一种聚卡波菲肠溶药物组合物

摘要

本发明涉及一种聚卡波菲肠溶药物组合物及其制备方法，其中包括有效量的聚卡波菲和药用赋形剂的核芯和包裹核芯的肠溶膜。所述肠溶药物组合物在肠内迅速崩解释放，可以避免聚卡波菲在酸性胃液吸水溶胀，减少副作用。

权利要求

1.一种聚卡波菲口服肠溶片剂，其1000片药物所用原料为：聚卡波菲 500g微晶纤维素 75g羧甲基淀粉钠 37.5g低取代羟丙纤维素 17g交联聚乙烯吡咯烷酮 17g微粉硅胶 35g按上述配比量称取聚卡波菲、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠，微粉硅胶混合均匀，按确定的量用压片机压片；

将制得的素片称重后置包衣锅内，将70克的聚丙烯酸树脂II号和10克的聚乙二醇

6000用乙醇溶解，喷洒聚丙烯酸树脂II号和聚乙二醇6000乙醇包衣液进行包衣，得到肠溶片剂。

说明书

一种聚卡波菲肠溶药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于预防和/或治疗便秘及腹泻的药物组合物及其制备方法，更具体地说，本发明涉及含有由聚卡波菲(Polycarbophil)和可药用赋形剂构成的核芯以及包裹该核芯的含肠溶性聚合物的包衣膜的药物组合物。

背景技术

[0002] 肠道易激综合症是一种即使没有器质性紊乱存在也能引起排便异常的疾病，通常由远端消化道功能性异常引起，一般分为以下几亚类：末端结肠痉挛性收缩等导致内容物输送延迟引起的便秘型；蠕动亢进等促进内容物输送引起的腹泻型；便秘和腹泻依次重复的交替型。肠道易激综合症引起的异常排便(尤其是便秘)在女性中发生频率高于男性。

[0003] 便秘是一种常见疾病，其发病率高、病因复杂，不仅可表现为排便次数减少、粪便干结，也可以表现为排便困难或不尽感等，往往给患者带来许多痛苦和烦恼。便秘会引发习惯性焦虑、直接影响饮食或睡眠的正常，使生活质量显著降低；更为严重的是，长期便秘会增加患直结肠癌的风险。

[0004] 便秘发病率在年轻人中为3％，中年人8％，老年人20％(临床和实验医学杂志，2006(5)5：601)。在美国，每年有占1.2％的人口因为便秘而看医生，这一比例在非白种人群体发病率相对高一些，占总人口的3.0％～4.0％(中国初级卫生保健，2006(20)8：
88-90)。据美国的统计资料每年约有4百万以上的人发生便秘，发病率占总人数的2％(中国当代医学，2006(5)20：55)。

[0005] 在我国，便秘的发病率最近几年也呈快速增长之势。北京、天津和西安地区60岁以上的人群中，慢性便秘患者率高达15％～20％。北京地区成年人中，慢性便秘患病率大约为6％左右，其中女性的患病率大约是男性的4倍以上。且便秘患者的年龄正逐渐向年青化发展(中国医院用药评价与分析，2004(4)6：371-373)。

[0006] 对于便秘的治疗，临床上除少数重症患者需采用手术外，其他均用药物治疗。一般情况下，可根据药物的不同机理将其分为：容积性泻剂、刺激性泻剂、渗透性泻剂、润滑性泻剂、肠动力性药物、中药方剂六大类(山西医学教育，2006，1：47-48)。除容积性药物以外，这些药物往往在停止服用后便秘会恢复、由于安全性问题而不可长期服用。目前这些药物都无法获得令人满意的临床疗效。

[0007] 聚卡波菲为聚丙烯酸与3、4-二醇-1、5-己二烯交联的树脂，这种树脂已知具有高效水保留的特性。聚卡波菲钙是聚卡波菲的钙盐。聚卡波菲钙属于容积性泻药。

[0008] 口服聚卡波菲钙片后，聚卡波菲钙在酸性胃液中脱去钙离子产生聚卡波菲；聚卡波菲在肠道的中性酸度环境中吸水膨胀并逐渐与食物混合。便秘时，充分吸水后的聚卡波菲使粪便软化、增加粪便含水量、逐渐帮助肠道恢复蠕动，从而增加排便频率和数量，达到治疗便秘的效果。在腹泻时，聚卡波菲则通过吸水降低肠道内水份的流动性而产生抗腹泻的效果(pharmacotherapy 2(1)，18-28，1982)。显然，聚卡波菲钙完全崩解、彻底脱钙、充分吸水膨胀是聚卡波菲钙发挥应有药理作用的前提步骤。含有聚卡波菲钙的药物组合物，作为对肠道易激综合症的排便异常(腹泻和便秘)和消化道症状有效的制剂，已在国外批准上市。

[0009] 然而，聚卡波菲钙制剂用于肠道易激综合症的治疗有如下四个主要缺点：1.崩解与脱钙不彻底：聚卡波菲钙与酸性环境接触后，表层聚卡波菲钙会快速脱钙形成游离的聚卡波菲，游离的聚卡波菲与游离羧基在消化液中具有很强的粘性，形成一种凝胶状的保护层包裹在内层聚卡波菲钙的表面，阻止水分进入内层，从而阻止内层聚卡波菲钙进一步脱钙。这种特性导致聚卡波菲钙在酸性溶液中(如胃液，pH约为1.2)不能完全崩解，从而降低了实际有效使用的剂量、并可能影响疗效。在脱钙方面，pH4.0以下时，聚卡波菲钙的脱钙在0.5小时以上就能够超过70％，但在6小时仍然仅为90.5％；当在pH4.0以上时，脱钙则明显下降(Biol Pharm Bull.1997，20：275-277)。由于人的胃在一般进餐后的排空时间为4-5小时左右，这就意味着有相当部分的聚卡波菲钙还未脱钙就进入肠道中。聚卡波菲钙在肠道中的更高pH环境下几乎无法完成脱钙过程，从而也使疗效降低。2.在胃中吸水能力降低：聚卡波菲钙在酸性条件下(如在胃液中)脱钙后的吸水能力在10毫升/克以下；但当在pH4.0以上时吸水能力增加，能够达到40毫升/克，当在pH7.0以上时吸水能力则急剧增加，其吸水量是pH4.0时吸水量的7倍(J.Pharm.Pharmacol.1996，48：665-668)。因此，聚卡波菲钙在胃中的吸水会不充分；聚卡波菲钙的吸水作用主要是在肠道中进行的。
3.高钙引发不良反应：含有聚卡波菲钙的药用组合物，在胃肠道内释放的钙离子容易被人体吸收。长期服用聚卡波菲钙片会明显增加体内钙吸收，尤其是当与活性型维生素D等联合使用时，可能引起高钙血症。人体内过量的钙可能导致心脏收缩力的提高，尤其是当与强心苷类联合使用时，其心脏不良反应会更明显。此外，过量的钙还可能会导致氧化钙等沉淀于肾脏等组织内，形成含有不溶或微溶钙盐例如草酸钙等的结石。4.制剂规格太大不易吞服：目前聚卡波菲钙制剂规格为625毫克/片、片重一般为1克/片；每人每天剂量一般为
1-4片。其中聚卡波菲的实际含量仅为500毫克/片。因此聚卡波菲钙用于临床的片重太大，对于老人和小孩而言不便于吞服。

[0010] 为了解决聚卡波菲钙的崩解不彻底的问题，目前已经开发出聚卡波菲钙咀嚼片(商品名：Mitrolan)。但咀嚼会使得聚卡波菲钙在口腔内提前吸水膨胀造成吞咽困难，并同样还存在脱钙不彻底(口腔酸度接近中性)、以及高钙可能带来的问题。EP0273209、US5215754公开了一种聚卡波菲钙制剂，含有微晶纤维素、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶和硬脂酸等组分，并加入焦糖并进行包衣，根据上述专利已经开发出上市产品(商品名：Fibercon)，但是这种片剂不能保证在60分钟内崩解完毕，从而不能保证疗效。EP0488139、US5213806公开了一种可以在胃液中快速崩解的聚卡波菲钙制剂，含有聚卡波菲钙以及纤维素衍生物，该方法虽然极大地改进了崩解问题，但是脱钙可能不彻底、在胃中的吸水不充分和高钙可能引发的不良反应的缺点等则没有消除。国外在中国申请的一项专利(CN1662247)公开了一种用于同样适应症的聚卡波菲镁的药用组合，虽然避免了钙的过量吸收的问题，但同样因为需要在胃中脱镁后才能吸水而也带来了过量镁的吸收可能带来的不良反应。此外，聚卡波菲镁仍然存在崩解不彻底和在酸中吸水能力低的问题。

[0011] 因此目前尚没有任何制剂技术针对上述问题进行全面解决。因此有必要制成聚卡波菲肠溶药物组合物，使其易于崩解吸水、充分发挥聚卡波菲的吸水溶胀性质而更好的发挥其应有的疗效、避免现有技术出现的钙或其它盐的过量吸收后导致的不良反应、并可以适当地降低制剂片重而方便吞服。

发明内容

[0012] 本发明的目的在于提供一种使聚卡波菲在胃中不崩解释放而在肠内快速崩解释放的肠溶药物组合物。该药物组合物具有优良的安全性和功效，并且发挥了很好的效力而没有引起例如水样便，过于松散便，高钙血症等的副作用。

[0013] 本发明提供了一种聚卡波菲口服肠溶药物组合物，其包含a)由聚卡波菲和可药用赋形剂组成的核芯；b)包裹该核芯的至少含一种肠溶性聚合物的包衣材料。

[0014] 本发明所述的可药用赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂等中的一种或几种。

[0015] 本发明所述的包衣材料包括肠溶性聚合物，其选自聚甲丙烯酸铵酯(Methacrylic Acid Copolymers)、聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。例如市售的主要含聚甲丙烯酸铵酯的尤特奇L(Eudragit L，Rhom公司)和尤特奇S(Eudragit S，Rhom公司)、主要含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的欧巴代(Opadry，Colorcon公司)、国产的聚丙烯酸树脂I号、II号和III号。本发明所述的包衣材料还可以用肠溶性聚合物制成的空心硬胶囊替代。

[0016] 优选地，在本发明所述的包衣材料中添加增塑剂以改善肠溶性聚合物材料的成膜性和膜的强度，增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯；也可以加入一些抗粘结剂例如滑石粉、二氧化硅等，以利于包膜操作的进行。

[0017] 优选地，本发明的一种聚卡波菲口服肠溶药物组合物，按该药物组合物的总重量计，其含有40％-90％的聚卡波菲，更优选地50％-80％的聚卡波菲；1％-60％，更优选地5％-50％的填充剂；3％-60％，更优选地6％-30％的崩解剂；1％-15％，更优选地4％-10％的润滑剂；2％-20％，更优选地3％-15％的肠溶性聚合物；0.1％-10％，更优选地0.5％-6％的增塑剂。

[0018] 本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖或羟丙纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合，优选乳糖或微晶纤维素。

[0019] 本发明所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。

[0020] 本发明所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。

[0021] 本发明人经过大量的实验发现采用包括上述的至少一种肠溶性聚合物在内的包衣材料，使得该药物在胃中不崩解，而在肠溶液的环境下才能快速地崩解，从而很好地达到了本发明的效果。

[0022] 本发明人还发现核芯中同时含有羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素这三种崩解剂，能使药物在规定的肠溶液中达到了更好的快速崩解的效果。优选地核芯含有按重量计1％-20％的羧甲基淀粉钠，更优选地核芯含有按重量计2％-10％的羧甲基淀粉钠；优选地核芯含有按重量计1％-20％的交联聚乙烯吡咯烷酮，更优选地核芯含有按重量计2％-10％的交联聚乙烯吡咯烷酮；优选地核芯含有按重量计1％-20％的低取代羟丙纤维素，更优选地核芯含有按重量计2％-10％的低取代羟丙纤维素。

[0023] 聚卡波菲肠溶药物组合物的制备方法包括制备核芯材料、制备包衣液、制备肠溶药物组合物三个步骤。

[0024] 制备核芯材料：采用干法制粒或粉末直接压片，优选的采用粉末直接压片，以聚卡波菲为原料药，加入赋形剂，混匀后压片。核芯可以采用常规的方法，例如滚圆造粒法、挤出滚圆法，将聚卡波菲和赋形剂做成微丸。也可以用市售的惰性空白丸芯制成含聚卡波菲的丸芯。

[0025] 制备包衣液：将包括一种或任意组合的肠溶性聚合物的包衣材料用乙醇溶解后，混合均匀，调整适当粘度。

[0026] 制备肠溶药物组合物：

[0027] 按上述核芯材料的制备，将压好的片称重后置包衣锅内，喷洒包衣液进行包衣，得到肠溶片剂。

[0028] 按上述核芯材料的制备，将制备得到的颗粒或微丸称重后置包衣锅或流化床包衣装置内，喷洒包衣液进行包衣，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊；或将制备得到的颗粒、微丸直接装入肠溶性聚合物制成的硬胶囊即可。

[0029] 本发明聚卡波菲的肠溶药物组合物产生了良好效果，在胃中2小时不崩解，进入肠内迅速崩解吸水膨胀，形成有黏性的胶状物质，从而产生疗效，避免了现有技术在胃中脱钙、溶胀而导致的不良反应的发生。

[0030] 用聚卡波菲作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。

[0031] 实施例1：聚卡波菲 312.5g
乳糖 50g
羧甲基淀粉钠 25g
低取代羟丙纤维素10g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 20g
制成 1000片

[0032] 按处方量称取聚卡波菲、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠，二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，按确定的量用压片机压片。

[0033] 将制得的素片称重后置包衣锅内，将50克肠溶欧巴代用乙醇溶解，喷洒肠溶欧巴代乙醇包衣液进行包衣，得到肠溶片剂。

[0034] 实施例2：聚卡波菲 500g
微晶纤维素 75g
羧甲基淀粉钠 37.5g
低取代羟丙纤维素 17g
交联聚乙烯吡咯烷酮17g
微粉硅胶 35g
制成 1000片

[0035] 按处方量称取聚卡波菲、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠，二氧化硅混合均匀，按确定的量用压片机压片。

[0036] 将制得的素片称重后置包衣锅内，将70克的聚丙烯酸树脂II号和10克的聚乙二醇6000用乙醇溶解，喷洒聚丙烯酸树脂II号和聚乙二醇6000乙醇包衣液进行包衣，得到肠溶片剂。

[0037] 实施例3：聚卡波菲 625g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠 50g
低取代羟丙纤维素 20g
交联聚乙烯吡咯烷酮20g
硬脂酸镁 5g
微粉硅胶 40g
制成 1000片

[0038] 按处方量称取聚卡波菲、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠，二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，按确定的量用压片机压片。

[0039] 将制得的素片称重后置包衣锅内，将100克的欧巴代用乙醇溶解，喷洒肠溶欧巴代乙醇包衣液进行包衣，得到肠溶片剂。

[0040] 实施例4：

[0041] 将实施例1中主药、赋形剂混合均匀，置于滚圆包衣造粒机制成微丸，干燥后，置于包衣锅内或者沸腾流化床内，喷洒肠溶包衣液进行包衣，得到肠溶微丸，丸径范围在0.5mm-3mm之间。将微丸灌装胶囊即得聚卡波菲肠溶胶囊。

[0042] 实施例5：

[0043] 按实施例1处方量称取主药、赋形剂，混合均匀后，采用流化床或者滚圆包衣造粒机将主药辅料混合物包裹在空白微丸上。然后在流化床或者滚圆包衣造粒机中将肠溶包衣液包裹在微丸上，丸径范围在0.5mm-3mm之间。将微丸装入胶囊即得聚卡波菲肠溶胶囊。

[0044] 为了说明本发明药物的肠溶效果，我们照崩解时限测定法(中国药典2005年版二部附录X A)进行了实验：

[0045] 取实施例1-5的药物，照中国药典以盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板1块，再按上述方法在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查。

[0046] 实 施 例 1-5 样 品 崩 解 时 限 检 测 结 果

[0047] 试验结果表明，聚卡波菲的肠溶制剂，具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L HCL溶液中，2个小时内没有崩解，而在磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶液中只需几分钟就迅速崩解，说明本发明的药物在酸性胃液中不易崩解，而在肠环境下可迅速崩解。

[0048] 为了进一步验证聚卡波菲肠溶制剂的疗效，将6只健康beagle犬分成三组，单剂量交叉给药方法，口服给药，给予实施例2制备的聚卡波菲肠溶片(500mg/片)、市售的聚卡波菲钙片(625mg/片)以及空白片(对照组)，每天两次，每次两片。给药后立即从口灌入100ml水。灌水后，用一个代谢笼收集24小时狗的粪便，测量粪便的湿重。收集后，粪便80℃干燥12至24小时，测量粪便的干重，计算出粪便中水的含量比例。

[0049] 聚卡波菲肠溶片和聚卡波菲钙片对beagle犬粪便含水量的影响

[0050] 与对照组比较，聚卡波菲肠溶片比聚卡波菲钙片更显著增加了粪便的湿重，干重