异吲哚衍生物的制备方法转让专利
申请号 : CN200580034865.9
文献号 : CN101056853B
文献日 : 2010-05-05
发明人 : 吉泽一洋 , 中村太树 , 根木茂人
申请人 : 卫材R&D管理有限公司
摘要 :
本发明涉及下述通式(II)表示的异吲哚衍生物(化合物(II))或其盐的制备方法，该方法包括在碱的存在下，在溶剂中将下述通式(I)的化合物(I)或其盐或者它们的水合物或溶剂化物环化的步骤(步骤1)，式(I)中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，式(II)中的R1和R2分别与式(I)中的R1和R2意义相同。
权利要求 :
1.下述通式(II)表示的异吲哚衍生物或其盐的制备方法：
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，其中包括在碱的存在下，在溶剂中将下述通式(I)表示的化合物(I)或其盐环化的步骤：
式中，R1和R2分别与上述式(II)中的R1和R2意义相同。
2.权利要求1所述的方法，其中，还包括在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化下述通式(III)表示的化合物，得到下述通式(I)表示的化合物(I)的步骤：
式中R1和R2具有与权利要求1中的上式(I)的R1和R2相同的含义
式中，R1和R2与上述式(I)中的R1和R2意义相同。
3.权利要求2所述的方法，其中，上述钯催化剂为氢氧化钯、钯-碳催化剂或林德拉催化剂。
4.权利要求2或3所述的方法，其中，上述酸为甲磺酸或硫酸。
5.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，式(I)～(III)中的R1和R2均为乙基。
6.权利要求4中任一项所述的方法，其中，式(I)～(III)中的R1和R2均为乙基。
7.下述通式(I)表示的化合物或其盐：
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，上述式(I)中的R1和R2均为乙基。
说明书 :
技术领域
本发明涉及制备异吲哚衍生物的方法。
背景技术
作为抗血栓症方法的一个实例，可举出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待对凝血酶受体具有拮抗作用的化合物能够在与凝血酶有关的疾病的治疗和预防中发挥优异的作用效果，这些疾病例如有血栓症、血管再狭窄(vascular restenosis)、深部静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥漫性血管内凝血综合症、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经系统疾病和恶性肿瘤等。因此，需要满足诸如药理学活性、对于凝血酶受体的受体特异性、安全性、剂量和口服效果等几点的凝血酶受体拮抗剂。
已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐对凝血酶受体具有显著的抑制活性并且可以用作凝血酶受体拮抗剂(专利文献1：WO 02/085855)。
在2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，专利文献1描述了制备例如下式(A1)表示的化合物：
(式中，RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，RC表示5-14员杂环基团)或其盐的方法。
而且，上述专利文献1描述了具有下式表示的包含异吲哚的衍生物(A2)在上述化合物A1的制备中可以成为重要的中间体，并描述了制备该异吲哚衍生物(A2)的方法，其中如下所示的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(A3)溶解在乙酸乙酯-乙醇-甲醇中，并在加入氧化铂后反应(专利文献1的实施例7中的步骤4等)。(除非另作说明，“Et”在本说明书中表示乙基。)
[专利文献1]WO 02/085855。
已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐对凝血酶受体具有显著的抑制活性并且可以用作凝血酶受体拮抗剂(专利文献1：WO 02/085855)。
在2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，专利文献1描述了制备例如下式(A1)表示的化合物：
(式中，RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，RC表示5-14员杂环基团)或其盐的方法。
而且，上述专利文献1描述了具有下式表示的包含异吲哚的衍生物(A2)在上述化合物A1的制备中可以成为重要的中间体，并描述了制备该异吲哚衍生物(A2)的方法，其中如下所示的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(A3)溶解在乙酸乙酯-乙醇-甲醇中，并在加入氧化铂后反应(专利文献1的实施例7中的步骤4等)。(除非另作说明，“Et”在本说明书中表示乙基。)
[专利文献1]WO 02/085855。
发明内容
本发明所要解决的问题
然而，就上述方法而言，目标化合物的收率低，产生许多副生成物，并且生成物的稳定性差，所以在反应后必须立即纯化.而且，由于生成物对于铂催化剂具有高度吸附性，因此在过滤后仍然需要进行处理以避免由剩余的铂催化剂引起的着火的危险等，存在提纯变得复杂这样的问题.另外，因为铂催化剂价格昂贵，所以当它们以工业规模大量使用时还存在成本的问题.
因此，期待反应操作和纯化方法简便且安全、成本低、还原的位置选择性高、并且收率良好的上述异吲哚衍生物或其盐的制备方法。即，本发明的目的在于提供即使在工业规模的制备中也有用的异吲哚衍生物的制备方法。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人等进行深入研究的结果发现，在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中使下式(III)表示的化合物(III)氢化时，可以得到下述化合物(I)，所述化合物(I)是在氟的间位上的氰基被位置选择性地还原的新型的中间体，其结果，在碱的存在下能够以高收率得到环化的异吲哚衍生物(II)，以至完成了本发明。
即，本发明包括如下内容：
[1]下述通式(II)：
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的异吲哚衍生物(化合物(II))或其盐的制备方法，该方法包括在碱的存在下，于溶剂中环化下述通式(I)：
(式中，R1和R2分别与上述式(II)中的R1和R2意义相同)表示的化合物(I)或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物的步骤(步骤1)。
[2]上述[1]所述的方法，还包括在钯催化剂和酸的存在下，于溶剂中氢化下述通式(III)表示的化合物(III)：
(式中，R1和R2分别与[1]中的上述式(I)的R1和R2意义相同)，以得到下述通式(I)：
(式中，R1和R2与上述式(I)中的R1和R2意义相同)表示的化合物(I)的步骤(步骤2)。
[3]上述[2]所述的方法，其中，上述钯催化剂为氢氧化钯、钯-碳催化剂或林德拉(Lindlar)催化剂。
[4]上述[2]或[3]所述的方法，其中，上述酸为甲磺酸或硫酸。
[5]上述[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，上述式(I)～(III)中的R1和R2均为乙基。
[6]下述通式(I)：
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。
[7]上述[6]所述的化合物或其盐或者它们的水合物或溶剂化物，其中，上式(I)中的R1和R2均为乙基。
上述异吲哚衍生物具有下述式(II-1)所示的互变异构体。在本说明书中，式(II)所示的异吲哚衍生物包括式(II-1)所示的互变异构体：
(式中，R1和R2各自具有与上式(I)中的R1和R2相同的含义)。
发明效果
在本发明中，通过在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化4，5-二烷氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物(III))，可以以极高的位置选择性将化合物(III)的1位(氟的间位)上的氰基还原，生成6-氨甲基-3，4-二烷氧基-2-氟苄腈(化合物(I))，再通过在碱的存在下环化并纯化，可以以高收率得到5，6-二烷氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺(化合物(II))。
此外，在本发明中，因为使用的钯催化剂价格便宜且着火的危险低，是安全的，并且仅通过过滤、萃取和结晶就能够进行纯化，而不需要色谱法等复杂的操作等，因此，本发明可以非常简便地进行目标化合物的纯化和分离。即，与现有技术相比，本发明的方法非常有利于以工业规模制备异吲哚衍生物。
然而，就上述方法而言，目标化合物的收率低，产生许多副生成物，并且生成物的稳定性差，所以在反应后必须立即纯化.而且，由于生成物对于铂催化剂具有高度吸附性，因此在过滤后仍然需要进行处理以避免由剩余的铂催化剂引起的着火的危险等，存在提纯变得复杂这样的问题.另外，因为铂催化剂价格昂贵，所以当它们以工业规模大量使用时还存在成本的问题.
因此，期待反应操作和纯化方法简便且安全、成本低、还原的位置选择性高、并且收率良好的上述异吲哚衍生物或其盐的制备方法。即，本发明的目的在于提供即使在工业规模的制备中也有用的异吲哚衍生物的制备方法。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人等进行深入研究的结果发现，在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中使下式(III)表示的化合物(III)氢化时，可以得到下述化合物(I)，所述化合物(I)是在氟的间位上的氰基被位置选择性地还原的新型的中间体，其结果，在碱的存在下能够以高收率得到环化的异吲哚衍生物(II)，以至完成了本发明。
即，本发明包括如下内容：
[1]下述通式(II)：
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的异吲哚衍生物(化合物(II))或其盐的制备方法，该方法包括在碱的存在下，于溶剂中环化下述通式(I)：
(式中，R1和R2分别与上述式(II)中的R1和R2意义相同)表示的化合物(I)或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物的步骤(步骤1)。
[2]上述[1]所述的方法，还包括在钯催化剂和酸的存在下，于溶剂中氢化下述通式(III)表示的化合物(III)：
(式中，R1和R2分别与[1]中的上述式(I)的R1和R2意义相同)，以得到下述通式(I)：
(式中，R1和R2与上述式(I)中的R1和R2意义相同)表示的化合物(I)的步骤(步骤2)。
[3]上述[2]所述的方法，其中，上述钯催化剂为氢氧化钯、钯-碳催化剂或林德拉(Lindlar)催化剂。
[4]上述[2]或[3]所述的方法，其中，上述酸为甲磺酸或硫酸。
[5]上述[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，上述式(I)～(III)中的R1和R2均为乙基。
[6]下述通式(I)：
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。
[7]上述[6]所述的化合物或其盐或者它们的水合物或溶剂化物，其中，上式(I)中的R1和R2均为乙基。
上述异吲哚衍生物具有下述式(II-1)所示的互变异构体。在本说明书中，式(II)所示的异吲哚衍生物包括式(II-1)所示的互变异构体：
(式中，R1和R2各自具有与上式(I)中的R1和R2相同的含义)。
发明效果
在本发明中，通过在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化4，5-二烷氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物(III))，可以以极高的位置选择性将化合物(III)的1位(氟的间位)上的氰基还原，生成6-氨甲基-3，4-二烷氧基-2-氟苄腈(化合物(I))，再通过在碱的存在下环化并纯化，可以以高收率得到5，6-二烷氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺(化合物(II))。
此外，在本发明中，因为使用的钯催化剂价格便宜且着火的危险低，是安全的，并且仅通过过滤、萃取和结晶就能够进行纯化，而不需要色谱法等复杂的操作等，因此，本发明可以非常简便地进行目标化合物的纯化和分离。即，与现有技术相比，本发明的方法非常有利于以工业规模制备异吲哚衍生物。
具体实施方式
步骤1
本发明的异吲哚衍生物或其盐的制备方法包括步骤1，所述步骤1是在碱的存在下，将化合物(I)或其盐或者它们的水合物或溶剂化物环化，得到化合物(II)或其盐。而且，还可以在后述的步骤2之后，在碱的存在下通过步骤1将步骤2中得到的化合物(I)环化。
即，在碱的存在下，将采用后述的步骤2位置选择性地还原而生成的化合物(I)环化，然后通过萃取或结晶，可以得到化合物(I)或其盐或者它们的水合物或溶剂化物，另外，可以得到化合物(I)环化后的异吲哚衍生物(II)或其盐。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基。
术语“C1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链或支链烷基，其为从碳原子数1～6的脂肪族烃中除去任意的氢原子而衍生的一价基团。
具体地，C1-6烷基包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基或2，3-二甲基-2-丁基等。
在这些基团中，优选甲基或乙基，更优选乙基。
上述化合物(I)的盐可举出硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐等无机酸的盐；磺酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸的盐。
当放入大气中时，上述化合物(I)有时吸收水分而带有吸附水或变成水合物，这样的水合物也可用于本发明中。另外，上述化合物(I)有时吸收某些其它种类的溶剂而变成溶剂化物，这样的溶剂化物也可以用于本发明中。
作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、氨、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、或乙酸钠等。
相对于化合物(I)，碱的使用量优选为0.1～5当量，更优选0.1～2当量。
反应温度取决于使用的催化剂等各种条件、溶剂的沸点，但优选为-25～100℃。当使用氢氧化钠等强碱时，反应温度更优选为10～30℃。当使用三乙胺等弱碱时，反应温度更优选为40～80℃。
反应时间通常为1～100小时。
通过萃取和结晶，得到的异吲哚衍生物(II)能够容易地分离纯化。例如，在酸性条件下将异吲哚衍生物(II)萃取到水层，调整该水溶液的pH，用有机溶剂洗掉杂质后，将洗涤后的水溶液碱化，由此，可以使异吲哚衍生物(II)结晶析出而分离纯化。
上述水溶液的洗涤时的pH优选pH＝8.5以下，更优选为7.5～8.5。
洗涤水溶液的有机溶剂可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
结晶时，水溶液的pH优选pH＝10.5以上。
另外，通过向反应系统中加入酸，可以将生成的的异吲哚衍生物(II)以硫酸盐等盐的形式结晶、分离。作为强碱性的胺的异吲哚衍生物(II)，由于有时发生着色等劣化，因此通过制成硫酸盐等酸盐，可以长期保存等。
例如，通过浓缩包含异吲哚衍生物(II)的反应溶液，将残渣溶解在溶剂中，再向其中加入酸，可以使异吲哚衍生物(II)作为盐结晶而分离纯化。另外，即使当溶剂未从反应溶液中蒸出时，通过加入溶剂并加入酸也能使异吲哚衍生物(II)作为盐结晶而分离纯化。
对于形成盐的酸没有特别限制，只要是与异吲哚衍生物(II)形成盐并且是药理学上允许的酸即可。
形成盐时使用的溶剂包括DME、THF、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
在下述步骤2中得到的苄胺衍生物(I)可以通过在加入碱之后再加入酸，以盐的形式将苄胺衍生物(I)结晶而分离纯化。
例如，通过蒸出包含在步骤2中得到的苄胺衍生物(I)的反应溶液的溶剂，将残渣溶解在溶剂中，向其中加入碱，然后立即加入酸，可以作为苄胺衍生物(I)的盐结晶而分离纯化。而且，即使当溶剂未从反应溶液中蒸出时，苄胺衍生物(I)也可以通过加入溶剂并加入酸，作为盐结晶而分离纯化。
蒸出溶剂时的温度优选为30℃以下。
在溶解残渣或形成盐时使用的溶剂包括DME、THF、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
溶剂优选为DME或MTBE。
加入碱的温度优选为10℃以下。
对于形成盐的酸没有特别限制，只要是与苄胺衍生物(I)形成盐并且是在药理学上允许的酸即可。
另外，在得到上述苄胺衍生物(I)的盐的情况下，即使在碱处理之后不加入酸，也可以得到苄胺衍生物(I)的盐。
例如，在步骤1中使用硫酸作为酸进行氢化反应后，蒸出溶剂，将包含苄胺衍生物(I)的残渣溶解在溶剂中，并向其中加入三乙胺，由此，可以分离纯化出苄胺衍生物(I)的硫酸盐1/2三乙胺溶剂化物的结晶。
在溶解残渣或形成盐时使用的溶剂可举出DME、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
而且，如上所述，通过用氢氧化钠等强碱进行处理、或者添加三乙胺等弱碱在高温下进行处理，能够定量地实现苄胺衍生物(I)盐向异吲哚衍生物(II)的环化。
步骤2
本发明的异吲哚衍生物的制备方法的发明还可以包括在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化下述通式(III)：
表示的化合物(III)的步骤(步骤2)。
式中，R1和R2与上述意义相同。
作为上述钯催化剂，可举出钯、氢氧化钯或氧化钯等钯化合物。它们优选负载在载体上的载体钯化合物。也可以优选使用林德拉催化剂等。
在上述载体钯化合物的载体优选为碳、二氧化硅-氧化铝、氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡或硫酸钡，更优选为碳、氧化铝或硫酸钡，特别优选为碳。
在上述载体钯化合物中，相对于载体，活性成分的负载量优选为0.5～30质量％，更优选为1～30质量％，进一步优选为5～25质量％。
在这些催化剂中，优选负载在碳上的氢氧化钯催化剂(Pd(OH)2/C)、钯碳催化剂(Pd/C)或林德拉催化剂，更优选Pd(OH)2/C或Pd/C。
上述钯催化剂可以为含水的，相对于钯化合物和水的总量，水含量优选为10～70质量％。
钯催化剂的使用量可以为所谓的催化量，没有特别限制，但相对于基质化合物(substrate compound)，优选为1～50质量％，更优选为5～30质量％。
作为反应溶剂，优选不进行氢化反应的溶剂，更优选酸溶解的溶剂。
具体地，可举出1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，在这些溶剂中，优选DME。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
作为上述氢化反应的酸，优选举出甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸，更优选为甲磺酸或硫酸。
特别是，当采用上述林德拉催化剂时，作为酸，优选使用硫酸。当采用上述Pd(OH)2/C或Pd/C时，作为酸，优选使用甲磺酸或硫酸，更优选使用甲磺酸。
相对于基质化合物，添加酸时的使用量优选为0.5当量以上，更优选1当量以上，进一步优选1～3当量。
如果存在这样的酸，则可以提高位置选择性的氢化反应的速度。
氢化反应中的氢气压力优选为0.1～10MPa，更优选为0.3～2MPa。
反应温度取决于使用的催化剂的各种条件、或溶剂的沸点，但优选为-25～30℃，更优选为-15～10℃。反应时间通常为1～100小时。
在氢化反应完成之后，通过过滤掉钯催化剂并进行洗涤，可以得到生成物。
作为洗涤溶剂，优选举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，更优选为甲醇或水。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
本发明的化合物为下述通式(I)：
表示的化合物或其盐或者它们的水合物。上述通式(I)表示的化合物为新的化合物。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，作为C1-6烷基，R1和R2优选都为C1-3烷基，更优选都为甲基或乙基，特别优选都为乙基。
在制备作为凝血酶受体拮抗剂有用的2-亚氨基吡咯烷衍生物(专利文献1)，例如，下述式(A1)：
表示的化合物或其盐时，这些化合物作为中间体是有用的。
式中，RA表示Ci-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，RC表示5-14员杂环基团。
另外，本说明书中引用的所有现有技术文献并入本说明书中作为参考。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并受这些实施例的限制。在本说明书中，室温表示20～30℃的范围，优选约25℃的温度。
[制备例1]
4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈的制备
将1，2-二溴-4，5-二乙氧基-3-氟苯(137.0g，0.401mol，含量81％)、氰化铜(107.5g，1.200mol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(imidazolidinone)(600mL)的混合物进行减压氮置换后，在氮气氛下加热于130℃加热搅拌17小时，然后在140℃下加热搅拌4小时。
在将反应混合物冷却至室温后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(600mL)、甲苯(1.2L)和浓氨水(1.2L)，分液，向得到的有机层中加入N，N-二甲基甲酰胺(411mL)和浓氨水(800mL)进行洗涤。再依次用25％乙二胺水溶液(1.2L)、1N盐酸(1.2L)和水(1.2L)洗涤。通过活性炭过滤后，在50℃下减压浓缩，得到黄色冰糕状(sherbet-like)的残渣。加入甲苯(100mL)和正庚烷(100mL)，在60℃下加热溶解后，在10℃以下冷却搅拌，并过滤得到析出的结晶。向得到的结晶中加入甲苯(50mL)和正庚烷(50mL)，在90℃下加热溶解后，在室温下搅拌，使结晶析出。冷却到10℃以下后，过滤得到结晶，并在50℃下减压干燥，得到51.5g标题化合物(收率：55％)，其为白色结晶。
[实施例1]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
在7℃、氢气氛(1MPa)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(100g，0.427mol)、甲磺酸(36mL，0.555mol)、20％氢氧化钯-碳(12.5g，含水50％)(20％氢氧化钯-碳催化剂(湿)，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)和1，2-二甲氧基乙烷(500mL)的混合物搅拌27小时。向反应液中加入水(1L)，然后过滤不溶物，用水(500mL)洗涤滤渣。
将滤液混合后，加入5N氢氧化钠水溶液，直到pH达到5.4，并在室温下搅拌18小时。加入甲苯(500mL)和乙酸乙酯(100mL)后，加入5N盐酸，直到水层的pH达到3.7，并进行分液。向得到的水层中加入乙酸乙酯(500mL)后，加入5N氢氧化钠水溶液，直到水层的pH达到8.0，并进行分液。将得到的水层依次用乙酸乙酯(500mL)、甲苯(500mL)和甲苯(500mL)洗涤。在冰冷却下，向水层中加入5N氢氧化钠水溶液，直到pH达到12.0，过滤得到析出的结晶，在40℃下减压干燥，得到82.7g标题化合物(收率：82％)，其为微黄白色结晶。
[实施例2]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺硫酸盐的制备
在-23℃和氢气氛(常压)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(2.34g，10mmol)、硫酸(0.56mL，10mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.59g，含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)和1，2-二甲氧基乙烷(23mL)的混合物搅拌29小时。过滤反应液的不溶物，然后，用甲醇(23mL)洗涤残渣，将滤液混合后，分为5等份。向其中的一份中加入三乙胺(0.14mL，1mmol)，并在60℃下搅拌3小时，然后在40℃下减压浓缩。向残渣中加入甲醇(2.3mL)和1，2-二甲氧基乙烷(6.9mL)，然后在冰冷却下加入硫酸(0.11mL，2mmol)，并进行搅拌。过滤得到析出的结晶，然后用5％甲醇-1，2-二甲氧基乙烷溶液洗涤，在室温下减压干燥，得到0.45g标题化合物(收率：72％)，其为灰白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(2H，s)，7.27(1H，s)，8.80(1H，bs)，9.27(1H，bs)，9.77(1H，bs)，10.04(1H，bs)。
[实施例3]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
将三乙胺(0.13mL)加入到实施例2制备的5，6-二乙氧基-7-氟-2，3-二氢异吲哚-1-亚基胺硫酸盐(225mg，0.67mmol)、水(2.3mL)和甲苯(2.3mL)的混合物中，在室温下搅拌。分液后，用水(1.2mL)再萃取有机层，将水层混合后，在冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液(0.3mL)。在冰冷却下搅拌，然后过滤得到析出的结晶，在室温下减压干燥，得到133mg标题化合物(收率：84％)，其为灰白色结晶。
[实施例4]
6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈硫酸盐的制备
在-22℃和氢气氛(常压)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(2.34g，10mmol)、硫酸(0.56mL，10mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.59g，含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)和1，2-二甲氧基乙烷(23mL)的混合物搅拌24小时。过滤反应液的不溶物后，用甲醇(23mL)洗涤滤渣，将滤液混合后分为5等份。将其中的1份在室温下减压浓缩之后，加入1，2-二甲氧基乙烷(9.2mL)并进行搅拌，滴加三乙胺(0.56mL，4mmol)并在室温下搅拌1小时。过滤得到析出的结晶，然后用5％甲醇-1，2-二甲氧基乙烷溶液洗涤，并在室温下减压干燥，得到0.59g标题化合物的1/2三乙胺溶剂化物(收率：76％)，其为暗白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.11(9/2H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(6/2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，s)。
[实施例5]
在氢气氛下，搅拌相对于制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物A3)，以表1所示的比例混合的20％氢氧化钯-碳(含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)、甲磺酸和1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混合物。氢气压力、反应温度和反应时间分别如表1所示。向反应液中加入水之后，从反应液中过滤不溶物，并用水洗涤滤渣。通过HPLC分析得到的反应液，计算反应生成物(化合物A4)的收率。
HPLC在下列条件下进行：
柱：化学品检查协会(Chemicals Inspection and Testing Institute)，L-柱ODS水(4.6x250mm)
柱温度：35℃
流动相：(A)CH3CN/H2O/70％HClO4＝300mL∶700mL∶1mL
(B)CH3CN/H2O/70％HClO4＝900mL∶100mL∶1mL
梯度程序(Gradient Program)：时间(分钟)/B浓度(％)＝0/0，8/0，30/100，30.01/0，35/停止
流速：1mL/分钟
检测：UV 252nm
RT：27.2分钟(化合物A3)，10.0分钟(化合物A4)，8.5分钟(化合物A2)
A3：4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈
A4：6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈硫酸盐
A2：5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺
结果示于表1中。
[实施例6～10]
与实施例5同样地，使用表1所示的催化剂、酸、溶剂，在表1所示的温度、氢气压力、时间下进行反应。与实施例5相同地，计算反应生成物的收率。结果示于表1中。
[比较例1～7]
与实施例5同样地，使用表1所示的催化剂、酸、溶剂，在表1所示的温度、氢气压力、时间下进行反应。与实施例5相同地，计算反应生成物的收率。
另外，比较例7是按照WO 02/085855中所述的方法进行的，HPLC收率为65％，但是因为生成物对铂催化剂具有高吸附性，所以通过色谱法测定的分离收率极低，为20％。
以上结果示于表1。另外，对于比较例7，示出了下述化合物A2的收率。
表1
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 实施例5 Pd(OH)2/C(*1) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 86 实施例6 Pd(OH)2/C(*1) (10) 硫酸 (1.0) DME (10) 1.0 7 20 63
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 实施例7 Pd/C(*2) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 84 实施例8 林德拉催化剂(*3) (25) 硫酸 (2.0) DME (10) 0.5 25 20 60 实施例9 Pd/Al2O3(*4) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 48 实施例10 Pd/BaSO4(*5) (10) (1.3) MsOH DME (10) 1.0 7 20 53 比较例1 Rh/C(*6) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 20 3 比较例2 Ru/C(*7) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 20 0 比较例3 Pt/C(*8) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 0 比较例4 阮内镍(*9) (10) 浓氨水 (1.3) DME (10) 1.0 25 20 0 比较例5 阮内钴(*10) (10) 浓氨水 (1.3) DME (10) 1.0 25 20 0 比较例6 PtO2(*11) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 18
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 比较例7 PtO2(*11) (8) 无 *12 常压 25 86 65 (A2)
MsOH：甲磺酸，DME：1，2-二甲氧基乙烷
*1：20％Pd(OH)2/C 50％湿(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)
*2：5％Pd/C 50％湿(5％钯-碳粉末(含水制品)STD型，N.E.ChemcatCorporation)
*3：林德拉催化剂(林德拉催化剂，N.E.Chemcat Corporation)
*4：5％Pd/Al2O3干(5％钯-氧化铝粉末，N.E.Chemcat Corporation)
*5：5％Pd/BaSO4干(5％钯-硫酸钡粉末，N.E.Chemcat Corporation)
*6：5％Rh/C 50％湿(5％铑-碳粉末(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)
*7：5％Ru/C 50％湿(5％钌-碳粉末(含水制品)B型，N.E.ChemcatCorporation)
*8：5％Pt/C 50％湿(5％铂-碳粉末(含水制品)PE型，N.E.ChemcatCorporation)
*9：阮内镍(活泼的镍催化剂NDHT-90，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)
*10：阮内钴(活泼的钴催化剂ODHT-60，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)
*11：PtO2(氧化铂，Aldrich，Inc.)
*12：乙醇/甲醇/乙酸乙酯＝6/6/3倍体积
[参考例]
经过下面所示的合成路线，合成下述化合物。
[参考例1]
2-(3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在冰冷却下，向1，2-二乙氧基-3-氟苯(2.28g，12.4mmol)和N-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺(2.41g，13.6mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液中滴加硫酸(8mL)的1，2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液，并在室温下搅拌12小时.将反应液倒入水(100mL)中，然后过滤得到结晶.将得到的结晶在丙酮和水中进行重结晶，过滤析出的结晶.将滤液减压浓缩后，在丙酮中将残渣结晶，得到0.96g标题化合物(收率：23％)，其为白色结晶.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.00(1H，t，J＝8.1Hz)，7.71(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例2]
2-(6-溴-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在冰冷却下，向2-(3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(2.52g，7.34mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴代琥珀酸亚胺(1.43g，8.07mmol)，在冰冷却下搅拌10小时，然后在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后将得到的有机层依次用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙醚，正己烷)纯化残渣，得到1.12g标题化合物(收率：36％)，其为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(2H，dd，J＝3.2，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例3]
2-(6-氰基-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在155℃下，将2-(6-溴-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(1.00g，2.37mmol)、氰化铜(0.42g，4.74mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物搅拌10小时。向反应液中加入10％乙二胺水溶液和甲苯进行萃取后，将得到的有机层依次用10％乙二胺水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸出溶剂，得到粗结晶。将该粗结晶用乙酸乙酯洗涤，得到0.52g标题化合物(收率：60％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02(2H，d，J＝1.2Hz)，6.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.72(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例4]
5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺盐酸盐的制备
在60℃下，将2-(6-氰基-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(668mg，1.81mmol)和40％甲胺-甲醇溶液(7mL)的混合物搅拌2小时。在蒸出反应液的溶剂后，向得到的残渣中加入乙醇(10mL)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL)。再次蒸出反应液的溶剂后，用乙酸乙酯洗涤残渣，得到粗结晶。将其用甲醇和乙酸乙酯将粗结晶进行重结晶，得到186mg标题化合物(收率：58％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，s)，7.93(1H，s)，9.27(1H，bs)，9.72(1H，bs)，10.42(1H，bs)。
[参考例5]
5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
向5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺盐酸盐(233mg，0.85mmol)和水(6mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，在冰冷却下搅拌20分钟。过滤得到析出的结晶，用水洗涤，得到85mg标题化合物(收率：42％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41(2H，s)，6.41(2H，bs)，7.35(1H，s)。
工业实用性
在本发明中，通过在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化4，5-二烷氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物(III))，可以以极高的位置选择性将化合物(III)的1位(氟的间位)上的氰基还原，再通过得到的6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈(化合物(I))的关环反应，可以以高收率得到5，6-二烷氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺(化合物(II))。
此外，因为使用的钯催化剂价格便宜且着火的危险低，是安全的，并且仅通过过滤、萃取和结晶就能够进行纯化，而不需要色谱法等复杂的操作等，因此，在本发明中可以非常简便地进行目标化合物的纯化和分离。即，与现有技术相比，本发明的方法非常有利于以工业规模制备异吲哚衍生物。
本发明的异吲哚衍生物或其盐的制备方法包括步骤1，所述步骤1是在碱的存在下，将化合物(I)或其盐或者它们的水合物或溶剂化物环化，得到化合物(II)或其盐。而且，还可以在后述的步骤2之后，在碱的存在下通过步骤1将步骤2中得到的化合物(I)环化。
即，在碱的存在下，将采用后述的步骤2位置选择性地还原而生成的化合物(I)环化，然后通过萃取或结晶，可以得到化合物(I)或其盐或者它们的水合物或溶剂化物，另外，可以得到化合物(I)环化后的异吲哚衍生物(II)或其盐。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基。
术语“C1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链或支链烷基，其为从碳原子数1～6的脂肪族烃中除去任意的氢原子而衍生的一价基团。
具体地，C1-6烷基包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基或2，3-二甲基-2-丁基等。
在这些基团中，优选甲基或乙基，更优选乙基。
上述化合物(I)的盐可举出硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐等无机酸的盐；磺酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸的盐。
当放入大气中时，上述化合物(I)有时吸收水分而带有吸附水或变成水合物，这样的水合物也可用于本发明中。另外，上述化合物(I)有时吸收某些其它种类的溶剂而变成溶剂化物，这样的溶剂化物也可以用于本发明中。
作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、氨、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、或乙酸钠等。
相对于化合物(I)，碱的使用量优选为0.1～5当量，更优选0.1～2当量。
反应温度取决于使用的催化剂等各种条件、溶剂的沸点，但优选为-25～100℃。当使用氢氧化钠等强碱时，反应温度更优选为10～30℃。当使用三乙胺等弱碱时，反应温度更优选为40～80℃。
反应时间通常为1～100小时。
通过萃取和结晶，得到的异吲哚衍生物(II)能够容易地分离纯化。例如，在酸性条件下将异吲哚衍生物(II)萃取到水层，调整该水溶液的pH，用有机溶剂洗掉杂质后，将洗涤后的水溶液碱化，由此，可以使异吲哚衍生物(II)结晶析出而分离纯化。
上述水溶液的洗涤时的pH优选pH＝8.5以下，更优选为7.5～8.5。
洗涤水溶液的有机溶剂可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷等。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
结晶时，水溶液的pH优选pH＝10.5以上。
另外，通过向反应系统中加入酸，可以将生成的的异吲哚衍生物(II)以硫酸盐等盐的形式结晶、分离。作为强碱性的胺的异吲哚衍生物(II)，由于有时发生着色等劣化，因此通过制成硫酸盐等酸盐，可以长期保存等。
例如，通过浓缩包含异吲哚衍生物(II)的反应溶液，将残渣溶解在溶剂中，再向其中加入酸，可以使异吲哚衍生物(II)作为盐结晶而分离纯化。另外，即使当溶剂未从反应溶液中蒸出时，通过加入溶剂并加入酸也能使异吲哚衍生物(II)作为盐结晶而分离纯化。
对于形成盐的酸没有特别限制，只要是与异吲哚衍生物(II)形成盐并且是药理学上允许的酸即可。
形成盐时使用的溶剂包括DME、THF、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
在下述步骤2中得到的苄胺衍生物(I)可以通过在加入碱之后再加入酸，以盐的形式将苄胺衍生物(I)结晶而分离纯化。
例如，通过蒸出包含在步骤2中得到的苄胺衍生物(I)的反应溶液的溶剂，将残渣溶解在溶剂中，向其中加入碱，然后立即加入酸，可以作为苄胺衍生物(I)的盐结晶而分离纯化。而且，即使当溶剂未从反应溶液中蒸出时，苄胺衍生物(I)也可以通过加入溶剂并加入酸，作为盐结晶而分离纯化。
蒸出溶剂时的温度优选为30℃以下。
在溶解残渣或形成盐时使用的溶剂包括DME、THF、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
溶剂优选为DME或MTBE。
加入碱的温度优选为10℃以下。
对于形成盐的酸没有特别限制，只要是与苄胺衍生物(I)形成盐并且是在药理学上允许的酸即可。
另外，在得到上述苄胺衍生物(I)的盐的情况下，即使在碱处理之后不加入酸，也可以得到苄胺衍生物(I)的盐。
例如，在步骤1中使用硫酸作为酸进行氢化反应后，蒸出溶剂，将包含苄胺衍生物(I)的残渣溶解在溶剂中，并向其中加入三乙胺，由此，可以分离纯化出苄胺衍生物(I)的硫酸盐1/2三乙胺溶剂化物的结晶。
在溶解残渣或形成盐时使用的溶剂可举出DME、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等，这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
而且，如上所述，通过用氢氧化钠等强碱进行处理、或者添加三乙胺等弱碱在高温下进行处理，能够定量地实现苄胺衍生物(I)盐向异吲哚衍生物(II)的环化。
步骤2
本发明的异吲哚衍生物的制备方法的发明还可以包括在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化下述通式(III)：
表示的化合物(III)的步骤(步骤2)。
式中，R1和R2与上述意义相同。
作为上述钯催化剂，可举出钯、氢氧化钯或氧化钯等钯化合物。它们优选负载在载体上的载体钯化合物。也可以优选使用林德拉催化剂等。
在上述载体钯化合物的载体优选为碳、二氧化硅-氧化铝、氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡或硫酸钡，更优选为碳、氧化铝或硫酸钡，特别优选为碳。
在上述载体钯化合物中，相对于载体，活性成分的负载量优选为0.5～30质量％，更优选为1～30质量％，进一步优选为5～25质量％。
在这些催化剂中，优选负载在碳上的氢氧化钯催化剂(Pd(OH)2/C)、钯碳催化剂(Pd/C)或林德拉催化剂，更优选Pd(OH)2/C或Pd/C。
上述钯催化剂可以为含水的，相对于钯化合物和水的总量，水含量优选为10～70质量％。
钯催化剂的使用量可以为所谓的催化量，没有特别限制，但相对于基质化合物(substrate compound)，优选为1～50质量％，更优选为5～30质量％。
作为反应溶剂，优选不进行氢化反应的溶剂，更优选酸溶解的溶剂。
具体地，可举出1，2-二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，在这些溶剂中，优选DME。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
作为上述氢化反应的酸，优选举出甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸，更优选为甲磺酸或硫酸。
特别是，当采用上述林德拉催化剂时，作为酸，优选使用硫酸。当采用上述Pd(OH)2/C或Pd/C时，作为酸，优选使用甲磺酸或硫酸，更优选使用甲磺酸。
相对于基质化合物，添加酸时的使用量优选为0.5当量以上，更优选1当量以上，进一步优选1～3当量。
如果存在这样的酸，则可以提高位置选择性的氢化反应的速度。
氢化反应中的氢气压力优选为0.1～10MPa，更优选为0.3～2MPa。
反应温度取决于使用的催化剂的各种条件、或溶剂的沸点，但优选为-25～30℃，更优选为-15～10℃。反应时间通常为1～100小时。
在氢化反应完成之后，通过过滤掉钯催化剂并进行洗涤，可以得到生成物。
作为洗涤溶剂，优选举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水等，更优选为甲醇或水。这些溶剂可以单独使用或者组合两种以上使用。
本发明的化合物为下述通式(I)：
表示的化合物或其盐或者它们的水合物。上述通式(I)表示的化合物为新的化合物。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，作为C1-6烷基，R1和R2优选都为C1-3烷基，更优选都为甲基或乙基，特别优选都为乙基。
在制备作为凝血酶受体拮抗剂有用的2-亚氨基吡咯烷衍生物(专利文献1)，例如，下述式(A1)：
表示的化合物或其盐时，这些化合物作为中间体是有用的。
式中，RA表示Ci-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，RC表示5-14员杂环基团。
另外，本说明书中引用的所有现有技术文献并入本说明书中作为参考。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并受这些实施例的限制。在本说明书中，室温表示20～30℃的范围，优选约25℃的温度。
[制备例1]
4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈的制备
将1，2-二溴-4，5-二乙氧基-3-氟苯(137.0g，0.401mol，含量81％)、氰化铜(107.5g，1.200mol)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(imidazolidinone)(600mL)的混合物进行减压氮置换后，在氮气氛下加热于130℃加热搅拌17小时，然后在140℃下加热搅拌4小时。
在将反应混合物冷却至室温后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(600mL)、甲苯(1.2L)和浓氨水(1.2L)，分液，向得到的有机层中加入N，N-二甲基甲酰胺(411mL)和浓氨水(800mL)进行洗涤。再依次用25％乙二胺水溶液(1.2L)、1N盐酸(1.2L)和水(1.2L)洗涤。通过活性炭过滤后，在50℃下减压浓缩，得到黄色冰糕状(sherbet-like)的残渣。加入甲苯(100mL)和正庚烷(100mL)，在60℃下加热溶解后，在10℃以下冷却搅拌，并过滤得到析出的结晶。向得到的结晶中加入甲苯(50mL)和正庚烷(50mL)，在90℃下加热溶解后，在室温下搅拌，使结晶析出。冷却到10℃以下后，过滤得到结晶，并在50℃下减压干燥，得到51.5g标题化合物(收率：55％)，其为白色结晶。
[实施例1]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
在7℃、氢气氛(1MPa)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(100g，0.427mol)、甲磺酸(36mL，0.555mol)、20％氢氧化钯-碳(12.5g，含水50％)(20％氢氧化钯-碳催化剂(湿)，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)和1，2-二甲氧基乙烷(500mL)的混合物搅拌27小时。向反应液中加入水(1L)，然后过滤不溶物，用水(500mL)洗涤滤渣。
将滤液混合后，加入5N氢氧化钠水溶液，直到pH达到5.4，并在室温下搅拌18小时。加入甲苯(500mL)和乙酸乙酯(100mL)后，加入5N盐酸，直到水层的pH达到3.7，并进行分液。向得到的水层中加入乙酸乙酯(500mL)后，加入5N氢氧化钠水溶液，直到水层的pH达到8.0，并进行分液。将得到的水层依次用乙酸乙酯(500mL)、甲苯(500mL)和甲苯(500mL)洗涤。在冰冷却下，向水层中加入5N氢氧化钠水溶液，直到pH达到12.0，过滤得到析出的结晶，在40℃下减压干燥，得到82.7g标题化合物(收率：82％)，其为微黄白色结晶。
[实施例2]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺硫酸盐的制备
在-23℃和氢气氛(常压)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(2.34g，10mmol)、硫酸(0.56mL，10mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.59g，含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)和1，2-二甲氧基乙烷(23mL)的混合物搅拌29小时。过滤反应液的不溶物，然后，用甲醇(23mL)洗涤残渣，将滤液混合后，分为5等份。向其中的一份中加入三乙胺(0.14mL，1mmol)，并在60℃下搅拌3小时，然后在40℃下减压浓缩。向残渣中加入甲醇(2.3mL)和1，2-二甲氧基乙烷(6.9mL)，然后在冰冷却下加入硫酸(0.11mL，2mmol)，并进行搅拌。过滤得到析出的结晶，然后用5％甲醇-1，2-二甲氧基乙烷溶液洗涤，在室温下减压干燥，得到0.45g标题化合物(收率：72％)，其为灰白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(2H，s)，7.27(1H，s)，8.80(1H，bs)，9.27(1H，bs)，9.77(1H，bs)，10.04(1H，bs)。
[实施例3]
5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
将三乙胺(0.13mL)加入到实施例2制备的5，6-二乙氧基-7-氟-2，3-二氢异吲哚-1-亚基胺硫酸盐(225mg，0.67mmol)、水(2.3mL)和甲苯(2.3mL)的混合物中，在室温下搅拌。分液后，用水(1.2mL)再萃取有机层，将水层混合后，在冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液(0.3mL)。在冰冷却下搅拌，然后过滤得到析出的结晶，在室温下减压干燥，得到133mg标题化合物(收率：84％)，其为灰白色结晶。
[实施例4]
6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈硫酸盐的制备
在-22℃和氢气氛(常压)下，将制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(2.34g，10mmol)、硫酸(0.56mL，10mmol)、20％氢氧化钯-碳(0.59g，含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)和1，2-二甲氧基乙烷(23mL)的混合物搅拌24小时。过滤反应液的不溶物后，用甲醇(23mL)洗涤滤渣，将滤液混合后分为5等份。将其中的1份在室温下减压浓缩之后，加入1，2-二甲氧基乙烷(9.2mL)并进行搅拌，滴加三乙胺(0.56mL，4mmol)并在室温下搅拌1小时。过滤得到析出的结晶，然后用5％甲醇-1，2-二甲氧基乙烷溶液洗涤，并在室温下减压干燥，得到0.59g标题化合物的1/2三乙胺溶剂化物(收率：76％)，其为暗白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.11(9/2H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(6/2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，s)。
[实施例5]
在氢气氛下，搅拌相对于制备例1中制备的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物A3)，以表1所示的比例混合的20％氢氧化钯-碳(含水50％)(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)、甲磺酸和1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混合物。氢气压力、反应温度和反应时间分别如表1所示。向反应液中加入水之后，从反应液中过滤不溶物，并用水洗涤滤渣。通过HPLC分析得到的反应液，计算反应生成物(化合物A4)的收率。
HPLC在下列条件下进行：
柱：化学品检查协会(Chemicals Inspection and Testing Institute)，L-柱ODS水(4.6x250mm)
柱温度：35℃
流动相：(A)CH3CN/H2O/70％HClO4＝300mL∶700mL∶1mL
(B)CH3CN/H2O/70％HClO4＝900mL∶100mL∶1mL
梯度程序(Gradient Program)：时间(分钟)/B浓度(％)＝0/0，8/0，30/100，30.01/0，35/停止
流速：1mL/分钟
检测：UV 252nm
RT：27.2分钟(化合物A3)，10.0分钟(化合物A4)，8.5分钟(化合物A2)
A3：4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈
A4：6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈硫酸盐
A2：5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺
结果示于表1中。
[实施例6～10]
与实施例5同样地，使用表1所示的催化剂、酸、溶剂，在表1所示的温度、氢气压力、时间下进行反应。与实施例5相同地，计算反应生成物的收率。结果示于表1中。
[比较例1～7]
与实施例5同样地，使用表1所示的催化剂、酸、溶剂，在表1所示的温度、氢气压力、时间下进行反应。与实施例5相同地，计算反应生成物的收率。
另外，比较例7是按照WO 02/085855中所述的方法进行的，HPLC收率为65％，但是因为生成物对铂催化剂具有高吸附性，所以通过色谱法测定的分离收率极低，为20％。
以上结果示于表1。另外，对于比较例7，示出了下述化合物A2的收率。
表1
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 实施例5 Pd(OH)2/C(*1) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 86 实施例6 Pd(OH)2/C(*1) (10) 硫酸 (1.0) DME (10) 1.0 7 20 63
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 实施例7 Pd/C(*2) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 84 实施例8 林德拉催化剂(*3) (25) 硫酸 (2.0) DME (10) 0.5 25 20 60 实施例9 Pd/Al2O3(*4) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 48 实施例10 Pd/BaSO4(*5) (10) (1.3) MsOH DME (10) 1.0 7 20 53 比较例1 Rh/C(*6) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 20 3 比较例2 Ru/C(*7) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 20 0 比较例3 Pt/C(*8) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 0 比较例4 阮内镍(*9) (10) 浓氨水 (1.3) DME (10) 1.0 25 20 0 比较例5 阮内钴(*10) (10) 浓氨水 (1.3) DME (10) 1.0 25 20 0 比较例6 PtO2(*11) (10) MsOH (1.3) DME (10) 1.0 7 21 18
催化剂 (质量％) 酸 (当量) 溶剂 (倍体积) 氢 (MPa) 温度 (℃) 时间 (小时) 收率 (A4：％) 比较例7 PtO2(*11) (8) 无 *12 常压 25 86 65 (A2)
MsOH：甲磺酸，DME：1，2-二甲氧基乙烷
*1：20％Pd(OH)2/C 50％湿(20％钯-碳粉末，氢氧化钯型(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)
*2：5％Pd/C 50％湿(5％钯-碳粉末(含水制品)STD型，N.E.ChemcatCorporation)
*3：林德拉催化剂(林德拉催化剂，N.E.Chemcat Corporation)
*4：5％Pd/Al2O3干(5％钯-氧化铝粉末，N.E.Chemcat Corporation)
*5：5％Pd/BaSO4干(5％钯-硫酸钡粉末，N.E.Chemcat Corporation)
*6：5％Rh/C 50％湿(5％铑-碳粉末(含水制品)，N.E.Chemcat Corporation)
*7：5％Ru/C 50％湿(5％钌-碳粉末(含水制品)B型，N.E.ChemcatCorporation)
*8：5％Pt/C 50％湿(5％铂-碳粉末(含水制品)PE型，N.E.ChemcatCorporation)
*9：阮内镍(活泼的镍催化剂NDHT-90，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)
*10：阮内钴(活泼的钴催化剂ODHT-60，Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.)
*11：PtO2(氧化铂，Aldrich，Inc.)
*12：乙醇/甲醇/乙酸乙酯＝6/6/3倍体积
[参考例]
经过下面所示的合成路线，合成下述化合物。
[参考例1]
2-(3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在冰冷却下，向1，2-二乙氧基-3-氟苯(2.28g，12.4mmol)和N-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺(2.41g，13.6mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液中滴加硫酸(8mL)的1，2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液，并在室温下搅拌12小时.将反应液倒入水(100mL)中，然后过滤得到结晶.将得到的结晶在丙酮和水中进行重结晶，过滤析出的结晶.将滤液减压浓缩后，在丙酮中将残渣结晶，得到0.96g标题化合物(收率：23％)，其为白色结晶.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.00(1H，t，J＝8.1Hz)，7.71(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例2]
2-(6-溴-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在冰冷却下，向2-(3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(2.52g，7.34mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴代琥珀酸亚胺(1.43g，8.07mmol)，在冰冷却下搅拌10小时，然后在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后将得到的有机层依次用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙醚，正己烷)纯化残渣，得到1.12g标题化合物(收率：36％)，其为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(2H，dd，J＝3.2，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例3]
2-(6-氰基-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮的制备
在155℃下，将2-(6-溴-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(1.00g，2.37mmol)、氰化铜(0.42g，4.74mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物搅拌10小时。向反应液中加入10％乙二胺水溶液和甲苯进行萃取后，将得到的有机层依次用10％乙二胺水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸出溶剂，得到粗结晶。将该粗结晶用乙酸乙酯洗涤，得到0.52g标题化合物(收率：60％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02(2H，d，J＝1.2Hz)，6.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.72(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)。
[参考例4]
5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺盐酸盐的制备
在60℃下，将2-(6-氰基-3，4-二乙氧基-2-氟苄基)异吲哚-1，3-二酮(668mg，1.81mmol)和40％甲胺-甲醇溶液(7mL)的混合物搅拌2小时。在蒸出反应液的溶剂后，向得到的残渣中加入乙醇(10mL)和4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL)。再次蒸出反应液的溶剂后，用乙酸乙酯洗涤残渣，得到粗结晶。将其用甲醇和乙酸乙酯将粗结晶进行重结晶，得到186mg标题化合物(收率：58％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，s)，7.93(1H，s)，9.27(1H，bs)，9.72(1H，bs)，10.42(1H，bs)。
[参考例5]
5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺的制备
向5，6-二乙氧基-4-氟-3H-异吲哚-1-基胺盐酸盐(233mg，0.85mmol)和水(6mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，在冰冷却下搅拌20分钟。过滤得到析出的结晶，用水洗涤，得到85mg标题化合物(收率：42％)，其为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41(2H，s)，6.41(2H，bs)，7.35(1H，s)。
工业实用性
在本发明中，通过在钯催化剂和酸的存在下，在溶剂中氢化4，5-二烷氧基-3-氟邻苯二甲腈(化合物(III))，可以以极高的位置选择性将化合物(III)的1位(氟的间位)上的氰基还原，再通过得到的6-氨甲基-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈(化合物(I))的关环反应，可以以高收率得到5，6-二烷氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺(化合物(II))。
此外，因为使用的钯催化剂价格便宜且着火的危险低，是安全的，并且仅通过过滤、萃取和结晶就能够进行纯化，而不需要色谱法等复杂的操作等，因此，在本发明中可以非常简便地进行目标化合物的纯化和分离。即，与现有技术相比，本发明的方法非常有利于以工业规模制备异吲哚衍生物。