用于促进经皮吸收的油基皮肤外用组合物

摘要

一种促进水溶性药剂的透皮吸收的方法，包括在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂，然后进一步在该皮肤上使用油基皮肤外用组合物，该组合物包含50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含10～100质量％的固体或半固体油分，且所述油基皮肤外用组合物具有50％以上的闭塞性。

权利要求

1.一种用于促进水溶性药剂的透皮吸收的油基皮肤外用组合物，其特征在于，相对于组合物的总量，含有50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含有相对于该油分总量为20质量％以上的固体或半固体的非极性烃油分，所述固体或半固体的非极性烃油分选自凡士林或凡士林和微晶蜡的混合物，所述粉末选自球状硅橡胶粉末、球状硅树脂粉末、氧化锌被覆硅树脂被覆的硅橡胶粉末、滑石、二氧化硅和尼龙，组合物中水和水溶性成分的量在1质量％以下，上述成分的合计是100％，并且所述油基皮肤外用组合物具有50％以上的闭塞性，适合在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂之后，再在其上使2

用，所述闭塞性是在人体前臂内侧部位使用试样2.5mg/cm，通过水分流失计测定1小时后的经皮水分流失量(TEWL)，用闭塞性(％)＝(1-TEWL(使用试样)/TEWL(无试样))×100的公式计算出的。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，上述油分含有相对于该油分总量为5～

50质量％的挥发性油分。

3.如权利要求1或2所述的组合物，所述油分和所述粉末的合计是100％。

说明书

用于促进经皮吸收的油基皮肤外用组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及为提高皮肤外用剂所含的水溶性药剂的经皮吸收，在使用皮肤外用剂后，在其上进一步使用的促进经皮吸收的油基皮肤外用组合物，和使用该组合物提高水溶性药剂的经皮吸收的方法。

背景技术

[0002] 在软膏、乳液、膏脂、洗液、凝胶等皮肤外用剂中，含有抗氧化剂、血行促进剂、美白剂、保湿剂、维生素类等各种水溶性药剂。这些水溶性药剂作为皮肤外用剂在皮肤上使用时，存在的问题是：虽然溶解于水时向皮肤渗透，但基剂中的水分的蒸散使药剂在皮肤表面结晶化，向皮肤渗透停止，因此皮肤的吸收少，不能发挥充分的效果。图1A概括说明了现有技术中皮肤外用剂中的水溶性药剂向皮肤渗透停止的机理。

[0003] 为了提高皮肤外用剂中水溶性药剂对皮肤的渗透性，已进行了各种尝试，如形成胶束(参照例如，日本特开平8-245339号公报)，配合可以提高水溶性药剂的渗透性的特定成分(参照例如，日本特开平9-157129号公报，日本特开平5-229927号公报，和日本特开2000-178125号公报)等。不过，上述方法并不能完全适用于皮肤外用剂，且因需要制剂化，所以并不是容易利用的方法。进而，将水溶性药剂用油基基剂等制剂时，其使用性变差，且由于水溶性药剂不与皮肤直接接触，所以不能充分提高水溶性药剂自身的经皮吸收。

[0004] 另一方面，为了改善以保护皮肤或提高闭塞性为目的而在化妆品或其他的皮肤外用剂中使用的凡士林等油基基剂的使用性，进行了配合各种粉末的试验。

[0005] 例如，日本特开2003-26608号公报中，公开了含有以下物质的皮肤外用剂：(A)白色凡士林，(B)无水硅酸、含水硅酸、硅酸钙、二氧化钛、尼龙粉末等化妆品粉末，(C)含有磷酰基胆碱类似基团的聚合物，和(D)抗炎剂或杀菌剂，并记载了通过配合粉末，能抑制涂布后的发粘、发亮。

[0006] 日本特开平6-316516号公报中，公开了在油基基剂中配合聚丙烯酸盐类的微粉末和谷胶粉末，或者进一步配合明胶粉末的糊状制剂，并记载了其局部滞留性和稳定性优良。

[0007] 进而，日本特开平9-12429号公报公开了含有平均粒径3.0～20.0μm的球状粉末和烃蜡的固体粉末化妆品，并记载了通过配合球状粉末，改善了抹开性和平滑度。

[0008] 鉴于上述情况，本发明的目的在于，提供一种不需要特别制剂就可以提高皮肤外用剂中所含的水溶性药剂的经皮吸收，且使用性和稳定性好的用于促进经皮吸收的油基皮肤外用组合物。进而，本发明目的在于，提供一种使用上述组合物提高水溶性药剂的经皮吸收的方法。

发明内容

[0009] 本发明人发现在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂后，进一步在其上使用具有50％以上的高闭塞性的油基皮肤外用组合物进行后处理，由此在水溶性药剂与皮肤表面接触的状态下使水分保持在皮肤表面，长时间保持皮肤表面的水溶性药剂的溶解状态，能显著提高水溶性药剂的经皮吸收。图1B概述了通过本发明的油基皮肤外用组合物后处理来提高水溶性药剂的经皮吸收的机理。

[0010] 不过，现在的凡士林等闭塞性高的油基基剂抹开性不好，且涂在皮肤上时发粘或发亮，使用性非常差。如上所述，为了改善凡士林等的使用性，进行了配合各种粉末等的种种试验(例如，参照日本特开2003-26608号公报、日本特开平6-316516号公报和日本特开平9-12429号公报)，但在现在的组合物中，由于配合粉末，在油基系中形成水分通过的通道，使闭塞性降低，在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂后，即使在其上进一步使用也不能带来促进水溶性药剂的经皮吸收效果。本发明人发现，通过配合50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含有10～100质量％的固体或半固体油分，可在不阻碍油基外用组合物的闭塞性的情况下显著改善使用性，由此完成了本发明。

[0011] 本发明的用于促进经皮吸收的油基皮肤外用组合物，其特征在于，包含50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含10～100质量％的固体或半固体油分，并且所述油基组合物具有50％以上的闭塞性，适合在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂之后，再在其上使用。

[0012] 另外，本发明的促进水溶性药剂的经皮吸收方法，其特征在于包括，先在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂，然后进一步在其上使用油基皮肤外用组合物，该油基皮肤外用组合物包含50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含10～100质量％的固体或半固体油分，并且该油基组合物具有50％以上的闭塞性。

[0013] 进而，本发明的美容方法，其特征在于包括，将含有水溶性药剂的化妆品用于皮肤，然后，在该皮肤上进一步使用包含50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，且具有50％以上的闭塞性的油基皮肤外用组合物，所述油分含10～100质量％的固体或半固体油分。

[0014] 在本发明的方法中，在皮肤上使用含有水溶性药剂的外用剂之后，在使用油基皮肤外用组合物之前，也可以进行离子电渗。通过组合本发明的油基皮肤外用组合物的后处理和离子电渗，可以更有效地提高水溶性药剂的经皮吸收。

[0015] 在本说明书中，所谓的“闭塞性”，是指在人体前臂内侧部位使用试样(2.5mg/2
cm)，通过水分流失计测定1小时后的经皮水分流失量(TEWL)，用下式算出的值：

[0016] 闭塞性(％)＝(1-TEWL(使用试样)/TEWL(无试样))×100

[0017] 粉末优选含有弹性粉末或球状粉末。这些粉末不仅改善发粘效果优异，而且在配合球状粉末时，由于其光散散效果，在肌肤上使用时可使肌肤的凹凸模糊，难以看清，若配合弹性粉末则能带来无粉饰的良好使用感。特别是，配合弹性硅氧烷类粉末或球状硅氧烷类粉末时，涂抹平滑、无粉饰感，使用性特别好。

[0018] 从闭塞性的观点考虑，油分优选相对于油分总量含有20质量％以上的固体或半固体的非极性烃油分。通过以高浓度配合非极性烃油分，可以带来更高的闭塞性。

[0019] 进而，从使用性的观点考虑，优选油分相对于油分总量含有5～50质量％的挥发性油分。通过配合挥发性油分，涂抹更容易，且涂后的发粘进一步得到改善。

[0020] 由于本发明的油基皮肤外用组合物具有50％以上的闭塞性，所以通过在皮肤上使用含有水溶性药剂的皮肤外用剂后，在其上进一步使用本发明的组合物，能够在皮肤外用剂中所含的水溶性药剂与皮肤表面接触的状态下使皮肤表面闭塞，在皮肤表面保持来自皮肤的水分，维持皮肤表面水溶性药剂的溶解状态，并能够使水溶性药剂继续渗透。因此，特别是在不需要进行制剂等的情况下使用以往的皮肤外用剂，可容易地提高其中所含的各种水溶性药剂的经皮吸收。进而，由于本发明的组合物包含50～95质量％的油分和5～50质量％的粉末，所述油分含有10～100质量％的固体或半固体油分，所以在皮肤上使用时，不发粘，不发亮，能给皮肤带来高的闭塞性，且因为非常好的抹开性，所以用少量就可以带来充分的闭塞效果。

附图说明

[0021] 图1A是说明现有技术中皮肤外用剂中的水溶性药剂向皮肤渗透中止的机理的概略图。

[0022] 图1B是说明通过本发明方法提高水溶性药剂的经皮吸收机理的概略图。

具体实施方式

[0023] 本发明的油基皮肤外用组合物、或本发明的方法中使用的油基皮肤外用组合物包含油分和粉末，所述油分含固体或半固体的油分。

[0024] 在本发明中，油基皮肤外用组合物中油分的配合量，相对于组合物总量为50～95质量％，更优选为60～90质量％，进一步优选70～85质量％。如果油分的配合量小于50质量％，则不能得到高的闭塞性，另外，如果多于95质量％，则使用性变差。

[0025] 本发明所用的固体或半固体油分，只要在常温(25℃)下是固体或半固体的油基成分，即没有特别限定，可以列举出例如，固体石蜡、微晶蜡、纯地蜡、蜂蜡、バリコワツクス(bareco wax)、聚乙烯蜡、硅蜡、山萮醇、硬脂醇、鲸蜡醇、鲨肝醇、巴西棕榈蜡、黄蜡、小烛树蜡、霍霍巴蜡、羊毛脂、虫胶蜡、鲸蜡、木蜡、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、12-羟基硬脂酸、可可脂、硬化蓖麻油、硬化油、氢化棕榈油、棕榈油、硬化椰子油、聚乙烯粉末、凡士林、各种氢化动植物油脂、脂肪酸单羧酸羊毛醇酯等。在本发明中，固体或半固体油分具有有效防止皮肤水分蒸发，保持皮肤表面的水分，维持水溶性药剂的溶解状态的作用。因此，所用的固体或半固体油分优选闭塞性较高的物质，优选使用微晶蜡、聚乙烯蜡、凡士林等固体或半固体的非极性烃油。

[0026] 在本发明中，固体或半固体油分的配合量相对于油分总量为10～100质量％。固体或半固体油分的配合量小于10质量％时，不能得到高的闭塞性。更优选的配合量根据所用的油分的种类或组合等不同而不同，并没有特别限定，例如，优选为20～95质量％，进一步优选为30～90质量％。特别是，优选含有相对油分总量为20质量％以上，更优选30质量％以上，进一步优选40质量％以上的固体或半固体的非极性烃油分。通过高配合量地配合固体或半固体的非极性烃油分，可带来更高的闭塞性和高温稳定性。

[0027] 在本发明中，从使用性的观点考虑，优选在油分中配合挥发性油分。通过配合挥发性油分，可以进一步改善涂抹时的抹开性和涂抹后的发粘。

[0028] 在本说明书中，所谓的挥发性油分，是指在室温(25℃)下具有挥发性的油分。在本发明中可以使用的挥发性油分，只要能达到本发明的目的，则没有特别限定，例如，优选使用低沸点(常压下沸点为260℃以下)异构烷烃类烃油、低沸点硅油等。

[0029] 作为低沸点异构烷烃类烃油，具体地可以使用已市售的产品：アイソバ一A、アイソバ一C、アイソバ一E、アイソバ一G、アイソバ一H、アイソバ一K、アイソバ一L、アイソバ一M(以上均为エクソン社制)，シエルゾ一ル71(シエル社制)，ソルトロ一ル100、ソルトロ一ル130、ソルトロ一ル220(以上均为フイリツプ社制)等，这些可从商业得到。

[0030] 作为低沸点硅油，可以优选列举出，六甲基环三硅氧烷、八甲基四环硅氧烷[例如，“エキセコ一ルD-4”(信越シリコ一ン社制)，“SH244”、“SH344”(均为东レ·ダウコ一ニング·シリコ一ン社制)]，十甲基环五硅氧烷[例如，“エキセコ一ルD-5”(信越シリコ一ン社制)，“SH245”、“DC345”(均为东レ·ダウコ一ニング·シリコ一ン社制)]，十二甲基环六硅氧烷[例如，“DC246”(东レ·ダウコ一ニング·シリコ一ン社制)]，十四甲基环七硅氧烷等。特别是，由于使用性优异且可得到高闭塞性，所以作为挥发性油分优选配合十甲基环五硅氧烷。

[0031] 在本发明中，挥发性油分可以单独使用一种，也可以2种以上组合使用。挥发性油分的配合量优选相对于油分总量为5～50质量％，更优选为10～40质量％，进一步优选为15～30质量％。

[0032] 进而，只要能达到本发明的目的，也可以配合在室温(25℃)下为液体的液体油分。特别是由于如果直接使用固体油分，则过硬使用性差，所以优选与固体油分一起含有液体油分。具体地可列举出，液体石蜡、角鲨烷等非极性烃油；橄榄油、澳洲坚果油、霍霍巴油等油脂；油酸、妥尔油脂肪酸、异硬脂酸等高级脂肪酸；月桂醇、油醇、异硬脂醇、辛基十二醇等高级醇；异硬脂酸异十六烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙基酯等酯类；二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢化聚硅氧烷(methylhydrogenpolysiloxane)等链状聚硅氧烷；二苯甲酮衍生物等紫外线吸收剂；香料等。特别是从闭塞性的观点考虑，优选配合液体石蜡、角鲨烷等非极性烃类的液体油。上述的液体油分可以单独使用一种，也可以2种以上组合使用。另外，其配合量根据配合的油分的种类或组合不同而不同，并没有特别限定，相对于油分总量，优选为10～90质量％，更优选20～80质量％，进一步优选30～70质量％。

[0033] 本发明中所用的粉末，只要能达到的本发明的目的就没于特别限定，特别是优选体质颜料，在本发明中优选使用，例如滑石、高岭土、绢云母等片状粉末，聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、尼龙粉末、硅石粉末、硅树脂粉末、硅橡胶粉末、硅树脂被覆的硅橡胶粉末、聚氨酯粉末等球状粉末等。由于球状粉末具有光散射效果，所以通过配合球状粉末，能够使肌肤上的凹凸模糊，不易看清，如果进一步配合如硅橡胶粉末、硅树脂被覆的橡胶、聚氨酯粉末等具有弹力的粉末，能得到无粉饰的感觉，所以更优选。特别是，如果配合球状硅橡胶粉末、球状硅树脂粉末、硅树脂被覆的硅橡胶粉末、氧化锌被覆硅树脂被覆的硅橡胶粉末等弹性硅氧烷类粉末或球状硅氧烷类粉末，更优选配合平均粒径1～50μm的上述弹性或球状硅氧烷类粉末，这样涂抹时可平滑地抹开，且无粉饰感，可得到非常好的使用性。

[0034] 进而，通过配合被硫酸钡(折光率1.64)、氧化锌(折光率2.0)、氧化钛(金红石型)(折光率2.7)那样的折光率1.6以上的粉末被覆或复合的各种体质颜料粉末，或者在粉末的一部分中单纯混合折光率1.6以上的粉末，可以带来很好的掩饰颜色不均的效果。

[0035] 单纯混合时，优选在本发明的油基皮肤外用组合物中配合0.5～3质量％左右的折光率1.6以上的粉末。若配合3％以上，则涂抹在肌肤上时，会由于肌肤过白而显得不自然，所以不优选。

[0036] 一方面，配合被折光率1.6以上的粉末被覆或复合的粉末时，通过在本发明的油基皮肤外用组合物中，配合5～30质量％左右的上述粉末，可以带来很好的掩盖颜色不均的效果。配合被折光率1.6以上的粉末被覆或复合的粉末时，与单纯混合折光率1.6以上的粉末相比，能带来更好的掩盖颜色不均的效果，且涂在肌肤上时，肌肤显得更漂亮，所以更优选。

[0037] 在本发明的油基皮肤外用组合物中，可以配合1种或2种以上的粉末。油基皮肤外用组合物中的粉末配合量相对于组合物总量为5～50质量％，更优选10～40质量％，进一步优选15～30质量％。粉末的配合量小于5质量％时，不能充分改善油分的发亮和发粘的感觉等，如果大于50质量％以上则闭塞性变差。

[0038] 在本发明中，油基皮肤外用组合物具有50％以上的闭塞性，不过优选具有更高的闭塞性，例如60％以上，更优选70％以上，进一步优选具有80％以上的闭塞2
性。闭塞性是在人体前臂内侧部位使用(2.5mg/cm)试样，使用例如，Tewameter TM210(Courage+Khazaka社制)，MEECO(Meeco社制，Warrington，PA，USA)，Vapometer，或TEWA meter(DelfinTechnologies Ltd，Kuopio，Finland)等水分流失量测定装置测定1小时后的经皮水分流失量(TEWL)，用下述的公式可以求得：

[0039] 闭塞性(％)＝(1-TEWL(使用试样)/TEWL(无试样))×100

[0040] 本发明的油基皮肤外用组合物包括化妆品、医药品、准药品等。另外，作为其剂型，可列举出软膏状、糊状、或膏状。

[0041] 本发明的油基皮肤外用组合物除了上述的必须构成成分外，根据需要，可以在不损害本发明的效果的范围内含有通常在化妆品、医药品等的皮肤外用组合物中使用的例如保湿剂、表面活性剂、紫外线吸收剂、香料、抗氧化剂、防腐防霉剂、体质颜料、着色颜料等色剂、pH调节剂等其他的任意成分。从闭塞性的观点考虑，优选实际上不含水和水溶性成分，不过只要能达到本发明的目的，也可以是含有少量的水的W/O型乳化状，例如，油基皮肤外用组合物中所含的水和水溶性成份的量为10质量％以下，更优选为5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。

[0042] 在本发明中，含有水溶性药剂的皮肤外用剂包括化妆品、医药品、准药品等，除水溶性药剂外，还可以含有通常皮肤外用组合物中所含的任意成分。另外，对其剂型没有限定，例如可以为溶液状、乳液状、膏状、洗液状、凝胶状等任意的剂型。

[0043] 在本说明书中，“水溶性药剂”指的是可溶于水的任意活性成分，并没有特别限定，可列举出例如，美白剂，抗炎剂、抗菌剂、激素、维生素类、酶、抗氧化剂、血行促进剂、氨基酸类、育毛用药剂和动植物提取液等。

[0044] 作为美白剂可列举出例如，氢醌-α-D-葡萄糖、氢醌-β-D-葡萄糖(也称“熊果苷”)、氢醌-α-L-葡萄糖、氢醌-β-L-葡萄糖、氢醌-α-D-半乳糖、氢醌-β-D-半乳糖、氢醌-α-L-半乳糖、氢醌-β-L-半乳糖等氢醌衍生物；曲酸和曲酸衍生物；例如，L-抗坏血酸单磷酸酯、L-抗坏血酸2-硫酸酯等L-抗坏血酸单酯类，L-抗坏血酸2-葡糖苷等L-抗坏血酸葡糖苷类，或者它们的盐等L-抗坏血酸和其衍生物；例如，氨甲环酸、氨甲环酸的二聚体(例如盐酸反式-4-(反式-氨甲基环己烷羰基)氨甲基环己甲酸等)、氨甲环酸和氢醌的酯(例如，反式-4-氨甲基环己甲酸4′-羟基苯酯等)、氨甲环酸和2，5-二羟基苯甲酸的酯(例如，2-(反式-4-氨甲基环己基羰基氧基)-5-羟基苯甲酸和它的盐等)、氨甲环酸的酰胺(例如，反式-4-氨甲基环己甲酸甲基酰胺和它的盐，反式-4-(对甲氧苯甲酰基)氨甲基环己甲酸和它的盐、反式-4-胍基甲基环己甲酸和它的盐)等氨甲环酸和它的衍生物；鞣花酸和它的衍生物；例如，水杨酸、3-甲氧基水杨酸和它的盐、4-甲氧基水杨酸和它的盐、5-甲氧基水杨酸和它的盐等水杨酸和它的衍生物，间苯二酚、4-正丁基间苯二酚等烷基间苯二酚、和它们的盐等间苯二酚的衍生物；具有美白作用的植物提取物等。

[0045] 作为抗炎剂，可以列举出，甘草酸盐(例如，甘草酸二钾、甘草酸铝等)、尿囊素等。

[0046] 作为抗菌剂，可列举出，间苯二酚、硫、水杨酸、吡硫锌、感光素101号，感光素102号、羟甲辛吡酮，扁柏酚等。

[0047] 作为激素试剂，可列举出例如，催产素、促皮质素、加压素、胰泌素、胃泌素、降钙素等。

[0048] 作为维生素类，可列举出例如，维生素B6、维生素B6盐酸盐等维生素B6衍生物，维生素B2、维生素B12、烟酸、烟酸酰胺等烟酸衍生物、泛醇乙基醚等。

[0049] 作为酶，可列举出例如，胰蛋白酶、氯化溶菌酶、糜蛋白酶、半碱性肽链内切酶、沙雷肽酶(serrapeptase)、脂肪酶、透明质酸酶等。

[0050] 作为抗氧化剂，可列举例如，硫代牛磺酸、谷胱甘肽、儿茶酚、白蛋白、铁蛋白、金属硫蛋白等。

[0051] 作为血行促进剂，可列举出例如，乙酰胆碱衍生物、千金藤素、氯化三甲胺丁酸三酯等。

[0052] 作为氨基酸类，可列举出例如，丝氨酸、蛋氨酸、色氨酸等。

[0053] 作为育毛用药剂，可列举出，当药提取物、乙酰胆碱衍生物、千金藤素、氯化三甲胺丁酸三酯等血行促进剂，辣椒酊、斑蝥提取液、壬酸香草酰胺等局部刺激剂，维生素B6或其衍生物等抗皮脂溢剂，苯扎氯铵、异丙基甲基苯酚、吡硫锌、感光素101号，感光素102号、羟甲辛吡酮，扁柏酚等抗菌剂，感光素301号、胎盘提取物、生物素等代谢活化剂、丝氨酸、蛋氨酸、色氨酸等氨基酸类，维生素B2、B12、泛酸或其衍生物等维生素类等。

[0054] 作为动植物提取物的植物提取物，可以列举出例如，茶叶提取物、巢丝花提取物、黄芩根提取物、鱼腥草提取物、黄柏提取物、木樨提取物、野芝麻提取物、甘草提取物、芍药提取物、石碱草提取物、丝瓜提取物、金鸡纳树皮提取物、虎耳草提取物、苦参提取物、萍蓬草提取物、茴香提取物、樱草提取物、蔷薇提取物、地黄提取物、柠檬提取物、紫草根提取物、芦荟提取物、菖蒲根提取物、桉树提取物、问荆提取物、鼠尾草提取物、百里香提取物、海藻提取物、黄瓜提取物、丁香提取物、树莓提取物、香蜂草提取物、胡萝卜提取物、七叶树提取物、桃树提取物、桃叶提取物、桑树提取物、矢车菊提取物、金缕梅提取物、甘草提取物、银杏提取物、鹿蹄草提取物、当药提取物、辣椒酊提取物、斑蝥提取物等。另外，作为动物提取物，优选使用胎盘提取物、骨胶原等。

[0055] 在本发明中，水溶性药剂在常温(25℃)下可结晶的情况，可特别提高经皮吸收。

[0056] 在本发明中，在皮肤上使用含水溶性药剂的皮肤外用剂后，不需要立即使用油基皮肤外用组合物，例如，可以在皮肤上使用含水溶性药剂的外用剂，稍微干燥后，再在该皮肤上使用油基皮肤外用组合物。另外，也可以在使用含水溶性药剂的外用剂前，或者在使用含水溶性药剂的外用剂和使用油基皮肤外用组合物之间，进一步使用其他的一种以上的组合物。

[0057] 另外，也可以在皮肤上使用含有水溶性药剂的外用剂，进而进行离子电渗，然后使用油基皮肤外用组合物。

[0058] 所谓的离子电渗，是指在接触了含有水溶性药剂或肽性物质等的组合物的肌肤2
上，通过使用较低的电流(例如10V，0.5mA/cm 左右)数分钟至数小时，来促进这些药剂等的经皮输送的方法。例如，当药剂带负电时，使接触组合物的皮肤接受负电极(即将负极作为导入极)进行离子电渗(Cathodal IP)，另一方面，当药剂带正电时，使接触组合物的皮肤接受正极(即将正极作为导入极)进行离子电渗(Anodal IP)，由此可以促进上述药剂的经皮吸收。因此，通过实施离子电渗，然后在该皮肤上进一步使用本发明的油基皮肤外用组合物，可以更有效提高水溶性药剂的经皮吸收。

[0059] 作为带负电的水溶性药剂，并没有限定，可以列举例如，抗坏血酸、抗坏血酸磷酸、抗坏血酸2-葡糖苷、3-O-乙基抗坏血酸或2-O-乙基抗坏血酸等乙基抗坏血酸(乙基维生素C)类的抗坏血酸衍生物，及它们的镁盐、钙盐、钾盐等。另外，作为带正电的水溶性药剂，可以列举出精氨酸等碱性氨基酸。

[0060] 离子电渗的方法、装置、施加电压的条件等可以使用通常所用的任意条件。例如作为电极，可以使用铂、碳、银、氯化银电极等，通电方法也可以例如，用直流型、脉冲型、脉冲2
去极化型等任意的方法。另外，电流密度也没有限定，优选为0.001～0.5mA/cm，更优选为
2 2
0.01～0.4mA/cm，进一步优选为0.05～0.3mA/cm。实施时间也没有特别限定，每个实施通常是0.5～60分钟，更优选为1～30分钟。

[0061] 由于可在皮肤上更容易更简便地使用微弱电流，所以在本发明中可以使用埋有片状微小电池的连接片(patch sheet)，例如，仅将装有3V电池的连接片通过被覆电极的水凝胶贴在皮肤上，就可给予微弱的电流，通过转换贴加电极的位置，可以切换Anodal IP和Cathodal IP，另外通过剥离该片可以简单地中止处理。此时也可以在与皮肤接触的水凝胶中配合水溶性药剂。

[0062] 在本发明中，对使用皮肤外用剂的皮肤位置没有限定，包括头皮、身体表面的所有皮肤。

[0063] 以下，通过列举实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于以下的实施例。

[0064] 实施例

[0065] 1.闭塞性的研究

[0066] 按照表1所示的各配方(试验例1～13)配制油基外用组合物，按照下述的方法，评价各试样的闭塞性和促进经皮吸收的效果。

[0067] 闭塞性的评价

[0068] 通过测定经皮水分流失量(TEWL)来评价外用组合物的闭塞性。各试样经10名2
专业受试人员在人体前臂内侧部位使用试样(2.5mg/cm)，通过水分流失计(Tewameter TM210：Courage+Khazaka社制)测定1小时后的经皮水分流失量(TEWL)。闭塞性用下述的公式算出：

[0069] 闭塞性(％)＝(1-TEWL(使用试样)/TEWL(无试样))×100

[0070] 促进经皮吸收效果的评价

[0071] 外用组合物的促进经皮吸收的效果使用作为水溶性药剂的抗坏血酸磷酸镁来评价，各试样经10名专业受试人员在人体前臂内侧部位使用抗坏血酸磷酸镁水溶液(1μl/2 2
cm)，干燥后在其上进一步使用试样(2mg/cm)，或者作为对照不使用试样，测定6小时后角质层中的抗坏血酸磷酸镁的浓度。相对于对照的测定值，将使用各试样时的抗坏血酸磷酸镁浓度的相对值作为促进经皮吸收的效果。

[0072] 结果示于表1：

[0073]

[0074] 在皮肤上使用水溶性药剂，然后在该皮肤上进一步使用具有50％以上的高闭塞性的油基皮肤外用组合物(试验例1～11)，由此可以显著提高水溶性药剂的经皮吸收。另一方面，具有低于50％的闭塞性的试验例12和13，与不使用油基皮肤外用组合物的对照例的经皮吸收基本相同，不能带来促进经皮吸收的效果。

[0075] 2.改善使用性的研究

[0076] 由于仅用油基成分时不好抹开，且发粘，使用性非常差，所以为了在不降低油基皮肤外用组成物的闭塞性的情况下改善使用性，配合了各种粉末。

[0077] 在表2所示配方中，将各种粉末与油基成分配合在一起，调制油基皮肤外用组合物，按照上述方法评价各试样的闭塞性和促进经皮吸收的效果，同时用以下的方法就使用性进行评价。

[0078] 使用性的评价

[0079] 通过专业受试人员试验进行使用性(发粘、抹开性好坏、粉饰感)的评价。让10名女性受试人员使用各种试样，用以下评价基准进行评价。

[0080] (发粘)

[0081] A：7名以上受试者回答不发粘

[0082] B：3～6名受试者回答不发粘

[0083] C：2名以下受试者回答不发粘

[0084] (抹开性)

[0085] A：7名以上受试者回答抹开性好

[0086] B：3～6名受试者回答抹开性好

[0087] C：2名以下受试者回答抹开性好

[0088] (粉面感)

[0089] A：7名以上受试者回答没有粉饰感

[0090] B：3～6名受试者回答没有粉饰感

[0091] C：2名以下受试者回答没有粉饰感

[0092] 结果示于表2：

[0093]

[0094] 通过以50质量％以下的量配合粉末，可在不损害闭塞性的情况下，显著改善发粘性和不好抹开的情况。特别是配合球状或弹性硅氧烷类粉末时，(实施例1～5)，涂抹时的平滑度好。进一步，虽然没有数据表明，但配合折光率为1.6以上的粉末、或折光率为1.6以上的粉末被覆的粉末时(实施例3～5)，不易看见皮肤的凹凸，且掩盖颜色不均的效果优异。另外，配合挥发性液体油基成分的实施例5中，进一步改善了抹开性。另一方面，不含有粉末的比较例1和2、以及粉末配合量小于5％的比较例3，发粘且抹开性非常差。另外，含有大于50质量％的粉末的比较例4不能带来50％以上的高的闭塞性，不能提高水溶性药剂的经皮吸收。

[0095] 进而，虽然没有显示结果，但通过在人体前臂内侧部位使用抗坏血酸磷酸镁水溶2
液(1μl/cm)，从负极侧进行离子电渗，然后使用上述实施例的各油基皮肤外用组合物
2
(2mg/cm)，可以进一步提高抗坏血酸磷酸镁的经皮吸收。