制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体

摘要

本发明涉及用于制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯的工业方法，并涉及用于该方法的关键中间体。

权利要求

1.用于从已知的式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯的工业方法，其特征在于将式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-二酮用C1-6烷羧酸的反应性衍生物在15位的羟基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，——其中R代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基——将所述通式(IV)的化合物在酸性催化剂的存在下与在烷基部分中具有1-4个碳原子的原甲酸三烷基酯反应，以给出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，1

——其中R具有如上定义的相同含义，并且R 代表具有1-4个碳原子的烷基——将所述的通式(V)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，以生成通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，——其中R1具有如上定义的相同含义，

将所述的通式(VI)的化合物在锂金属的存在下与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环或在烷氧基部分中具有1-4个碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-缩醛反应，以给出通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-环状1，

2-乙二基缩醛或17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，

1 2 3

——其中R 具有如上定义的相同含义，并且R 和R 代表具有1-4个碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亚乙基——将所述的通式(VII)的化合物用2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮氧化，以形成通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛或17α-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，

2 3

——其中R 和R 具有如上定义的相同含义——

将所述的通式(VIII)的化合物

a)在酸性介质中环化，以形成通式(IX)的15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——，并且将所述式(IX)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，或b)与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应；以给出通式(IXa)的双亚甲基衍生物——其中R2和R3具有如上定义的相同含义，并且～键代示α和β构型——，并且将所述的通式(IXa)的化合物在酸性介质中环化，然后从在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物中——其中R4代表甲基、乙基和丙基，并且～键表示α和β构型——，通过色谱法分离6β，7β-异构体，并用琼斯试剂氧化以给出17-羟基-6β，7β；

15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯，或者将在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——用琼斯试剂氧化，以给出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺

5′]-全氢呋喃-2′-酮，

——其中～键表示α和β构型——并且从该异构体混合物中分离6β，7β-异构体，并且如果需要将通过任何上述合成途径获得的式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯通过结晶纯化，。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的异构体产物——其中～键表示α-和β-构型——的色谱分离在硅胶吸附剂上进行。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的异构体产物——其中～键表示α-和β-构型——的色谱分离分两步进行，即预色谱法和精细色谱法步骤。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的异构体产物——其中～键表示α-和β-构型——的色谱分离通过使用体积比为64∶18∶18的环己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，或体积比为55∶35∶10的环己烷/乙酸乙酯/乙腈混合物，或体积比为

50∶30∶20的环己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，或体积比为73∶27的环己烷/丙酮混合物，或体积比为57∶33∶10的二异丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷混合物作为洗脱液而进行。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于将式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯从甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或从包含高达10体积％的水的选自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水的溶剂混合物；包含高达50体积％的丙酮的丙酮/二异丙醚混合物，包含高达50体积％的乙酸乙酯的环己烷/乙酸乙酯混合物，包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/二异丙醚混合物和包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物中结晶。

6.作为用于权利要求1的方法的中间体的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲4

基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R代表甲基、乙基或丙基并且～键表示α-和β-构型——，

7.作为用于权利要求1的方法的中间体的通式(IX)的15β，16β-亚甲基-3-氧4

代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R 代表丙基并且～键表示α-和β-构型——，

2 3

8.作为用于权利要求1的方法的中间体的通式(IXa)的双亚甲基衍生物，其中R 和R合在一起形成1，2-亚乙基并且～键表示α-和β-构型，

9.作为用于权利要求1的方法的中间体的通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛的缩醛衍生物，其中R2和R3合在一起形成1，

2-亚乙基，

10.用于权利要求1的方法中的如下中间体：

15α-新戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，

15α-新戊酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，

15α-乙酰氧基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代-雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]-氧化锍-碘化物，

17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，

2-乙二基-缩醛，

17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，

2-乙二基-缩醛，

17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二乙基缩醛，

17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛，

15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，

6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚，

6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，

6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚，

6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，

17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-甲醛环状

1，2-乙二基-缩醛。

说明书

制备17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧

代-17α-孕甾-4- 烯-21-羧酸γ-内酯的工业方法和用

于该方法的关键中间体

[0001] 本发明的目的是提供用于制备式(I)的已知的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(下文中：屈螺酮(drospirenone))的工业方法，以及用于所述合成的关键中间体。

[0002] 式(I)的化合物在治疗中已知为屈螺酮的名称并且是合成的孕甾酮，其也具有抗盐皮质激素和抗雄激素功效。与乙炔基雌二醇组合，其作为口服避孕药以Yasmin的名称销售。

[0003] 为了制备屈螺酮，在化学文献中已知数种方法，它们在所用的原料和反应步骤的顺序方面是不同的。官能团的引入通过已知的化学方法完成。所有的方法适用于实验室规模应用并且用于工业应用的规模放大可能意味着数个不可预知的问题。

[0004] 屈螺酮的合成首先公开于德国专利说明书DE 2,652,761中。所述合成开始于3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氢呋喃中在锂的存在下与1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反应，随后在70％乙酸中进行在位置17上的环化，以给出“内半缩醛-醚”。存在于所述分子中的羟基和醚基在异丙醇铝的存在下用环己酮氧化，然后通过使用2N硫酸将双键异构化，以生成17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯。

[0005] 将所述“内酯”衍生物在叔丁醇中与四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮)反应，以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通过使用碘化三甲基氧化锍和氢化钠原位产生“亚甲基(methylide)”) 将亚甲基引入到位置6、7上给出屈螺酮。 [0006] 为了制备3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德国专利说明书DE 1,593,500中公开了5步反应途径。

[0007] 第一个屈螺酮的合成包括数个反应，其不能在工业规模下实现并给出典型的低收率。通过色谱法完成的中间体和终产品的纯化也给出低的收率(分别为49％、26％和16％)。

[0008] 在德国专利说明书DE 2,746,298中描述了也可用于制备屈螺酮的中间体。为了形成双键(其为引入亚甲基所需要的)，首先经过微生物方法将羟基引入到所述分子中。将脱氢表雄甾酮——用于所述合成的原料——通过微生物法羟基化，给出3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17酮，将其随后在另外的发酵步骤中氧化，以生成7α，15α-二羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用对甲苯磺酸催化剂完成位置15上的羟基的消除生成“4，6，15-三烯”。

[0009] 当用乙酸酐在吡啶中将7α，15α-二羟基衍生物乙酰化时，可在一步中获得3-乙酰氧基-7α-羟基-雄甾-5，15-二烯-17-酮，向所述化合物通过如上所述的方法在位置15、16上引入亚甲基部分，将所获得的化合物通过微生物法氧化，并在消除水后获得15β，
16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式将在所述甾族化合物的AB环中具有“二烯”结构的化合物在原甲酸三烷基酯和对甲苯磺酸催化剂的存在下用乙二醇处理给出缩酮，将所述缩酮如上所述的在锂的存在下与二甲氧基溴丙烷反应，以生成“17-缩醛”，其然后被环化以形成相应的“内半缩醛-甲基醚”，并且将其经历琼斯氧化给出相应的“内酯”。以此方式获得的中间体在位置6、7上具有双键，以已知的方式可向该双键引入亚甲基。

[0010] 理论上，在欧洲专利说明书EP 051,143及其等同物(US 4,416,985 和US4,614,616)中描述了另一种合成途径用于制备屈螺酮。该方法还发表于Angew.Chem.94，
718-719(1982)中。其中的新发现为6β，7β-亚甲基通过Simmons-Smith反应以立体专一的方式形成。

[0011] 所述方法的原料为3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羟基是在发酵过程中用Botryodiplodia malorum引入的，将形成的化合物以区域选择性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下酰化，生成相应的3β-辛戊酰氧基衍生物。将所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化剂的存在下与叔丁基氢过氧化物反应，给出5β，6β-环氧衍生物，其随后在二氯甲烷中与三苯基膦和四氯化碳反应，生成7α-氯衍生物。将所述7α-氯衍生物在乙酸和四氢呋喃的混合物中与锌反应生成5β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氢氧化钾水解，给出3β，5β-二羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-6-烯-17-酮。

[0012] 向在位置6上具有双键的化合物，在锌的存在下，在乙二醇二甲基醚溶剂中通过使用二碘甲烷将亚甲基引入，并且将如此获得的“6β，7β；15β，16β-二亚甲基”衍生物在四氢呋喃中在乙醇钾的存在下，在位置17上进行丙炔化。将所述的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基雄甾-3β，5β，17β-三醇在四氢呋喃、甲醇和吡啶的混合物中在Pa/CaCO3或Pd/C催化剂的存在下进行氢化，并将获得的化合物通过在吡啶水溶液中使用三氧化铬在一步中进行氧化、内酯化和脱水。

[0013] 根据EP 0,051,143，替代辛戊酰氧基保护基团叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基-(3-甲基丁基)-甲硅烷基或三苄基甲硅烷基取代基也是合适的。

[0014] 除了该合成包含15步之外，其在工业水平上实现可能伴随多个问题。在环氧化步骤中，大量使用叔丁基氢过氧化物是危险的。当将锌 粉在剧烈搅拌下施加到多相体系中时，需要特殊的装置。高氯酸钠是危险的材料，四氯化碳作为反应物甚至在实验室规模也已经不能使用，而且乙醇钾是易燃的。基于实验，当乙炔基被氢化时，除了完全氢化的产物外，总是还存在部分氢化的混杂物存在并且所述的混杂物只能伴随着有用的化合物大量损失而被分离，无论它是直链的或是环状的。

[0015] EP 075,189和US 4,435,327两篇专利说明书都涉及组合的合成/微生物的方法。用于所述合成的原料同样是脱氢表雄甾酮，其通过发酵步骤(Colletotrichum phomodies)二羟基化，给出3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮；然后例如在丙酮和二氯甲烷的混合物中通过使用35％的高氯酸作为催化剂将在所述化合物位置7上的羟基取代基差向异构化；最后将3β，7β，15α-三羟基衍生物在4-二甲基氨基吡啶催化剂的存在下与辛戊酰氯在吡啶中反应，给出3，15-辛戊酰化的衍生物。用于制备所述化合物的备选的方法也被描述了。

[0016] 所述合成的随后的步骤与描述于EP 051,143中的那些相同。

[0017] 除了该方法包含12个步骤外，其使用之前描述的反应，这使得工业应用的可能性不确定。

[0018] 在德国专利说明书DE 3,626,832中，公开了用于形成γ-内酯的不同的新方法。所述合成开始于15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，其与2-(1-乙氧基乙氧基)-3-丁烯腈反应，并将获得的“不饱和腈”衍生物在两步中环化，以形成γ-内酯结构。该方法的困难由特殊试剂的合成和在位置6上的溴化引起。在工业规模使用丁基锂并不是没有危险性的。

[0019] 根据德国专利说明书DE 1,963,3683(＝US 6,121,465)，从已知的中间体，即从17α(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-雄甾-3β，5β，17β-三醇和6β，7β；15β，16β-双亚甲基-5β，17β-二羟基-3-氧代-17α- 孕甾烷-21-羧酸γ-内酯，通过新的方法制备了屈螺酮。将17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，
16β-双亚甲基雄甾烷-3β，5β，17β-三醇在四氢呋喃中在钯/碳的存在下氢化，将获得的产物不用进一步纯化而用于下一反应步骤。

[0020] 将所获得的“双亚甲基丙醇”悬浮于乙腈中，将该悬浮液加热至45℃，然后在水溶液中加入1摩尔％的三氯化钌。随后滴加溴化钠水溶液，将该反应混合物在50℃保持2小时，然后通过萃取法整理。将获得的6β，7β；15β，16β-双亚甲基-5β，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-内酯重结晶，用对甲苯磺酸脱水并通过色谱法纯化。根据所述说明书，所述氢化和氧化步骤可以65-72％的收率进行。

[0021] 在欧洲专利EP 0,150,702中，公开了开始于雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法。通过发酵步骤制备15α-羟基衍生物，将所述的化合物苯甲酰化以给出油状产物，该油状产物与从碘化三甲基氧化锍原位制备的亚甲基三甲基硫氧鎓反应。从40g的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，在通过色谱法纯化后，得到22.7g的15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。

[0022] 随后在乙醇钾的存在下通过使用炔丙醇将炔丙基引入到位置17上。获得了化合物混合物，其中17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-3-酮组分的双键在另外的反应步骤中异构化成“3-氧代-雄甾-4-烯”。将所述的“丙炔基”衍生物在三(三苯基膦)铑(I)氯化物催化剂的存在下氢化，通过在吡啶中使用三氧化铬进行内酯环的形成。所获得的碳内酯(carbolactone)与原甲酸三乙酯反应生成在位置6上被溴化的3-乙氧基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，17-碳内酯，将获得的油状产物在二甲基甲酰胺中在100℃下与溴化锂和碳酸锂反应，在通过色谱法纯化后给出15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-碳内酯中间体。
源于丙炔基化合物的氢化和源于在位置6上的溴化的困难如上所述。

[0023] 根据德国专利说明书DE 1,920,145，从15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-17-酮，将其与催化量的对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷在甲醇的存在下在二甲基甲酰胺中回流而合成3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮。所述的“3-甲氧基”衍生物可用作用于合成屈螺酮的中间体。

[0024] 本领域中已知的和在实验室规模实现的方法可能是当实施规模放大时其它不希望的问题的来源。根据最近药典(pharmacopoieal)的要求，指定多个试验(例如TLC或HPLC)控制药物的纯度，所述药物仅能包含有限数量的有限量的杂质。为了符合这些要求，知道在所述中间体中存在何种杂质和其中的量是多少是可行的。

[0025] 仔细分子这些杂质——特别在工业方法的情况下——可帮助选择合适的纯化方法以及帮助确定可组合什么步骤以使得所述方法有利。

[0026] 考虑到上述方面，本发明的发明人的目的是提供可在工业规模实现的方法，其是安全的、没有以前方法的缺点，并且通过该方法获得的药物是纯的并符合药典的要求。 [0027] 本发明的发明人惊奇地发现通过如下步骤可符合所有要求：

[0028] 将已知的式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮用C1-6烷羧酸的反应性衍生物在15位的羟基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮， [0029]

[0030]

[0031] ——其中R代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基——

[0032] 将所述通式(IV)的化合物在酸性催化剂的存在下与在烷基部分中具有1-4个碳原子的原甲酸三烷基酯反应，以给出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，

[0033]

[0034] ——其中R具有如上定义的相同含义，并且R1代表具有1-4个碳原子的烷基—— [0035] 将所述的通式(V)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐(trimethylsulfoxonium salt)和碱金属氢氧化物原位制备的亚甲基三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium methylide)反应，以生成通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，

[0036]

[0037] ——其中R1具有如上定义的相同含义，

[0038] 将所述的通式(VI)的化合物在锂金属的存在下与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环或在烷氧基部分中具有1-4个碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-缩醛反应，以给出通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛或17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，

[0039]

[0040] ——其中R1具有如上定义的相同含义，并且R2和R3代表具有1-4个碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亚乙基——

[0041] 将所述的通式(VII)的化合物用四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮)氧化，以形成通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛或17α-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基缩醛，

[0042]

[0043] ——其中R2和R3具有如上定义的相同含义——

[0044] 将所述的通式(VIII)的化合物

[0045] a)在酸性介质中环化，以形成通式(IX)的15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚

[0046]4

[0047] ——其中R 代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——，并且将所述的式(IX)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的亚甲基三甲基氧化锍反应，或

[0048] b)与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐和碱金属氢氧化物原位制备的亚甲基三甲基氧化锍反应，以给出通式(IXa)的双亚甲基衍生物

[0049]

[0050] ——其中R2和R3具有如上定义的相同含义，并且～键表示α和β构型——，并且将所述的通式(IXa)的化合物在酸性介质中环化，

[0051] 然后从在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基
醚的混合物中

[0052]

[0053] ——其中R4代表甲基、乙基和丙基，并且～键表示α和β构型——，

[0054] 通过色谱法分离6β，7β-异构体，并用琼斯试剂氧化，以给出屈螺酮，或者 [0055] 将在任何上述备选的步骤顺序中最终获得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物

[0056] ——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～键表示α和β构型——用琼斯试剂氧化，以给出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氢呋喃-2′-酮(17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯21-羧酸γ内酯)，

[0057]

[0058] ——其中～键表示α和β构型——并且从该异构体混合物中分离6β，7β-异构体，并且如果需要将通过任何上述合成途径获得的式(I)的屈螺酮通过结晶纯化， [0059]

[0060] 已知的用于本发明方法的原料(即式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮)适当地经微生物羟基化从式(II)的雄甾-4-烯-3，17-二酮制备。

[0061]

[0062] 根据本发明，优选将式(III)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在无水四氢呋喃中在4-二甲基氨基吡啶的存在下在低于40℃的温度下与乙酸酐反应，反应完成后，将该反应混合物加入水中，当沉淀足够稠密时将其过滤，洗涤至没有母液并干燥。获得的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮的收率为88％。该反应易于进行，没有安全性和规模放大的问题。所获得的15α-乙酰氧基化合物可不用纯化而用于下一反应步骤。 [0063] 15α-辛戊酰氧基衍生物——通式(IV)的新型化合物，其中R为叔丁基——可类似地在吡啶中，利用4-二甲基氨基吡啶作为催化剂和辛戊酰氯作为酰化剂而制备。 [0064] 然后将通式(IV)的15α-酰氧基衍生物溶解于无水四氢呋喃中，将该溶液冷却至
0℃并在硫酸催化剂的存在下优选与原甲酸三甲酯或三乙酯反应。当该反应完成时，向该溶液中加入吡啶并使用溶剂置换技术将四氢呋喃蒸除(置换成乙腈)，将该悬浮液过滤并将固体物质干燥。获得的式(V)的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯的收率为
95％。

[0065] 当制备通式(IV)之一的新的15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮以及新的15α-辛戊酰氧基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮时，采用同样的方法。

[0066] 将通式(V)的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用在溶剂中从碘化三甲基氧化锍和氢氧化钾原位制备的试剂处理，将该反应混合物搅拌6小时，然后加到水中。将沉淀过滤，洗涤以除去母液并干燥。最后从甲醇中结晶所获得的15β，16β-亚甲基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(通式(VII)的化合物)。

[0067] 通过如上所述的方法制备15β，16β-亚甲基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。

[0068] 将在反应中形成的通式(VI)的“3-烷氧基”衍生物在无水四氢呋喃中在锂的存在下在0℃下与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环反应。当反应完成时，所述锂用甲醇和水的混合物转化为氢氧化锂，通过蒸馏除去溶剂，残余物与水混合，将沉淀过滤，洗涤以除去母液，干燥并从甲醇中结晶。获得的通式(VII)的新的化合物的收率为92％。

[0069] 通式(VII)的(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛，以及(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-缩醛也是新的化合物并以如上所述的方式制备。 [0070] 将所述的通式(VII)的新的“缩醛”——其中特别优选(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛——溶解于丙酮/水混合物中并与四氯苯醌在25℃下反应。当反应完成时，用焦亚硫酸钠分解过量的四氯苯醌并用二氯甲烷萃取目标化合物。从萃取物中获得油状物质，通式(VIII)的(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-氧代-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛，其在0℃下在甲醇中用浓盐酸环化生成通式(IX)的15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚(或以类似的方式生成“丙基醚”)。

[0071] 将所述的通式(IX)的化合物在氮气氛下与从碘化三甲基氧化锍和氢氧化钾原位制备的试剂反应。当反应完成时，将反应混合物用水稀释，将获得的沉淀过滤，洗涤至中性并干燥。将带有在位置6、7上的α/β构型的亚甲基的和在内半缩醛环上的也是两种不同构型的烷氧基取代基的粗产物分离和不用进一步纯化。

[0072] 将所获得的通式(X)的烷氧基衍生物在丙酮中用琼斯试剂在0-5℃下反应，通过异丙醇将过量的所述试剂分解并将该混合物加到水中。从该水溶液中，将丙酮和异丙醇通过蒸馏除去，残余物用水稀释并将沉淀过滤和干燥以获得通式(XI)的化合物。将粗产物溶于乙酸乙酯中，并用活性碳使溶液澄清，然后通过过滤除去该吸附剂，将溶剂蒸发。首先将该油状产物经历正常的色谱法(正相，常压)，并且然后进行HPLC以分别给出分离的6β，7β-和6α，7α-亚甲基异构体。

[0073] 在本发明的另一个实施方案中，通式(VIII)的“3-氧代-孕甾-4，6- 二烯”可以如下方式转化为通式(X)的“双亚甲基”衍生物，所述方式为首先用从碘化三甲基氧化锍原位制备的试剂处理通式(VIII)的“二烯”，然后将在位置17上存在的取代基在酸性介质中环化以给出通式(X)的双亚甲基化合物。

[0074] 通过两步色谱法进行将通式(XI)的化合物分离成6β，7β-和6α，7α-亚甲基异构体的分离，所述两步色谱法之一为在常压下以正相模式(预色谱法)进行，另一步为HPLC法(精细色谱法)。

[0075] 在所述预色谱法和在所述精细色谱法中都用硅胶作为固定相，并且在工业规模操作中，将v/v比为57∶33∶10的二异丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷混合物用作洗脱液。 [0076] 在实验室规模下，将v/v比为64∶18∶18的环己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物用作洗脱液导致相同的分离效率。

[0077] 当应用v/v比为55∶35∶10的环己烷/乙酸乙酯/乙腈或v/v比为50∶30∶20的环己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物时，可获得类似的结果。

[0078] 通过色谱法分离“β/α”混合物的收率为50.73％。所述预-和精细色谱法的描述在实施例21和22中给出。

[0079] 色谱分离的产物的进一步的纯化可通过从溶剂中结晶实现，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯；包含高达10体积％的水的选自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水的溶剂混合物；包含高达50体积％的丙酮的丙酮/二异丙醚混合物；包含高达50体积％的乙酸乙酯的环己烷/乙酸乙酯混合物；包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/二异丙醚混合物；和包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物。 [0080] 下文所附的为显示以易于采用的本发明的发明人的方法的流程图。

[0081] 本发明的创造性步骤由如下特征支持：

[0082] a)提供工业规模方法用于屈螺酮的合成。已公开的专利和其它科学出版物描述了实验室方法。本发明的发明人的方法与在实施例中给出的批大小相比可进一步规模放大。 [0083] b)用于本发明的发明人的方法的原料，如已知的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮作为工业产品易于获得。

[0084] c)本发明的发明人的方法包含8步，而本领域中其它已知的方法分别包含例如15、12和10步。

[0085] d)根据本发明同样以良好的收率获得中间体。例如已经获得在实施例1中88％、在实施例3中95％、在实施例6中76％、在实施例8中92％、在实施例11-12中74％、在实施例15中65％的收率。

[0086] e)通过预-和精细色谱法分离在最后合成步骤中的混合物的收率为49.2％，其与在德国专利说明书DE 2,652,761中给出的16％相比是优异的。

[0087] f)在本发明的发明人的方法中获得的中间体通过简单结晶方法纯化。在其它方法中(例如公开于DE 2,652,761中的方法)，不仅最终产物，而且两个中间体要通过色谱法纯化。在本发明的发明人的方法中，在实施例1、3、10和14中公开的中间体的情况下，不需要进行纯化。

[0088] g)根据技术文献，通过使用四氯化碳(禁用的试剂)、叔丁基氢过氧化物、氢化钠、丁基锂、高氯酸钠和乙醇钠制备屈螺酮。这些反应物是有害的材料，尤其在工业规模应用时。使用锌需要特殊的装置以提供在多相反应的情况下必须的剧烈搅拌。本发明的发明人的方法没有这样或类似的困难。

[0089] h)工业规模生产要求中间体易于操作、稳定和易于纯化。(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛，所述合成的特定中间体，的稳定性与在所述技术文 献中提及应用的其它缩醛相对照是优异的。 [0090] i)在制备已知中间体的情况下，已经采取所有努力以与描述于所述技术文献中的那些相比使用更容易的方法和获得更好的收率。例如可以易于重现和易于规模放大的方式，以收率为88％获得15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，而在US 5,236,912专利说明书中，对于该化合物给出62％的收率。

[0091] j)在本发明的发明人的方法中获得的中间体和终产品——特别是关于立体化学和纯度——通过NMR光谱仔细分析，杂质的量通过HPLC测定。关于在所述技术文献中描述的中间体，在大多数情况下没有这样的数据。

[0092] k)战略上，本发明的发明人的合成的重要和特定的产物是新的。除此以外，多种密切相关的化合物也是新的。所述新的中间体描述于实施例2、4、5、8、9、10、11、14、15、16和18中。

[0093] 1)为了确定确切的反应参数，本发明的发明人详细研究了“亚甲基”到15α-酰氧基化合物的引入以获得通式(VI)的化合物。在所述的反应中，将二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代-雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]碘化锍(VIa)确定为可在精确的温度下转化为“15β，16β-亚甲基”衍生物的中间体。将所述的中间体分离，确定其结构，然后将其转化为实施例6的15β，16β-化合物。本发明的发明人想要强调的是本发明的发明人在技术文献中没有发现这样的研究。

[0094] 通过如下非限制性的实施例进一步说明本发明。

[0095] 实施例1

[0096] 5α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮

[0097] 将16.9kg的15α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮在剧烈搅拌下在氮气鼓泡下在室温下悬浮于541无水四氢呋喃中，然后顺序加入101.4g的4-甲基氨基吡啶和8.451乙酸酐，同时将温度保持在低于40℃。随着反应进行，所述混合物变澄清。在完成加入乙酸酐后，将该混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入到5401水中并继续搅拌2小时，直至形成的沉 淀变稠密，通过离心机过滤，用数份水洗涤直至其为中性，并在温度低于40℃下干燥至恒重。所获得的标题化合物可不用进一步纯化而用于下一反应步骤中。

[0098] 收率：16.9kg(88％)

[0099] 熔点：149-151℃。

[0100] [α]D25＝+176°(c＝1％，乙醇)。

[0101] 1H NMR{500MHz CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(3H，s，18-Me)；1.05(1H，m，H-9）;1.22(3H，d，19-Me)；1.61(1H，t，H-14)；1.94(1H，m，H-8)；2.02&3.17(2H，dd&dd，H-16)；2.05(3H，s，O-CO-CH3)；5.24(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).

[0102] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.2(C-18) ；17.5(C-19) ；21.2(-O-CO-CH3)；35.2(C-8)；43.4(C-16)；53.6(C-9)；53.8(C-14)；71.6(C-15)；
124.1(C-4)；169.6(C-5)；170.7(-O-CO-CH3)；199.0(C-3)；214.3(C-17).

[0103] 实施例2

[0104] 15α-辛戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮

[0105] 将8g(26.45mmol)的15α-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮在氮气鼓泡下和剧烈搅拌下溶解于40ml吡啶中。向该溶液中加入0.8g(6.5mmol)的4-甲基氨基吡啶，然后在8-10分钟内滴加8ml(64.95mmol)新戊酰氯，并持续搅拌20小时，此时反应完成。

[0106] 在加入的过程中，该混合物的温度上升至30-32℃。在反应完成后，将该溶液加入到400ml水中。将形成的沉淀过滤，溶解于150ml二氯甲烷中并首先用冷却至5℃的35ml的10％盐酸、然后用50ml水、35ml的5％碳酸氢钠溶液和再次用水(3×50ml)洗涤直至其为中性。将所述二氯甲烷溶液干燥(硫酸钠)，过滤，通过蒸馏除去溶剂。将残余物在装填有80g硅胶的柱子上通过用增加极性的二氯甲烷/甲醇溶剂混合物作为洗脱液进行色谱分离。将包含标题化合物的流分合并，通过蒸馏除去洗脱液并将残余物从己烷中结晶，生成标题化合物(6.9g；60％)。

[0107] 熔点：148-150℃。

[0108] [α]D25＝+159.1°(c＝1％，乙醇)。

[0109] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.01(3H，s，18-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(9H，s，-O-CO-C(CH3)3)；1.23(3H，s，19-Me)；1.63(1H，m，H-14)；1.92&3.19(2H，m&m，H-16)；1.94(1H，m，H-8)；5.19(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).

[0110] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.3(C-18) ；17.5(C-19) ；27.0(-O-CO-C(CH3)3)；35.1(C-8)；38.5(-O-CO-C(CH3)3)；43.5(C-16)；53.6(C-9)；
53.9(C-14)；71.6(C-15)；124.1(C-4)；169.6(C-5)；178.1(-O-CO-C(CH3)3)；199.0(C-3)；
214.5(C-17).

[0111] 实施例3

[0112] 15α-乙酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮

[0113] 将16.9g的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮在剧烈搅拌下在氮气鼓泡下在室温下溶解于1011无水四氢呋喃中。将该反应混合物冷却至0℃并加入8.04l orthomormiate三甲酯和然后加入1.71包含1体积％的硫酸的四氢呋喃。将该反应混合物在0-2℃下搅拌5小时，此时加入5.41吡啶并持续搅拌20分钟。将四氢呋喃通过蒸馏除去，同时由乙腈替代，并将体积调节至原始体积的1/3。将作为晶体悬浮液的包含标题化合物的乙腈冷却至0℃，通过离心过滤，用冷却至0℃的已经将母液洗去，并将产物在40℃温度下真空干燥至恒重。

[0114] 收率：16.7kg(95％)

[0115] 熔点：206-211℃。

[0116] [α]D25＝-14°(c＝1％，二噁烷)。

[0117] [α]D25＝-13.5°(c＝0.5％，氯仿)。

[0118] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.99(3H，s，18-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.13(1H，m，H-9)；1.66(1H，t，H-14)；2.02&3.14(2H，dd&dd，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；
2.07(3H，s，-O-CO-CH3)；3.58(3H，s，-O-CH3)；5.13(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).

[0119] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.0(C-18) ；19.0(C-19) ；21.2(-O-CO-CH3)；31.6(C-8)；43.4(C-16)；48.0(C-9)；54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；
72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.4(C-6)；140.5(C-5)；155.4(C-3)；170.8(-O-CO-CH3)；
214.9(C-17).

[0120] 实施例4

[0121] 15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基雄甾-3-二烯-17-酮

[0122] 从2g(5.17mmol)的15α-辛戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮开始，以描述于实施例3中的方式获得1.53g(73.8％)的标题化合物。

[0123] 熔点：217-222℃。

[0124] [α]D25＝+3.79°(c＝1，氯仿)。

[0125] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(3H，s，18-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.14(1H，m，H-9)；1.20(9H，s，-O-CO-C(CH3)3)；1.68(1H，t，H-14)；1.93&3.17(2H，m&m，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；3.57(3H，s，-O-CH3)；5.12(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-15)；
5.21(1H，m，H-6).

[0126] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.1(C-18) ；19.0(C-19) ；27.1(-O-CO-C(CH3)3)；31.5(C-8)；38.5(-O-CO-C(CH3)3)；43.5(C-16)；48.0(C-9)；
54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.3(C-6)；140.5(C-5)；
155.4(C-3)；178.2(-O-CO-C(CH3)3)；215.1(C-17).

[0127] 实施例5

[0128] 15α-乙酰氧基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮

[0129] 从22.5g(65.32mmol)的5α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮开始，根据实施例3制备化合物，其中的不同是使用原甲酸三乙酯代替原甲酸三甲酯。从乙腈中结晶标题化合物。

[0130] 收率：21.8g(89.7％)

[0131] 熔点：183-187℃。

[0132] [α]D25＝-11.43°(c＝1％，氯仿)。

[0133] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.98(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.13(1H，m，H-9)；1.30(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.66(1H，m，H-14)；2.02&3.14(2H，m&m，H-16)；
2.05(1H，m，H-8)；2.06(3H，s，-O-CO-CH3)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.11(1H，m，H-4)；
5.17(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).

[0134] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：14.7(-O-CH2-CH3)：15.0(C-18)；19.0(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；43.4(C-16)；31.6(C-8)；48.0(C-9)；54.4(C-14)；
62.2(-O-CH2-CH3)；72.2(C-15)；98.8(C-4)；117.0(C-6)；140.7(C-5)；154.6(C-3)；
170.8(-O-CO-CH3)；215.0(C-17).

[0135] 实施例6

[0136] 15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮

[0137] 将12.96kg的碘化三甲基氧化锍在氮气鼓泡下和剧烈搅拌下和在25-30℃下溶解于180l二甲亚砜中。向该溶液中加入5.51kg氢氧化钾。持续搅拌1小时，然后加入16.22kg的15α-乙酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，将该反应混合物在25-30℃下搅拌直至反应完成(约6小时)。将该溶液缓慢加入到9001水中，将获得的沉淀搅拌30分钟直至其稠密，通过离心过滤，用数份水洗涤至其为中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，并且从甲醇中结晶粗的标题化合物。

[0138] 收率：10.76kg(76％)

[0139] 熔点：159-161℃。

[0140] [α]D25＝-177.6°(c＝1，二噁烷)。

[0141] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(6H，s，18-Me&19-Me)；112&1.64(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.15(1H，m，H-9)；1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，d，H-4)；5.29(1H，m，H-6).

[0142] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)：20.1(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；
54.3(-O-CH3)；98.4(C-4)；117.3(C-6)；141.5(C-5)；155.5(C-3)；216.5(C-17). [0143] 从结晶的母液中可分离出该反应的中间体，碘化二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]氧化锍。

[0144] 熔点：179-181℃。

[0145] 1H NMR{500MHz，CDCl3：DMSO-d6(TMS)1：1，δ(ppm)}：0.99(3H，s，18-Me)；1.01 (3H，s，H-19)；1.17(1H，m，H-9)；1.84(1H，m，H-14)；1.98(1H，m，H-8)；2.60&2.70(2H，+dd&dd，H-16)；3.12(1H，m，H-15)；3.54(3H，s，-O-CH3)；3.89&3.91(6H，s&s，-CH2-(SO)+
(CH3)2)；4.30&4.42(2H，d&dd，-CH2-(SO)(CH3)2)；5.13(1H，m，H-4)；5.19(1H，m，H-6). [0146] 13C NMR{125MHz，CDCl3：DMSO-d6(TMS)1：1(TMS)，δ(ppm)}：16.1(C-18)；
+
18.6(C-19)；25.9(C-15)；28.3(C-8)；37.2&37.4(-CH2-(SO)(CH3)2)；42.3(C-16)；
+
48.3(C-9)；52.7(，-CH2-(SO)(CH3)2))；53.7(C-14)；54.0(-O-CH3)；98.0(C-4)；
116.5(C-6)；140.8(C-5)；155.2(C-3)；216.9(C-17).

[0147] 该中间体可以如下方式转化成15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮：将1.6g碘化三甲基氧化锍在氮气氛下用强烈搅拌溶解于22ml二甲亚砜中，然后在25-30℃下加入0.68g氢氧化钾。将该反应混合物搅拌另外1小时，然后加入2g(3.74mmol)碘化二甲基1-[(3-甲氧基-17-氧代雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]氧化锍，并在25-30℃下继续搅拌直至该反应完成(约4小时)。将该溶液缓慢加入到110ml水中，搅拌30分钟直至所述沉淀稠密，过滤，用数份水洗涤至中性，并在低于40℃的温度下在真空干燥至恒重。从甲醇中结晶粗的标题化合物。

[0148] 收率：0.95g(84.2％)

[0149] 物理参数与上文给出的相同。

[0150] 实施例6a

[0151] 15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮

[0152] 从5g(12.93mmol)的15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮开始，以描述于实施例6中的方式制备2.6g(65％)的标题化合物。物理参数与在实施例6中给出的。

[0153] 实施例7

[0154] 15β，16β-亚甲基-3-乙 氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮

[0155] 从20g的15α-乙酰氧基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯开始，以描述于实施例6中的方式获得16.75g(65％)的粗的标题化合物，并从包含0.2 ml吡啶的200ml乙醇中结晶。 [0156] 收率：12.98g(74.5％)

[0157] 熔点：159-162℃。

[0158] [α]D25＝-178.6°(c＝1，二噁烷)。

[0159] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(3H，s，18-Me)；1.01(3H，d，19-Me)；1.11&1.63(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.14(1H，m，H-9)；1.31(3H，t，-O-CH2-CH3)；
1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.14(1H，d，H-4)；5.26(1H，m，H-6).

[0160] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：14.6(-O-CH2-CH3)；17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)：20.0(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；62.2(-O-CH2-CH3)；98.9(C-4)；117.0(C-6)；141.7(C-5)；154.7(C-3)；
216.5(C-17).

[0161] 实施例8

[0162] 17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲 氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛

[0163] 将10.5kg的15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮在剧烈搅拌下在氩气氛中在室温下溶解于147l无水四氢呋喃中。将该溶液冷却至0℃并加入1.89kg锂金属。向该溶液中在充分搅拌下和在10-20℃的温度冷却下加入12.61的2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷。在15-20℃下继续搅拌5小时，然后用10l甲醇和1001水分解过量的锂以形成氢氧化锂。完全分解后，将甲醇和四氢呋喃蒸除，向该残留物中加入801水。当所述沉淀足够稠密时，将其过滤，用数份水洗涤至中性并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，从甲醇中结晶给出13.8kg的粗标题化合物。

[0164] 收率：12.87kg(92％)

[0165] 熔点：164-166℃。

[0166] [α]D25＝-141.3°(c＝1，二噁烷)。

[0167] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.24&1.00(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.95(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-15)；1.32(1H，m，H-16)；1.66&1.75(2H，m&m，H-20)；1.69(1H，m，H-14)；1.88(H-1，m，H-8)；
1.94&2.06(2H，m&m，H-21)；3.58(3H，m，-O-CH3)；3.87&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，t，H-22)；5.15(1H，m，H-4)；5.27(1H，m，H-6).

[0168] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：7.4(C P(15β，16β)(CH2))；16.0(C-15)：18.9(C-19)；19.4(C-18)；23.0(C-16)；28.4(C-21)；30.9(C-20)；31.3(C-8)；49.0(C-9)；
53.2(C-14)；54.3(-O-CH3)；64.96&64.99(2x-O-CH2-)；82.2(C-17)；98.6(C-4)；
105.1(C-22)；118.1(C-6)；141.2(C-5)；155.4(C-3).

[0169] 实施例9

[0170] 17-羟基-15β，6β-亚甲基-3-乙 氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛

[0171] 从10g的3-乙氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮开始，根据实施例8制备标题化合物，其中不同的是在反应完成后将从水溶液中沉淀的油状产物用100ml二氯甲烷萃取，有机层用水将洗涤至中性，干燥(硫酸钠)并过滤。从滤液中将二氯甲烷蒸除并将残余物从甲醇中结晶，生成11.02g标题化合物。

[0172] 收率：11.02g(83％)

[0173] 熔点：66-68℃。

[0174] [α]D25＝-132.6°(c＝1，二噁烷)。

[0175] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.24&1.00(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.95(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-15)；1.30(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.33(1H，m，H-16)；1.65&1.74(2H，m&m，H-20)；1.69(1H，m，H-14)；
1.87(H-1，m，H-8)；1.94&2.06(2H，m&m，H-21)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；3.87&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，t，H-22)；5.13(1H，m，H-4)；5.24(1H，m，H-6). [0176] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：7.4(CP(15β，16β)(CH2)) ；
14.7(-O-CH2-CH3) ；16.0(C-15) ：18.9(C-19)；19.3(C-18) ；23.0(C-16) ；
28.4(C-21)；30.9(C-20)；31.3(C-8)；49.0(C-9)；53.，2(C-14)；62.2(-O-CH2-CH3)；
64.96&64.99(2x-O-CH2-)；82.2(C-17)；99.1(C-4)；105.1(C-22)；117.8(C-6)；
141.4(C-5)；154.5(C-3).

[0177] 实施例10

[0178] 17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-缩醛

[0179] 从10g的15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和12ml的3-氯丙醛二乙基缩醛以描述于实施例9中的方式制备标题化合物，生成10.17g(77％)。 [0180] 熔点：46-48℃。

[0181] [α]D25＝-141.3°(c＝1，二噁烷)。

[0182] 1H NMR{500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}：0.13&0.86(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.84(3H，s，18-Me)；0.92(3H，s，19-Me)；0.99(1H，m，H-9)；1.07(1H，m，H-15)；1.11(6H，t，-O-CH2-CH3)；1.17(1H，m，H-16)；1.40&1.49(2H，m&m，H-20)；1.59(1H，m，H-14)；
1.72&1.82(2H，m&m，H-21)；1.78(H-1，m，H-8)；3.43&3.57(4H，m&m，-O-CH2-CH3)；3.49(3H，m，-O-CH3)；4.12(1H，s，-OH)；4.45(1H，t，H-22)；5.14(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6). [0183] 13C NMR{125MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}：7.3(CP(15β，16β)(CH2))；
15.27(C-15)：15.31(2x-O-CH2-CH3)；18.5(C-19)；19.3(C-18)；22.3(C-16)；
28.1(C-21)；30.9(C-8)；31.8(C-20)；48.4(C-9)；52.7(C-14)；53.9(-O-CH3)；
60.2&60.4(2x-O-CH2-CH3)；80.5(C-17)；98.5(C-4)；103.2(C-22)；117.6(C-6)；
140.4(C-5)；154.5(C-3).

[0184] 实施例11

[0185] 17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛

[0186] 将12.8kg的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛在剧烈搅拌下在氮气氛下在室温下溶解于345l丙酮中，然后将42l水和8.4kg四氯苯醌加入到该悬浮液中，并将该反应混合物在25℃下搅拌。向所获得的溶液中加入400l 5％的焦亚硫酸钠溶液，将该混合物搅拌0.5小时并通过蒸馏除去丙酮。将残余物用265l二氯乙烷萃取，有机相按顺序用60l 10％氢氧化钠水溶液和两次用50l水洗涤(直至中性)。将该二氯甲烷溶液在硫酸钠上干燥，通过过滤除去所述干燥剂，并从滤液中蒸发二氯甲烷。向该残余物中加入25l甲醇，然后蒸除，生成12.2g油状标题化合物，其可不用纯化而用于下一反应步骤中。

[0187] 该油状产物可从异丙醇中结晶给出具有如下物理特性的产物：

[0188] 熔点：142-144℃。

[0189] [α]D25＝+89.7°(c＝1％，氯仿)。

[0190] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.36&1.09(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.01(3H，s，18-Me)；1.13(3H，s，19-Me)；1.25(1H，m，H-9)；1.34(1H，m，H-15)；1.40(1H，m，H-16)；1.64&1.76(2H，m&m，H-20)；1.84(1H，m，H-14)；1.95&2.06(2H，m&m，H-21)；2.43(H-1，m，H-8)；3.87&3.99(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.93(1H，t，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；6.16(1H，m，H-6)；6.37(1H，m，H-7).

[0191] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：7.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)：16.3(C-19)；19.3(C-18)；23.3(C-16)；28.3(C-21)；30.8(C-20)；37.0(C-8)；50.5(C-14；
51，4(C-9)；64.98&65.00(2x-O-CH2-)；81.9(C-17)；104.9(C-22)；123.8(C-4)；
128.1(C-6)；141.0(C-7)；163.8(C-5)；199.5(C-3).

[0192] 实施例 12

[0193] 15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚

[0194] 将12.2g在实施例11中获得的油状产物溶解于76l甲醇中，冷却至0℃并在持续冷却下在0℃加入30.5l浓盐酸。将该混合物搅拌1小时，将形成的沉淀过滤，用数份水洗涤直至没有酸，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，从甲醇中结晶给出9.1kg标题化合物。

[0195] 实施例11和12累积收率为8.4kg(74％)

[0196] 熔点：142-144℃。

[0197] [α]D25＝+95°(c＝0.5％，CHCl3)。

[0198] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.42&1.17(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.04(3H，s，18-Me)；1.13(3H，s，19-Me)；1.20(1H，m，H-16)；1.25(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-15)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.74(1H，m，H-14)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；2.43(H-1，m，H-8)；3.34(3H，s，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；
6.17(1H，m，H-6)；6.39(1H，m，H-7).

[0199] 13NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：8.9(CP(15β，16β)(CH2))；14.9(C-15)：16.3(C-19)；20.3(C-18)；25.3(C-16)；31.7(C-20)；32.7(C-21)；36.9(C-8)；
50.9(C-14)；51.2(C-9)；55.0(-O-CH3)；94.5(C-17)；105.0(C-22)；123.8(C-4)；
128.1(C-6)；140.9(C-7)；163.8(C-5)；199.5(C-3).

[0200] 实施例13

[0201] 15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲 基醚(反应途径2)

[0202] 从6.0g的(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-缩醛开始，根据实施例11和12制备化合物，其中不同的是通过烯醇-醚的四氯苯醌氧化获得的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛不被分离成纯形式。

[0203] 收率：3.20g(65％)

[0204] 实施例14

[0205] 15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基 醚

[0206] 从8.9g的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛开始，采用实施例12中描述的方法，其中不同的是采用正丙醇替代甲醇并在整理阶段将正丙醇通过蒸馏除去。将残余物用100ml二氯甲烷萃取，将有机相用2×50ml水洗涤至中性。将二氯甲烷层在硫酸钠上干燥，通过过滤除去所述干燥剂，从所述滤液中将溶剂蒸除并将残余物在80g硅胶上色谱分离并用二氯甲烷并从柱子上洗脱。将包含标题化合物的流分合并，将洗脱液蒸除给出5.63g(58％)的油状标题化合物，其不用结晶而用于下一步骤中。该产物为丙基构型不同的，比例为3∶2的两种化合物的混合物。 [0207] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：0.41&1.17/0.38&1.15(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.91/0.94(3H，t，-O-CH2-CH2-CH3)；1.03/1.00(3H，s，18-Me)；1.131/1.127(3H，s，19-Me)；1.19/1.28(1H，m，H-16)；1.24(1H，m，H-9)；1.35(1H，m，H-15)；1.57/1.62(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；1.67&2.25/1.89&2.04(2H，m&m，H-20)；1.74/
1.67(1H，m，H-14)；1.87&2.18/1.84&1.95(2H，m&m，H-21)；2.42/2.39H-1，m，H-8)；
3.33&3.65/3.38&3.73(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；5.15/5.08(1H，m，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；
6.17(1H，m，H-6)；6.39(1H，m，H-7).

[0208] 13NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[ 主 峰 / 次 峰 ]}：8.9/9.4(CP(15β，16β)(CH2))；10.84/10.80(-O-CH2-CH2-CH3)；14.9/15.1(C-15)：16.26/16.29(C-19)；
20.3/19.8(C-18)；23.0/23.1(-O-CH2-CH2-CH3)；25.4/26.6(C-16)；31.9/31.8(C-20)；
32.7/32.9(C-21)；36.94/36.79(C-8)；51.0/50.2(C-14)；51.2/51.3(C-9) ；
69.4/68.7(-O-CH2-CH2-CH3) ；94.3/93.6(C-17) ；103.7/103.0(C-22) ；
123.75/123.74(C-4)；128.13/128.08(C-6)；140.97/141.06(C-7)；163.83/163.82(C-5)；
199.45/199.41(C-3).

[0209] 实施例15

[0210] 6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚

[0211] 将19.41kg碘化三甲基氧化锍在氮气下用剧烈搅拌在室温下悬浮于162l无水二甲亚砜中，然后加入4.94kg氢氧化钾并持续搅拌1小时。向该原位制备的试剂中加入8.14kg的15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚并将该混合物在25℃下搅拌20小时。将该混合物加入到810l水中并将包含沉淀产物的混合物搅拌30分钟，通过离心过滤，用数份水洗涤至中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重。该获得的产物为标题化合物的6β，7β-和6α，7α-异构体的混合物，其中6β，7β-异构体的量为65％。

[0212] 收率：8.07kg

[0213] 在混合物中6β，7β-异构体的NMR-分配：

[0214] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.40&1.18(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.21(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.97(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.20(1H，m，H-16)；1.42(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.62(1H，m，H-6)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；1.86(1H，m，H-14)；3.335(3H，s，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).

[0215] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：8.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)：17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；20.1(C-7)；20.2(C-18)；25.1(C-16)；
31.7(C-20)；32.69(C-21)；34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；54.97(-O-CH3)；
94.5(C-17)；104.91(C-22)；125.7(C-4)；172.0(C-5)；198.0(C-3).

[0216] 在混合物中6α，7α-异构体的NMR-分配：

[0217] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.37&1.16(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.58&0.92(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.79(1H，m，H-9)；1.03(3H，s，18-Me)；1.15(3H，d，19-Me)；1.16(1H，m，H-16)；1.36(1H，m，H-15)；1.52(1H，m，H-7)；1.63(1H，m，H-14)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.79(1H，m，H-6)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；2.22(1H，m，H-8)；3.338(3H，s，-O-CH3)；5.04(1H，m，H-22)；5.96(1H，m，H-4).

[0218] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}；8.66(CP(15β，16β)(CH2))；8.69(CP(6α，7α)(CH2))；14.9(C-7)；15.2(C-15)；15.8(C-6)；17.2(C-19)；20.6(C-18)；
25.0(C-16)；30.7(C-8)；31.75(C-20)；32.68(C-21)；41.9(C-9)；51.8(C-14)；
55.0(-O-Ch3)；94.7(C-17)；104.86(C-22)；126.6(C-4)；172.5(C-5)；198.1(C-3). [0219] 由于在内半缩醛环上的甲基醚可具有α-或β-构型，并且类似地，在位置6、7上的亚甲基环可具有α-或β-排列，通过制备HPLC分离可获得四种异构体。

[0220] 纯的6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚的NMR数据：

[0221] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.40&1.18(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.86&1.21(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.97(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.20(1H，m，H-16)；1.42(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.62(1H，m，H-6)；1.69&2.26(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.86(1H，m，H-14)；1.87&2.20(2H，m&m，H-21)；3.34(3H，m，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).

[0222] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：8.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)：17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；20.1(C-7)；20.2(C-18)；25.1(C-16)；
31.7(C-20)；32.7(C-21)；34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；55.0(-O-CH3)；
94.5(C-17)；104.9(C-22)；125.7(C-4)；171.9(C-5)；198.0(C-3).

[0223] 实施例16

[0224] 17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-甲醛环状1，2-乙二基缩醛

[0225] 将13.5g碘化三甲基氧化锍在250ml无水二甲亚砜中在氮气下搅拌5-10分钟。向该悬浮液中加入3.5g氢氧化钾并继续搅拌1小时(氢 氧化钾未完全溶解)。向该制备的试剂中加入5.0g的(17α)-15β，16β-亚甲基-17-羟基-3-氧代-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛环状1，2-乙二基-缩醛并在氮气氛下持续搅拌(2-4小时后该混合物变成均相)。 [0226] 然后通过HPLC监控该反应。24小时后，将该反应混合物缓慢加入到2500ml冷却至10-12℃的水中并搅拌直至形成的沉淀足够稠密以过滤(约2小时)。将晶体过滤，用水洗涤至中性，在低于40℃的温度下真空干燥至恒重。获得4.33g(83.7％)粗的标题化合物，其为比例为约1∶3的6β，7β-和6α，7α-异构体的混合物。

[0227] 在混合物中6β，7β-异构体的NMR-分配：

[0228] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.34&1.10(2H，m&m，CP(15β16β)(CH2))；0.86&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.93(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.40(1H，m，H-15)；1.40(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.61(1H，m，H-6)；1.68&1.75(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.96&2.07(2H，m&m，H-21)；1.97(1H，m，H-14)；3.88&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.95(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4). [0229] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：7.9(CP(15β，16β)(CH2)) ；
16.1(C-15)：17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.2(C-18)；20.2(C-7)；
23.04(C-16)；28.34(C-21)；30.88(C-20)；34.8(C-8)；52.1(C-9)；52.6(C-14)；
64.98&65.01(2x-O-CH2-)；81.8(C-17)；104.94(C-22)；125.7(C-4)；171.9(C-5)；
198.0(C-3).

[0230] 在混合物中6α，7α-异构体的NMR-分配：

[0231] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.30&1.06(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.57&0.90(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.80(1H，m，H-9)；1.00(3H，s，18-Me)；1.15(3H，d，19-Me)；1.34(1H，m，H-15)；1.35(1H，m，H-16)；1.51(1H，m，H-7)；
1.68&1.75(2H，m&m，H-20)；1.73(1H，m，H-14)；1.79(1H，m，H-6)；1.96&2.07(2H，m&m，H-21)；2.23(1H，m，H-8)；3.88&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，m，H-22)；5.95(1H，m，H-4).

[0232] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：7.6(CP(15β，16β)(CH2))；8.7(CP(6α，7α)(CH2))；15.0(C-7)；15.77(C-6)；15.84(C-15)；17.2(C-19)；19.5(C-18)；
22.94(C-16)；28.33(C-21)；30.7(C-8)；30.86(C-20)；42.0(C-9)；51.2(C-14)；
64.97&65.0(2x-O-CH2-)；82.0(C-17)；105.00(C-22)；126.6(C-4)；172.4(C-5)；
198.06(C-3).

[0233] 6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚

[0234] 将4g在实施例16中获得的产物溶解于甲醇中，将该溶液冷却至0℃并在持续冷却下在0℃加入10ml浓盐酸。搅拌1小时后，将形成的沉淀过滤，用数份水洗涤直至没有酸，然后在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成2.9g(78.3％)粗的标题化合物，其具有58％的6β，7β-异构体含量。

[0235] 实施例18

[0236] 6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚

[0237] 将10.2g碘化三甲基氧化锍在氮气下在92ml无水二甲亚砜中搅拌5-10分钟。向该悬浮液中加入2.6g氢氧化钾并持续搅拌1小时(氢氧化钾溶解不完全)。向该制备的试剂中加入4.6g 15β，16β-亚甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚并在氮气氛下继续搅拌(反应混合物在2-4小时后变为均相)。 [0238] 通过HPLC监控该反应。20-24小时后，将该反应混合物缓慢加入到1000ml冷却至10-12℃的水中。将形成的沉淀搅拌2小时，并且当足够稠密时，将晶体过滤，用水洗涤至中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成4.4g(92.8％)粗的标题化合物。 [0239] 由于在内半缩醛环上的丙基醚可具有α-或β-构型，并且类似地，在位置6、7上的亚甲基环可具有α-或β-排列，通过制备HPLC分离可获得四种异构体。

[0240] 纯的6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚的NMR数据：

[0241] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.39&1.18(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.86&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.90(3H，t，-O-CH2-CH2-CH3)；0.95(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-16)；1.41(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.56(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；1.62(1H，m，H-6)；1.69&2.27(2H，m&m，H-20)；1.75(1H，m，H-8)；1.86(1H，m，H-14)；1.88&2.19(2H，m&m，H-21)；3.33&3.64(4H，m&m，-O-CH2-CH2-CH3)；5.15(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).

[0242] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：8.9(CP(15β，16β)(CH2)) ；10.8(-O-CH2-CH2-CH3)；15.4(C-15)：17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；
20.1(C-7)；20.2(C-18)；23.0(-O-CH2-CH2-CH3)；25.2(C-16)；31.8(C-20)；32.7(C-21)；
34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；69.4(-O-CH2-CH2-CH3)；94.3(C-17)；103.7(C-22)；
125.7(C-4)；172.0(C-5)；198.0(C-3).

[0243] 实施例19

[0244] 17-羟基-3-氧代-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(粗屈螺酮)

[0245] 将8.00kg的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-甲基醚溶解于80l丙酮中，将该溶液冷却至0-2℃并在剧烈搅拌下加入24l琼斯试剂，同时将温度保持在0-5℃。在0-5℃下持续搅拌1小时，然后用32l异丙醇在同样的温度下分解过量的琼斯试剂。将该混合物搅拌30分钟，然后将180l水加入到在丙酮中还包含多相部分的混合物中。在减压下将丙酮和过量的异丙醇通过蒸馏除去。将该水性悬浮液(残余物)冷却至25℃并搅拌直至所述沉淀足够稠密以过滤(1小时)。通过离心将结晶物质过滤并用数份水洗涤至中性并在真空下干燥至恒重。将在80l乙酸乙酯中的粗产物(7.62kg)用0.76kg活性碳澄清化，然后通过过滤除去碳并将滤液蒸发至干以给出6.15kg油状产物(屈螺酮含量为60％)，其通过色谱法纯化。

[0246] 实施例20

[0247] 17-羟基-3-氧代-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(粗屈螺酮)

[0248] 从3.0g的6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇-丙基醚开始，以描述于实施例19中的方式制备粗 的标题化合物，并如实施例19中描述的那样进行纯化。

[0249] 实施例21

[0250] 17-羟基-3-氧代-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(屈螺酮)通过以正常相模式操作的低压色谱进行的预纯化：

[0251] 通过使用淤浆法将柱子(直径：32cm；长度：250cm)用90kg硅胶(MerckKieselgel，40-60μm粒子大小)装填。将2.5kg粗屈螺酮溶解于13.5l二氯甲烷中并将该溶液以重力的方式在所述硅胶床的顶部形成层，然后同样以重力的方式用洗脱液混合物(体积比为57∶33∶10的二异丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷)洗脱。将柱子用洗脱液充
满，封闭，并用流速为200l/小时开始洗脱。在600l洗脱液流下来后，收集50l流分(约20份流分)并通过TLC检查。基于TLC结果，形成流分：一种“富含6α，7α异构体”，另一种“混合的”流分和一种包含“预纯化的屈螺酮”。将每一流分蒸发至干，将获得的固体从二氯甲烷/二异丙醚(10∶90v/v％)中结晶。所述“混合的”流分——除了目标化合物(屈螺酮)外——包含几乎以其存在于原料中的量的6α，7α-异构体。所述“预纯化的屈螺酮”包含最大的2％的6α，7α-异构体。从2.5kg的粗屈螺酮中，获得约1.1kg的“预纯化的”屈螺酮，而所述“混合的”流分重约0.6kg。后者可再循环到预色谱法的操作中。 [0252] “预纯化的”产品的总量为1353g(54.6％)。

[0253] 17-羟基-6α，7α；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(屈螺酮，6α，7α-异构体)的回收

[0254] 将得自“富含6α，7α-异构体”的流分的蒸发残余物首先从丙酮/二异丙醚(10∶90v/v％)中结晶，然后从甲醇/水混合物中结晶，并给出纯的屈螺酮6α，7α-异构体。

[0255] 熔点：202-203℃。

[0256] [α]D25＝+134°(c＝0.5％，氯仿)

[0257] UV：λmax：259nm，ε＝17811(乙醇)。

[0258] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.50&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH3))；0.57&0.94(2H，m&m，CP(6α，7α)(CH2))；0.81(1H，m，H-9)；1.06(3H，s，18-Me)；1.16(3H，d，19-Me)；1.32(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-7)；1.53(1H，m，H-15)；1.72(1H，m，H-14)；1.82(1H，m，H-6)；2.10&2.42(2H，m&m，H-20)；2.25(1H，m，H-8)；2.51&2.62(2H，m&m，H-21)；5.96(1H，m，H-4).

[0259] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δδ(ppm)}：8.6(CP(6α，7α)(CH2)) ；9.7(CP(15β，16β)(CH2))；14.6(C-7)：15.7(C-6)；16.4(C-15)；17.1(C-19)；
20.05(C-18)；24.3(C-16)；29.3(C-21) ；30.3(C-8)；30.7(C-20)；41.9(C-9)；
50.6(C-14)；96.3(C-17)；126.8(C-4)；171.6(C-5)；176.6(C-22)；197.9(C-3). [0260] 通过HPLC的精细色谱法

[0261] 通过淤浆法将柱子(直径：20cm)用8kg硅胶(UETIKON C-GELC-490；粒子大小：15-35μm)装填(吸附剂的压实长度：约60cm)并用用于预色谱法的洗脱液老化。将80g的预纯化的屈螺酮(最大6α，7α-异构体含量为2％)溶解于600ml二氯甲烷中并将该溶液注入到柱子中。用流速为80l/小时进行洗脱，然后将离开柱子洗脱液经历UV检测。从化合物出现开始，收集包含异构体混合物的预-流分(3.6l)；然后在UV检测下收集“精细色谱分离的”流分(约20l)。将两部分流分都蒸发并将残余物从二氯甲烷/二异丙醚(10∶90v/v％)中结晶。所述预-流分产生20-25g结晶物质(最大2％的6α，7α-异构体含量)，所述“精细色谱分离的”流分给出55-60g的屈螺酮(最大0.1％的6α，7α-异构体含量)。
将预-流分再循环到精细色谱分离中；这种方式的屈螺酮的总量为75g(93.7％)。 [0262] 从2.5kg粗产物中获得1268g(50.73％)结晶产物，将其在回流下溶解于12.5l异丙醇中，然后冷却至0℃，将结晶物质过滤，母液用500ml异丙醇洗净，然后干燥至恒重给出
1230g(49.2％)的结晶产物。

[0263] 结晶还可以从如下溶剂中进行，得到的结果相同：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯，包含高达10体积％的水的选自甲醇/水、乙 醇/水、丙醇/水、异丙醇/水的溶剂混合物；包含高达50体积％的丙酮的丙酮/二异丙醚混合物；包含高达50体积％的乙酸乙酯的环己烷/乙酸乙酯混合物；包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/二异丙醚混合物；和包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物。

[0264] 熔点：201℃。

[0265] [α]D25＝-182°(c＝1，二氯甲烷)。

[0266] 1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H-21)；6.03(1H，m，H-4).

[0267] 13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)：17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；
19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；
96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).

[0268] 色谱法还可以用如下混合物完成：体积比为64∶18∶18的环己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，体积比为55∶35∶10的环己烷/乙酸乙酯/乙腈或体积比为50∶30∶20的环己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，同时使用如上给出的吸附剂。

[0269] 实施例22

[0270] 17-羟基-3-氧代-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯

[0271] 将8.00g的6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-雄甾-4-烯[17(β-1′)螺-5′]-全氢呋喃-2′ξ-醇甲基醚溶解于80ml丙酮中。将该溶液冷却至0-2℃并在强烈搅拌下加入24ml琼斯试剂，同时将温度保持在0-5℃。将该混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后用32ml异丙醇分解过量的琼斯试剂，同时将温度保持在相同的水平。搅拌30分钟后，将100ml水加入到还包含一些多相部分的丙酮溶液中，然后将丙酮和过量的异丙醇在减压下蒸除。将残余物(水性悬浮液)冷却至25℃，搅拌1小时直 至沉淀变得稠密，并且然后通过离心过滤。将获得的晶体用数份水洗涤至中性并真空干燥至恒重。将在80ml乙酸乙酯中的粗产物(7.7g)用活性碳(0.77g)澄清化，过滤并将滤液蒸干。从异丙醇中重结晶该结晶残留物给出6.28g(62％)的标题化合物。

[0272] 熔点：201-202℃。

[0273] 实施例23

[0274] 17-羟基-3-氧代-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯