基]- 硫代吗啉-4-基-甲酮 385.53 1∶1盐 酸盐，和 硫代吗啉(可商购)
38 [6-(1-异丙基-吡咯烷 -3-基氧 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 422.3基)-喹啉-2- 基]-(2-三氟甲基-吡咯 421.46 1∶1盐 酸盐，和 2-三氟甲基-吡咯烷(可 商购)烷-1-基)-甲酮
39 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 386.4啉-2-羧酸 乙基-(2-甲氧基-乙基)- 385.51 1∶1盐 酸盐，和 乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺 (可酰胺 商购)
40 氮杂环丁烷-1-基 -[6-(1-异丙基-吡 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 340.3咯烷 -3-基氧基)-喹啉-2-基]- 甲酮 339.44 1∶1盐 酸盐，和 氮杂环丁烷(可商购)
41 (3，6-二氢-2H-吡啶-1- 基)-[6-(1-异 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 366.2丙基-吡咯 烷-3-基氧基)-喹啉-2- 365.48 1∶1盐 酸盐，和 1，2，3，6-四氢-吡啶(可商 购)基]-甲酮
42 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 388.3啉-2-羧酸 (3-氟-氧杂环丁烷-3-基 387.45 1∶1盐 酸盐，和
甲基)-酰胺 (3-氟-氧杂环丁烷-3-基)- 甲胺
43 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 398.4啉-2-羧酸 (1-甲氧基甲基-环丙基 甲397.52 1∶1盐 酸盐，和 (1-甲氧基甲基-环丙基)- 甲胺基)-酰胺
44 6-(1-异丙基-吡咯烷-3- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 412.4啉-2-羧酸 [2-(四氢-吡喃-4-基)-乙 411.55 1∶1盐 酸盐，和 2-(四氢-吡喃-4-基)-乙胺
基]-酰胺
45 (4，4-二氟-哌啶-1- 基)-[6-(1-异 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 404.4丙基-吡咯 烷-3-基氧基)-喹啉-2- 403.5 1∶1盐 酸盐，和 4，4-二氟-哌啶(可商购)
基]-甲酮
46 [6-(1-异丙基-哌啶-4- 基氧基)-喹 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基 氧基)-喹啉-2-羧酸 370.3啉-2-基]-吗 啉-4-基-甲酮 369.4 1∶1盐 酸盐，和 吗啉(可商购)

[0320] 实施例47

[0321] (4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮

[0322] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐(中间体4)和4-甲氧基-哌啶(可商购)合成(4-甲氧基-哌
啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。标题化合物的产率为22％
+
(7.8mg)，为灰白色固体。MS(m/e)：412.4(MH，100％)。

[0323] 据此，从6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐和相应的胺合成更多的衍生物。结果示于表中3，包括实施例48至66。

[0324] 表3

[0325]实施例 系统命名 MW 原材料 实测 MW
编 号 (M+H)+
48 (4-甲基-哌啶-1- 基)-[6-(3-哌啶-1- 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 396.3基-丙氧基)-喹啉 -2-基]-甲酮 395.55盐酸 盐，和 4-甲基-哌啶(可商购)
49 吗啉-4-基-[6-(3- 哌啶-1-基-丙氧 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 384.3基)-喹啉-2-基]- 甲酮 383.49盐酸 盐，和 吗啉(可商购)
50 (2-甲基-吡咯烷 -1-基)-[6-(3-哌啶 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 382.4-1-基-丙氧基)-喹 啉-2-基]-甲酮 381.52盐酸 盐，和 2-甲基-吡咯烷(可商 购)
51 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹啉-2- 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 410.4羧酸环丙基甲基- 丙基-酰胺 409.57盐酸 盐，和 环丙基甲基-丙基-酰胺 (可商购)
52 [6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹啉-2- 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 436.3基]-(2-三氟甲基- 吡咯烷-1-基)-甲 酮435.49盐酸 盐，和 2-三氟甲基-吡咯烷(可 商购)
53 (2，5-二氢-吡咯-1- 基)-[6-(3-哌 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 366.3啶-1- 基-丙氧基)-喹啉 365.48盐酸 盐，和

[0326]实施 例 系统命名 MW 原材料 实测 MW
编 号 (M+H)+
-2-基]-甲酮 2，5-二氢吡咯(可商购)
54 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 400.3啉-2- 羧酸乙基-(2-甲 氧基-乙399.53盐酸 盐，和 乙基-(2-甲氧基-乙基)- 胺(可商
基)-酰胺 购)
55 氮杂环丁烷-1-基 -[6-(3-哌 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 354.3啶-1-基- 丙氧基)-喹啉-2- 基]-甲353.47盐酸 盐，和 氮杂环丁烷(可商购)
酮
56 (3，6- 二 氢 -2H- 吡 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 380.4
啶-1-基)-[6-(3-哌 啶-1-基-丙氧379.5 盐酸 盐，和 1，2，3，6-四氢-吡啶(可 商购)
基)- 喹啉-2-基]-甲酮
57 (4，4-二氟-哌啶-1- 基)-[6-(3-哌 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 418.4啶-1- 基-丙氧基)-喹啉 -2-基]-甲417.5 盐酸 盐，和 4，4-二氟-哌啶(可商购)
酮
58 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 410.4啉-2- 羧酸环己基-甲基 -酰胺 409.57盐酸 盐，和 环己基-甲基-酰胺(可 商购)
59 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 412.4啉-2- 羧酸(1-甲氧基甲 基-环丙基411.55盐酸 盐，和 (1-甲氧基甲基-环丙基)-甲胺(可商甲基)- 酰胺 购)
60 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 402.4啉-2- 羧酸(3-氟-氧杂 环丁401.48盐酸 盐，和 (3-氟-氧杂环丁烷-3- 基)-甲胺(可
烷-3-基甲 基)-酰胺 商购)
61 6-(3-哌 啶 -1- 基- 丙 氧 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 426.3基)-喹啉-2- 羧酸[2-(四氢-吡 425.57盐酸 盐，和 2-(四氢-吡喃-4-基)-乙 胺(可商
喃-4-基)-乙基]- 酰胺 购)
62 6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 398.3啉-2- 羧酸(四氢-吡喃 -4-基)-酰397.52盐酸 盐，和 4-氨基-四氢吡喃(可 商购)
胺
63 (2-甲基-哌啶-1- 基)-[6-(3-哌 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 396.3啶-1- 基-丙氧基)-喹啉 -2-基]-甲395.55盐酸 盐，和 2-甲基-哌啶(可商购)
酮
64 [6-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-喹 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 368.2啉-2- 基]-吡咯烷-1-基- 甲酮 367.49盐酸 盐，和 吡咯烷(可商购)
65 (R)-1-[6-(3-哌啶 -1-基-丙氧 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 393.3基)-喹 啉-2-羰基]-吡咯 烷-2-腈392.5 盐酸 盐，和 ((R)-吡咯烷-2-腈(可商购)
66 (1，1-二 氧 代-硫 代 吗 6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 喹啉-2-羧酸1∶1 432.4啉-4-基)-[6-(3- 哌啶-1-基-丙氧 431.55 盐酸 盐，和 硫代吗啉1，1-二氧化物
基)-喹啉-2-基]- 甲酮

[0327] 实施例67

[0328] (4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮

[0329] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐(中间体5)和4-甲基-哌啶(可商购)合成(4-甲
基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮。标
+
题化合物的产率为13％(4.2mg)，为白色固体。MS(m/e)：382.4(MH，100％)。

[0330] 按照实施例67的合成所描述的方法，从6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐和相应的胺合成更多的衍生物。结果示于表4中，包括实
施例68至76。

[0331] 表4

[0332]实施例 系统命名 MW 原材料 实测 MW
编 号 (M+H)+
68 {6-[2-(1-甲基-吡咯 烷-2-基)-乙氧基]- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 354.3喹啉-2-基}-吡咯烷 -1-基-甲酮 353.47基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 吡咯烷
(可商购)
69 (R)-1-{6-[2-(1-甲 基-吡咯烷-2-基)- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 379.4乙氧基]-喹啉-2-羰基}-吡咯烷-2-腈 378.48基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和((R)-吡
咯烷-2-腈(可 商购)
70 (1，1-二氧代-硫代 吗啉-4-基)- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 418.4
{6-[2-(1-甲基-吡咯 烷-2-基)-乙氧基]- 417.53基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 硫代吗喹啉-2-基}-甲酮 啉1，1-二氧化 物
71 (4-甲氧基-哌啶-1- 基)-{6-[2-(1-甲 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 398.3基- 吡咯烷-2-基)-乙氧 基]-喹397.52基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 4-甲氧
啉-2-基}-甲 酮 基-哌啶(可商 购)
72 {6-[2-(1-甲基-吡咯 烷-2-基)-乙氧 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 370.3基]- 喹啉-2-基}-吗啉 -4-基-甲酮 369.46基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 吗啉
(可商购)
73 氮杂环丁烷-1-基 -{6-[2-(1-甲基-吡 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 340.3咯烷-2-基)-乙氧 基]-喹啉-2-基}-甲 339.44基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 氮杂环
酮 丁烷(可商购)
74 6-[2-(1-甲基-吡咯 烷-2-基)-乙氧基]- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 412.4喹啉-2-羧酸[2-(四 氢-吡喃-4-基)-乙 411.55基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 2-(四
基]-酰胺 氢-吡喃-4-基)-乙 胺(可商购)
75 6-[2-(1-甲基-吡咯 烷-2-基)-乙氧基]- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 388.3
387.45基]-喹啉-2-羧
喹啉-2-羧酸(3-氟- 氧杂环丁烷-3-基 酸1∶1盐酸盐，和 (3-氟-氧杂环丁烷-3-
甲基)-酰胺 基)-甲胺(可商购)
76 (2-甲基-吡咯烷-1- 基)-{6-[2-(1-甲基- 6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- 基)-乙氧 368.2吡咯烷-2-基)-乙氧 基]-喹啉-2-基}-甲 367.49 基]-喹啉-2-羧 酸1∶1盐酸盐，和 2-甲
酮 基-吡咯烷(可商 购)

[0333] 实施例77

[0334] (S)-1-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈

[0335] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐、(S)-氰基吡咯烷(可商购)和代替1，1′-羰基-二咪唑的O-(苯
并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，合成(S)-1-[6-(1-异丙基-哌
啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈。标题化合物的产率为45％(50mg)，为无
色泡沫。MS(m/e)：392.9(M)。

[0336] 实施例78

[0337] [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮

[0338] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐、4-甲基哌啶(可商购)和1，1′-羰基-二咪唑合成[6-(1-异丙
基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮。MS(m/e)：396.6(M+H)。

[0339] 实施例79

[0340] (4-羟甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮

[0341] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐、4-羟甲基哌啶(可商购)和1，1′-羰基-二咪唑合成(4- 羟
甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。MS(m/e)：
412.5(M+H)。

[0342] 实施例80

[0343] 6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丁基-酰胺

[0344] 按照实施例1的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐、异丁胺(可商购)和1，1′-羰基-二咪唑合成(6-(1-异丙
基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸异丁基-酰胺。MS(m/e)：370.6(M+H)。

[0345] 实施例81

[0346] 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺

[0347] 按照实施例27的合成所描述的方法，从6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1盐酸盐(中间体3)、N-甲基环己胺(可商购)和1，1′-羰基-二咪唑
合成6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸环己基-甲基-酰胺。MS(m/e)：
396.4(M+H)。

[0348] 实施例A

[0349] 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

[0350] 成分 每片

[0351] 核：

[0352] 式(I)化合物 10.0mg 200.0mg

[0353] 微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

[0354] 无水乳糖 60.0mg 70.0mg

[0355] 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg

[0356] 淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg

[0357] 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

[0358] (核重) 120.0mg 350.0mg

[0359] 薄膜包衣

[0360] 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

[0361] 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

[0362] 滑石 1.3mg 2.6mg

[0363] 氧化铁(Iron oxyde)(黄色) 0.8mg 1.6mg

[0364] 二氧化钛 0.8mg 1.6mg

[0365] 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物与聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用
上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

[0366] 实施例B

[0367] 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：

[0368] 成分 每胶囊

[0369] 式(I)化合物 25.0mg

[0370] 乳糖 150.0mg

[0371] 玉米淀粉 20.0mg

[0372] 滑石 5.0mg

[0373] 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。