一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种银杏内酯药物制剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法。该银杏内酯冻干粉针剂由银杏内酯、金属碱或葡甲胺、聚维酮组成；制备方法包括如下步骤：称取金属碱或葡甲胺，甘露醇，聚维酮，加入注射用水，加热搅拌溶解，再加入银杏内酯，搅拌直至全部溶解，冷却至室温，调节溶液pH至7～10，滤过，滤液冷冻干燥，即得。本发明较好地解决了银杏内酯冻干粉使用时复溶的问题。

权利要求

1.一种银杏内酯冻干粉针剂，它是含有银杏内酯、葡甲胺和聚维酮，其特征在于，聚维酮与银杏内酯重量比为1∶5；所述的聚维酮是聚维酮K30。

说明书

一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种银杏内酯药物制剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 银杏叶提取物国内外对其研究较多，它的生产工艺、药理研究及临床应用均比较成熟，市场产品也较多。银杏叶提取物中主要含有生物活性物质银杏内酯A和B，它是一类强血小板板活化因子PAF拮抗剂，而且这些成份目前仅发现存在于银杏一种植物中，由于该成份结构复杂，目前也没有可能用有机合成方法生产。血小板活化因子是一种哺乳动物内源性生理活性物质，主要与过敏、溃疡、哮喘、血栓形成、某些炎症、脏器移植的异体排斥、冠心病人由于缺氧引起的心肌损伤等的发病密切相关，因此血小板活化因子拮抗剂有可能用于上述疾病的防治。由于银杏内酯具有独特的药理作用，故国内外科学家对其进行了许多研究，但国外目前尚无正式产品，临床试验曾经使用的剂型主要是片剂，也有采用吸入剂型，也有采用针剂进行临床试验。银杏内酯本身很难溶于水，目前在制备针剂时一般加碱使银杏内酯结构中的部分内酯环开环成盐的形式，使其能溶于水，如专利ZL00115134、ZL02134223的银杏内酯粉针剂即采用这种方法。但是，粉针剂在使用时，一般仍需用注射用水充分溶解至澄明方可使用，而现有技术制备的银杏内酯粉针剂在冻干后仍然不能完全复溶，原因在于粉针剂的最终pH值不可以调得太高所致。因此，银杏内酯粉针剂在冻干后的复溶成为业界亟待解决的问题。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种易溶于水的银杏内酯冻干粉针剂，克服银杏内酯粉针剂在冻干后的复溶问题。

[0004] 本方法的另一目的在于提供上述银杏内酯冻干粉针剂的制备方法。

[0005] 本发明通过下述技术方案予以实施。

[0006] 本发明的银杏内酯冻干粉针剂，由银杏内酯、金属碱或葡甲胺、甘露醇、聚维酮组成。

[0007] 本发明的银杏内酯冻干粉针剂，按重量比由下列组分组成：

[0008] 银杏内酯 100

[0009] 金属碱或葡甲胺 10～300

[0010] 聚维酮 10～600

[0011] 本发明的银杏内酯冻干粉针剂，优选按重量比由下列组分组成：

[0012] 银杏内酯 100

[0013] 金属碱或葡甲胺 15～200

[0014] 聚维酮K 15～400

[0015] 上述银杏内酯冻干粉针剂中，还含有重量比为50～600的甘露醇。

[0016] 上述银杏内酯冻干粉针剂中，还含有pH调节剂。

[0017] 上述银杏内酯冻干粉针剂中，金属碱可为NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、Na2HPO4等；聚维酮K为聚维酮K15～90，优选聚维酮K20～40。

[0018] 本发明的银杏内酯冻干粉针剂，最优选按重量比由下列组分组成：

[0019] 银杏内酯 100

[0020] 葡甲胺 50～150

[0021] 甘露醇 50～200

[0022] 聚维酮K30 10～200

[0023] 本发明的银杏内酯冻干粉针剂的制备方法为：称取金属碱或葡甲胺，甘露醇，聚维酮，加入注射用水，加热搅拌溶解，再加入银杏内酯，搅拌直至全部溶解，冷却至室温，调节溶液pH至7～10，滤过，滤液冷冻干燥，即得。

[0024] 据文献报道和预试验可知：银杏内酯为含有内酯环的萜类化合物，具有内酯的通性，它在碱性条件下开环，溶于水，而在酸性条件下闭环而不溶于水。根据这一特性，在制备银杏内酯冻干粉针剂时，加入碱性物质作为助溶剂，以增加银杏内酯在水中的溶解度。但是，银杏内酯冻干粉针在使用时，仍需用注射用水充分溶解至澄明后方可使用，而现有技术制备的银杏内酯粉针剂在冻干后仍然不能完全复溶，原因在于粉针剂成品的最终pH值不可以调得太高所致，因此，在工艺研究时必须解决的制剂在冻干后能否复溶的问题。本发明的银杏内酯冻干粉针剂则较好地解决了这个问题。

[0025] 以下为银杏内酯粉针剂在冻干后的复溶实验：选择聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚维酮K15(PVPK15)、聚维酮K30(PVPK30)、尿素、甘露醇作为银杏内酯冻干粉针复溶附加剂，设定上述附加剂与银杏内酯的比例为1∶5(W∶W)，参照本发明的银杏内酯冻干粉针剂制备方法制备成粉针剂，粉针复溶的结果见下表。

[0026]1 2 3 4 5 6
组成 银杏内酯 银杏内酯 银杏内酯 银杏内酯 银杏内酯 银杏内酯
葡甲胺 葡甲胺 葡甲胺 葡甲胺 葡甲胺 葡甲胺
PEG4000 PEG6000 PVPK15 PVPK30 尿素 甘露醇
复溶情况 部分溶解 部分溶解 绝大部分溶解 全部溶解 基本不溶 大部分溶解[0027] 从表中可见，本发明的银杏内酯冻干粉针剂因加入聚维酮K后较好地解决了银杏内酯粉针剂的复溶问题。

具体实施方式

[0028] 参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

[0029] 实施例一

[0030] 银杏内酯50g、葡甲胺60g、聚维酮K30 90g。

[0031] 取上述葡甲胺和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％柠檬酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0032] 实施例二

[0033] 银杏内酯50g、氢氧化钠9g、聚维酮K40200g

[0034] 取上述氢氧化钠和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％醋酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0035] 实施例三

[0036] 银杏内酯50g、碳酸氢钠30g、聚维酮K15 150g

[0037] 取上述碳酸氢钠和聚维酮K15，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％柠檬酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0038] 实施例四

[0039] 银杏内酯50g、葡甲胺85g、聚维酮K30 50g

[0040] 取上述葡甲胺和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％柠檬酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0041] 实施例五

[0042] 银杏内酯50g、葡甲胺50g、甘露醇50g、聚维酮K30 20g

[0043] 取上述葡甲胺、甘露醇和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％醋酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0044] 实施例六

[0045] 银杏内酯50g、氢氧化钠10g、甘露醇100g、聚维酮K20 15g

[0046] 取上述氢氧化钠、甘露醇和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％柠檬酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。

[0047] 实施例七

[0048] 银杏内酯50g、磷酸氢二钠25g、甘露醇75g、聚维酮K30 85g

[0049] 取上述氢氧化钠、甘露醇和聚维酮K30，加注射用水4500ml，加温搅拌溶解，再加入银杏内酯，80℃保温搅拌，直至全部溶解；冷却至室温，用10％醋酸调pH至8.0，调整体积至5000ml，用微孔滤膜过滤，滤液灌装于已灭菌的7ml西林瓶中，冷冻干燥，冻干结束后压塞、压盖，即得。