口腔可分散的药物组合物及其制备方法

摘要

制备口腔可分散的固体药物剂型的方法，包含下列步骤：(a)将活性成分用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣，(b)将步骤(a)所得经过包衣的活性成分用至少一种熔点低于所述活性成分的熔点的脂质化合物制粒，(c)将步骤(b)所得颗粒与至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物混合，和(d)将步骤(c)所得颗粒与适合于获得口腔可分散的固体药物剂型的成分混合。口腔可分散的固体药物剂型包含用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一种脂质化合物，其中所述经过包衣的活性成分被包埋在包含至少一种高分子量亲水性天然聚合物的基质中。

权利要求

1.制备口腔可分散的固体药物剂型的方法，其特征在于包含下列步骤：

(a)将活性成分用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣，

(b)将步骤(a)所得经过包衣的活性成分用至少一种熔点低于所述活性成分的熔点的脂质化合物制粒，(c)将步骤(b)所得颗粒与至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物混合，和(d)将步骤(c)所得颗粒与适合于获得口腔可分散的固体药物剂型的成分混合；

其中

所述亲水性羧酸酯聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和纤维素乙酰邻苯二甲酸酯；所述脂质化合物选自具有12-18个碳原子的脂族醇类；且所述具有高分子量的亲水性天然聚合物选自瓜儿胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、吉兰糖胶和角叉菜胶。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述固体药物剂型选自片剂和颗粒剂。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)之后包含下列步骤：(e)压制步骤(d)所得制剂，得到口腔可分散的片剂。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)之后包含下列步骤：(e)细分步骤(d)所得制剂，得到口腔可分散的颗粒剂的剂量单位。

5.根据权利要求1-4的任一项的方法，其特征在于所述活性成分选自非甾类抗炎剂。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述非甾类抗炎剂选自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奥沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于所述非甾类抗炎剂选自布洛芬、萘普生和氟比洛芬。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于所述亲水性羧酸酯聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于所述具高分子量的亲水性天然聚合物是作为与微晶纤维素的混合物使用的。

10.根据权利要求1的方法制备的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于它包含：用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分；和

至少一种脂质化合物，

所述经过包衣的活性成分被包埋在包含至少一种具有高分子量的亲水性天然聚合物的基质中；其中所述亲水性羧酸酯聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和纤维素乙酰邻苯二甲酸酯；所述脂质化合物选自具有12-18个碳原子的脂族醇类，且所述具有高分子量的亲水性天然聚合物选自瓜儿胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、吉兰糖胶和角叉菜胶。

11.根据权利要求10的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述固体药物剂型选自片剂和颗粒剂。

12.根据权利要求10或11的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述活性成分选自非甾类抗炎剂。

13.根据权利要求12的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述非甾体抗炎剂选自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奥沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。

14.根据权利要求13的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述非甾体抗炎剂选自布洛芬、萘普生和氟比洛芬。

15.根据权利要求14的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述亲水性羧酸酯聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其含有5至10摩尔％的羟丙基残基、18至24摩尔％的甲氧基残基和21至35摩尔％的邻苯二甲酰基残基。

16.根据权利要求10的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述亲水性羧酸酯聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

17.根据权利要求10，11，13-16的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.67至0.001重量份的所述亲水性羧酸酯聚合物。

18.根据权利要求17的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.01重量份的所述亲水性羧酸酯聚合物。

19.根据权利要求18的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.05重量份的所述亲水性羧酸酯聚合物。

20.根据权利要求10，11，13-16和18-19的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.001份的所述脂质化合物。

21.根据权利要求20的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.25至0.01份的所述脂质化合物。

22.根据权利要求21的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.05份的所述脂质化合物。

23.根据权利要求10，11，13-16，18-19，21-22的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.33至0.001份的所述具高分子量的亲水性天然聚合物。

24.根据权利要求23的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.25至0.005份的所述具高分子量的亲水性天然聚合物。

25.根据权利要求23的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含0.175至0.01份的所述具高分子量的亲水性天然聚合物。

26.根据权利要求10，11，13-16，18-19，21-22和24-25的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于所述具高分子量的亲水性天然聚合物是以与微晶纤维素的混合物使用的。

27.根据权利要求26的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的瓜儿胶而言，所述混合物包含4-10重量份的微晶纤维素。

28.根据权利要求27的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含1.2-0.1份的所述具高分子量的亲水性天然聚合物与微晶纤维素的混合物。

29.根据权利要求28的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于，就每重量份的所述活性成分而言，它包含1.0-0.2份的所述具高分子量的亲水性天然聚合物与微晶纤维素的混合物。

30.根据权利要求10，11，13-16，18-19，21-22，24-25和27-29的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于当借助HPLC在pH7.2的磷酸盐缓冲液中测量时，五分钟后活性成分的释放等于或高于58％。

31.根据权利要求10，11，13-16，18-19，21-22，24-25和27-29的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于当借助HPLC在pH7.2的磷酸盐缓冲液中测量时，活性成分的释放行为显示下列趋势：时间(min) 5min 10min 15min 20min 45min释放(％) ＞60％ ＞75％ ＞80％ ＞85％ ＞90％。

32.根据权利要求10，11，13-16，18-19，21-22，24-25和27-29的任一项的口腔可分散的固体药物剂型，其特征在于当借助HPLC在pH7.2的磷酸盐缓冲液中测量时，活性成分的释放行为显示下列趋势：时间(min) 5min 10min 15min 20min 45min释放(％) 60％-80％ 75％-85％ 80％-90％ 85％-95％ 90％-100％。

说明书

口腔可分散的药物组合物及其制备方法

发明领域

[0001] 本发明涉及口腔可分散的药物组合物，包含用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一种脂质化合物，其中所述经过包衣的活性成分被包埋在包含至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物的基质中，本发明还涉及其制备方法。

[0002] 技术现状

[0003] 本领域描述过很多涉及掩蔽味道或者具有令人不快的味道的活性成分释放的技术。下面列举最突出的实例。

[0004] 美国专利4,916,161描述了一种湿法制粒方法，使用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯掩蔽布洛芬或者其他具有令人不快的味道的活性成分的味道。不过这份文献没有提到微囊包封技术。

[0005] 美国专利4,946,648描述了在水中迅速解聚的药物剂型，其由冷冻干燥制得，并包含甘露糖醇和至少一种天然树胶的混合物。

[0006] 美国专利5,084,278描述了一种药物制剂，其中活性成分被微囊包封在由乙基纤维素与甲基丙烯酸酯共聚物或苯乙烯丙烯酸酯共聚物的组合所组成的微囊中。所述制备方法是在流化床干燥机上进行的。

[0007] 美国专利5,215,755和5,320,855描述了借助旋转制粒技术制备包衣片。制粒混合物包含活性成分，例如布洛芬，和赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠和月桂基硫酸钠。包衣材料包含羟乙基纤维素或者羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物。

[0008] 美国专利5,298,261描述了利用冷冻干燥法制备容易解聚的片剂。优选的赋形剂是树胶，例如阿拉伯胶、瓜儿胶、xanthorea树脂、角叉菜胶或黄蓍胶，和碳水化合物，例如甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糊精或玉米糖浆。

[0009] 美国专利5,405,617描述了一种药物制剂，通过在流化床包衣装置中、在运动中、在熔化状态下喷雾的脂肪酸酯的混合物中掺入活性成分而制得。

[0010] 美国专利5,460,825描述了咀嚼片的制备，借助压制由旋转制粒技术所得的颗粒并用乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或其组合和羟丙基纤维素包衣。粒化混合物包含活性成分，例如法莫替丁，粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素，和载体，例如乳糖。

[0011] 美国专利5,466,464描述了在口中溶解的固体制备物，其包含活性成分，碳水化合物，例如乳糖和/或甘露糖醇，和琼脂。含有活性成分的糖基质是由溶解和随后干燥所制得的。所得固体制备物的硬度大于相似的制剂，并因此容易从泡罩包装中取出。

[0012] 美国专利5,489,436描述了咀嚼片的制备，其借助流化床技术将活性成分用二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和纤维素酯的混合物包衣，所述纤维素酯例如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素或其混合物，可选地还有聚乙烯吡咯烷酮。

[0013] 美国专利5,464,632描述了直接压制的片剂的制备，所述片剂含有包衣微晶或者包衣或未包衣微颗粒形式的活性成分与崩解剂(羧甲基纤维素或交联PVP)和溶胀剂(酰胺、改性酰胺、微晶纤维素)和糖的组合。

[0014] 美国专利5,501,861描述了容易分散的片剂的制备，其借助活性成分与碳水化合物和少量水的混合物的湿法制粒，所述碳水化合物例如糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇衍生物和四糖(tetrose)。

[0015] 美国专利5,576,014描述了在口中可溶的片剂的制备，其借助活性成分与具有高和低成浆性的糖类的混合物的流化床制粒，随后压制颗粒。

[0016] 美国专利5,728,403描述了掩蔽味道的方法，将活性成分粒子用甘油三酯和共聚物的混合物包衣，所述共聚物在pH 5.5下是可溶的，从二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的中性酯衍生(EudragitE)。将包衣材料溶于挥发性有机溶剂(丙酮)，再将活性成分悬浮在溶液中。然后蒸发溶剂，并回收微囊。

[0017] 美国专利5,762,961描述了获得容易解聚的多孔片的方法，其使用活性成分、稀释剂和粘合剂与容易挥发的含氨盐，随后在真空下加热所得片剂，以得到容易解聚的多孔物。

[0018] 美国专利5,738,875描述了掩蔽一些活性成分的令人不快的味道的方法，其借助活性成分在水溶性赋形剂与天然聚合物(明胶)的水溶液中的悬浮/溶解，随后冻干各个剂量单位。

[0019] 美国专利5,837,277描述了掩蔽一些活性成分的令人不快的味道的方法，其随后在流化床中用基于具有不同渗透性质的甲基丙烯酸聚合物的制剂的水分散体包衣。

[0020] 美国专利5,869,098描述了可用于生产片剂的组合物，其可以利用常规压片机械形成，并在口中迅速解聚。这些组合物通常包含能够用结晶促进剂重结晶的部分吸湿性基质。

[0021] 美国专利5,876,759描述了片剂的形成，所述片剂包含用聚合物的混合物包衣的活性成分，所述聚合物包含选自乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的第一聚合物和选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素的第二聚合物，解聚剂，例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇和乳糖，和粘合剂，例如纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和改性淀粉。

[0022] 美国专利5,866,163描述了可溶解片剂的制备，其利用为制备糖结晶性基质而设计的设备。

[0023] 美国专利6,024,981描述了片剂的制备，所述片剂将在口腔中溶解，脆性等于或低于2％，并且硬度高于15牛顿。

[0024] 美国专利6,106,861要求保护获得迅速解聚(＜40sec)的片剂的方法，所述片剂包含至少一种解聚剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，也称为交联聚维酮，和交联羧甲基纤维素，也称为交联羧甲纤维素，至少一种具有粘合性质的稀释剂，例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，和包衣微晶形式的活性成分。活性成分的微晶包衣发生在流化床中，使用聚异甲基丙酸酯和/或纤维素聚合物。

[0025] 美国专利6,465,009描述了获得迅速解聚的片剂的方法，所述片剂包含将活性成分和糖赋形剂用不含残留溶剂的水溶性聚合物(PVP)制粒的步骤、压制步骤和在湿化大气中的两步后处理，随后干燥。

[0026] 发明概述

[0027] 本发明旨在提供口服药物剂型，它也适合于疼痛缓解产品的给药，例如氟比洛芬和布洛芬。这些药物剂型因此需要活性成分的容易释放。口腔可分散的片剂或颗粒剂具有这种特性，但是也具有活性成分在口中的容易释放使其不适合于具有非常令人不快的味道的那些活性成分的缺点，例如氟比洛芬和布洛芬。

[0028] 本发明也旨在提供制备口腔可分散的固体药物剂型的方法和口腔可分散的固体药物剂型，其容易释放药物，并且具有良好的可口性，即使活性成分具有非常令人不快的味道。

[0029] 这些问题已经被根据本发明的方法和口腔可分散的固体药物剂型所克服。

[0030] 本发明在第一方面提供制备口腔可分散的固体药物剂型的方法，包含下列步骤：

[0031] (a)将活性成分用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣，

[0032] (b)将步骤(a)所得经过包衣的活性成分用至少一种熔点低于所述活性成分的熔点的脂质化合物制粒，

[0033] (c)将步骤(b)所得颗粒与至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物混合，和[0034] (d)将步骤(c)所得颗粒与适合于获得口腔可分散的固体药物剂型的成分混合。

[0035] 本发明在第二方面提供口腔可分散的固体药物剂型，包含用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分和至少一种脂质化合物，其中所述经过包衣的活性成分被包埋在包含至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物的基质中。

[0036] 在本说明书和随附的权利要求书中，术语“口腔可分散的”旨在表示任意固体给药单元，它在水或唾液的存在下自发解聚，咀嚼或分散有可能提高这种解聚作用，时间小于1.5分钟，优选小于1分钟，进而更优选小于30秒钟。

[0037] 进而，表述“具高分子量的亲水性天然聚合物”旨在表示从植物或动物获得的亲水性聚合物，摩尔重量高于1,000，优选高于10,000，进而优选高于100,000。

[0038] 本发明的详细说明

[0039] 本发明涉及制备口腔可分散的固体药物剂型的方法，包含下列步骤：

[0040] (a)将活性成分用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣，

[0041] (b)将步骤(a)所得经过包衣的活性成分用至少一种熔点低于所述活性成分的熔点的脂质化合物制粒，

[0042] (c)将步骤(b)所得颗粒与至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物混合，和[0043] (d)将步骤(c)所得颗粒与适合于获得口腔可分散的固体药物剂型的成分混合。

[0044] 在本发明的优选方面，固体药物剂型是片剂或颗粒剂。

[0045] 因此，若需要获得在口中分散的片剂，根据本发明的方法优选地包含压制步骤(d)所得制剂的步骤(e)。

[0046] 在颗粒剂的情况下，可以直接细分为剂量单位，并包装在药囊或者任意其他适合的包装类型中。

[0047] 在本说明书和随附的权利要求书中，用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的活性成分的颗粒将被命名为“微囊”。

[0048] 根据本发明的微囊掩蔽以这种方式包衣的活性成分的味道，但是允许其容易释放。

[0049] 优选地，尽管有可能掩蔽活性成分的味道，不过步骤(a)有可能获得活性成分的溶解速率大于活性成分本身的溶解速率。

[0050] 随后的步骤(b)实质上提高制备物的可口性。该步骤可以包括降低活性成分的溶解速率，不过不低于活性成分本身的溶解速率。

[0051] 优选地，步骤(c)进一步改善掩蔽活性成分的味道，而不改变其释放速率。

[0052] 随后的步骤(d)和(e)的主要目的是在制备口腔可分散的片剂时，通过直接混合将各种组分混合在一起，随后通过直接压制来压制它们，或者在制备口腔可分散的颗粒剂时，将它们细分为供随后包装步骤的剂量单位。

[0053] 关于本发明，可以使用任意具有令人不快的味道的活性成分。优选地，本发明用于提高非甾类抗炎活性成分(也简称NSAID，“非甾类抗炎药”)的可口性，诸如水杨酸衍生物，例如水杨酰胺、水杨酸钠、阿司匹林、mesalamine、柳氮磺吡啶和水杨酸甲酯，吡唑啉酮(pyrazolone)衍生物，例如保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、安乃近和阿帕宗(阿扎丙宗)，对氨基酚衍生物，例如非那西汀和乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)，N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物，例如芬那酸，例如甲芬那酸、甲氯芬酸、氟芬那酸、托芬那酸、依托芬酸和它们药学上可接受的盐，和丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、奥沙普秦、吲哚洛芬和噻洛芬酸。每种上述NSAID在文献中都有详尽描述，例如Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(8th edition)，McGraw-Hill，1993，pages 638-381，Merck Index，12th Edition 1996，Merck & Co.Inc.，New Jersey，USA，Martindale，The Complete DrugReference，the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain，1 Lambeth High Street，London SE1 7JN，UK和美国、英国和欧洲药典。

[0054] 通常，活性成分是布洛芬、萘普生或氟比洛芬的水不溶性酸形式。

[0055] 按照本发明可以使用的亲水性羧酸酯聚合物选自下组：羧基烷基纤维素聚合物，例如羧甲基纤维素和羧丙基纤维素，二元羧酸与烷基纤维素的半酯类，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和纤维素乙酰邻苯二甲酸酯，和烯基羧酸与烯基羧酸烷基酯的共聚物，例如丙烯酸与甲基丙烯酸和/或丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯共聚物。优选用在本发明中的聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，特别是TM TMShin-Etsu Chemical Co.，Ltd，Japan公司的商品HP-50 和HP-55 。这些商品的特征在于它们含有羟丙基残基(5至10摩尔％)、甲氧基残基(18至24摩尔％)、邻苯二甲酰基残基(21至35摩尔％)，还在于它们的分子量(约80,000±10,000)。

[0056] 根据本发明优选的亲水性羧酸酯聚合物选自二元羧酸与烷基纤维素的半酯类。

[0057] 通常，所述亲水性羧酸酯聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯。

[0058] 优选地，活性成分与所述亲水性羧酸酯聚合物之间的重量比在60∶40与99.9∶0.1之间。更优选地，所述比例从75∶25至99∶1。通常，该比例从85∶15至95∶5。因此，每重量份活性成分加入亲水性羧酸酯聚合物的重量份优选地从0.67至
0.001，更优选地从0.33至0.01，进而更优选地从0.175至0.05。

[0059] 按照本发明可以使用的脂质化合物选自下组：脂肪酸，例如硬脂酸，脂肪酸与脂族TM醇的酯，例如甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯和甘油棕榈酰硬脂酸酯(Precirol AT05，Gattofosse Milano，Italy生产和销售)，脂肪醇，例如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、油醇和肉豆蔻醇，以及脂肪酸的三甘油酯，例如由Gattofosse Italia，Milan生产和销售的商品TM TM
Supocire 和由Condea Chemie GmbH，Germany生产和销售的Witepsol ，及其混合物。

[0060] 优选地，根据本发明的脂质化合物选自具有12至18个碳原子的脂族醇。通常，根据本发明的脂质化合物是鲸蜡醇。

[0061] 优选地，活性成分与所述脂质化合物之间的重量比在75∶25与99.9∶0.1之间。更优选地，所述比例从80∶20至99∶1。通常，该比例从85∶15至95∶5。因而，对于每重量份活性成分加入脂质化合物的重量份优选地从0.33至0.001，更优选地从0.25至0.01，进而更优选地从0.175至0.05。

[0062] 按照本发明可以使用的具高分子量的亲水性天然聚合物优选地选自下组：瓜儿胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶(karaya gum)、吉兰糖胶(gelanogum)、角叉菜胶、壳聚糖、半乳聚TM糖、Polglumyt (由A.C.R.A.F.S.p.A Rome，Italy生产和销售的糖原去蛋白质级分的商标，如专利EP 654,048所述)，及其混合物。

[0063] 按照本发明特别优选的具高分子量的亲水性天然聚合物是瓜儿胶。

[0064] 优选地，活性成分与具高分子量的亲水性天然聚合物(或其混合物)之间的重量比在75∶25与99.9∶0.1之间。更优选地，所述比例从80∶20至99.5∶0.5。通常，该比例从85∶15至99∶1。因而，对于每重量份活性成分加入具高分子量的亲水性天然聚合物的重量份优选地从0.33至0.001，更优选地从0.25至0.005，进而更优选地从0.175至0.01。

[0065] 在本发明的优选实施方式中，特别是在制备口腔可分散的片剂的情况下，具高分子量的亲水性天然聚合物是作为与微晶纤维素的混合物使用的，以提高混合物的可压制性。每重量份含有1至15重量份微晶纤维素的瓜儿胶的混合物是特别优选的。每重量份含有4至10重量份微晶纤维素的瓜儿胶的混合物是进而更优选的。

[0066] 在向与微晶纤维素的混合物加入具高分子量的亲水性天然聚合物时，每重量份活性成分加入该混合物的重量份从1.2至0.1。更优选地，所述范围从1.0至0.2。

[0067] 按照本发明可以使用的其他成分包含稀释剂、剥落剂、解聚剂、增甜剂、矫味剂、润滑剂等。

[0068] 适合的稀释剂的实例包含乳糖、淀粉、甘露糖醇、葡萄糖、硅酸钙、山梨糖醇、木糖醇。

[0069] 适合的剥落剂的实例包含甘露糖醇、葡萄糖、硅酸钙。

[0070] 适合的解聚剂的实例包含AcDiSol(交联羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮TM(polyplasdone)(交联PVP)、Explotab (淀粉乙醇酸钠)。

[0071] 适合的增甜剂的实例包含阿司帕坦、糖精、乙酰舒泛。

[0072] 适合的矫味剂的实例包含葡萄柚(grapefruit)香料、覆盆子香料、柠檬香料、橙子香料等。

[0073] 适合的润滑剂的实例包含胶体二氧化硅、硬脂酸镁、PEG 4000、PEG 6000、PEG20000、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、月桂基硫酸镁。

[0074] 在根据本发明的方法中，将活性成分用至少一种亲水性羧酸酯聚合物包衣的步骤优选地是借助微囊包封技术进行的。微囊包封技术包含将微细粉碎的活性成分用能够在活性成分微粒周围形成薄膜的化合物包衣。如此所得微囊的尺寸优选地在0.5与1000微米之间。

[0075] 本领域已知有各种微囊包封的方法，例如界面聚合法、就地聚合法、挤出法、凝聚法、溶剂蒸发法、喷雾法。

[0076] 能够用于实现本发明方法的方法是美国专利4,766,012所述的方法，其中借助皂化过程将亲水性羧酸酯聚合物溶于水，将活性成分的粒子分散在水中，然后在连续搅拌下加入到亲水性羧酸酯聚合物溶液中，然后加入一种酸化合物，其导致亲水性羧酸酯聚合物沉淀到活性成分粒子上。

[0077] 在根据本发明的方法中，将上述步骤所得经过包衣的活性成分用至少一种熔点低于所述活性成分的熔点的脂质化合物制粒的步骤是按照已知技术进行的，优选地借助加热套旋转制粒机进行旋转制粒技术。进一步的细节将在实验部分有描述。

[0078] 在根据本发明的方法中，将前步所得颗粒与至少一种具高分子量的亲水性天然聚合物与可选的微晶纤维素的混合物混合的步骤是按照已知技术进行的，优选地利用常规V形混合机或DIOSNA混合机/制粒机进行直接混合技术。

[0079] 在本发明的方法中，将前步所得颗粒与适合于生产口腔可分散的片剂或颗粒剂的成分混合的步骤是按照已知技术进行的，优选地利用常规V形混合机或DIOSNA混合机/制粒机进行直接混合技术。

[0080] 在根据本发明的方法中，压制或细分为剂量单位和随后包装前步所得制剂的步骤是借助常规技术和设备进行的。

[0081] 下列实施例将阐述本发明，不过不以任何方式限制之。

[0082] 实验部分

[0083] 材料和方法

[0084] 溶解试验

[0085] 按照欧洲药典Ed.4.404/2003所述方法，在pH 7.2的磷酸盐缓冲液(将6.8g KH2PO4和1.4g NaOH溶于1升去矿质化水制得)中进行本试验，微囊溶解试验的转速为100rpm，片剂溶解试验的转速为50rpm。

[0086] 可口性评价

[0087] 对5名对布洛芬刺激作用敏感的不同个体给予一定量的供试产品。此前，已经向他们发放一张表格，并且要求在如下时间在表格上填写对于给药产品可口性的评估意见：置于口中(t0)、吞咽期间(t1)、吞咽后(t2)和5分钟后(t3)，评估的基础为下列参数：

[0088] 刺激 说明

[0089] 烧灼 由皮肤擦伤或者暴露于高温或酒精刺激作用所导致

[0090] 的感觉

[0091] 刺痛 短暂感觉的产生，象昆虫叮咬或针刺

[0092] 麻刺感 与由于小的穿透性针的作用所引起的感觉相似

[0093] 迟钝 扩散性感觉，象麻醉剂作用的开始(不缺乏感觉)

[0094] 沙感(Sandness)与口中存在沙粒相似的长期感觉

[0095] 也要求5名个体说出该刺激是否强烈(3)、中等(2)、微弱(1)或者没有(0)。

[0096] 因此，与由接受试验的个体所感觉的刺激有关的上述数值越高，供试产品的可口性越差。

[0097] 布洛芬BP80

[0098] 布洛芬具有下列性质：

[0099] -自由表观密度：0.328

[0100] -压缩表观密度：0.505

[0101] -活性成分的可流动性：34mm孔(利用Giuliani Tecnologie Sri，Turin，ItalyTM公司的Flowdex 设备，利用由厂商为设备所推荐的工艺进行试验)

[0102] -粒径：如下：

[0103] 筛 百分比

[0104] 1180微米(16目) 0

[0105] 850微米(20目) 0

[0106] 600微米(30目) 93.6

[0107] 425微米(40目) 5.1

[0108] 300微米(50目) 0.7

[0109] 250微米(60目) 0.1

[0110] 180微米(80目) 0.2

[0111] 150微米(100目) 0.1

[0112] 106微米(140目) 0.1

[0113] 75微米(200目) 0

[0114] 53微米(270目) 0

[0115] 38微米(400目) 0

[0116] 残余物 0.1

[0117] -在pH 7.2磷酸盐缓冲液(将6.8g KH2PO4和1.4g NaOH溶于1升去矿质化水制得)中的溶解，转速100rpm；5次试验的平均值得到下列结果：5分钟后30.1％，10分钟后58.6％，15分钟后71.0％，20分钟后78.8％，30分钟后86.9％

[0118] -可口性：如上所示进行可口性试验，向每名个体给予200mg布洛芬BP80。结果如下表所示，显示出布洛芬本身的可口性是非常差的。

[0119]

[0120] 亲水性羧酸酯聚合物

[0121] 使用日本Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.公司的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，TM商标为HP-55 。

[0122] 缩写

[0123] 下列实施例中，下列缩写具有下列含义：

[0124] AI＝活性成分

[0125] HCP＝亲水性羧酸酯聚合物

[0126] LC＝脂质化合物

[0127] MC1＝实施例1的微囊

[0128] MC2＝实施例2的微囊

[0129] MC3＝实施例3的微囊

[0130] GR1＝颗粒1

[0131] GR2＝颗粒2

[0132] GR3＝颗粒3

[0133] GR4＝颗粒4

[0134] 比例

[0135] 除非另有指示，AI与HCP或LC之间的比例为重量比。

[0136] 实施例1

[0137] 微囊的制备(AI∶HCP＝95∶5)

[0138] 使用95.00g布洛芬BP 80、5.00g HP-55TM聚合物和0.75g KOH。

[0139] 在第一容器中制备氢氧化钾在去矿质化水(约60ml)中的溶液。向该溶液加入TMHP-55 ，直至完全溶解。在另一容器中，在去矿质化水(500ml)中制备布洛芬BP80的悬液，将如此所得悬液均质化。然后在连续搅拌下向悬液加入溶液。将如此所得混合物用1N HCl调至酸性，始终维持搅拌，直至获得2.5至2.9的pH值。在滤器上收集在酸化期间沉淀出来的微囊，然后手工放置在托盘上。

[0140] 将所得粒子在固定床烘箱中用40℃压缩热空气(forced hot air)干燥数小时。最后，将粒子放置在30目(600微米)筛上，收集通过筛子的那些。

[0141] 实施例2

[0142] 微囊的制备(AI∶HCP＝90∶10)

[0143] 按照与上述实施例1所述相似的方式进行制备，使用630.00g布洛芬BP 80、TM70.00g HP-55 、11.00g KOH、0.63g蔗糖单棕榈酸酯和1.26g二甲硅酮。

[0144] 在第一容器中制备氢氧化钾在去矿质化水(约820ml)中的溶液，然后加入TMHP-55 ，直至完全溶解。在另一容器中制备活性成分在预先已经加入蔗糖单棕榈酸酯和二甲硅酮的去矿质化水(约3500ml)中的悬液，将如此所得悬液均质化。

[0145] 然后继续实施例1所述工艺。

[0146] 实施例3

[0147] 微囊的制备(AI∶HCP＝75∶25)

[0148] 按照与上述实施例2所述相似的方式进行制备，使用525.00g布洛芬BP80、TM175.00g HP-55 、26.80g KOH、0.54g蔗糖单棕榈酸酯和1.08g二甲硅酮。

[0149] 实施例4

[0150] 微囊释放试验

[0151] 借助UV分光光度计在磷酸盐缓冲液中对实施例1至3所得微囊(MC1，MC2和MC3)进行释放试验。在0与45分钟之间释放的AI百分比如下表所示。为了有助于对比，在同一试验中对于AI本身所得结果如底行所示(参见前面实验部分)。

[0152]0min 5min 10min 15min 20min 25min 30min 35min 40min 45min
MIC1 0 63.1 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
MIC2 0 64.83 94.13 97.63 98.00 - 98.00 - - 98.10
MIC3 0 64.00 94.33 97.43 98.23 - 98.47 - - 98.67
Al 0 30.10 58.60 71.00 78.80 - 86.90

[0153] 上表中的数据显示，将AI用HCP包衣明显改善活性成分的释放时间，如同HCP充当表面活性剂一样。HCP的效应就HCP的所有实验用量而言是基本上相同的。

[0154] 实施例5

[0155] 微囊的可口性

[0156] 对微囊MC1、MC2和MC3进行由前述相同人员和相同步骤进行的可口性试验，微囊的给药量含有200mg活性成分。结果如下表所示。

[0157] MC1

[0158]

[0159] MC2

[0160]

[0161] MC3

[0162]

[0163]

[0164] 上表所示数据表明，将AI用HCP包衣部分掩蔽了AI的令人不快的味道，尤其在MC2和MC3的情况下。

[0165] 实施例6

[0166] 颗粒的制备

[0167] 将MC1和MC2用作为脂质化合物的鲸蜡醇(LC)制粒，目的是增加味道掩蔽效应和改善可压制性。制粒是在Zanchetta，Lucca，Italy公司的Rotolab旋转制粒机中进行的。

[0168] 以这种方式制备下列颗粒：

[0169]GR1 GR2 GR3 GR4
MC1(g) 500.00 550.00 - -
MC2(g) - - 550.00 500.00
鲸蜡醇(g) 55.50 28.95 28.95 55.50
总计(g) 550.50 578.95 578.95 555.50

[0170] 在进行每种颗粒的制备时，设置旋转制粒机的加热套温度为能使LC达到软化但不损害微囊结构的值。在颗粒1-4的特定情况下，加热套温度被设置为50℃。

[0171] 然后，向旋转制粒机的腔室内倒入微囊和预先已经研磨和通过30目(600μm)筛的鲸蜡醇。将粉末混合至少180秒钟，混合桨速被设置为700rpm。制粒机加热套然后开始加热，设置温度为50℃。继续搅拌，直至产品温度达到47℃。

[0172] 在已经达到所述温度后，制粒过程中断几分钟。

[0173] 最后，冷却至室温后，将如此所得颗粒过20目(850μm)筛。

[0174] 当如下进行制粒过程时，颗粒的可口性得以进一步改善：

[0175] 1)在搅拌下加热全部鲸蜡醇，直至熔化，随后冷却；

[0176] 2)在带有搅拌叶片的反应器中悬浮MC1、MC2或MC3；

[0177] 3)向步骤2)的悬液加入步骤1)的鲸蜡醇，随后混合；

[0178] 4)冷却步骤3)所得悬液；

[0179] 5)过滤步骤4)所得悬液。

[0180] 实施例7

[0181] 颗粒的释放试验

[0182] 借助HPLC分析对四种颗粒GR1-GR4进行0至30分钟的磷酸盐缓冲液释放试验。

[0183] 下表所示结果为重量百分比。

[0184]

[0185] 上述结果显示，鲸蜡醇对于活性成分的释放速率具有一定的延迟作用。不过，颗粒GR2和GR4获得良好的结果。

[0186] 实施例8

[0187] 颗粒的可口性

[0188] 对颗粒GR1-GR4进行由前述相同人员和相同步骤进行的可口性试验，颗粒的给药量含有200mg活性成分。结果如下表所示。

[0189] GR1

[0190]

[0191] GR2

[0192]

[0193] GR3

[0194]

[0195] GR4

[0196]

[0197] 上述数据显示GR1具有优异的可口性值，GR2和GR4具有可接受的数值。

[0198] 实施例9

[0199] 口腔可分散的片剂的制备

[0200] 制备第一批片剂，其具有下列重量百分比组成：

[0201] 成分 ％

[0202] A.GR4 17.40

[0203] B.微晶纤维素 9.01

[0204] C.瓜儿胶 1.59

[0205] D.胶体二氧化硅 0.84

[0206] E.甘露糖醇 56.30

[0207] F.阿司帕 6.00

[0208] G.柠檬酸 0.70

[0209] H.硬脂酸镁 0.84

[0210] I.葡萄柚香料 3.50

[0211] J.Ac-Di-SolTM 3.50

[0212] K.蔗糖单棕榈酸酯 0.35

[0213] Ac-Di-SolTM是基于交联羧甲基纤维素钠的产品的注册商标，由FMC Corporation，Philadelphia，PA，USA制造和销售。

[0214] 在进行制备时首先混合A与B和C。

[0215] 分开混合其他成分，过14目(1400μm)筛。

[0216] 然后，将A、B与C的第一混合物与其他成分的第二混合物混合，得到具有良好流动性质的均匀分散体。

[0217] 最后，借助交互压片机压制如此所得混合物。

[0218] 以这种方式生产平均硬度2.4Kp和重量1.4g的片剂。每片含有200mg布洛芬。

[0219] 实施例10

[0220] 口腔可分散的片剂的制备

[0221] 以与上述实施例9所述相同的方式制备第二批片剂，其具有下列重量百分比组成：

[0222] 成分 ％

[0223] A.GR4 16.80

[0224] B.微晶纤维素 8.67

[0225] C.瓜儿胶 1.53

[0226] D.胶体二氧化硅 0.81

[0227] E.甘露糖醇 54.40

[0228] F.阿司帕坦 5.78

[0229] G.柠檬酸 0.68

[0230] H.硬脂酸镁 0.82

[0231] I.橙子香料 5.44

[0232] J.覆盆子香料 1.36

[0233] K.Ac-Di-SolTM 3.40

[0234] L.蔗糖单棕榈酸酯 0.34

[0235] 实施例11

[0236] 口腔可分散的片剂的释放试验

[0237] 借助HPLC分析在pH 7.2磷酸盐缓冲液中对按照实施例9所得六粒片剂进行试验。结果如下表所示，以0分钟至45分钟从每粒药片释放的活性成分的重量百分比表示。

[0238]片剂 0min 5min 10min 15min 20min 30min 45min
1 0 62.6 77.1 82.4 85.4 89.1 92.2
2 0 58.9 75.3 81.5 85.2 89.5 93.3
3 0 62.3 77.0 83.1 86.6 91.1 94.8
4 0 61.7 75.9 81.9 85.4 89.4 93.2
5 0 62.8 76.3 82.1 85.6 89.7 93.4
6 0 58.8 75.5 81.8 85.9 90.2 94.5

[0239] 实施例12

[0240] 口腔可分散的片剂的可口性

[0241] 如上所述对一组21人进行可口性试验，他们为不同年龄与性别，吸烟者和非吸烟者，止痛药使用者和非使用者，但是都对布洛芬的刺激作用敏感。

[0242] 下表所示结果是由个体得到的每种感觉(烧灼、刺痛、麻刺感、迟钝、沙感)的总平均得分，来自每次给药后t0、t1、t2和t3时间所得得分的总和。最后一行显示所有感觉的总平均。

[0243]实施例9 实施例10
烧灼 4.0±0.86 3.7±0.82
刺痛 2.0±0.69 1.9±0.70
麻刺感 4.6±0.70 1.4±0.59
迟钝 2.9±0.73* 3.0±0.78*
沙感 3.5±0.68 2.7±0.68
总计 17.0±3.66 15.7±3.57

[0244] 实施例11和12的结果显示实施例9片剂所得良好的可口性结果，实施例10片剂的结果甚至更好，同时维持活性成分的容易释放的性质。

[0245] 实施例13

[0246] 口腔可分散的颗粒剂的制备

[0247] 制备具有下列重量百分组成的颗粒剂：

[0248] 成分 ％

[0249] A.GR1 19.00

[0250] B.微晶纤维素 2.60

[0251] C.瓜儿胶 0.50

[0252] D.阿司帕坦 3.10

[0253] E.柠檬酸 2.50

[0254] F.可乐香料 4.60

[0255] G.葡萄糖 63.10

[0256] H.碳酸氢钠 4.60

[0257] 在进行制备时首先混合A与B和C。

[0258] 分开混合其它成分，并过14目(1400μm)筛。

[0259] 然后，将A、B与C的第一混合物与其它成分的第二混合物混合总计10分钟，得到具有良好流动性质的均匀分散体。

[0260] 以相同方式操作制备两种其它颗粒剂，所述颗粒剂含有葡萄柚香料和橙子/覆盆子香料代替可乐香料。对如此所得颗粒进行由前述相同人员和相同步骤进行的可口性试验，颗粒的给药量含有200mg活性成分，显示好于或相当于对于片剂所得的可口性结果。

[0261] 实施例14

[0262] 口腔可分散的颗粒剂的释放试验

[0263] 借助HPLC分析在pH 7.2磷酸盐缓冲液中对按照实施例13所得颗粒剂进行试验。