具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异噁唑啉-吲哚衍生物

摘要

本发明涉及新的如式(I)的异噁唑啉-吲哚衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐；含有如本发明化合物的药用组合物；其预防和/或治疗一系列精神疾病和神经疾病(特别是某些精神病性障碍，最特别是精神分裂症)的用途；及它们的制备方法。所述衍生物对多巴胺受体、特别对多巴胺D2和/或D3受体具有结合亲和力，具有选择性5-羟色胺重吸收抑制(SSRI)特性并对5-HT1A受体表现亲和力。式(I)中的变量在本申请中进一步定义。

权利要求

1.一种如通式(I)的化合物

其药学上可接受的酸或碱加成盐或其立体化学异构形式，其中：

X为O；

V为S、O或NR5；其中R5选自氢和烷基；或R5为氮与(CH2)n部分之间的共价键；

R1和R2相互独立地各自选自氢、羟基、氨基、单-和二(烷基羰基)氨基；烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基及单-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基；或R1和R2一起可形成式-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-的二价基团；

R3选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、单-和二(烷基)氨基羰基氨基、单-和二(Ar)氨基羰基氨基、单-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及单-和二(烷基磺酰基)氨基；

q为等于0、1或2的整数；

(CH2)m为共价键或m个碳原子的直烃链，m为等于1、2或3的整数；

(CH2)n为共价键或n个碳原子的直烃链，n为等于1、2、3或4的整数；

Pir为如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一项的二价基团，每个基团任选被p个R6基团取代，其中： 6

每个R 相互独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代和烷基；

p为等于0、1或2的整数；

Ar为苯基或萘基，每个基团任选被一个或多个卤代、氰基、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基取代；

和

烷基代表含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或含有3-6个碳原子的环状饱和烃基，每个烃基任选被一个或多个卤代、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基取代。

1 2

2.如权利要求1的化合物，其特征在于R 和R 之一为甲氧基。

3.如权利要求1的化合物，其特征在于(CH2)m为CH2且(CH2)n为共价键或CH2。

4.如权利要求1的化合物，其特征在于Pir为如式(IIa)和(IIb)中任一项的未被取6

代的二价基团，其中R 为氢且p＝1。

5 5 3

5.如权利要求1的化合物，其特征在于V为NR，其中R 如权利要求1中定义，R 选自氢、氟代、氯代、溴代、氰基、甲基、氨基、羟基、甲氧基和硝基，且q＝1。

6.一种如权利要求1的化合物，其中：

X为O；

5 5 5

V为S、O或NR ；其中R 选自氢和烷基；或R 为氮与(CH2)n部分之间的共价键；

1 2

R 和R 相互独立地各自选自氢、单-和二(烷基羰基)氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基、单-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基；

1 2

或R 和R 一起可形成式-OCH2CH2O-的二价基团；

3

R 选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基、烷氧基、烷 氧基烷氧基烷氧基、Ar、单-和二(烷基)氨基羰基氨基、单-和二(Ar)氨基羰基氨基、单-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及单-和二(烷基磺酰基)氨基；

q为等于0或1的整数；

(CH2)m为m个碳原子的直烃链，m为等于1的整数；

(CH2)n为共价键或n个碳原子的直烃链，n为等于1的整数；

Pir为如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一项的二价基团，各自被氢基取代；

Ar为苯基；和

烷基代表含有1-2个碳原子的直链或支链饱和烃基；每个基团任选被羟基取代。

7.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1-6中任一项的化合物。

8.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制多巴胺D2和或D3受体有反应的疾病或病症。

9.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制5-羟色胺重吸收有反应的疾病或病症。

10.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制5-HT1A受体有反应的疾病或病症。

11.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对多巴胺D2拮抗剂、SSRI和5-HT1A拮抗剂的联合作用有反应的疾病或病症。

12.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗普通焦虑症、惊恐障碍、强迫症、抑郁症、社交恐惧症、进食障碍、精神病和神经病。

13.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗精神分裂症。

14.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗双相精神障碍和/或人格障碍。

15.制备如式(I)的化合物的方法，

所述方法的特征在于：

a)在合适的碱的存在下，在反应惰性溶剂中用式(IV)的中间体使式(III)的甲磺酸酯中间体烷基化；或b)在还原剂的存在下，在反应惰性溶剂中用式(IV)的中间体使式(V)的醛中间体还原性胺化；

(c)如果需要，用本领域已知的转化方法使式(I)的各种化合物相互转化，如果还需要，用酸处理将式(I)化合物转化为治疗活性无毒的酸加成盐，或用碱处理将其转化为治疗活性无毒的碱加成盐；或者反过来，用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；并且如果需要，制备其立体化学异构形式，其中变量R1、R2、R3、X、V、Pir、m、n和q具有与权利要求1中相同的含义。

说明书

具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异噁唑啉-吲哚衍生

物

[0001] 发明领域

[0002] 本发明涉及对多巴胺受体，特别是对多巴胺D2和/或D3受体具有结合亲和力的新的异噁唑啉-吲哚衍生物，所述衍生物具有选择性5-羟色胺重吸收抑制(SSRI)活性并对5-HT1A受体表现亲和力，本发明还涉及含有如本发明的化合物的药用组合物，其预防和/或治疗一系列精神疾病和神经疾病(特别是某些精神病性障碍，最特别是精神分裂症)的用途，以及它们的制备方法。

[0003] 发明背景

[0004] 因为目前可用的所有抗精神病药都具有中枢D2拮抗作用，所以通常认为阻断中枢D2受体(或神经安定活性)是抗精神病活性的药理学前提。

[0005] 事实上，目前可用的抗精神病药虽然对精神分裂症的阳性症状(幻觉、攻击、兴奋)高度有效，但对该病的情感、抑郁和阴性症状无效或效果较小(尽管通过引入5-羟色胺多巴胺拮抗剂如氯氮平、利培酮、奥氮平等在这方面已取得一些进展)。在日常实践中，通常将抗抑郁药(主要是SSRI)作为添加治疗与神经安定疗法联合给药，例如大部分精神分裂症患者既用抗精神病药(中枢D2-拮抗剂)治疗，也用抗抑郁药(主要是选择性5-羟色胺(5-HT)重吸收抑制剂(SSRI))治疗(参见如Eli Lilly的EP 830864 A1)。SSRI是一类众所周知的抗抑郁药，用于治疗惊恐障碍和社交恐惧症。

[0006] 而且，临床和药理学研究已显示表现额外的5-HT1A拮抗作用的化合物也使作用开始改善，可用于治疗一系列情感障碍如广泛性焦虑症、惊恐障碍、强迫症、抑郁症和攻击。

[0007] 因此，同时发挥多巴胺D2和/或D3拮抗剂、SSRI和5-HT1A拮抗剂作用的药物可能具有改良的抗精神病活性和改良的抗抑郁和/或抗焦虑作用，特别有助于治疗各种精神疾病和神经疾病，特别是某些精神病，最特别是精神分裂症。

[0008] 现有技术背景

[0009] WO 99/55672(American Home Products Corporation)公开了具有D2-受体和5-HT1A受体亲和力的抗精神病的吲哚衍生物，其中公开的化合物与本发明的化合物不同在于结构上哌嗪基部分的取代。

[0010] WO 03/002552(Lundbeck A/S)和WO 03/002556(Lundbeck A/S)公开了具有多巴胺D3和D4-受体和5-HT1A受体亲和力的抗精神病的吲哚衍生物，其中公开的化合物与本发明的化合物不同在于结构上哌嗪基部分的取代方式，以及药理学的多巴胺选择性方面。

[0011] 只报道具有SSRI和5-HT1A效力、含有与环状胺部分(如哌嗪基部分)或直链胺部分(如乙胺部分)结合的吲哚基-或吲哚基-样部分(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基部分)的化合物在WO 99/55672(AmericanHome Products Corporation)、WO00/40580(American Home ProductsCorporation)、WO 00/40581(American Home Products Corporation)、WO 00/64898(American Home Products Corporation)、EP 1 078 928 A1(Adir et Compagnie)、US 6,313,126(American Home ProductsCorporation)、WO
02/085911(Wyeth)、WO 02/40465(Wyeth)、WO02/48105(Wyeth)和WO 03/010169(Wyeth)中已有报道。这些化合物中无一报道具有多巴胺D2/D3活性。

[0012] 具有报道的SSRI活性并且也表现额外的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性、同时也含有异噁唑啉部分的化合物从WO02/066484、WO03/082878、WO04/016621、WO04/018482和WO04/018483中获知，这些化合物全部来自Janssen Pharmaceutica NV和来自J.IgnacioAndres等，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 13(2003)2719-2725。这些化合物中无一报道具有多巴胺D2/D3和5HT1A活性。其中公开的化合物与本发明的化合物不同在于结构上异噁唑啉部分的取代方式。

[0013] 发明描述

[0014] 本发明的目的是在单个分子中提供所引用的治疗活性的具体组合。它将通过减少药-药相互作用、代谢负荷和副作用的叠加，通过简化治疗方案(减少药丸数目)从而增加患者依从性而明显优于复方药剂。此外，它将在双相精神障碍和/或人格障碍中发挥重大潜能，因为D2拮抗将有利于躁狂相，5HTT活性将有利于抑郁相。

[0015] 本发明的又一目的是提供对多巴胺受体、特别是对多巴胺D2和/或D3受体具有结合亲和力的化合物，所述化合物表现选择性5-羟色胺重吸收抑制特性，并且对5-HT1A受体也应当表现亲和力，特别是作为拮抗剂。

[0016] 通过新的如通式(I)的异噁唑啉-吲哚衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐实现了这一目的，

[0017]

[0018] 其中：

[0019] X为CH2、NR4、S或O；其中R4选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基及单-和二(烷基)氨基羰基；

[0020] V为S、O或NR5；其中R5选自氢和烷基；或R5为氮与(CH2)n部分之间的共价键；

[0021] R1和R2相互独立地各自选自氢、卤代、羟基、氨基、烷基、Ar、杂芳基、氰基、硝基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar)氨基、单-和二(杂芳基)氨基、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(Ar-羰基)氨基、单-和二(杂芳基羰基)氨基、单-和二(杂芳基烷基)氨基、烷氧基、烷基羰氧基、Ar-羰氧基、杂芳基羰氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基及单-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧1 2
基；或R 和R 一起可形成式-OCH2O-、-OCH2CH2O-和-OCH2CH2CH2O-的二价基团；

[0022] R3选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、单-和二(烷基)氨基羰基氨基、单-和二(Ar)氨基羰基氨基、单-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及单-和二(烷基磺酰基)氨基；

[0023] q为等于0、1或2的整数；

[0024] (CH2)m为共价键或m个碳原子的直烃链，m为等于1、2或3的整数；

[0025] (CH2)n为共价键或n个碳原子的直烃链，n为等于1、2、3或4的整数；

[0026] Pir为如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一项的二价基团，每个基团任选被p个R6基团取代，其中：

[0027]

[0028] 每个R6相互独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代和烷基；

[0029] p为等于0、1或2的整数；

[0030] Ar为苯基或萘基；每个基团任选被一个或多个卤代、氰基、氧代、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基取代；

[0031] 杂芳基代表选自以下的单环杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基；每个杂环基任选被一个或多个选自烷基、苯基、被烷基取代的苯基、苄基、卤代、氰基、氧代、羟基、甲酰基、烷氧基、烷基羰基、四氢呋喃基羰基和氨基的基团取代，和

[0032] 烷基代表含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含有3-6个碳原子的环状饱和烃基，每个烃基任选被一个或多个卤代、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基取代。

[0033] 本发明还涉及一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的如本发明的化合物(特别是如式(I)的化合物)、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0034] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制多巴胺D2和/或D3受体有反应的疾病或病症。

[0035] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制5-羟色胺重吸收有反应的疾病或病症。

[0036] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制5-HT1A受体有反应的疾病或病症。

[0037] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对多巴胺D2拮抗剂、SSRI和5-HT1A拮抗剂的联合作用有反应的疾病或病症。

[0038] 具体来讲，本发明涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗情感障碍例如广泛性焦虑症、惊恐障碍、强迫症、抑郁症、社交恐惧症和进食障碍；以及其它精神疾病例如，但不限于精神病和神经疾病。

[0039] 更具体来讲，本发明涉及如本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗精神分裂症的药物中的用途。

[0040] 更具体来讲，本发明涉及如本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗双相精神障碍和/或人格障碍的药物中的用途。

[0041] 发明详述

[0042] 在优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中X为O。

[0043] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸1 2
或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中R 和R 之一为甲氧
1 2
基，优选R 和R 都为甲氧基。

[0044] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中连接部分-(CH2)m-为-CH2-，连接部分-(CH2)n-为共价键或-CH2-。

[0045] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Pir为如式(IIa)和6
(IIb)中任一项的未被取代的二价基团，其中R 为氢且p＝1，即优选的Pir基团未被取代。

[0046] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸5 5
或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中V为NR，其中R 如
3
式(I)中定义，R 选自氢、氟代、氯代、溴代、氰基、甲基、氨基、羟基、甲氧基和硝基且q＝1，
3 5
即优选的实施方案涉及被所述基团R 和R 取代的吲哚部分。

[0047] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中杂芳基选自吡咯烷基和吗啉基。

[0048] 在更优选的实施方案中，本发明涉及如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中

[0049] X为O；

[0050] V为S、O或NR5；其中R5选自氢和烷基；或R5为氮与(CH2)n部分之间的共价键；

[0051] R1和R2相互独立地各自选自氢、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(吡咯烷基烷基)氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基烷基羰氧基烷氧基、1 2
单-和二(烷基)氨基羰氧基烷氧基及吗啉基；或R 和R 一起可形成式-OCH2CH2O-的二价基团；

[0052] R3选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、Ar、单-和二(烷基)氨基羰基氨基、单-和二(Ar)氨基羰基氨基、单-和二(烷基氧代羰基羰基)氨基、单-和二(烷基羰基)氨基、单-和二(烷基氧代烷基羰基)氨基及单-和二(烷基磺酰基)氨基；

[0053] q为等于0或1的整数；

[0054] (CH2)m为m个碳原子的直烃链，m为等于1的整数；

[0055] (CH2)n为共价键或n个碳原子的直烃链，n为等于1的整数；

[0056] Pir为各自被氢基R6取代的如式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一项的二价基团，[0057] Ar为苯基；和

[0058] 烷基代表含有1-2个碳原子的直链或支链饱和烃基；每个基团任选被羟基取代。

[0059] 在本申请的框架内，烷基的定义为含有1-6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基进一步的定义为含有3-6个碳原子的单价环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义还包括在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤代、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基任选取代的烷基，例如羟基烷基(特别是羟甲基和羟乙基)和多卤代烷基(特别是二氟甲基和三氟甲基)。

[0060] 在本申请的框架内，卤代属于氟代、氯代、溴代和碘代。

[0061] 在本申请的框架内，“如本发明的化合物”是指如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0062] 药学上可接受的酸加成盐定义为包括如式(I)的化合物能够形成的治疗活性无毒的酸加成盐形式。所述盐可通过用适当的酸处理如式(I)化合物的碱形式获得，所述酸例如无机酸，如氢卤酸(特别是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸。

[0063] 反过来，可通过用适当的碱处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。

[0064] 也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含有酸性质子的如式(I)的化合物转化为它们的治疗活性无毒的金属或胺加成盐形式(碱加成盐)。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)、与有机碱(如苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺)的盐、羟基胺(hybramine)盐，以及与氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐。

[0065] 反过来，可通过用适当的酸处理将所述盐形式转化为游离形式。

[0066] 如式(I)的化合物的季铵盐定义所述化合物能够通过如式(I)的化合物的碱性氮与适当的季铵化剂反应形成，所述季铵化剂例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，特别是碘甲烷和苄基碘。也可用其它含好的离去基团的试剂，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐含有正电荷氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。

[0067] 用于本申请框架中的术语加成盐还包括如式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物为，如水合物和醇化物。

[0068] 如式(I)的化合物的N-氧化物形式是指包括那些式(I)中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的化合物，特别是那些其中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基的叔氮)被氧化的N-氧化物。技术人员无需任何创新技术即可轻易获得此类N-氧化物，它们显然是如式(I)的化合物的备选对象，因为这些化合物是人体吸收后氧化形成的代谢物。众所周知，正常情况下氧化是药物代谢的第一步(Textbook ofOrganic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，70-75页)。还众所周知，也可用化合物的代谢物形式代替化合物本身给予人，作用大致相同。

[0069] 可按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(I)的化合物转化为对应的N-氧化物形式。通常可使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯过氧甲酸(carboperoxoic acid)或卤代取代的苯过氧甲酸(如3-氯苯过氧甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、氢过氧化烷基(如氢过氧化叔丁基)。合适的溶剂为，例如水、低级烷醇(如乙醇等)、烃(如甲苯、酮，如2-丁酮)、卤化烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。

[0070] 用于上文的术语“立体化学异构形式”定义式(I)化合物可具有的全部可能的异构形式。除非另外提及或说明，否则化合物的化学名表示全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的全部非对映体和对映体。更具体来讲，立体(stereogenic)中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。含有双键的化合物在所述双键上可具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式显然意欲包括在本发明的范围之内。

[0071] 按照CAS命名惯例，当一个分子内出现两个已知绝对构型的立体中心时，将描述符R或S指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)在数目最小的手性中心，参考中心。* * * * *
用相对描述符[R，R]或[R，S]标明第二个立体中心的构型，其中R 通常指定为参考中* * * *
心，[R，R]表示具有相同手性的中心，[R，S]表示不同手性的中心。例如，如果分子内数* *
目最小的手性中心具有S构型且第二个中心为R，则立体描述符将指定为S-[R，S]。如果用“α”和“β”：在环数目最小的环系统中的不对称碳原子上最优先取代基的位置，通常任意在由环系统确定的平均平面的“α”位。在环系统中其它不对称碳原子上最优先取代基的位置(在如式(I)的化合物中的氢原子)，相对于在参考原子上最优先取代基的位置而言，如果它位于环系统确定的平均平面的同侧则命名为“α”，如果它位于环系统确定的平均平面的对侧则命名为“β”。

[0072] 本发明还包括如本发明的药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，它们在体内降解得到如本发明的化合物。前药对靶受体的效力通常(但并非总是)低于它们降解而成的化合物。当所需化合物的化学或物理特性使其给药困难或低效时，前药特别有用。例如，所需化合物可能只有极少溶解，可能极少跨粘膜上皮转运，或者它可能具有欠佳的短的血浆半衰期。关于前药的更多讨论可参阅Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，112-176页和Drugs，1985，29，455-473页。

[0073] 如本发明的药理活性化合物的前药形式通常为具有酯化或酰胺化酸根的如式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。此x x类酯化酸根包括式-COOR 的基团，其中R 为C1-6烷基、苯基、苄基或以下基团之一：

[0074]y z y z

[0075] 酰胺化基团包括式-CONRR 的基团，其中R 为H、C1-6烷基、苯基或苄基，R 为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。可用酮或醛(如甲醛)衍生含氨基的如本发明的化合物，形成曼尼希碱。该碱在水溶液中将以一级动力学水解。

[0076] 制备

[0077] 如本发明的化合物通常可用一系列步骤制备，每个步骤都为技术人员所知。

[0078] 通常可用式(IV)的中间体使式(III)的甲磺酸酯中间体烷基化，制备本发明的化合物。可在反应惰性溶剂(如甲基异丁基酮(MIK))中、在催化剂(如碘化钾)存在下、并任选在合适的碱(如碳酸钠或碳酸钾)的存在下进行反应。搅拌可增加反应速率。可在室温与反应混合物的回流温度之间的温度下方便地进行反应，如果需要，可在高压釜中加压进行反应。

[0079]

[0080] 也可按照本领域已知的还原性胺化方法，用式(IV)的中间体使式(V)的醛中间体还原性胺化，制备式(I)的化合物。

[0081]

[0082] 所述还原性胺化可在反应惰性溶剂(如THF和乙酸的混合物)中、在还原剂(如硼氢化物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物)的存在下进行。可用氢作为还原剂，与合适的催化剂(如炭载钯、碳载钌或炭载铂)混合也比较方便。在用氢作为还原剂时，可优选将脱水剂(如叔丁醇铝)加入反应混合物中。为了避免反应物和反应产物中某些官能团不必要的进一步氢化，还优选将适当的催化剂毒物(如噻吩或喹啉-硫)加入反应混合物内。为增加反应速率，可将温度提高至室温与反应混合物的回流温度之间的范围内，且任选增加氢气压力。

[0083] 式(I)化合物还可如下制备：根据本领域已知的基团转化反应使式(I)的各种化合物相互转化，如果需要，用酸处理将式(I)化合物转化为治疗活性无毒的酸加成盐，或用碱处理将其转化为治疗活性无毒的碱加成盐，或者反过来，用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；如果需要，制备其立体化学异构形式、其N-氧化物及其季铵盐。这样转化的实例已在实验部分中给出。

[0084] 原料和一些中间体是已知的化合物，可经商业途径获得或可根据本领域众所周知的常规反应方法制备。具体来讲，异噁唑啉-部分的制备描述于WO 02/066484、WO 03/082878、WO 04/016621、WO04/018482 和 WO 04/018483，全 部 来 自 Janssen Pharmaceutica NV。具体来讲，四氢吡啶基-吲哚衍生物和哌啶基-吲哚-衍生物如先前EP705600所述制备。

[0085] 式(I)的化合物和一些中间体在它们的结构中可具有至少两个立体中心(在式(I)中表示为a和b的碳原子)，存在R或S构型。

[0086] 按照下文所述方法制备的式(I)化合物可合成为对映体的外消旋混合物形式，用本领域已知的拆分方法可将其分离。通过与合适的手性酸反应可将式(I)的外消旋化合物转化为对应的非对映体盐形式。接着将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分级结晶，用碱使对映体从中分离。分离式(I)化合物的对映体形式的备选方法包括用手性固定相进行液相层析。所述纯立体化学异构形式也可来自适当原料的对应的纯立体化学异构形式，前提是立体特异地进行反应。如果需要具体的立体异构体时，优选通过立体特异的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。

[0087] 药理学

[0088] 如本发明的化合物(特别是如式(I)的化合物)、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，已令人吃惊地表现出对多巴胺受体、特别是多巴胺D2和/或D3受体的结合亲和力，具有选择性5-羟色胺重吸收抑制(SSRI)特性，对5-HT1A受体表现亲和力(特别是作为拮抗剂)，表现强烈的抗抑郁和/或抗焦虑活性和/或抗精神病活性。

[0089] 可用体外受体和神经递质转运体结合和信号转导研究评估本发明化合物的多巴胺拮抗活性和5-羟色胺(5-HT)重吸收抑制活性。可用离体多巴胺和5-羟色胺转运体占有度，作为阻断多巴胺和5-羟色胺转运体的中枢渗透和效力的指标。可在皮下注射或口服给予大鼠本发明化合物之后、皮下给予对氯苯丙胺之前观察对大鼠头部颤搐和兴奋的抑制，作为5-羟色胺(5-HT)重吸收抑制活性的指标(pCA-试验)。

[0090] 根据它们的上述效力，如本发明的化合物适用于预防和/或治疗疾病，其中可用任何一种活性单独治疗或用所述活性联合治疗。具体来讲，如本发明的化合物可适用于治疗和/或预防以下疾病：

[0091] ·中枢神经系统疾病，包括：

[0092] ·心境障碍，特别包括重度抑郁症，有或无精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、产后发病的非典型特征的抑郁症(在复发病例中，有或无季节性特征)，精神障碍、I型双相精神障碍、II型双相精神障碍、循环性情感障碍、复发性短时抑郁症、混合性情感障碍、其它待定类的双相精神障碍、由于全身性疾病引起的心境障碍、物质诱发的心境障碍、其它待定类的心境障碍、季节性情感障碍和经前期烦躁症。

[0093] ·焦虑症，包括恐慌发作、广场恐怖症、无广场恐怖的惊恐障碍、无惊恐障碍病史的广场恐怖症、特殊恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、全身疾病引起的焦虑症、物质诱发的焦虑症及其它待定类的焦虑症。

[0094] ·与抑郁和/或焦虑有关的精神紧张相关性障碍，包括急性精神紧张性反应、适应障碍(短时抑郁反应、延时抑郁反应、混合的焦虑和抑郁反应、以其它情感紊乱为主的适应障碍、以行为紊乱为主的适应障碍、伴情感和行为混合紊乱的适应障碍、伴其它具体的主要症状的适应障碍)及其它对严重精神紧张的反应。

[0095] ·痴呆、遗忘性障碍及其它待定类的认知障碍，特别是由退行性病变、损害、创伤、感染、血管疾病、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌疾病导致的痴呆，或由酒精或硫胺素缺乏的其它原因、由于单纯疱疹脑炎及其它边缘系脑炎引起的双侧颞叶损害、缺氧/低血糖/严重惊厥和手术继发的神经元损耗、退行性病变、血管疾病或第III脑室周围病变导致的遗忘性障碍。

[0096] ·由其它疾病引起的认知缺损导致的认知障碍。

[0097] ·人格障碍，包括妄想狂样人格障碍、精神分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演状人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍及其它待定类的人格障碍。

[0098] ·各种原因引起的情感分裂性精神障碍，包括躁狂型、抑郁型、混合型情感分裂性精神障碍，类偏执狂型、错乱型、紧张型、混合型和残余型精神分裂症，精神分裂症样精神障碍，情感分裂性精神障碍，妄想症，短时精神障碍，共享精神障碍，药物诱发的精神障碍及其它待定类的精神障碍。

[0099] ·运动不能、运动不能的强直综合征、运动障碍和药物诱发的帕金森综合征、Gilles de la Tourette综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐和张力障碍。

[0100] ·注意力不集中/过度反应症(ADHD)。

[0101] ·帕金森病、药物诱发的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质延髓(corticobasal)退化、帕金森综合征-ALS痴呆复征及基底神经节钙化。

[0102] ·伴情绪低落的早发或迟发的阿尔茨海默型痴呆。

[0103] ·痴呆和智能发育迟缓中的行为障碍和行为紊乱，包括坐立不安和激越。

[0104] ·锥体外系运动失调。

[0105] ·唐氏综合征。

[0106] ·静坐不能。

[0107] ·进食障碍，包括神经性厌食症、非典型的神经性厌食症、神经性贪食症、非典型的神经性贪食症、与其它心理障碍有关的暴食、与其它心理障碍有关的呕吐及待定类的进食障碍。

[0108] ·AIDS-相关性痴呆。

[0109] ·慢性疼痛，包括神经性疼痛、炎性疼痛、癌症痛和手术(包括牙科手术)后的术后痛。这些适应症也可包括急性疼痛、骨骼肌痛、腰背痛、上肢痛、纤维肌痛(fibromyalgia)和肌筋膜痛综合征、口筋膜痛、腹痛、幻痛、三叉神经痛和非典型性颜面疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎、老年痛、中枢性痛和炎性痛。

[0110] ·神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、皮克病、脱髓鞘性疾病(如多发性硬化症和ALS)、其它神经病变和神经痛、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、中风和头部创伤。

[0111] ·成瘾性疾病，包括：

[0112] ·有或无生理依赖性的物质依赖或滥用，特别是其中的物质为酒精、苯丙胺、苯丙胺样物质、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、苯环利定样化合物、镇静催眠药、苯二氮杂 类和/或其它物质，特别用于治疗对上述物质的戒断和酒精戒断性谵妄。

[0113] ·特别是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑药及其它物质诱发的心境障碍。

[0114] ·特别是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑药及其它物质诱发的焦虑症和伴随焦虑症的适应失调。

[0115] ·戒烟。

[0116] ·体重控制，包括肥胖症。

[0117] ·睡眠障碍和紊乱，包括：

[0118] ·初期睡眠障碍的睡眠障碍和/或深眠状态、与另一种精神障碍有关的睡眠障碍、全身性疾病引起的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍。

[0119] ·昼夜节律紊乱。

[0120] ·改善睡眠质量。

[0121] ·性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、全身疾病引起的性功能障碍、物质诱发的性功能障碍及其它待定类的性功能障碍。

[0122] 因此，本发明涉及一种如通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，它用作药物。

[0123] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制多巴胺D2和/或D3受体有反应的疾病或病症。

[0124] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对抑制5-HT1A受体有反应的疾病或病症。

[0125] 本发明还涉及如本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗对多巴胺D2拮抗剂、SSRI和5-HT1A拮抗剂的联合作用有反应的疾病或病症。

[0126] 本发明还涉及预防和/或治疗多巴胺介导的疾病的方法，特别是预防和/或治疗情感障碍及其它精神障碍的方法，所述情感障碍如普通焦虑症、惊恐障碍、强迫症、抑郁症、社交恐惧症和进食障碍；所述其它精神障碍例如，但不限于精神病和神经病，所述方法包括给予需要这种给药的人有效量的如本发明(特别是如式(I))的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0127] 更具体来讲，本发明涉及如本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗精神分裂症的药物中的用途。

[0128] 更具体来讲，本发明涉及如本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗双相情感精神和/或人格障碍的药物中的用途。

[0129] 药用组合物

[0130] 本发明还涉及一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的如本发明的化合物(特别是如式(I)的化合物)、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。

[0131] 如本发明的化合物(特别是如式(I)的化合物)、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，或其任何亚组或组合可配制成各种药物形式用于给药。作为可被引用的适当的组合物，通常全部组合物都用全身给药的药物。为制备本发明的药用组合物，使有效量的具体化合物(任选为加成盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体密切混合组合，其中载体可采用多种形式，取决于给药所需的制剂形式。这些药用组合物需要采用合适的单一剂型，特别是适合口服、直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可用任何常见的药用介质，例如在口服液体制剂(如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液)的情况下可用水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下可用固体载体，如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊给药方便，所以它们代表最优选的口服单位剂型，其中明显使用了固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常将包含至少大部分无菌水，尽管也可包括其它成分(例如帮助溶解)。例如，可制备注射液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，其中可用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选以较小比例包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与任何性能的合适的添加剂组合，这些添加剂对皮肤无明显有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可通过各种途径给药，例如经皮贴剂、局部涂剂(spot-on)、软膏剂。

[0132] 特别优选将上述药用组合物配制成便于给药和剂量均匀的单位剂型。用于本文的单位剂型是指与单位剂量相配的物理上分离的单位，每个单位含有与必需药用载体联合的预期可产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分离的复合剂型。

[0133] 由于如本发明的化合物是有效的可口服给药的多巴胺拮抗剂，因此特别优选含有所述化合物的口服给药的药用组合物。

[0134] 以下实施例意欲说明本发明，并非用于限制其范围。

[0135] 实验部分

[0136] A.中间体化合物的制备

[0137] 下文″RT″是指室温，″CDI″是指1，1’-羰基二咪唑，″DIPE″是指二异丙醚，″MIK″是指甲基异丁基酮，″BINAP″是指[1，1′-二萘]-2，2′-二基二[二苯膦]，″NMP″是指1-甲基-2-吡咯烷酮，″Pd2(dba)3″是指三(二亚苄基丙酮)二钯和″DMF″是指N，N-二甲基甲酰胺。

[0138] 实施例A1

[0139] 中间体化合物1和2的制备

[0140]

[0141] 中间体化合物1 中间体化合物2[0142] A-顺式 3S-顺式[0143] 用CHIRALPAK-AD固定相在柱LC110-2上进行手性柱层析(2000g，填压：45bar，检测器范围：2.56，波长：240nm，温度：30℃；注射溶液：200g在8.4l CH3CN中；然后，加入19.6l甲醇(+2％乙醇)，然后过滤；注射体积：700ml；洗脱剂：CH3OH/CH3CN 70/30v/v)，将
3a，4-二氢-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-甲醇甲磺酸酯(根据WO2004/018482的指导制备，其内容包括在本文中)(200g，0.58mol)分离为其对映体。将两种产物馏分收集，蒸发它们的溶剂。得到：105g中间体化合物1和95g中间体化合物2。

[0144] 实施例A2

[0145] a.中间体化合物3的制备

[0146]

[0147] 在-78℃和氮气气氛下将BBr3(99.9％)(0.5096mol)滴加入中间体化合物2(根据A1制备)(0.1019mol)在CH2Cl2(1225ml)中的混合物内。在-40℃将反应混合物搅拌3小时，然后加入额外的BBr3(99.9％)(0.063mol)，在-40℃将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，用Celite过滤。用CH2Cl2/CH3OH洗涤固体残留物，得到沉淀物(I)。将滤液用CH2Cl2萃取、用Na2SO4干燥、过滤，蒸发干燥溶剂。将残留物用几种HPLC纯化(洗脱剂1：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1；洗脱剂2：EtOAc/(CH3OH/NH3)99/1，98/2)。将两种产物馏分收集，蒸发各溶剂(得到馏分1：9.12g(27％)和馏分2：6.18g(18％))。使沉淀物(I)溶于CH2Cl2/CH3OH(20％)并过滤。蒸发干燥滤液，将残留物用CH2Cl2/CH3OH(4％)洗涤、滤出并干燥。得到：0.89g中间体化合物3(B-(3α，3aα))(2.6％)。

[0148] b.中间体化合物4的制备

[0149]

[0150] 将K2CO3(0.00336mol)和1，2-二溴乙烷(0.0018mol，99％)加入密封管中的中间体化合物3(0.00168mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物内，然后在室温下将反应混合物搅拌过夜，用水洗涤和用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤，蒸发干燥溶剂。将残留物用开柱层析(洗脱剂1：CH2Cl2；洗脱剂2：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。得到：0.24g中间体化合物4(B-(3α，3aα))(41％)。

[0151] 实施例A3

[0152] 中间体化合物5的制备

[0153]

[0154] 将Dess-Martin高碘烷(0.0021mol)加入3a，4-二氢-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-甲醇(根据WO2004/018482的指导制备，其内容包括在本文中)(0.0019mol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液内。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。加入饱和NaHCO3溶液和Na2SO4。搅拌混合物10分钟。将分离的有机层用盐水和H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，蒸发溶剂。在冷Et2O中处理残留物。将沉淀物滤出、洗涤和干燥。得到：320mg中间体化合物5((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0155] 实施例A4

[0156] a.中间体化合物6的制备

[0157]

[0158] 在室温下将5-溴代-水杨醛(3g，14.9mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)和(E)-4-溴代巴豆酸乙酯(3ml，22.3mmol)在无水二甲基甲酰胺(17ml)中的混合物搅拌4小时。当TLC分析显示原料消失时，用CELITE垫过滤粗反应混合物，真空浓缩滤液。将残留物用水(17ml)稀释和用二氯甲烷(3×17ml)萃取。将有机相干燥和真空浓缩。用DIPE使残留物沉淀，得到3.11g(61％产率)4-(2-甲酰基-5-溴代苯氧基)丁-2(E)-烯酸乙酯。将盐酸羟胺(0.83g，11.9mmol)和乙酸钠(1.22g，14.8mmol)加入先前制备的酯(3.11g，9.9mmol)在无水乙醇(25mL)中的溶液内。在室温2小时后，TLC分析显示无原料。真空蒸发溶剂，使残留物溶于水(20ml)并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)和减压浓缩，得到3.95g(定量的产量)4-[2-(肟基甲基)-5-溴代苯氧基]丁-2(E)-烯酸乙酯，不需进一步纯化即可用于下一反应步骤。将4％次氯酸钠水溶液(40ml，23.1mmol)分批加入先前合成的肟(3.8g，11.6mmol)在二氯甲烷(47ml)中的溶液内，在室温下将反应物搅拌2小时。随后，在0℃滴加三乙胺(2.4ml，17.4mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。然后，将有机层分离、用无水Na2SO4干燥、过滤，蒸发溶剂。将残留物用柱层析(二氯甲烷)纯化。得到：1.71g中间体化合物6((7-溴代-3a，4-二氢-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-羧酸乙酯)45％((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0159] b.中间体化合物7的制备

[0160]

[0161] 在0℃将NaBH4(0.96g，0.0253mol)分批加入中间体化合物6(3.3g，0.0101mol)在84ml THF/H2O混合物(10/1)中的溶液内，然后在室温下将混合物搅拌24小时。然后加入NH4Cl饱和水溶液，将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到3.01g中间体化合物7((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0162] c.中间体化合物8的制备

[0163]

[0164] 在室温下将中间体化合物7(0.031mol)、氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.031mol)和1H-咪唑(0.031mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物搅拌16小时，加入H2O。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。将残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂梯度：
庚烷/EtOAc80/20，66/33，50/50)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：10g中间体化合物8(83％)((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0165] d.中间体化合物9的制备

[0166]

[0167] 在100℃和氮气下将中间体化合物8(0.0038mol)、吗啉(0.0092mol)、乙酸钯(2+)盐(0.052g，47.5％)、BINAP(0.00034mol)和Cs2CO3(0.01064mol)在甲苯(干燥且脱气)(25ml)中的混合物在密封管中搅拌16小时，然后用celite过滤反应混合物，用EtOAc洗涤通道。蒸发滤液，残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂梯度：庚烷/EtOAc 66/33，50/50)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：0.769g中间体化合物9(50％)((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0168] e.中间体化合物10的制备

[0169]

[0170] 在室温和氮气下使中间体化合物9(0.0019mol)和N，N，N-三丁基氟化丁铵(0.00288mol；1M在THF中)在无水THF(10ml)中的混合物反应16小时，然后将反应混合物在H2O/EtOAc中处理。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。得到：0.550g中间体化合物10(100％)((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0171] f.中间体化合物11的制备

[0172]

[0173] 在室温下将中间体化合物10(0.0019mol)、甲磺酰 氯(0.00285mol)和Et3N(0.0038mol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物搅拌2小时，然后加入H2O。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。将残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂：EtOAc 100％)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：0.300g中间体化合物11(43％)((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0174] 实施例A5

[0175] a.中间体化合物12和13的制备

[0176]

[0177] 中间体12 中间体13

[0178] 反应在氮气流下进行。将BBr3(0.087mol)滴加入在-78℃摆动的中间体化合物2(根据A1制备)(0.017mol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液内。让反应混合物温热至-40℃并搅拌2小时。将混合物倾入冰水中，用CH2Cl2/CH3OH 95/5和AcOEt的溶液萃取。将合并的分离的有机层干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。将残留物分离，用硅胶高效液相层析(洗脱剂：CH2Cl2/(MeOH/NH3)98/2)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：2.43g中间体化合物12(43％；
B-(3α，3aα))和1.75g中间体化合物13(31％；B-(3α，3aα))。

[0179] b.中间体化合物14的制备

[0180]

[0181] 将Cs2CO3(0.0022774mol)加入中间体化合物12(0.0015183mol)在2-丙酮(15ml)中的溶液内，在冰水浴上冷却混合物，然后滴加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(0.0022774mol)在2-丙酮(适量)中的溶液，在50℃将反应混合物在Parr反应器中搅拌过夜。冷却混合物，蒸发溶剂。使残留物分配在CH2Cl2/H2O之间，分离有机层。用CH2Cl2萃取水层2次。将有机层合并、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。用CH3CN/DIPE使残留物结晶，收集所得沉淀物。得到：0.560g中间体化合物14(88％；(B-(3α，3aα))。

[0182] c.中间体化合物18的制备

[0183]

[0184] 将2-溴乙基氨基甲酸乙酯(1.61g，7mmol)在DMF(30ml)中的溶液加入中间体化合物12(根据A5.a制备)(1.0g，3mmol)和K2CO3(1.26g，9.1mmol)在Parr压力反应器中的混合物内。在室温下将所得混合物搅拌16小时，然后加入更多2-溴乙基氨基甲酸乙酯(0.8g，3.5mmol)和K2CO3(0.63g，4.5mmol)，将混合物搅拌3天。将粗反应物用H2O洗涤然后用AcOEt萃取。将有机层分离、Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂梯度CH2Cl2/丙酮90/10和85/15)纯化。将所需馏分收集和蒸发。得到：1.19g中间体化合物18(89％，B-(3α，3aα))。

[0185] 实施例A6

[0186] a.中间体化合物15的制备

[0187]

[0188] 在110℃将中间体化合物8(根据A4.c制备)(1.6g，4.06mmol)、氨基甲酸叔丁 酯 (0.56g，4.82mmol)、Pd(OAc)2(72mg，0.32mmol)、Xantphos(256mg，0.442mmol) 和Cs2CO3(3.4g，10.44mmol)在20ml二噁烷(干燥且脱气)中的混合物在密封管中搅拌16小时。冷却至室温后，用celite垫过滤混合物，蒸发滤液。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂CH2Cl2/(MeOH/NH3饱和溶液)95/5)纯化。将所需馏分收集和蒸发。得到：1.70g中间体化合物15(100％，(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0189] b.中间体化合物16的制备

[0190]

[0191] 将氟化四丁铵(1.8ml，6.02mmol)加入中间体化合物15(1.73g，4.02mmol)在50ml THF中的溶液内。在室温下将混合物搅拌16小时，然后加入NH4Cl饱和水溶液，再搅拌混合物10分钟。然后分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂CH2Cl2/(MeOH/NH3饱和溶液)95/5)纯化。将所需馏分收集和蒸发。得到：1.16g中间体化合物16(90％；((3α，3aα)外消旋混合物)。

[0192] c.中间体化合物17的制备

[0193]

[0194] 将中间体化合物16(1.16g，3.62mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液冷却至0℃，然后滴加三乙胺(1ml，7.24mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后滴加甲磺酰氯。在0℃将混合物搅拌1小时，然后加入H2O。将有机层分离、用Na2SO4干燥、过滤和蒸发。用CH3CN使残留物沉淀。将固体滤出和干燥。得到：626mg中间体化合物17(45％；(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0195] 实施例A7

[0196] 中间体化合物19的制备

[0197]

[0198] 将3a，4-二氢-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-甲醇甲磺酸酯(根据WO2004/018482的指导制备，其内容包括在本文中)(0.0146mol)、5-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚(0.016mol)、KI(催化量)和K2CO3(0.016mol)在MIK(适量)中的混合物搅拌和回流过夜，然后冷却，将粗反应混合物用水洗涤，然后用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶快速柱层析(洗脱剂梯度：CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。得到：5.8g中间体化合物19(69％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0199] 实施例A8

[0200] 中间体化合物20的制备

[0201]

[0202] 在120℃将甲磺酸7-叔丁氧基羰基氨基-3a，4-二氢-3H-苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-基甲酯(0.31g，0.81mmol)、B(0.21g，0.98mmol)、K2CO3(0.22g，1.63mmol)和KI(0.13g，0.81mmol)在甲基异丁基酮(10ml)中的混合物搅拌16小时。然后蒸发溶剂直至干燥，使残留物分配在CH2Cl2与H2O之间。将有机层分离、经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂CH2Cl2/(MeOH/饱和NH3)98/2和95/5)纯化。将所需馏分收集和蒸发，得到0.30g化合物20。产率：71％。

[0203] B.终化合物的制备

[0204] 实施例B1

[0205] 终化合物1的制备

[0206]

[0207] 将3a，4-二氢-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-甲醇甲磺酸酯(根据WO2004/018482的指导制备，其内容包括在本文中)(0.0014mol)、5-氟代-3-(1，2，3，6- 四氢-4-吡 啶基 )-1H-吲哚(0.0021mol)、KI(0.0014mol)和K2CO3(0.0014mol)在MIK(20ml)中的混合物搅拌和回流过夜，然后冷却，将粗反应混合物用水洗涤，然后用EtOAc萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶快速柱层析(洗脱剂梯度：CH2Cl2/CH3OH 99/1和98/2)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。
得到：0.18g终化合物1(26％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0208] 注解：用中间体3(根据A2.b制备)代替上文描述的3a，4-二氢-7，8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡喃并[4，3-c]异噁唑-3-甲醇甲磺酸酯，根据B1制备终化合物28和29。

[0209] 实施例B2

[0210] 终化合物54的制备

[0211]

[0212] 在室温下将中间体化合物5(根据A3制备)(0.00095mol)、3-(4-哌啶基)-1H-吲哚(0.00085mol)和氰基硼氢化钠(0.00142mol)在THF/AcOH(8/2)(10ml)中的混合物搅拌16小时，然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，用10％柠檬酸水溶液萃取。将水层用饱和Na2CO3溶液碱化，用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。残留物用Chromatotron CC-LC(洗脱剂梯度：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2，97/3，96/4)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。用CH2Cl2/DIPE使残留物结晶，然后将所得沉淀物滤出和干燥。得到：0.035g终化合物54(8％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0213] 实施例B3

[0214] 终化合物21的制备

[0215]

[0216] 将三乙酰氧基硼氢化钠(0.010mol)缓慢加入中间体化合物5(根据A3制备)(0.0091mol)、3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-醇(0.010mol)和乙酸(催化量)在CH2Cl2(100ml)中的溶液内，在室温下将反应混合物搅拌16小时，然后加入饱和NH4Cl溶液，用celite过滤混合物。将H2O加入滤液中，将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出。蒸发溶剂，残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂梯度：EtOAc/(CH3OH/NH3饱和)97.5/2.5，95/5，90/10)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。用CH3CN使残留物沉淀，然后将所得固体滤出和干燥。得到：0.197g终化合物21(5％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0217] 实施例B4

[0218] 终化合物58的制备

[0219]

[0220] 在室温下将中间体化合物5(根据A3制备)(0.00057mol)、1-哌啶-4-基-2H-吲哚(0.00029mol) 和 PS-NaB(OAc)2H(0.001137mol) 在THF/HOAc 5 ％ (3ml)和 N，N- 二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物搅拌16小时，然后过滤反应混合物。将PS-对甲苯磺酸(0.001137mol)加入滤液内，在室温下将所得混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，将树脂用DMF、CH2Cl2、CH3OH、CH2Cl2和二甲醚洗涤。将饱和CH3OH/NH3溶液加入树脂中，在室温下将混合物搅拌16小时，然后滤出，蒸发滤液。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂：EtOAc 100％)纯化。将产物馏分收集，蒸发溶剂。用CH3CN/DIPE使残留物沉淀，将所得沉淀物收集和干燥。得到：0.0076g终化合物58(6％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0221] 实施例B5

[0222] 终化合物31的制备

[0223]

[0224] 将PS-NaBH3CN(0.0014mol)加入中间体化合物5(根据A3制备)(0.00057mol)和*5-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚 (适量)在THF/AcOH(适量)中的溶液内，在室温搅拌20(+) (-)
小时。过滤溶液，将滤液与PS-异氰酸酯(0.0013mol)和PS-CH2N (CH3)3OH (0.0013mol)在室温培养过夜。过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物用短开柱层析纯化；将产物馏分收集，蒸发溶剂。将残留物用EtOAc/DIPE(10/1)研磨、滤出和干燥。得到：0.023g终化合物
31(9％，(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0225] 实施例B6

[0226] a)终化合物33的制备

[0227]

[0228] 在室温下将中间体化合物19(根据A7制备)(0.010mol)和三氟乙酸(10ml)在CH2Cl2(90ml)中的混合物搅拌3小时，然后用10％NaOH水溶液使反应混合物碱化。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂：EtOAc 100％)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。用CH3CN/DIPE使残留物沉淀，将所得沉淀物滤出和干燥。得到：2.6g终化合物33(45％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0229] b)终化合物40的制备

[0230]

[0231] 在室温下将终化合物33(根据B6.a制备)(0.00013mol)、乙酰氯(0.000326mol)和Et3N(0.000326mol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物搅拌16小时，加入PS-三羟甲基氨基甲烷(trisamine)(0.000815mol)，在室温下将反应混合物振荡16小时。过滤混合物，蒸发滤液。将残留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅胶筒(5g)(洗脱剂梯度：EtOAc/(CH3OH/NH3)100/0，
97.5/2.5)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。用CH3CN/DIPE使残留物沉淀，然后将所得固体滤出和干燥。得到：0.0173g终化合物40(27％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0232] c)终化合物37的制备

[0233]

[0234] 在室温下将终化合物33(根据B6.a制备)(0.00013mol)异氰酸 乙酯(0.000162mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物搅拌16小时，然后加入PS-三羟甲基氨基甲烷(0.000488mol)，将反应混合物搅拌16小时。滤出混合物，蒸发滤液。将残留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅胶筒(5g)(洗脱剂：EtOAc 100％)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。使残留物沉淀；将所得沉淀物收集和干燥。得到：0.0042g终化合物37(6％；
(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0235] 实施例B7

[0236] 终化合物34的制备

[0237]

[0238] 将终化合物14(根据B1制备)(0.00032mol)、碳酸二甲酯(0.00095mol)和K2CO3(0.00057mol)在N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的混合物用190℃微波照射15分钟，然后将反应混合物用水洗涤和用CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。将残留物在歧管(真空)中用Sep-Pak硅胶筒(10g)(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。将残留物(0.071g)再用Chromatotron柱层析(洗脱剂梯度：CH2Cl2/CH3OH 100/0，99.5/0.5，99/1)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。使残留物在DIPE中沉淀，将所得固体收集。得到：0.0181g终化合物34(B-(3α，3aα))。

[0239] 实施例B8

[0240] 终化合物8的制备

[0241]

[0242] 以Pd/C 10％(催化量)为催化剂，在70psi和50℃下使终化合物7(根据B1制备)(0.21mmol)在EtOAc/EtOH 1∶1(20ml)中氢化3小时。吸收H2(1eq)后，滤出催化剂，蒸发溶剂。将残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂：CH2Cl2/(MeOH/NH3)98∶2)纯化。将所需馏分收集，蒸发溶剂。得到：0.047g终化合物8(47％，(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0243] 实施例B9

[0244] a)终化合物48的制备

[0245]

[0246] 将K2CO3(0.0018mol)和2-溴乙基乙酸酯(0.0013mol)加入终化合物65(根据B1制备)(0.00089mol)在DMF(适量)中的混合物内，在室温下将反应混合物搅拌24小时，然后使混合物分配在水与CH2Cl2之间。将有机层干燥(Na2SO4)、滤出，将溶剂蒸发干燥。残留物用硅胶柱层析(短型)(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：0.340g终化合物48(63％；(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0247] b)终化合物47的制备

[0248]

[0249] 在室温下将LiOH(0.00072mol)在H2O(1ml)中的混合物分批加入终化合物48(根据B9.a制备)(0.00060mol)在二噁烷(6ml)中的溶液内，然后在80℃将反应混合物搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液处理，用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、滤出，蒸发溶剂。将残留物用短开柱层析(洗脱剂梯度：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1，98/2)纯化。
收集产物馏分，蒸发溶剂。用CH3CN研磨残留物，将所得残留物收集，然后用反相高效液相层析纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。得到：0.0186g终化合物47(6％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0250] 实施例B10

[0251] a.终化合物66的制备

[0252]

[0253] 将TFA(10ml)加入中间体化合物20(根据A8制备)(0.21g，0.58mmol)在CH2Cl2(90ml)中的溶液内。在室温下将混合物搅拌16小时，然后加入Na2CO3(饱和水溶液)直至pH＝8。将有机层分离、经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂梯度CH2Cl2/(MeOH/饱和NH3)98/2和97/3)纯化。将所需馏分收集和蒸发，用CH3CN/DIPE使残留物沉淀。得到：0.059g终化合物66(34％，(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0254] b.终化合物46的制备

[0255]

[0256] 将乙酸酐(60ml，0.64mmol)和DMAP(催化剂)加入终化合物66(54mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2.5ml)吡啶(20ml，0.26mmol)中的溶液内。在室温下将残留物搅拌16小时，使混合物与甲苯共蒸发。残留物用硅胶短开柱层析(洗脱剂CH2Cl2/(MeOH/饱和NH3)98/2)纯化。将所需馏分收集和蒸发，用甲苯/CH2Cl2使残留物沉淀。得到：22mg终化合物46(37％，(3α，3aα)外消旋混合物)。

[0257] 实施例B11

[0258] 终化合物62的制备

[0259]

[0260] 在室温下将终化合物21(根据B2制备)(0.00010mol)、1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(0.00015mol)和Cs2CO3(0.00015mol)在2-丙酮(5ml)中的混合物搅拌16小时，然后过滤反应混合物。将滤渣在歧管(真空)中用Sep-Pak硅胶筒(洗脱剂1：EtOAc100％；洗脱剂2：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2，96/4)纯化。收集产物馏分，蒸发溶剂。将残留物用Chromatotron制备TLC(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。最后，将所需产物用CH2Cl2/(CH3OH/饱和NH3)(90/10)硅胶萃取。得到：0.001g终化合物62。

[0261] 实施例B12

[0262] 终化合物22的制备

[0263]

[0264] 在100℃将终化合物10(根据B5制备)(0.00029mol)、苯基硼酸(0.00031mol)和催化量的四(三苯膦)合钯在甲苯(10ml)、乙醇(1ml)和Na2CO3(1摩尔水溶液)(1ml)的混合物中的混合物在密封管中搅拌16小时。然后用CELITE 过滤混合物，蒸发滤液。用CH2Cl2/AcOEt使残留物沉淀，然后将所得固体滤出和干燥。得到：0.0024g终化合物
22(16％；(3α，3aα)外消旋混合物))。

[0265] 表1和2列出根据上述实施例中任一项制备的式(I)的化合物。

[0266]

[0267]

[0268]

[0269]

[0270]

[0271]

[0272]

[0273]

[0274]

[0275]

[0276] 表2

[0277]

[0278] C.药理学实施例

[0279] 通则

[0280] 在体外放射性配体结合实验中评估式(I)化合物与多巴胺受体、h5HT-转运体和h5HT1A受体的相互作用。一般来讲，将对具体受体或转运体有高度结合亲和力的低浓度放射性配体与富含具体受体或转运体的组织制剂样品或与表达克隆人受体的细胞制剂培养在缓冲培养基中。在培养过程中，放射性配体与受体或转运体结合。当达到结合平衡时，受体结合的放射性与未结合的放射性分离，计算受体-或转运体-结合的活性。用竞争性结合实验评估测试化合物与受体的相互作用。将各种浓度的测试化合物加入含受体-或转运体制剂和放射性配体的培养混合物中。测试化合物根据其结合亲和力及其浓度成比例地抑制放射性配体的结合。

[0281] 实施例c.1：多巴胺D2和D3受体的结合实验

[0282] hD2

[0283] 通过将人多巴胺D2L受体-转染的CHO细胞刮入冰冻Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内，收集该细胞。将混悬液离心(23500xg，10min，4℃)，粒状沉淀物贮存在-70℃备用。
然后将它们解冻，用Ultra-Turrax T25匀浆器简单匀化，接着稀释成最适于特异和非特异
3
性结合的适当的蛋白质浓度。将[H]Spiperone(NEN，特异活性～70Ci/mmol)以2nmol/L的浓度稀释在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl的Tris-HCl测定缓冲液(分别为50、120、2、1和5mM，用HCl调节至pH为7.7)中。然后将制备的放射性配体(50μl)用预稀释至适当蛋白质浓-6
度的膜制剂(400μl)，和用50μl的10％DMSO对照、Butaclamol(10 mol/L终浓度)或待测化合物培养(30min，37℃)。通过从PackardFiltermate收获器过滤至Unifilterplates上测定膜结合活性，用冰冻Tris-HCl缓冲液(50mM；pH8.0；3×4ml)洗涤。让滤器干燥后加入闪烁液，在Topcount闪烁计数器中计数。用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合％和竞争性结合曲线。

[0284] hD3

[0285] 通过将人多巴胺D3受体-转染的CHO细胞刮入冰冻Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)内，收集该细胞。将混悬液离心(23500xg，10min，4℃)，粒状沉淀物贮存在-70℃备用。然后将它们解冻，用Ultra-TurraxT25匀浆器简单匀化，接着稀释成最适于特异和非特
125
异性结合的适当的蛋白质浓度。将[ I]Iodosulpride(Amersham，特异活性2000Ci/mmol)以2nmol/L的浓度稀释在Tris-HCl测定缓冲液(含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl和BSA，分别为50、120、2、1、5mM和0.1％，用HCl调节至pH为7.7)中。将制备的放射性配体(20μl)-6
用20μl10％DMSO对照、Risperidone(10 mol/L终浓度)或测试化合物，然后用膜制剂(80μl)培养(60min，RT)。培养过夜后，加入WGA-包被的PVTSPA珠(250μl；Amersham)，用Wallac Microbeta测定膜结合计数。用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合％和竞争性结合曲线。

[0286] 实施例c.2：5-HT转运体的结合实验

[0287] 将冰冻的人5HT转运体-转染的HEK细胞(Perkin Elmer，Brussels)解冻，用Ultra-Turrax T25匀浆器简单匀化，接着稀释至最适于特异和非特异性结合的适当的蛋白3
质浓度。将[H]Paroxetine(NEN，特异活性20Ci/mmol)以5nmol/L的浓度稀释在含NaCl和KCl的Tris-HCl测定缓冲液(分别为50mM、120mM和5mM；pH 7.4)中。然后将制备的-6
放射性配体(25μl)用膜制剂(200μl)与25μl的10％DMSO对照、Imipramine(10 mol/L终浓度)或测试化合物培养(60min，25℃)。通过用Packard Filtermate收获器过滤至预浸泡在0.1％PEI中的Unifilterplates之上测定膜结合活性，用冰冻测定缓冲液洗涤(3×4ml)。让滤器干燥后加入闪烁液，然后在Topcount闪烁计数器中计数。用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合％和竞争性结合曲线。

[0288] 实施例c.3：5-HT1A受体的结合实验

[0289] 通过将人5HT1A受体-转染的L929细胞刮入冰冻Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，收集该细胞。将混悬液离心(23500xg，10min，4℃)，粒状沉淀物贮存在-70℃备用。然后将它们解冻，用Ultra-TurraxT25匀浆器简单匀化，接着稀释至最适于特异和非特异性结3
合的适当的蛋白质浓度。将[H]8OHDPAT(NEN，特异活性127Ci/mmol)以5nmol/L的浓度稀释在含CaCl2的Tris-HCl测定缓冲液(分别为50mM和4mM；pH 7.7)中。然后将制备的放-6
射性配体(50μl)用膜制剂(400μl)与50μl的10％DMSO对照、spiroxatrine(10 mol/L终浓度)或测试化合物培养(30min，37℃)，所述膜制剂来自被h5HT1A基因构件稳定转染的L929细胞。通过从Packard Filtermate收获器过滤至Unifilterplates之上检测膜结合活性，用冰冻Tris-HCl缓冲液洗涤(3×4ml)，然后干燥。加入闪烁液，在Topcount闪烁计数器中对膜计数。用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合％和竞争性结合曲线。

[0290] 测试化合物的数据概述在表3中。

[0291] 表3.如本发明的化合物的药理学数据

[0292] (nd＝未测)

[0293]

[0294]

[0295]

[0296] D.组合物实施例

[0297] 这些实施例中使用的“活性成分”是指式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。

[0298] 实施例D.1：口服滴剂

[0299] 在60-80℃使500克活性成分溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后加入35升聚乙二醇，充分搅拌混合物。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，同时边搅拌边加入2.5升可可香料和足量聚乙二醇。达到50升体积时，得到含10mg/ml活性成分的口服滴剂溶液，将所得溶液填入合适的容器内。

[0300] 实施例D.2：口服液

[0301] 使9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯水中。使10克2，3-二羟基丁二酸和20克活性成分先后溶于3升该溶液中，将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，向其内加入12升1，2，3-丙三醇和3升的70％山梨醇溶液。使40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2ml覆盆子和2ml醋粟香精。使后一种溶液与前一种合并，加入足量水至体积为20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服液。将所得溶液填入合适的容器内。

[0302] 实施例D.3：薄膜包衣片

[0303] 片芯的制备

[0304] 将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克月桂硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液湿化。将湿粉混合物过筛、干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将全部成分充分混合并压成片剂，得到各自含有10mg活性成分的10000片。

[0305] 包衣

[0306] 将5克乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液加入10克甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液内。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇熔化