可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶

摘要

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的式(I)化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

权利要求

1.式I’化合物

式I’

或其药学上可接受的盐，其中

2a

R是-(C＝Q)R 、CN或Y；其中

Y是5-6元芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基环选自Y

每个Y独立地和可选地被0-4个J 取代；

Q是O、NH、NR’或S；

R’是C1-6烷基，可选地被0-4次出现的卤代基、C1-6脂族基、NO2、NH2、-N(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH、-O(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)或-C(O)N(C1-6烷基)2取代；

2a 5 5 2a

R 是C1-6脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、OR 或N(R)2；每个R 独

2a

立地和可选地被0-5个J 取代；

1

R 是H、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-61

烷基)2或C1-6脂族基；每个R 可选地被0-4次出现的卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6脂族基、NO2、NH2、-N(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH或-O(C1-6烷基)取代；

Z是化学键；

3 4 5

R 和R 各自独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、N(R)2、CN、NO2或Um-V，其中m是0或1；

V是H、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、5-10元杂环基或C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的8

排列所代替；V可选地被0-4个R 取代；

U是C1-12亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-

5 5

、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C( ＝

5 5 5 5

N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC

5 5 5 5 5 5

(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHNH-、-NHNR-

5 5 5 5 5 5 5

、-NRNR-、-NRNH-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-P

5 U

OR-所代替；U可选地被0-6个J 取代；

5 6 6 6 6 6

R 是C1-4卤代烷基、-C(O)COR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-SO2R、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-6烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR″-、-NR″CO-、-NR″C(O)O-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-C(O)NR″NR″-、-NR″C(O)NR″-、-OC(O)NR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO

5 R5

-、-PO2-或-POR″-以化学上稳定的排列所代替；每个R 独立地和可选地被0-5个J 取代；

5

或者两个R 基团与它们所连接的原子一起可选地连接构成5-10元碳环或杂环的环；其中所述环可选地被0-4个J’取代；

6

R 是H、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-6烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立6

地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；每个R 独立地和可选地被0-5个R6 6

J 取代；或者两个R 基团与它们所连接的原子一起可选地连接构成5-10元碳环或杂环的环；其中所述环可选地被0-4个J″取代；

8 6 6 6

R 是卤素、C1-4卤代烷基、苯基、5-8元杂环基、5-6元杂芳基、-OR、-N(R)2、-SR、

6 6 6 6 6 6 6 6 6

NO2、CN、-COOR、-C(O)N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRC(O)R、-C(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)

6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6O-R、-NRSO2-R、-C(O)NRN(R)2、-NRC(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRN(R)2、-NRSO2N(R)26

或C1-12脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可以可选地被-C(O)R、-C(O)

6 6 6 6 8

O-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NRCO(R)-、-O-、-NR-或-S-所中断；每个R 独立地R8和可选地被0-5个J 取代；

Y 2a U R5 R6 R8 9 9 9 9每个J、J 、J、J 、J 、J 、J’和J″独立地选自N(R)2、SR、OR、卤代基、CN、NO2、COOR、

9 9 9

C(O)R、SO2R、SOR、-X-CF3、-X-SH、-X-OH、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X；

X是C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR″-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR″-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR″CO-、-NHC(O)O-、-NR″C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR″-、-NHSO2-、-NR″SO

2-、-NHC(O)NH-、-NR″C(O)NH-、-NHC(O)NR″-、-NR″C(O)NR″、-OC(O)NH-、-OC(O)NR″-、-NHNH-、-NHNR″-、-NR″NR″-、-NR″NH-、-NHSO2NH-、-NR″SO2NH-、-NHSO2NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR″-以化学上稳定的排列所代替；其中R″是H或C1-6脂族基；

Y 2a U R5 R6 9 9 9

每个J、J 、J、J 、J 、J’和J″可选地和独立地被0-4次出现的N(R)2、SR、OR、

9 9 9 9

卤代基、CN、NO2、COOR、C(O)R、SO2R、SOR、-X-CF3、-X-SH、-X-OH、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X取代；和9

R 是H、C1-6脂族基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X，9

或者其中两个R 与它们所连接的原子一起构成5-10元杂环基，其中所述杂环基可选地被

0-4次出现的卤代基、CN、NO2、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-C(O)H、SO2H、SO2(C1-6烷基)、C1-6卤代脂族基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH、-O(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X取代，其中所述杂芳基、杂环基或杂环环系各自包含选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子。

4 3

2.根据权利要求1的化合物，其中R 是H，R 不是H。

1

3.根据权利要求1的化合物，其中R 是H。

4.根据权利要求1的化合物，其中R是

5.根据权利要求4的化合物，其中R2a是OR5、N(R5)2或5-8元杂环基。

6.根据权利要求1的化合物，其中R是Y。

7.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地是Um-V。

8.根据权利要求1的化合物，其中Z是化学键而R选自

9.根据权利要求1的化合物，其中Z是化学键而R是

10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A是Y。

11.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物为式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中

3 5

R 是卤素、C1-6脂族基、C1-6烷氧基、N(R)2、CN、NO2或Um-V。

12.根据权利要求11的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：

1 2

其中每个Z 和Z 是CH或N。

13.根据权利要求1的化合物，选自。

14.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。

15.抑制生物样品中Tec家族激酶活性的方法，所述生物样品选自唾液、尿、粪便、精液或泪液，或者其提取物，该方法包含使所述生物样品接触根据权利要求1的化合物或包含所述化合物的组合物。

16.根据权利要求14的药物组合物在制备治疗选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌的癌症的药物中的用途。

说明书

可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶

技术领域

[0001] 本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物，特别是Tec家族激酶、Aurora激酶和c-Met。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

[0002] 发明背景

[0003] Tec家族非受体酪氨酸激酶在抗原-受体信号传导中扮演核心角色，例如TCR、BCR和Fcε受体，并且是T-细胞活化所必需的。小鼠中Itk的缺失导致T-细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、I L-4、IL-5、IL-10和IFN-γ的增殖和分泌减少。Itk已经在变应性哮喘和特应性皮炎中有牵连。

[0004] Tec家族激酶也是B-细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有明显的B-细胞发育阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和明显的回忆抗原的体液应答抑制。小鼠中的Btk缺失对由抗-IgM诱导的B-细胞增殖具有明显的影响，
并且抑制胸腺-独立性II型抗原的免疫应答。

[0005] 通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，被FcεRI交叉偶联所活化。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交
叉偶联之后，减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低。

[0006] Aurora蛋白是三种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)家族，它们是细胞通过细胞周期的有丝分裂期进展所必需的。具体而言，Aurora-A在中心体成熟与分离、有丝分裂纺锤体形成和染色体可靠分离中扮演决定性角色。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，在调节染色体在中期平板上的排列、纺锤体装配检查点和胞质分裂的正确完成中扮演核心角色。

[0007] 已经在一些人类癌症观察到Aurora-A(Aurora-2)、Aurora-B(Aurora-1)或Aurora-C的过度表达，包括结肠直肠、卵巢、胃和侵袭性导管腺癌。

[0008] 一些研究现已证明，人癌细胞系中Aurora-A或-B被siRNA、显性阴性或中和性抗体所减少或抑制破坏通过有丝分裂的进展，伴有4NDNA细胞的蓄积。在有些情况下，这之后是内加倍和细胞死亡。

[0009] c-Met受体酪氨酸激酶在大量人类癌症中被过度表达，在原发性肿瘤与转移瘤之间的转变期间被扩增。各种其中牵连有c-Met的癌症包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met也在动脉粥样硬化、肺纤维化、变应性疾患、自体免疫疾患和与器官移植有关的病症中有牵连。

[0010] 因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。确切而言，将需要开发可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)和Aurora家族蛋白激酶以及c-Met抑制剂的化合物，特别是目前可用于大多数牵连有它们活化的疾患的治疗尚不充分。

[0011] 发明概述

[0012] 现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶、Aurora家族激酶和/或c-Met的抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的式I、I’、II、III或IV或其药学上可接受的盐。

[0013] 这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症。由本发明所提供的化合物也可用于生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。

[0014] 发明的详细说明

[0015] 本发明涉及式I化合物：

[0016]

[0017] 或其药学上可接受的盐，其中2a

[0018] R是可选被取代的-(C＝Q)R 或可选被取代的Y；

[0019] Y是5-10元单环或二环的杂环基、芳基或杂芳基环；

[0020] Q是选自O、N或S的杂原子；和2a 5 5

[0021] R 是C1-6脂族基、芳基、杂芳基、OR 或N(R)2；1

[0022] R 是H或C1-6脂族基；

[0023] Z是化学键或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；3 4 5

[0024] R 和R 各自独立地是H、卤素、C1-6脂族基、C1-6烷氧基、N(R)2、CN、NO2或Um-V，其中m是0或1；

[0025] V是H、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环基或C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；V可选8
地被R 取代；

[0026] U是C1-12亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地5 5 5 5
被 -NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-NRCO-、-NRC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-C(O)NRNR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO
5
-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-以化学上稳定的排列所代替；
5 6 6 6 6 6

[0027] R 是H、C1-4卤代烷基、-C(O)COR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-SO2R、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-5烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；6

[0028] R 是H、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-6烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地6
和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；或者两个R 基团与它们所连接的原子一起可选地连接构成5-10元碳环或杂环；

[0029] R8是卤素、-OR6、-N(R6)2、-SR6、NO2、CN、-COOR6、-C(O)N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-NR66 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)R、-C(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)O-R、-NRSO2-R、-C(O)NRN(R)2、-NRC(O)N(R)2、-OC(O)
6 6 6 6 6
N(R)2、-NRN(R)2、-NRSO2N(R)2或C1-12脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可以
6 6 6 6
可选地被-C(O)N(R)-、-NRCO(R)-、-O-、-NR-或-S-所中断；

[0030] 其条件是：

[0031] 当Z是化学键时，R不是2-(苯基氨基)-嘧啶-4-基，其中苯基是可选被取代的；

[0032] 当Z是化学键时，R不是-(C＝O)N(Ra)2、-(C＝O)Rb或-(C＝O)ORb，其中Ra是H、a bC1-6脂族基、C3-10环脂族基、芳基、杂芳基、杂环基、C0-6烷基-(C＝O)N(R)2、C0-6烷基-SOR、b b b a
C0-6烷基-SO2R、C0-6烷基-CO2R、C0-6烷基-CO2H、C0-6烷基-OR、C0-6烷基-OH、C0-6烷基-N(R)2、b
C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-OR 或C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-OH，和

[0033] Rb是C1-6脂族基、C3-10环脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；

[0034] 当Z是化学键时，R不被C0-6烷基-(C＝O)N(Ra)2、C0-6烷基-SOnRb、C0-6烷基-SOnH、b b aC0-6烷基-CO2R、C0-6烷基-CO2H、C1-6烷基-OR、C1-6烷基-OH、C1-6烷基-N(R)2、C0-6烷基-(Cb
＝O)-C0-6烷基-OR、C0-6烷基-(C＝O)-C0-6烷基-OH所取代；

[0035] 其中n是0、1或2；Ra和Rb是如上所定义的；

[0036] 当Z是化学键时，R3不是可选被取代的二氢嘧啶酮或二氢吡啶酮环；

[0037] 当Z是化学键时，R不是可选被取代的苯基。

[0038] 在有些实施方式中，Z是化学键。在有些实施方式中，R1是H。

[0039] 在有些实施方式中，Y由下式所代表：

[0040]

[0041] 其中

[0042] Q是选自O、N或S的杂原子；

[0043] R7是卤素、-OR6、-N(R6)2、-SR6、NO2、CN、-COOR6、-C(O)N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-NR6C(O)R6、-C(O)R6、-OC(O)R6或C1-12脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可以可选地被-C(O)N(R6)-、-NR6CO(R6)-、-O-、-NR6-或-S-所中断；

[0044] 是单键或双键；

[0045] R2b是碳或者选自O、N或S的杂原子；

[0046] R2b和Q与它们所连接的碳原子一起构成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环、或者具有0-6个选自O、N或S的杂原子的8-10元饱和或不饱和二
环。在进一步的实施方式中，R2b是碳。

[0047] 在其他实施方式中，R是

[0048]

[0049] 在进一步的实施方式中，Q是N或O。

[0050] 在其他实施方式中，R是Y。在进一步的实施方式中，Y是5-10元杂芳基或杂环基。在进一步的实施方式中，Y是可选被取代的5-6元杂芳基或杂环基。在进一步的实施方式
7 7
中，Y是可选被R 取代的吡啶环。在更进一步的实施方式中，Y是可选被R 取代的2-吡啶环。
7 6 6 6 6 6 6 6
在有些实施方式中，R 是卤素、OR、-N(R)2、-SR、NO2、CN、-OC(O)R、-NRC(O)R、-SO2N(R)2
6
或-NRSO2-。

[0051] 在其他实施方式中，R3和R4各自独立地是Um-V。在进一步的实施方式中，V是可选8 3 4
被R 取代的芳基、杂芳基、环脂族基或杂环基。在进一步的实施方式中，R 是H，R 是Um-V；
5 3 4
U是-C(O)NR ；m是1。在R 和/或R 的其他实施方式中，m是0，V是芳基或杂芳基。在进
8
一步的实施方式中，V是未取代的苯基。在其他实施方式中，V是被R 取代的苯基。在其
8 8
他实施方式中，V是被R 取代的杂芳基。在进一步的实施方式中，V是被R 取代的杂芳基。
8 8
在进一步的实施方式中，V是被R 取代的吡啶基。在进一步的实施方式中，R 是卤素、OH、
6 8
CN、NH2、OR 或C1-12脂族基。在进一步的实施方式中，R 是C1-12脂族基，其中该脂族链的至
6 6
多三个亚甲基单元可以可选地被-C(O)NR、-NRCO-或选自O、N和S的杂原子所代替。在
8 6 6 6
进一步的实施方式中，R 是-C(O)OR 或-C(O)N(R)2。在进一步的实施方式中，R 是H、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-环脂族基。

[0052] 在有些实施方式中，Z是C1-6烷基，其中零个亚甲基单元被选自O、N或S的杂原子所代替；V是芳基或杂芳基。在进一步的实施方式中，Z是-CH2-。

[0053] 在有些实施方式中，本发明提供选自如下的化合物：

[0054]

[0055]

[0056]

[0057]

[0058] 在有些实施方式中，本发明提供组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的实施方式中，组合物进一步包含治疗自体免疫、炎性、增殖性、过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病、包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的成分。

[0059] 本发明也提供抑制患者或生物样品中Tec家族激酶活性的方法，包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物。在进一步的实施方式中，该方法包含抑制Itk活性。本发明也提供治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的方法：自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病，包含对有需要的患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物。在进一步的实施方式中，该方法包含对所述患者给予附加治疗剂，选自治疗自体免疫、炎性、增殖性、过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病、包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的成分，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；所述附加治疗剂是与所述组合物一起作为单一剂型或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分而给药的。

[0060] 在进一步的实施方式中，该疾病或疾患是哮喘、急性鼻炎、变应性、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎、肉样瘤病、农民肺、纤维样肺、自发性间质性肺炎、类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、系统性硬化、牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性春季结膜炎、腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物相关性变态反应、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物-宿主疾病。

[0061] 在其他实施方式中，本发明提供式I’化合物

[0062]

[0063] 或其药学上可接受的盐，其中

[0064] R是-(C＝Q)R2a、CN或Y；其中

[0065] Y是5-10元单环或二环的杂环基、芳基或杂芳基环；每个Y独立地和可选地被0-5Y个J 取代；

[0066] Q是O、NH、NR’或S；

[0067] R’是C1-6烷基，可选地被0-4次出现的卤代基、C1-6脂族基、NO2、NH2、-N(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH、-O(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)或-C(O)N(C1-6烷基)2取代；

[0068] R2a是C1-6脂族基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、OR5或N(R5)2；每个R2a2a
独立地和可选地被0-5个J 取代；

[0069] R1是H、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)、-C(O)1
N(C1-6烷基)2或C1-6脂族基；每个R 可选地被0-4次出现的卤代基、C1-6卤代烷基、C1-6脂族基、NO2、NH2、-N(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH或-O(C1-6烷基)取代；

[0070] Z是化学键或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；

[0071] R3和R4各自独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、N(R5)2、CN、NO2或Um-V，其中m是0或1；

[0072] V是H、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、5-10元杂环基或C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳8
定的排列所代替；V可选地被0-4个R 取代；

[0073] U是C1-12亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-N5 5
H-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C( ＝
5 5 5 5
N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRS2-、-NHC(
5 5 5 5 5 5
O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHNH-、-NHNR-、
5 5 5 5 5 5 5
-NRNR-、-NRNH-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-PO
5 U
R-所代替；U可选地被0-6个J 取代；

[0074] R5是C1-4卤代烷基、-C(O)COR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-SO2R6、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-6烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR″-、-NR″CO-、-NR″C(O)O-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-C(O)NR″NR″-、-NR″C(O)NR″-、-OC(O)NR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO
5 R5
-、-PO2-或-POR″-以化学上稳定的排列所代替；每个R 独立地和可选地被0-5个J 取代；
5
或者两个R 基团与它们所连接的原子一起可选地连接构成5-10元碳环或杂环的环；其中
所述环可选地被0-4个J’取代；

[0075] R6是H、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-杂环基、C0-6烷基-杂芳基、C0-6烷基-芳基、C0-6烷基-环脂族基或C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地6
和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替；每个R 独立地和可选地被R6 6
0-5个J 取代；或者两个R 基团与它们所连接的原子一起可选地连接构成5-10元碳环或
杂环的环；其中所述环可选地被0-4个J″取代；

[0076] R8是卤素、C1-4卤代烷基、苯基、5-8元杂环基、5-6元杂芳基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、6 6 6 6 6 6 6 6 6
NO2、CN、-COOR、-C(O)N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRC(O)R、-C(O)R、-OC(O)R、-NRC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
O-R、-NRSO2-R、-C(O)NRN(R)2、-NRC(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRN(R)2、-NRSO2N(R)2
6
或C1-12脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可以可选地被-C(O)R、-C(O)
6 6 6 6 8
O-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NRCO(R)-、-O-、-NR-或-S-所中断；每个R 独立地R8
和可选地被0-5个J 取代；

[0077] 每个JY、J2a、JU、JR5、JR6、JR8、J’和J″独立地选自N(R9)2、SR9、OR9、卤代基、CN、NO2、9 9 9 9
COOR、C(O)R、SO2R、SOR、-X-CF3、-X-SH、-X-OH、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、
5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X；

[0078] X是C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR″-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR″-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR″CO-、-NHC(O)O-、-NR″C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR″-、-NHSO2-、-NR″SO
2-、-NHC(O)NH-、-NR″C(O)NH-、-NHC(O)NR″-、-NR″C(O)NR″、-OC(O)NH-、-OC(O)NR″-、-NHNH-、-NHNR″-、-NR″NR″-、-NR″NH-、-NHSO2NH-、-NR″SO2NH-、-NHSO2NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR″-以化学上稳定的排列所代替；其中R″是H或C1-6脂族基；

[0079] 每个JY、J2a、JU、JR5、JR6、J’和J″可选地和独立地被0-4次出现的N(R9)2、SR9、9 9 9 9 9
OR、卤代基、CN、NO2、COOR、C(O)R、SO2R、SOR、-X-CF3、-X-SH、-X-OH、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X取代；

[0080] R9是H、C1-6脂族基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元9
杂环基)或X，或者其中两个R 与它们所连接的原子一起构成5-10元杂环基，其中所述杂环基可选地被0-4次出现的卤代基、CN、NO2、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-C(O)H、SO2H、SO2(C1-6烷基)、C1-6卤代脂族基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、SH、-S(C1-6烷基)、OH、-O(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、-X-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基、-X-(5-10元杂芳基)、C3-10环脂族基、-X-(C3-10环脂族基)、5-10元杂环基、-X-(5-10元杂环基)或X取代。

[0081] 在式I’的有些实施方式中，如果R4是H，那么R3不是H。在进一步的实施方式中，4 3 1
R 是H，R 不是H。在其他实施方式中，Z是化学键。在其他实施方式中，R 是H。

[0082] 在式I’的有些实施方式中，R是

[0083]

[0084] 在进一步的实施方式中，Q是N或O。在进一步的实施方式中，R2a是OR5、N(R5)2或5-8元杂环基。在进一步的实施方式中，所述5-8元杂环基含有1-2个氮原子。在更进一
步的实施方式中，所述5-8元杂环基可选地被0-4次出现的C1-6脂族基、C1-4卤代烷基、CN、卤代基、OH、O-(C1-6脂族基)、NH2、NH(C1-6脂族基)、N(C1-6脂族基)2、苄基、-CH2-(吡啶基)或-CH2-吡咯烷基取代。

[0085] 在式I’的有些实施方式中，R2a是N(R5)2。在进一步的实施方式中，R5是H或可选被取代的基团，选自5-8元杂环基、-(C1-6烷基)-(5-8元杂环基)、5-6元杂芳
基、-(C1-6烷基)-(5-6元杂芳基)、苯基、-(C1-6烷基)-(苯基)、C3-10环脂族基、-(C1-6烷基)-(C3-10环脂族基)和C1-6脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地
5
被-NR″-、-O-或-S-以化学上稳定的排列所代替。在更进一步的实施方式中，R 是H或
可选被取代的基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、-CH2-(5-6元杂芳基)、苯基、苄基和C1-6脂族基，其中该脂族链的至多一个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-或-S-以化
学上稳定的排列所代替。

[0086] 在式I’的有些实施方式中，JR5是卤代基、CN、C1-4卤代基或可选被取代的基团，选自苯基、苄基、5-8元杂环基、5-6元杂芳基、CH2-(5-6元杂芳基)、CH2-(5-8元杂环基)和C1-6脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-、-S-、-CR5(O)-、-SO-或-SO2-以化学上稳定的排列所代替。在进一步的实施方式中，J 是卤代基、CN、苯基、苄基、CH2-(吡啶基)、CH2-(吡咯烷基)或C1-6脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-或-S-所代替。

[0087] 在式I’的有些实施方式中，R是Y。在进一步的实施方式中，Y是可选被取代的5-10元杂芳基或杂环基。在更进一步的实施方式，Y是可选被取代的5-6元杂芳基或5-8
Y
元杂环基。在更进一步的实施方式中，Y是可选被0-4个J 取代的吡啶环。在进一步的实
Y
施方式中，Y是可选被0-4个J 取代的2-吡啶环。

[0088] 在式I’的有些实施方式中，JY是卤代基、CN、NO2、C1-6卤代脂族基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、C3-10环脂族基、(C1-6烷基)-(C3-10环脂族基)、5-8元杂环基、C1-6烷基-(5-8元杂环基)或C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-以化学上稳定的排列所代替。在Y进一步的实施方式中，J 是卤代基、CN、NO2、CF3、C1-6脂族基、苯基、苄基、-O-苄基、哌啶基、吡咯烷基、-NR(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、OH、SH或NH2。

[0089] 在式I’的有些实施方式中，R3和R4各自独立地是Um-V。在进一步的实施方式中，8
V是H、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基或5-10元杂环基，可选地被0-4个R 取代。
在进一步的实施方式中，V是可选被取代的基团，选自苯基、5-6元杂芳基或5-8元杂环基。
在更进一步的实施方式中，V是可选被取代的基团，选自苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。在更进一步的实施方式中，V是可选被取代的苯基。

[0090] 在式I’的有些实施方式中，R3是Um-V；m是1，U是C1-6脂族基，其中该脂族链的至5
多两个亚甲基单元可选地和独立地被-C(O)-、-C(O)NR-或-C(O)O-所代替。在进一步的
5
实施方式中，U是-C(O)NR-。在更进一步的实施方式中，V是可选被取代的苯基或可选被
取代的吡啶基。

[0091] 在式I’的有些实施方式中，R3是Um-V；m是0，V是芳基或杂芳基。

[0092] 在式I’的有些实施方式中，R8是卤素、C1-4卤代烷基、苯基、5-8元杂环基、5-6元杂6 6 6 6 6 6 6 6 6
芳基、-OR、-N(R)2、-SR、NO2、CN、-COOR、-C(O)N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRC(O)R、-C(O)
6 6 6 6 6
R、-NRSO2-R、-C(O)NRN(R)2或C1-12脂族基，其中该脂族链的至多三个亚甲基单元可以可
6 6 6 6 6
选地被-C(O)R、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-NRCO(R)-、-O-、-NR-或-S-所
8 6 6 6 6
中断。在进一步的实施方式中，R 是-OR、-N(R)2、C(O)R、-C(O)N(R)2或5-7元杂环基。
8 6 6
在更进一步的实施方式中，R 是-C(O)N(R)2或C(O)R。

[0093] 在式I’的有些实施方式中，R6是H或可选被取代的基团，选自5-8元杂环基、-(C1-6烷基)-(5-8元杂环基)、苄基、-(C1-6烷基)-(5-8元杂芳基)和C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所6
代替。在进一步的实施方式中，R 是H或可选被取代的基团，选自5-8元杂环基和C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替。

[0094] 在式I’的有些实施方式中，JR6选自C1-6烷基、卤代基、CN、OH、-O(C1-6烷基)、NH2、-N(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在式I’的有些实施方式中，J″选自C1-6脂族基、卤代基、CN、OH、-O(C1-6烷基)、NH2、-N(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、5-6元杂芳基、-CH2-(5-6元杂芳基)、5-6元杂环基、-CH2-(5-6元杂环基)和C1-6脂族基，其中该脂族链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被选自O、N或S的杂原子以化学上稳定的排列所代替。

[0095] 在式I’的有些实施方式中，Z是化学键，R选自

[0096]

[0097] 在某些实施方式中，R选自

[0098]

[0099] 在进一步的实施方式中，R是

[0100]

[0101] 在式I’的有些实施方式中，JY选自-X-(C6-10芳基)、-X-(5-10元杂芳基)、-X-(C3-10环脂族基)、-X-(5-10元杂环基)或X。在有些实施方式中，X是C1-12脂族基，其中该亚烷基链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-所代替。在进一步的实施方式中，X是C1-12脂族基，其中至多一个亚甲基单元可选地和独立地被-NR″-所代替。在更进一步的实施方式中，至少一个-NR″-直接与R连接。

[0102] 在式I’的有些实施方式中，JY是可选被取代的基团，选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基和5-10元杂环基。在其他实施方式中，JY是卤代基、CN、NO2、CF3、OR″、SR″或N(R″)2。

[0103] 在式I’的有些实施方式中，R被2次出现的JY取代，其中一个JY选自-X-(C6-10芳基)、-X-(5-10元杂芳基)、-X-(C3-10环脂族基)、-X-(5-10元杂环基)或X，另一个JY选自H、卤代基、CN、NO2、CF3、OR″、SR″、N(R″)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基或
5-10元杂环基。在进一步的实施方式中，R被2次出现的JY取代，其中一个JY选自X，另一个JY选自H、卤代基、CN、NO2、CF3、OR″、SR″或N(R″)2。

[0104] 在有些实施方式中，本发明提供式II化合物：

[0105]

[0106] 或其药学上可接受的盐，其中环A是Y。

[0107] 在式II的进一步实施方式中，如果R4是H，那么R3不是H。在进一步的实施方式4 3
中，R 是H，R 不是H。

[0108] 在有些实施方式中，本发明提供式III化合物：

[0109]

[0110] 或其药学上可接受的盐，其中

[0111] R3是卤素、C1-6脂族基、C1-6烷氧基、N(R5)2、CN、NO2或Um-V；

[0112] 环A是5-8元单环杂芳基环。

[0113] 在式III的有些实施方式中，环A具有下式

[0114]

[0115] 在进一步的实施方式中，环A具有选自下组的结构式：

[0116]

[0117]

[0118] 在有些实施方式中，本发明提供式IV化合物：

[0119]

[0120] 其中每个Z1和Z2是CH或N，R3是如式III所定义的。

[0121] 在式IV的有些实施方式中，Z2是CH。在有些实施方式中，Z1是N或CH。在进一1 2 1 2
步的实施方式中，Z 是N，Z 是CH。在进一步的实施方式中，Z 和Z 都是CH。

[0122] 在式IV的有些实施方式中，R3是C1-6脂族基。在进一步的实施方式中，R3是C1-3烷基。

[0123] 在式IV的有些实施方式中，JY是可选被取代的-N(R9)2。在进一步所实施方式中，Y 9 Y 9J 是可选被取代的-NHR。在进一步所实施方式中，J 是可选被取代的-N(R)2，其中所述两
9
个R 构成可选被取代的5-8元杂环基。

[0124] 在有些实施方式中，本发明提供选自表5的化合物。

[0125] 在有些实施方式中，本发明提供组合物，包含式I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的实施方式中，组合物包含附加治疗剂，选自治疗自体免疫、炎性、增殖性、过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病、包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的成分。

[0126] 在有些实施方式中，本发明提供抑制患者或生物样品中Tec家族激酶活性的方法，该方法包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。在进一步的实施方式中，该方法包含抑制Itk活性。

[0127] 在有些实施方式中，本发明提供在有需要的患者中治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，其中所述疾病或病症选自自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病，该方法包含对所述患者给予式I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。在进一步的实施方式中，该方法包含对所述患者给予附加治疗剂，选自治疗自体免疫、炎性、增殖性、过度增殖性疾病或者免疫学介导的疾病、包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的成分，其中所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；所述附加治疗剂是与所述组合物一起作为单一剂型或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分而给药的。

[0128] 在有些实施方式中，所要治疗的疾病或疾患是哮喘、急性鼻炎、变应性、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎、肉样瘤病、农民肺、纤维样肺、自发性间质性肺炎、类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、系统性硬化、牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性春季结膜炎、腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物相关性变态反应、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物-宿主疾病。

[0129] 在有些实施方式中，本发明提供抑制患者或生物样品中c-Met激酶活性的方法，该方法包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I、I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。

[0130] 在有些实施方式中，本发明提供在有需要的患者中治疗癌症或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给药的步骤，该方法包含对所述患者给予式I、I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。在进一步的实施方式中，该方法进一步包含对所述患者给予化疗剂，其中化疗剂是与所述组合物一起作为单一剂型或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分而给药的。

[0131] 在进一步的实施方式中，癌症是肾癌。在其他实施方式中，癌症选自成胶质细胞瘤、胃癌或者选自结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌症。在进一步的实施方式中，癌症是胃癌。在其他实施方式中，癌症是成胶质细胞瘤或者选自乳腺癌、结肠癌或肝癌的癌症。

[0132] 在其他实施方式中，本发明提供在有需要的患者中抑制肿瘤转移或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给药的步骤，该方法包含对所述患者给予式I、I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。

[0133] 在有些实施方式中，本发明提供抑制患者或生物样品中Aurora激酶活性的方法，该方法包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I、I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。

[0134] 在有些实施方式中，本发明提供在有需要的患者中治疗黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤或者选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌或胰腺癌的癌症或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给药的步骤，该方法包含对所述患者给予式I、I’、II、III或IV化合物或其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的组合物。

[0135] 本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。正如本文所用的，将适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元th素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics，75 Ed进行确定。另
外，有机化学的一般原理描述在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University th
Science Books，Sausalito：1999和″March′s AdvancedOrganic Chemistry″，5 Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。

[0136] 正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞″可选被取代的″与措辞″取代或未取代的″是可互换使用的。一般而言，术语″取代″无论前面有无术语″可选″，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每一位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语″稳定的″表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。

[0137] 术语″可选被中断″表示亚烷基链内一个原子被另一原子代替。除非另有指定，第二原子可以在任意位置代替第一原子，包括末端原子。例如，可选被-O-中断的C1-3烷基链可以形成-OCH2CH3、-CH2-OCH3或CH2CH2OH。除非另有指定，末端基团在末端一侧与氢键合。

[0138] 本文所用的术语″脂族″或″脂族基团″表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为″碳环″、″环脂族″或″环烷基″)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，″环脂族″(或者″碳环″或″环烷基″)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单个的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

[0139] 本文所用的术语″杂脂族″表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″或″杂环的″基团。

[0140] 本文所用的术语″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″或″杂环的″表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″或″杂环的″基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每一环含有3至7个环成员。

[0141] 术语″杂原子″表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式或杂环可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基+
中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-取代的吡咯烷基中))。

[0142] 本文所用的术语″不饱和的″意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。

[0143] 本文所用的术语″烷氧基″或″硫代烷基″表示如前文所定义的烷基通过氧(″烷氧基″)或硫(″硫代烷基″)原子与主体碳链连接。

[0144] 术语″卤代烷基″、″卤代烯基″和″卤代烷氧基″表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语″卤素″表示F、Cl、Br或I。

[0145] 单独或者作为更大部分如″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳氧基烷基″的一部分使用的术语″芳基″表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语″芳基″可以与术语″芳基环″互换使用。

[0146] 单独或者作为更大部分如″杂芳烷基″或″杂芳基烷氧基″的一部分使用的术语″杂芳基″表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语″杂芳基″可以与术语″杂芳基环″或术语″杂芳族″互换
使用。

[0147] 芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的
o o o o
取代基选自卤素、-R、-OR、-SR、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R 取代
o o o
的苯基(Ph)、可选被R 取代的-O(Ph)、可选被R 取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R 取代
o o o o o o o o
的 -CH ＝ CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)o o o o o o o o o o o o o
N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)
o o o o o o o
CH2C(O)R、-CO2R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)
o o o o o o o o o o o
R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRo o o o o o o
SO2R、-N(OR)R、-C(＝NH)-N(R)2或-(CH2)0-2NHC(O)R，其中每次独立出现的R 选自氢、可选被取代的C1-C6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或o o
者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R 与每一R 基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选o
自氮、氧或硫的杂原子。R 的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、o
O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R 的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。

[0148] 脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳
* * *
所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR、＝NN(R)2、＝NNHC(O)R、＝* *
NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR，其中每一R 独立地选自氢或可选被取代的C1-6
*
脂族基团。R 的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂* 1-4
族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R 的每一上述C 脂族基团是未取代的。

[0149] 非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)+ + + + + + + +R、-C(O)CH2C(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-C(＝S)N(R)2、-C(＝NH)-N(R)2或-NRSO2R ；其中+
R 是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相+ +
同取代基或不同取代基上两次独立出现的R 与每一R 基团所键合的原子一起构成5-8元
杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
+
R 的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂+
族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R 的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。

[0150] 术语″亚烷基链″表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点，其中一个或多个亚甲基单元可以可选地和独立地被这样的基团所代替，所述基团包括但不限于CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR。

[0151] 如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或o者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的R(或者
+
R 或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范
o +
性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的R(或者R 或任何其他在本文中有类似定义的
o o
变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R)2，其中出现的两个R 与o +
氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R(或者R
或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如

[0152]

[0153] 其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：

[0154]

[0155] 将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。

[0156] 正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任
意位置中的可能取代。

[0157]

[0158] 这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。

[0159]

[0160] 不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。

[0161]

[0162] 除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的
13 14
化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被 C-或 C-富集的碳代替以外具有本发明结
构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

[0163] 本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下通用流程和下列制备实施例所述。

[0164] 流程I

[0165]

[0166] 试剂和条件：(a)i)LDA，甲苯，ii)o-ClC4H6CH2SCN，甲苯，2小时；(b)N2H4.H2O，EtOH，回流，16小时。

[0167] 上述流程I显示用于制备本发明化合物3的通用合成途径，其中R和Z是如本文所述的。中间体2可以借助基本上与文献所述相似的方法加以制备：Davis and Cava J.Org.Chem.1983，48，2774。丙二腈2与水合肼的环化作用得到所需的二氨基吡唑3。

[0168] 流程II

[0169]i

[0170] 试剂和条件：(a)EtOH(在4的情况下)，PrOH(在5的情况下)，AcOHcat.，微波照射，180℃，15分钟。3

[0171] 上述流程II显示用于制备本发明化合物6的通用合成途径，其中Z、R和R 是如本文所述的。借助微波辅助的二氨基吡唑3与商业上可获得的丙二醛4或其等价物5的环
化作用，制备吡唑并[1，5-a]嘧啶6。衍生物5可以借助Coppola等，J.Het.Chem.1974，44，
51所述方法制备。

[0172] 下表1给出了按照流程I和II所述通用方法制备的示范性化合物。

[0173] 表1

[0174]

[0175]

[0176] 流程III

[0177]

[0178] 试剂和条件：(a)EtOH，AcOHcat.，回流，3小时；(b)ArB(OH)2，Pd(dppf)2Cl2，2M Na2CO3，微波照射，120℃，20分钟。

[0179] 上述流程III显示用于制备本发明化合物9的通用合成途径，其中Z、R和Ar是如本文所述的。通过二氨基吡唑3与商业上可获得的2-溴丙二醛7的环化作用，制备吡唑并
[1，5-a]嘧啶8。最后，如下实现联芳基衍生物9的生成，利用本领域熟知的微波辅助Suzuki偶联方法，在钯(0)催化剂的存在下，将溴化物8用所需的代硼酸衍生物处理。该反应适用于多种取代的芳基或杂芳基代硼酸。

[0180] 下表2给出了按照流程III所述通用方法制备的示范性化合物。

[0181] 表2

[0182]

[0183] 流程IV

[0184]

[0185] 试剂和条件：(a)DMF，160℃，10小时；(b)DDQ，1，4-二噁烷，回流，2-3小时。

[0186] 上述流程IV显示用于制备本发明化合物12的通用合成途径，其中Z、R和R4是如本文所述的。通过基本上与文献所述相似的方法在β-二甲氨基酮10的存在下实现二氨
基吡唑3的环化作用：Elnagdi andErian Bull.Chem.Soc.Jpn 1990，63，1854。该反应适用于多种二氨基吡唑3和β-二甲氨基酮10。按照流程IV步骤(b)用DDQ氧化中间体11。

[0187] 下表3给出了按照流程IV所述通用方法制备的示范性化合物。

[0188] 表3

[0189]

[0190] 流程V

[0191]

[0192] 试剂和条件：(a)AcOH，回流；(b)i)保护条件，ii)POCl3，90℃；(c)i)H2，Pd/C，NaOAc，EtOH，ii)去保护条件。

[0193] 上述流程V显示用于制备本发明化合物16的通用合成途径，其中Z、R、R3和R4是如本文所述的。中间体14可以通过文献所述方法制备：Sofon等，Pharmazie 1994，49，482和Ram等，Indian J.Chem.Sect.B 1995，34，514。保护式14的胺之后，通过本领域技术人员熟知的方法得到衍生物15。最后，按照流程V步骤(c)i)还原氯代衍生物15，使胺去保护，得到结构16的化合物。

[0194] 流程VI

[0195]

[0196] 试剂和条件：(a)1N NaOH，MeOH；(b)EDC，HOBt，DCM/DMF，HNR5V。

[0197] 上述流程VI显示制备本发明式19化合物的通用方法，其中Z、R、R5和V是如本文所述的。每一上述步骤都是本领域技术人员熟知的。

[0198] 下表4给出了按照流程VI所述通用方法制备的示范性化合物。

[0199] 表4

[0200]

[0201] 在表5中提供其他按照本文所述流程和实施例制备的化合物：

[0202] 表5

[0203]

[0204]

[0205]

[0206]

[0207]

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214]

[0215]

[0216]

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[0218]

[0219]

[0220]

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[0223]

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[0295]

[0296]

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]

[0302]

[0303]

[0304]

[0305]

[0306]

[0307]

[0308]

[0309]

[0310]

[0311]

[0312]

[0313]

[0314]

[0315]

[0316]

[0317]

[0318]

[0319]

[0320]

[0321]

[0322]

[0323]

[0324]

[0325]

[0326]

[0327]

[0328]

[0329]

[0330]

[0331]

[0332]

[0333]

[0334]

[0335]

[0336]

[0337]

[0338]

[0339]

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[0342]

[0343]

[0344]

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[0380] 正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。

[0381] 也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。

[0382] 本文所用的术语″药学上可接受的盐″表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。″药学上可接受的盐″表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语″其抑制活性代谢产物或残余物″意味着其代谢产物或残余物
也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/R1k)蛋白激酶、Aurora家族激酶或c-Met的抑制剂。

[0383] 药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的
无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金+
属、碱土金属、铵和N(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

[0384] 如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相
容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；
胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；
明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；
乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；
根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

[0385] 另一方面，提供治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病、Aurora家族-介导的疾病或c-Met-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包含对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在
本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的″有效量″是就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病、Aurora家族-介导的疾病或c-Met-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合
物可以利用就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病、Aurora家族-介导的疾病或c-Met-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任
意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，以易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式″剂量单元形式″表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语″患者″表示动物，优选哺乳动物，最优选人。

[0386] 本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、向颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

[0387] 口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

[0388] 使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

[0389] 可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

[0390] 为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也
可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

[0391] 直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。

[0392] 口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。

[0393] 也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

[0394] 活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

[0395] 本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

[0396] 正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met家族激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为″Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病″、″Aurora家族-介导的疾病″或″c-Met-介导的疾病″或者疾病
症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种激酶的活化在该疾病状态中有牵连。

[0397] 在本发明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。
体外测定法包括测定对活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法
可定量测定抑制剂与Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶、Aurora家族激酶或c-Met一起温育。

[0398] 本文所用的术语″可测量地抑制″表示在包含本发明化合物和有关激酶的样品与包含激酶而没有所述化合物存在的等同样品之间激酶活性有可测量的改变。

[0399] 本文所用的术语″Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症″表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自身免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

[0400] 例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、内因性、外因性与尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变应性与特应性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺；和自发性间质性肺炎。

[0401] Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和系统性硬化。

[0402] Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和疾患，非限制性地包括牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。

[0403] Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和疾患，非限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性变态反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。

[0404] Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与疾患和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮。

[0405] Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物-宿主疾病。

[0406] 按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防Aurora-介导的病症的方法，包含对患者给予上述药物组合物之一的步骤。

[0407] 优选地，该方法用于治疗或预防选自如下的病症：癌症，例如乳腺、结肠、前列腺、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、骨髓瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任意特定疾病或疾患。

[0408] 按照另一种实施方式，本发明涉及抑制生物样品中c-Met激酶活性的方法，包含使所述生物样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

[0409] 按照另一种实施方式，本发明涉及抑制患者中c-Met激酶活性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

[0410] 本文所用的术语″c-Met-介导的疾病″或″c-Met-介导的病症″表示任意已知c-Met在其中扮演角色的疾病状态或其他有害病症。术语″c-Met-介导的疾病″
或″c-Met-介导的病症″也表示用c-Met抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类
病症非限制性地包括肾、胃、结肠、脑、乳腺、前列腺和肺的癌症、成胶质细胞瘤、动脉粥样硬化、肺纤维化、与器官移植有关的病症、变应性疾患和自体免疫疾患。

[0411] 术语″c-Met″与″cMet″、″MET″、″Met″或者本领域技术人员已知的其他名称是同义的。

[0412] 按照一种实施方式，本发明涉及在有需要的患者中治疗肾、胃、结肠、脑、乳腺、前列腺和肺的癌症、成胶质细胞瘤、动脉粥样硬化、肺纤维化、与器官移植有关的病症、变应性疾患或自体免疫疾患或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或其组合物。

[0413] 在替代的实施方式中，本发明涉及在有需要的患者中治疗胃或脑癌或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或其组合物。

[0414] 按照另一种实施方式，本发明涉及在有需要的患者中治疗肾癌或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或其组合物。

[0415] 按照另一种实施方式，本发明涉及在有需要的患者中治疗胃癌或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或其组合物。

[0416] 按照另一种实施方式，本发明涉及在有需要的患者中抑制肿瘤转移的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或其组合物。

[0417] 本文所用的术语″生物样品″表示活生物体外部的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。

[0418] 抑制生物样品中蛋白激酶、例如c-Met活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。

[0419] 本发明的另一种实施方式涉及抑制患者中蛋白激酶活性的方法，包含对所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物。所述蛋白激酶包括但不限于上文列举的蛋白激酶。

[0420] 也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所
需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂被称为″就所治疗的疾病
或病症而言是适当的″。

[0421] 例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲TM
地孕酮)、Gleevec 、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。

[0422] 其他也可以与本发明抑制剂联合的药物实例非限制性地包括：阿尔茨海默氏病的治疗剂，例如Aricept 和Excelon ；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如Avonex 和Rebif )、Copaxone 和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair ；治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。

[0423] 附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。

[0424] 本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。

[0425] 脉管支架例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预
先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。
适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和
5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂层可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。

[0426] 实施例

[0427] 本文所用的术语″Rt(min)″表示与化合物有关的HPLC保留时间，以分钟计。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：

[0428] 柱：Ace 5 C8，15cm×4.6mm id

[0429] 梯度：0-100％乙腈+甲醇(50∶50)(20mM Tris磷酸盐，pH 7.0)

[0430] 流速：1.5ml/min

[0431] 检测：225nm

[0432] 实施例1

[0433]

[0434] 2-吡啶-2-基-丙二腈

[0435] 在0-5℃氮下，历经～1/2小时向二异丙胺(15.3mL，109mmol)的甲苯(500mL)溶n
液滴加1.6M BuLi/THF(68.5mL，109mmol)。将反应混合物搅拌另外15分钟，然后历经1小时滴加2-吡啶基乙腈(5.55mL，49.6mmol)。然后历经1小时加入2-氯苄基硫氰酸酯
(Schlesinger J.Am.Chem.Soc.1954，76，585)(20.0g，109mmol)的甲苯(100mL)溶液。将反应混合物搅拌另外2小时。加入水，分离各层。有机相用200mL 2N NaOH萃取两次。合
并水相，冷却至0℃，酸化至～pH 1。过滤所沉淀的固体，干燥，得到标题化合物，为淡黄褐色固体(4.50g，63％收率)。δH(DMSO-d6)6.79(1H，t)，7.09(1H，d)，7.73(1H，t)，7.79(1H，dd)，12.95(1H，br s)。

[0436] 实施例2

[0437]

[0438] 4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3，5-二胺

[0439] 将2-吡啶-2-基-丙二腈(0.65g，4.59mmol)与水合肼(225μL，4.59mmol)在EtOH(5mL)中的混合物加热至回流，搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。所得固体用Et2O洗涤，得到标题化合物，为浅黄褐色固体(0.42g，52％)。蒸发滤液至干，经过硅胶色谱纯化，用NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2(0.5∶5∶95)洗脱，得到另外63.3mg(8％)所
+ -
需产物。MS(ES)176，(ES)174.δH(DMSO-d6)5.45(4H，br s)，6.98(1H，t)，7.57(1H，d)，
7.69(1H，t)，8.46(1H，d)，10.55(1H，br s)。

[0440] 实施例3

[0441]

[0442] 3-吡啶-2-基-6-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺I-1

[0443] 将4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3，5-二胺(290mg，1.66mmol)与2-吡啶-4-基-丙二醛(247mg，1.66mmol)的混合物置于含有催化量乙酸(6滴)的乙醇(5mL)中。反应混合物受到140℃微波照射15分钟。将粗混合物冷却至室温，过滤所得沉淀，用更多的乙醇洗涤，得+ -
到标题化合物，为金黄色固体(295mg，62％)。MS(ES)289，(ES)287.δH(DMSO-d6)7.16(1H，dd)，7.21(2H，m)，7.84(1H，m)，7.89(2H，m)，8.57(2H，br m)，8.65(2H，d)，8.98(1H，d)，
9.44(1H，d)。

[0444] 通过基本上与实施例3所述相似的方法制备多种其他化合物。在下表4中总结一1
些这些化合物的表征数据，包括HPLC、LC/MS(观测)和 H NMR数据。
1 1

[0445] 在下表6中总结 H NMR数据，其中 H NMR数据是在400MHz下、在氘代DMSO中得到的，另有指示除外，发现与结构是一致的。化合物编号对应于在表1中列举的化合物编号。

[0446] 表6：所选择的化合物的表征数据

[0447]化合物#(I-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
3.81(3H，s)，7.07(4H，m)，7.12(1H，m)，
2 318 9.68 7.75(2H，d)，7.84(1H，t)，8.54(1H，m)，
8.58(1H，m)8.82(1H，d)9.15(1H，d)
(500MHz)7.14(m，3H)，7.46(t，1H)，
7.60(dd，1H)，7.85(m，2H)，8.06(m，
3 366 /
1H)，8.56(m，2H)，8.86(d，1H)，9.27(d，
1H)
(500MHz)3.86(s，3H)，6.97(m，1H)，
7.09(s，2H)，7.13(m，1H)，7.39(m，3H)，
4 318 /
7.84(m，1H)，8.55(m，1H)，8.58(d，1H)，
8.86(d，1H)，9.23(d，1H)
2.40(3H，s)，7.15(3H，m)，7.35(2H，d)，
5 302 10.12 7.75(2H，d)，7.90(1H，t)，8.60(2H，m)，
8.90(1H，s)，9.20(1H，d)
3.45(3H，s)，7.20(1H，m)，7.25(2H，s)，
7.90(1H，t)，8.15(1H，d)，8.35(1H，d)，
6 411 8.74
8.50(1H，s)，8.55(2H，m)，8.70(1H，s)，
9.20(1H，d)
7.20(3H，m)，7.45(1H，m)，7.90(1H，t)，
7 289 8.76 8.00(1H，t)，8.15(1H，d)，8.60(2H，m)，
8.70(1H，m)，9.20(1H，s)，9.45(1H，s)
7.20(1H，m)，7.35(2H，s)，7.90(1H，t)，
8 290 8.29 8.20(1H，d)，8.60(2H，m)，8.90(1H，d)，
9.25(2H，dd)，9.65(1H，s)
7.20(1H，m)，7.30(2H，s)，7.95(1H，t)，
9 290 8.44 8.70(3H，m)，8.80(1H，s)，9.30(1H，s)，
9.45(1H，s)，9.60(1H，s)

[0448]化合物#(I-) M+1(obs) Ry(分钟) 1H-NMR
7.15(1H，m)，7.25(2H，s)，7.95(1H，t)，
10 333 6.64 8.05(1H，d)，8.15(1H，t)，8.40(1H，d)，
8.60(2H，m)，9.30(1H，s)，9.80(1H，s)
7.15(1H，m)，7.25(2H，d)，7.90(1H，t)，
11 333 6.65 8.25(1H，d)，8.35(1H，d)，8.60(2H，m)，
9.15(1H，s)，9.25(1H，s)，9.55(1H，s)
3.10(6H，s)，7.15(1H，m)，7.20(1H，d)，
7.55(1H，d)，7.90(1H，t)，8.05(1H，t)，
12 360 8.34
8.20(1H，d)，8.60(2H，m)，9.20(1H，s)，
9.45(1H，s)
3.60(4H，m)，3.75(4H，m)，7.15(1H，m)，
7.20(1H，d)，7.60(1H，d)，7.90(1H，t)，
13 402 8.26
8.00(1H，t)，8.20(1H，d)，8.60(2H，m)，
9.20(1H，s)，9.45(1H，s)
3.05(6H，s)，7.15(1H，m)，7.25(2H，s)，
7.55(1H，d)，7.90(1H，t)，8.00(1H，d)，
14 360 8.08
8.20(1H，d)，8.60(2H，m)，8.75(1H，s)，
9.25(1H，s)，9.50(1H，s)
3.65(8H，m)，7.15(1H，m)，7.25(2H，s)，
7.90(1H，t)，8.00(1H，d)，8.20(1H，d)，
15 402 8.06
8.60(2H，m)，8.75(1H，s)，9.20(1H，s)，
9.50(1H，s)
2.20(6H，s)，2.45(2H，m)，3.50(2H，m)，
7.15(1H，m)，7.25(2H，s)，7.50(1H，t)，
16 403 7.78 8.00(1H，d)，8.10(1H，t)，8.30(1H，d)，
8.60(2H，m)，9.15(1H，s)，9.45(1H，s)，
9.90(1H，s)
2.80(4H，m)，3.40(2H，m)，3.60(2H，m)，
7.15(1H，m)，7.20(2H，s)，7.50(1H，d)，
17 401 7.27
7.85(1H，t)，8.05(1H，t)，8.20(1H，d)，
8.60(2H，m)，9.20(1H，s)，9.45(1H，s)
3.30(8H，m)，7.15(1H，m)，7.20(2H，br
s)，7.90(1H，t)，8.10(1H，dd)，8.25(1H，
18 401 7.22
d)，8.65(2H，m)，8.80(1H，s)，9.30(1H，
s)，9.55(1H，s)
2.00(3H，s)，2.20(3H，s)，2.40(2H，m)，
3.00(3H，s)，3.60(2H，m)，7.15(1H，m)，
19 417 7.62 7.25(2H，s)，7.90(2H，m)，8.15(1H，m)，
8.55(2H，m)，8.70(1H，s)，9.20(1H，s)，
9.50(1H，s)
(500MHz)7.11(s，2H)，7.14(m，1H)，
20 322 / 7.56(d，2H)，7.83(m，1H)，7.86(d，2H)，
8.55(m，1H)，8.57(d，1H)，8.85(d，1H)，
9.24(d，1H)

[0449]化合物#(I-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(500MHz)7.18(m，1H)，7.28(s，2H)，
7.85(m，1H)，7.89(m，2H)，8.15(m，2H)，
21 340 /
8.59(m，1H)，8.63(d，1H)，9.40(d，1H)，
9.69(s，1H)，9.78(s，1H)
(500MHz)3.25(m，2H)，3.55(m，2H)，
3.62(m，2H)，3.8(br，2H)，4.05(be，2H)，
22 417 / 4.43(m，2H)，7.16(m，3H)，7.80(d，2H)，
7.85(t，1H)，8.56(m，2H)，8.83(d，1H)，
9.16(d，1H)
3.79(3H，s)，3.97(2H，s)，5.72(2H，s)，
7.02-7.04(2H，m)，7.13(1H，m)，7.21-
23 331 9.14
7.25(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.66
(2H，d)，8.55(1H，s)，8.95(1H，s)
3.96(2H，s)，5.89(2H，s)，7.15(1H，m)，
7.22-7.25(2H，m)，7.31-7.32(3H，m)，
24 302 8.17
7.90(1H，t)，8.00(1H，m)，8.65(1H，d)，
8.97(1H，s)，9.25(1H，s)
3.95(2H，s)，5.94(2H，s)，7.13(1H，m)，
7.21-7.25(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，
25 302 7.87
7.81(2H，d)，8.60(2H，d)，8.73(1H，s)，
9.23(1H，s)

[0450] 实施例4

[0451]

[0452] 6-溴-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺II-2

[0453] 将4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3，5-二胺(2.54g，14.51mmol)和2-溴-丙二醛(2.41g，15.97mmol)悬浮在无水乙醇(35mL)中。加入少量冰乙酸(30滴)，将混合物在回
流下加热3小时。使反应冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。所得固体经过硅胶色谱纯化，用含有2％NH3(aq)溶液的EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.82g，19％收率)。
+
MS(ES)290/292.δH(DMSO-d6)7.2(3H，m)，7.9(1H，t)，8.5(1H，d)，8.6(2H，m)，9.3(1H，s)。

[0454] 实施例5

[0455]

[0456] 4-(2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-苯酚II-6

[0457] 将6-溴-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(50mg，0.17mmol)和4-羟基苯基代硼酸(48mg，0.35mmol)悬浮在无水DMF(1.4ml)中。加入2M Na2CO3水溶液
(0.346mL，0.69mmol)，使反应混合物脱气。加入[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯
(II)配合物/二氯甲烷(1∶1，8mg，0.010mmol)，将混合物在120℃微波中加热20分钟。使反应冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。所得固体经过硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到+
标题化合物，为黄色固体(35mg，67％收率)。MS(ES)304.δH(DMSO-d6)6.8(1H，d)，7.1(3H，m)，
7.2(1H，d)，7.3(1H，t)，7.9(1H，t)，8.6(2H，m)，8.8(1H，s)，9.2(1H，s)，9.7(1H，s)。

[0458] 通过基本上与实施例5所述相似的方法制备多种其他化合物。在下表5中总结一1
些这些化合物的表征数据，包括HPLC、LC/MS(观测)和 H NMR数据。
1 1

[0459] 在下表7中总结 H NMR数据，其中 H NMR数据是在400MHz下、在氘代DMSO中得到的，另有指示除外，发现与结构是一致的。化合物编号对应于在表2中列举的化合物编号。

[0460] 表7：所选择的化合物的表征数据

[0461]化合物#(II-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
7.15(3H，m)，7.90(2H，m)，7.40(1H，
1 288 9.72 t)，7.50(2H，m)7.85(3H，m)，8.55
(2H，m)，8.90(1H，s)，9.25(1H，s)

[0462]化合物#(II-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
7.15(3H，m)，7.50(1H，m)，7.65(1H，
3 322 10.14 m)7.90(1H，t)，8.60(3H，m)，9.05
(1H，s)
3.05(6H，m)，7.15(3H，m)，7.55(1H，
4 359 8.63 d)，7.90(3H，m)，8.60(2H，m)，8.90
(1H，s)，9.30(1H，s)
2.40(4H，m)，3.20(4H，m)，7.15(2H，
t)，7.70(1H，d)，7.90(3H，m)，8.60
5 401 8.06
(2H，m)，8.85(2H，m)，8.90(1H，s)，
9.30(1H，s)
5.25(2H，s)，6.60(1H，d)，6.90(2H，
7 303 8.75 m)，7.10(4H，m)，7.85(1H，t)，8.55
(2H，m)，8.75(1H，s)，9.05(1H，s)
2.20(6H，s)，2.45(2H，m)，3.40(2H，
m)，7.15(3H，m)，7.85(1H，t)，7.95
8 402 8.60
(4H，m)，8.60(3H，m)，8.95(1H，s)，
9.30(1H，s)
2.00(3H，s)，2.25(3H，s)，2.40(2H，
m)，3.00(4H，m)，3.55(1H，m)，7.15
9 416 8.71 (3H，m)，7.50(2H，d)，7.90(3H，m)，
8.60(3H，m)，8.90(1H，s)，9.30(1H，
s)

[0463] 实施例6

[0464]

[0465] 5-苯基-3-吡啶-2-基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺

[0466] 将6-溴-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(0.52g，3.01mmol)和3-二甲氨基-1-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐(0.64g，3.01mmol)悬浮在无水DMF(10mL)中。
将混合物在160℃下加热3小时。同时搅拌。使反应冷却至室温后，将混合物倒入冷水
+
中。过滤所得沉淀，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(0.79g，93％收率)。MS(ES)290.δH(DMSO-d6)3.3(2H，m)，4.1(2H，m)，6.1(2H，s)，7.2(1H，m)，7.7(4H，m)，7.9(1H，t)，
8.2(1H，m)，8.4(1H，d)，8.6(1H，d)。

[0467] 实施例7

[0468]

[0469] 5-苯基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺III-1

[0470] 将5-苯基-3-吡啶-2-基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(0.297g，1.03mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.256g，1.13mmol)悬浮在无水1，4-二噁烷(10mL)中。将混合物在110℃下加热90分钟。使反应冷却至室温后，在减压下浓
缩混合物。使所得固体在乙酸乙酯与2M Na2CO3水溶液之间分配。将有机层用另外的2M
Na2CO3水溶液(2x 20mL)、H2O(1x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。经过硅胶色谱纯化，用+
EtOAc/石油醚(1/1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.15g，51％收率)。MS(ES)288.δH(DMSO-d6)7.1(3H，m)，7.6(4H，m)，8.0(1H，s)，8.4(2H，d)，8.6(1H，m)，8.8(1H，d)，
9.0(1H，d)。

[0471] 通过基本上与实施例7所述相似的方法制备多种其他化合物。在下表6中总结一1
些这些化合物的表征数据，包括HPLC、LC/MS(观测)和 H NMR数据。

[0472] 在下表8中总结1H NMR数据，其中1H NMR数据是在400MHz下、在氘代DMSO中得到的，另有指示除外，发现与结构是一致的。化合物编号对应于在表3中列举的化合物编号。

[0473] 表8：所选择的化合物的表征数据

[0474]化合物#(III-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
3.90(3H，s)，7.05(2H，m)，7.20(3H，
m)，7.50(1H，d)，7.95(1H，t)，8.30
2 318 9.82
(2H，d)，8.60(1H，m)，8.80(1H，d)，
8.90(1H，d)

[0475] 实施例8

[0476]

[0477] 2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙基酯IV-1

[0478] 将4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3，5-二胺(0.10g，0.57mmol)、(乙氧羰基)丙二醛(0.084g，0.57mmol)与2滴乙酸在1-丙醇(3mL)中的混合物在180℃微波中加热15min，
同时搅拌。将反应冷却至室温，过滤，用乙醇洗涤，60℃真空干燥3天，得到标题化合物，为+
褐色固体(0.098g，61％收率)。MS(ES)284.δH(500Mhz，DMSO-d6)1.35(3H，t)，4.36(2H，q)，7.19(1H，m)，7.36(2H，s)，7.87(1H，dt)，8.58(2H，m)，8.82(1H，d)，9.18(1H，d)。

[0479] 实施例9

[0480]

[0481] 2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸IV-3

[0482] 将2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙基酯(1.58g，5.58mmol)与氢氧化钾(0.95g，16.7mmol)的乙醇(30mL)溶液回流3h，然后冷却至室温。
滤出沉淀，用乙醚洗涤，悬浮在乙醚中，用2M HCl/Et2O(15mL，30mmol)处理，搅拌0.5h，过+
滤，用乙醚洗涤，得到标题化合物的HCl盐，为褐色固体(0.88g，54％收率)。MS(ES)256.δH(500Mhz，DMSO-d6)7.25(1H，m)，7.94(1H，t)，8.56(1H，d)，8.60(1H，d)，8.83(1H，d)，
9.16(1H，d)。

[0483] 实施例10

[0484]

[0485] (2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)吗啉-4-基-甲酮(IV-12)

[0486] 将2-氨基-3-吡啶-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(0.06g，0.20mmol)、吗啉(0.02mL，0.25mmol)与HBTU(0.09g，0.25mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室
温氮气氛围下搅拌24小时。滤出沉淀，经过硅胶色谱纯化，用NH4OH∶甲醇∶二氯甲烷
+
(0.5∶5∶95)洗脱，得到标题化合物(0.02g，35％收率)。MS(ES)325.δH(500Mhz，
DMSO-d6)3.63(8H，m)，7.17(3H，m)，7.85(1H，m)，8.52(1H，s)，8.56(2H，m)，8.99(1H，s)。

[0487] 通过基本上与本文所述相似的方法制备多种其他化合物。在下表7中总结一些这些化合物的表征数据，包括HPLC、LC/MS(观测)和1HNMR数据。

[0488] 在下表9中总结1H NMR数据，其中1H NMR数据是在500MHz下、在氘代DMSO中得到的，另有指示除外，发现与结构是一致的。化合物编号对应于在表5中列举的化合物编号。

[0489] 表9：所选择的化合物的表征数据

[0490]化合物#(IV-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(500MHz)1.70(6H，m)，2.50(6H，
m)，3.34(2H，m)，7.16(1H，m)，7.23
2 366 / (2H，s)，7.86(1H，dt)，8.56(2H，m)，
8.61(1H，t)，8.84(1H，d)，9.19(1H，
d)

[0491]化合物#(IV-) M+1(obs) Ry(分钟) 1H-NMR
(500MHz)1.71(2H，m)，2.35(6H，
m)，3.33(2H，m)，3.58(4H，m)，7.16
4 382 / (1H，m)，7.23(2H，s)，7.86(1H，dt)，
8.56(3H，m)，8.85(1H，d)，9.20(1H，
d)
(500MHz)1.49(2H，m)，1.67(2H，
m)，1.92(1H，m)，1.98(1H，m)，2.15
(2H，m)，2.29(3H，m)，3.00(1H，m)，
5 366 /
3.34(2H，m)，7.16(1H，m)，7.23(2H，
s)，7.86(1H，dt)，8.57(3H，m)，8.84
(1H，d)，9.19(1H，d)
(500MHz)1.2(6H，m)，2.50(4H，m)，
6 368 / 3.12(5H，m)，3.75(2H，m)，7.18(3H，
m)，7.85(1H，m)，8.56(3H，m)，9.05
(1H，m)
(500MHz)2.26(3H，br s)，2.70(2H，
m)，3.05(3H，br s)，3.49(2H，m)，
7 326 /
7.16(3H，m)，7.84(1H，dt)，8.54(4H，
m)，9.10(1H，m)
(500MHz)1.07(2H，m)，1.65(3H，
m)，2.46(2H，m)，2.97(2H，m)，3.17
8 352 / (2H，m)，7.16，(1H，m)，7.23(2H，s)，
7.86(1H，dt)，8.56(3H，m)，8.86(1H，
d)，9.23(1H，d)
(500MHz)1.72(2H，m)，2.24(6H，
s)，2.41(2H，t)，3.33(2H，m)，7.17
9 340 / (1H，m)，7.23(2H，s)，7.86(1H，dt)，
8.56(2H，m)，8.60(1H，t)，8.84(1H，
d)，9.20(1H，d)
(500MHz)1.70(2H，m)，2.17(3H，
s)，2.36(10H，m)，3.33(2H，m)，7.16
10 395 / (1H，m)，7.23(2H，s)，7.56(1H，dt)，
8.56(3H，m)，8.84(1H，d)，9.20(1H，
d)
(500MHz)2.21(3H，s)，2.36(4H，
m)，3.59(4H，m)，7.16(3H，m)，7.84
11 338 /
(1H，dt)，8.50(1H，d)，8.55(2H，m)，
8.96(1H，d)
(500MHz，)0.60(2H，m)，0.74(2H，
m)，2.86(1H，m)，7.16(1H，m)，7.23
13 295 /
(2H，s)，7.85(1H，dt)，8.55(3H，m)，
8.82(1H，d)，9.18(1H，d)

[0492] 实施例11：根据流程VII的化合物合成

[0493]

[0494] 试剂和条件：(a)DMF-DMA，85℃，16小时；(b)EtOH，AcOH，微波照射，120℃，30分钟。

[0495] 上述流程VII显示用于制备本发明化合物D的另一种通用合成途径，其中Z、R、R34
和R 是如本文所述的。按照流程VII步骤(a)从化合物A制备中间体B。通过微波辅助的
二氨基吡唑C与烯胺酮B的环化作用制备吡唑并[1，5-a]嘧啶(D)。

[0496] 按照流程VI和VII所述通用方法制备的示范性化合物如下所示：

[0497]

[0498] 实施例12：6-甲基-3-(6-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺的合成

[0499]

[0500] 4-氯-6-(甲硫基)嘧啶的合成

[0501] 在 室 温 下，将4，6- 二 氯 嘧 啶(15.4g，0.10mol)溶 于THF(120mL)，加 入NaSMe(8.5g，0.12mol)固体。将反应混合物加热至60℃达16小时，然后冷却至室温，然后用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至
橙色的油，从己烷中重结晶，得到淡黄色固体(9.85g，0.061mol，61％)。H NMR(500MHz，CDCl3)8.74(s，1H)，7.23(s，1H)，2.58(s，3H)。

[0502] 2-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙二腈的合成

[0503] 在0℃下，将氢化钠(10.8g，0.27mol)悬浮在THF(100mL)中。向该悬液滴加丙二腈(8.0g，0.122mmol)的50mL THF溶液。加入完全后，将反应混合物搅拌另外10分钟，然后加入4-氯-6-(甲硫基)嘧啶(9.85g，0.61mol)的50mL THF溶液。向反应混合物通入氮气达10min，加入Pd(PPh3)4(3.3g，3.0mmol)固体，将反应混合物加热至60℃。加热4hr后，将反应混合物冷却至室温，小心地用水淬灭。然后浓缩反应混合物至残余物，加入100mL水，继之以6N HCl直至pH＝1。过滤所生成的沉淀，用水和乙醚洗涤，悬浮在乙酸乙酯(100mL)中，再次过滤。干燥该固体(11.4g，0.06mol，98％)。H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.28(s，1H)，
6.47(s，1H)，2.58(s，3H)。

[0504] 4-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3，5-二胺的合成

[0505] 将2-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙二腈(11.4g，0.06mol)悬浮在150mL EtOH中，加入水合肼(3mL，0.06mol)。将反应混合物加热至回流达3天。浓缩反应混合物至固体，悬浮在乙酸乙酯(100mL)中，过滤。干燥该固体，得到产物(10.4g，46.8mmol，78％，ca.80％纯)。

[0506] 6-甲基-3-(6-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺的合成

[0507] 将4-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3，5-二胺(1.0g，4.5mmol)与3-乙氧基-2-甲基丙烯醛(0.63g，5.3mmol)合并在异丙醇(12mL)中。向反应混合物加入乙
酸(0.1mL)，然后密封在微波容器中，加热至160℃达15min。将反应混合物用乙酸乙酯
(200mL)和1N NaOH(60mL)稀释，分离各层，浓缩有机层至60mL。将该溶液冷却至0℃，加入77％间-氯过苯甲酸(1.9g，8.5mmol)。1hr后，有黄色沉淀生成，滤出，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到产物(0.39g，30％收率)。LCMS MH+289.29.HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.02(s，1H)，
8.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.54(s，1H)，7.14(s，2H)，2.91(s，3H)，2.34(s，3H)。

[0508] 1-(6-(2-氨基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-酰胺的合成

[0509] 将6-甲基-3-(6-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(60mg，0.21mmol)溶于含有哌啶甲酰胺(100mg，0.78mmol)的NMP，在微波中加热至200℃达20min。反应混合物经过RP HPLC(C18，CH3CN/H2O 0.1％TFA)纯化，将纯的级分倒入乙酸乙酯/0.5N NaOH中。将有机相经硫酸钠干燥，浓缩至黄色固体，溶于1N HCl的MeOH溶
1
液，浓缩至HCl盐，为黄色固体(20mg，0.052mmol，26％)。LC/MS MH+353.4.H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.93(s，1H)，8.70(s，1H)，8.54(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，
6.96(s，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.47(m，2H)，2.36(s，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.88-1.83(m，
2H)，1.72(m，1H)，1.52(s，1H)。

[0510] 在下表10中总结1H NMR数据，其中1H NMR数据是在500MHz下、在氘代DMSO中得到的，另有指示除外，发现与结构是一致的。化合物编号对应于在表5中列举的化合物编号。

[0511] 表10：所选择的化合物的表征数据

[0512]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(500MHz，dmso-d6)8.59(d，1H)，7.81(d，
1 225.10 2.60 2H)，7.40(t，2H)，
7.19(t，1H)，6.65(d，1H)，2.45(s，3H)ppm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.20(1H，
2 265.90 2.62 s)，8.81(1H，s)，7.72(2H，d)，7.05(2H，d)，
6.70(2H，br s)，3.80(3H，s)ppm.
3 348.20 2.10

[0513]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
4 316.20 2.30
5 356.10 2.30
6 330.20 1.90
7 302.20 2.20
8 304.20 1.90
9 316.20 2.30
10 313.10 2.00
11 332.10 1.80
12 316.20 2.30
13 306.10 2.10
14 318.20 2.10
15 364.10 2.50
16 381.20 1.80
17 372.10 2.20
18 380.10 1.90
19 372.10 2.40
20 303.20 1.70
21 333.10 2.00
22 319.10 1.80
23 345.20 1.50
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.22(1H，
s)，8.90(1H，s)，7.85(2H，d)，7.59(2H，d)，
24 317.00 3.00
6.50(2H，br s)，4.30(2H，q)，1.30(3H，t)
ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.40(1H，
s)，9.22(1H，s)，8.70(1H，d)，8.10(1H，d)，
25 284.00 2.10
7.91(1H，dd)，7.40(1H，dd)，6.55(2H，br
s)，4.30(2H，q)，1.30(3H，t)ppm.
1H MR(500MHz，DMSO-d6)d 9.50(1H，
s)，9.35(1H，s)，9.22(1H，s)，8.85(1H，d)，
26 285.00 2.00
8.65(1H，d)，6.60(2H，br s)，4.30(2H，q)，
1.30(3H，t)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.30(1H，s)，9.25(1H，s)，8.90(1H，d)，
27 285.00 1.90
8.21(1H，d)，6.62(2H，br s)，4.30(2H，q)，
1.30(3H，t)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
28 257.00 1.50 s)，9.20(1H，s)，9.00(1H，s)，8.80(1H，d)，
8.15(1H，d)，6.80(2H，br s)ppm.
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.03(d，J＝
2.3Hz，1H)，8.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，
J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30
29 330.60 3.41
(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，
5.71(s，2H)，3.79
(s，3H)，2.36(s，3H)

[0514]1
化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) H-NMR
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.09(d，J＝
2.3Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.85(d，
J＝8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60
30 378.70 3.90
(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H)，
5.90(s，2H)，2.36
(s，3H)
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.03(d，J＝
2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(d，
31 378.60 3.41
J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67
(m，2H)，6.52(m，3H)，1.60(s，3H)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.65(1H，
s)，9.25(2H，m)，8.9(1H，d)，8.20(2H，m)，
32 382.30 2.50
7.45(1H，m)，7.20(1H，m)，7.05(1H，m)，
6.70(2H，m)，4.60(2H，s)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.50(1H，
s)，9.20(1H，m)，9.15(1H，s)，8.85(1H，d)，
33 325.20 1.90
8.20(1H，m)，7.45(1H，m)，3.4(3H，m)，
1.20(6H，d)，1.1(3H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.60(1H，
s)，9.25(1H，m)，9.20(1H，s)，8.85(1H，d)，
8.20(1H，m)，4.5(1H，m)，3.90(1H，m)，
34 393.40 1.40 3.80(1H，m)，3.60(2H，m)，3.45(1H，m)，
3.30(1H，m)，3.15(1H，m)，3.05(1H，m)，
2.15(1H，m)，1.95(2H，m)，1.90(4H，m)，
1.75(2H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.60(1H，
s)，9.21(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
35 417.40 1.60 m)，7.35*3H，m)，7.29(2H，m)，4.85(2H，
s)，3.74(2H，m)，3.35(2H，m)，2.80(6H，s)
ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
36 375.40 1.30 s)，9.21(1H，m)，8.89(1H，d)，8.80(2H，
m)，8.20(1H，m)，7.80(2H，m)，4.97(2H，s)，
3.55(2H，m)，1.15(3H，t)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
37 390.40 1.90
s)，9.21(2H，m)，8.85(1H，d)，8.20(1H，
m)，7.30(5H，m)，4.80(2H，s)，4.0(2H，m)，
3.50(2H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
38 399.40 2.20 s)，9.21(2H，m)，8.85(1H，d)，8.20(1H，
m)，7.25(5H，m)，4.80(2H，s)，3.70(2H，
m)，2.85(2H，m)ppm.

[0515]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.21(1H，s)，9.20(1H，s)，8.85(1H，d)，
39 340.30 1.50 8.20(1H，m)，3.55(2H，m)，3.35(1H，m)，
1.95(2H，m)，1.90(2H，m)，1.70(2H，m)
ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.25(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
40 323.30 1.50
m)，3.70(2H，m)，3.20(3H，s)，2.95(2H，m)
ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.25(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
41 360.40 2.10
m)，7.30(5H，m)，4.70(2H，s)，3.0(3H，s)
ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.25(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
42 374.40 2.30
m)，7.30(5H，m)，4.75(2H，s)，3.40(2H，
m)，1.10(3H，t)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.60(1H，
s)，9.22(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
43 389.40 1.50
m)，8.0(1H，m)，7.20(2H，m)，6.75(3H，
m)，4.45(2H，s)，2.90(6H，s)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.22(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
44 326.20 1.30
m)，3.90(2H，m)，3.40(1H，m)，2.20(1H，
m)，1.95(2H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.55(1H，
s)，9.22(2H，m)，8.89(1H，d)，8.20(1H，
45 310.30 1.70
m)，3.70(2H，m)，3.55(2H，m)，1.85(4H，
m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.60(1H，
s)，9.30(1H，s)，9.25(1H，s)，8.89(1H，d)，
46 376.40 2.00
8.40(1H，m)，8.20(1H，m)，7.30(5H，m)，
5.20(1H，m)，3.75(2H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.50(1H，
s)，9.20(1H，s)，8.70(1H，t)，8.30(1H，t)，
47 413.10 3.40 8.10(1H，d)，7.91(1H，t)，7.60(2H，m)，
7.40(1H，d)，7.35(1H，d)，6.61(2H，s)，4.55
(2H，m)ppm.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 8.79(1H，
m)，8.46(1H，m)，6.32(2H，s)，4.30(2H，
48 307.10 2.15
m)，4.05(2H，m)，2.69(2H，m)，2.0(3H，s)，
1.91(2H，m)，1.29(3H，t)ppm.
49 373.90 3.90
50 319.20 1.70
51 414.20 1.50
52 290.00 1.30

[0516]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
53 306.20 1.30
54 402.40 1.40
55 414.40 1.30
56 394.10 2.50
57 296.70 2.62
58 280.90 3.22
59 294.00 3.36
60 451.40 0.80
61 443.50 1.30
403.40；
62 1.30；1.90
401.20
63 429.00 1.30
64 458.40 1.80
65 403.40 1.30
66 444.40 1.70
67 388.40 1.70
68 459.40 1.30
69 415.50 1.30
70 429.40 1.30
71 430.40 1.50
72 384.40 1.70
73 378.40 1.70
74 430.20 1.50
75 404.40 1.60
472.50；
76 1.90；1.30
473.50
77 388.40 1.90
78 445.40 1.30
79 416.40 1.50
80 431.50 1.50
81 401.40 1.20
82 444.40 1.60
83 444.40 1.60
84 469.50 1.30
85 431.40 1.40
86 372.30 1.60
87 418.40 1.80
88 445.50 1.40
89 374.40 1.60
90 413.40 1.70
91 400.40 1.80
92 418.40 1.60
93 415.20 1.50
94 389.40 0.80
95 432.40 1.60

[0517]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
96 402.40 1.50
97 402.40 1.90
98 388.40 1.70
99 404.40 1.50
100 451.40 1.40
101 443.50 1.30
102 429.40 1.30
103 388.40 1.78
104 415.40 1.30
105 429.40 1.30
106 384.40 1.80
107 378.30 1.80
108 404.40 1.80
109 388.40 2.10
110 431.50 1.60
111 418.40 1.60
112 416.40 1.60
113 431.50 1.60
114 399.40 1.60
115 373.20 1.70
116 413.40 1.70
117 473.50 1.40
118 345.90 2.09
119 401.40 1.30
120 389.40 1.40
121 469.50 1.40
122 431.50 1.50
123 372.40 1.70
124 445.50 1.40
125 402.40 2.00
126 402.40 2.00
127 388.40 1.80
128 404.40 1.50
129 473.50 1.30
130 403.40 1.30
HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.61(d，J＝
2.3Hz，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.78
131 315.70 1.61 (dd，J＝5.1，1.4Hz，2H)，8.13(d，J＝6.3Hz，
2H)，7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(m，1H)，
7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.09(br s，2H).
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.56(d，J＝
2.3Hz，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79
132 302.80 1.62 (m，2H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.43(d，J＝
2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝6.1Hz，2H)，7.72
(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，2.33(s，3H).

[0518]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟)) 1H-NMR
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.63(d，J＝
2.1Hz，1H)，9.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.85(d，
133 302.80 1.90 J＝6.4Hz，2H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42
(s，1H)，8.30(d，J＝6.1Hz，2H)，7.08(d，J＝
4.5Hz，1H)，2.42(s，3H).
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.60(d，J＝
2.2Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(d，
J＝6.6Hz，2H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，8.30
134 395.00 1.67
(d，J＝6.5Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.67(dd，J＝8.3，5.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2
Hz，2H)，7.33(m，3H)，5.30(s，2H).
HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.62(d，J＝
2.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80(d，
135 302.80 0.37 J＝6.2Hz，2H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30
(d，J＝6.9Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，2H)，
7.74(m，1H)，2.43(s，3H).
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 9.25(2H，
m)，8.99(1H，s)，8.83(1H，d)，8.20(1H，s)，
136 438.10 2.46
7.38(1H，d)，6.95(1H，d)，5.91(2H，s)
ppm.
500MHz，MeOD，7.82(s，1H)，7.49(s，1H)，
137 367.20 2.00 7.25(d，2H)，7.11(d，1H)，7.78(d，2H)，6.18
(t，1H)，5.80(d，1H)
138 412.00 1.82
139 444.40 1.80
140 416.40 1.50
141 444.50 1.60
142 432.40 1.70
143 358.40 1.40
144 374.40 1.30
145 387.50 1.30
146 415.50 1.30
147 371.20 1.50
148 417.50 1.20
149 415.50 1.30
150 461.50 1.30
151 373.40 1.20
152 441.50 1.40
153 469.50 1.40
154 469.50 1.40
155 403.40 1.40
156 362.00 1.30
157 375.40 1.10
158 389.20 1.40
159 375.40 1.20

[0519]1
化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) H-NMR
160 401.50 1.20
161 412.50 1.10
162 451.50 1.50
163 464.20 1.20
164 441.50 1.20
165 387.40 1.10
166 401.50 1.30
167 444.20 1.60
168 423.40 1.30
169 415.50 1.10
170 390.40 1.50
171 346.30 1.30
172 374.40 1.50
173 417.50 1.40
174 445.50 1.60
175 469.50 1.50
176 441.50 1.40
177 469.50 1.40
H NMR(500MHz，DMSO-d6)9.70(d，J＝
2.3Hz，1H)，9.13(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，
178 302.80 1.21 J＝6.8Hz，2H)，8.50(d，J＝6.8Hz，2H)，8.37
(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，2.56(s，3H)
H NMR(500Hz，DMSO-d6)9.64(s，1H)，
9.16(s，1H)，8.84(d，J＝5.1Hz，2H)，8.58(s，
179 373.00 1.46
1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，2H)，7.59(s，1H)，
3.73(m，4H)，1.65(m，6H)
500MHz，MeOD，8.12(d，1H)，7.77(d，1H)，
180 361.00 1.35 7.51(d，2H)，7.28(s，1H)，6.88(d，2H)，5.89
(s，1H)，2.47(m，4H)，1.01(t，6H)
DMSO，500MHz，9.61(s，1H)，9.052(s，
181 319.30 1.19 1H)，8.80(d，2H)，8.55(s，1H)，8.14(d，2H)，
7.47(s，1H)，2.93(s，3H)
DMSO，500MH，9.58(s，1H)，9.01(s，1H)，
182 347.30 1.37 8.79(d，2H)，8.52(s，1H)，8.08(d，2H)，7.46
(s，1H)，4.15(m，1H)，1.19(d，6H)
DMSO，500MHz，9.56(s，1H)，9.01(s，1H)，
183 387.40 1.64 8.78(d，2H)，8.51(s，1H)，8.10(d，2H)，7.47
(s，1H)，1.91(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，
1H)，1.30(m，6H)
DMOS，500MHz，9.58(s，1H)，9.01(s，1H)，
184 401.40 1.76 8.77(d，2H)，8.50(s，1H)，8.11(d，2H)，7.48
(s，1H)，3.20(s，2H)，1.69(m，6H)，1.18(m，
3H)，0.96(q，2H)

[0520]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
DMSO，500MHz，9.59(s，1H)，9.13(s，1H)，
8.81(d，2H)，8.56(s，1H)，8.18(d，2H)，7.50
185 361.40 1.50
(s，1H)，3.21(s，2H)，1.89(m，1H)，0.94(d，
6H)
(400MHz，DMSO-d6)3.81(3H，s)，5.83(2H，
186
br s)，7.05(2H，d)，7.21(1H，m)，7.43(2H，t)，
7.71(2H，d)，7.86(2H，d)，8.69(1H，s)and
9.05(1H，s).
(DMSO)6.05(2H，m，NH2)，7.25(1H，m，
187 ArH)，7.50(2H，m，4x ArH)，7.90(4H，m，4
x ArH)，8.70(2H，d，ArHx 2)，8.85(1H，s，
ArH)，9.40(1H，s，ArH).
(DMSO)2.65(1H，m)，2.91(6H，br s)，2.97
(3H，s)，3.63(1H，m)，3.80(2H，m)，7.15(1H，
188 t)，7.60(2H，d)，7.87(1H，t)，7.92(2H，d)，
8.53-8.60(2H，m)，8.92(1H，s)，9.32(1H，s)，
9.40(2H，br s).
(DMSO)2.69(3H，s)，2.97(3H，s)，3.54-3.80
189
(4H，m)，7.20(1H，m)，7.48-7.61(2H，m)，
7.80-7.94(3H，m)，8.45(2H，br s)，8.54-8.58
(2H，m)，8.88(1H，s)，9.28(1H，s)
190 416.60 3.73
(DMSO)1.91(2H，m)，2.61(2H，m)，2.96
(6H，m)，3.52(2H，m)，7.15(1H，t)，7.55(2H，
d)，7.86(1H，t)，7.90(2H，d)，8.39(2H，br s)，
8.57(2H，m)，8.91(1H，s)，9.32(1H，s).
(DMSO)1.91-2.00(2H，m)，2.58-2.64(2H，
m)，2.95-2.99(3H，m)，3.49-3.54(3H，br s)，
191 416.61 3.79 3.64-3.74(2H，m)，7.15(1H，t)，7.55(2H，d)，
7.86(1H，t)，7.90(2H，d)，8.39(2H，br s)，
8.57(2H，m)，8.91(1H，s)，9.32(1H，s).；
(DMSO)1.91(2H，m)，2.61(2H，m)，2.96
(6H，m)，3.52(2H，m)，7.15(1H，t)，7.55(2H，
d)，7.86(1H，t)，7.90(2H，d)，8.39(2H，br s)，
8.57(2H，m)，8.91(1H，s)，9.32(1H，s)
(DMSO)1.38(9H，s)，4.17(2H，m)，7.08-
192 7.15(3H，m)，7.34(2H，d)，7.48(1H，m)，7.78
(2H，d)，7.84(1H，t)，8.52-8.58(2H，m)，8.85
(1H，s)，9.21(1H，s)
(DMSO)7.16(1H，t)，7.21(2H，br s)，7.88
193 316.40 4.42 (1H，t)，8.01(2H，d)，8.10(2H，d)，8.56-8.60
(2H，m)，8.98(1H，s)，9.40(1H，s)，10.09(1H，
s).

[0521]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(DMSO)4.55(2H，d)，5.27(1H，t)，7.10-7.18
(3H，m)，7.45(2H，d)，7.79(2H，d)，7.86(1H，
194 4.14
t)，8.54-8.60(2H，m)，8.89(1H，s)，9.23(1H，
s)
(DMSO)4.09(2H，m)，7.19(1H，t)，7.60
195 317.44 3.72 (2H，d)，7.88-7.92(3H，m)，8.28(2H，br s)，
8.55-8.59(2H，m)，8.92(1H，s)，9.32(1H，s).
DMSO 7.15(1H，t，ArH)，7.20(2H，br s，
NH2)，7.70(1H，t，ArH)，7.90(2H，d，ArHx
196
2)，8.20(2H，d，ArHx 2)，8.60(2H，m，ArH
x 2)，8.95((1H，s，ArH)，9.40(1H，s，ArH).
DMSO 7.15(1H，t，ArH)，7.70(1H，t，ArH)，
7.90(2H，d，ArHx 2)，8.20(1H，d，ArH)，
197
8.35(1H，s，ArH)，8.60(2H，m，ArHx 2)，
8.95((1H，s，ArH)，9.40(1H，s，ArH).
(DMSO)2.9(2H，t)，3.6(2H，t)，7.1-7.3(6H，
198 359.80 4.42 m)，7.9(1H，t)，8.5(2H，m)，8.8(1H，m)，
8.9(1H，s)，9.2(1H，s)
(DMSO)4.3(2H，d)，5.0(NH2)，6.5(2H，d)，
7.1(2H，d)，7.2(1H，m)，7.3(NH2)，7.9(1H，
199 360.80 3.80
m)，8.5(2H，m)，8.9(NH)，9.0(1H，m)，9.3(1H，
s)
(DMSO)4.6(2H，m)，7.2(1H，m)，7.3(NH2)，
200 346.70 3.75 7.4(1H，m)，7.8(1H，m)，7.9(1H，m)，8.4-
8.7(4H，m)，8.9(1H，s)，9.2(1H，m)，9.3(NH)
DMSO)1.1(2H，m)，1.4(9H，m)，1.7(3H，m)，
201 452.90 4.65
2.7(2H，m)，4.0(2H，m)，7.1(1H，m)，
7.3(NH2)，7.9(1H，m)，8.4-8.6(3H，m)，
8.9(1H，s0，9.3(1H，s)
(DMSO)4.09-4.17(2H，m)，7.20(1H，t)，
7.50(1H，d)，7.58(1H，t)，7.88(1H，d)，7.91
202 317.44 3.82
(1H，t)，8.02(1H，s)，8.40(2H，br s)，8.58-
8.62(2H，m)，8.92(1H，s)，9.29(1H，s).
(DMSO)4.84(2H，s)，7.11-7.17(3H，m)，
7.58(2H，d)，7.82-7.86(3H，m)，8.53-8.56
203 336.44 4.85
(1H，m)，8.58(1H，d)，8.89(1H，s)，9.27(1H，
s)
(DMSO)2.8(3H，d)，7.1(1H，m)，7.3(2H，
204 269.70 3.50 brs)，7.9(1H，m)，8.5-8.7(3H，m)，8.9(1H，s)，
9.2(1H，s)
(DMSO)0.9(6H，m)，1.9(1H，m)，3.1(2H，m)，
205 311.74 4.24 7.1(1H，m)，7.2(NH2)，7.9(1H，t)，8.5-8.6(3H，
m)，8.9(1H，s)，9.3(1H，s)

[0522]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(DMSO)0.8(2H，m)，1.6(1H，m)，2.0(2H，m)，
2.9(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，7.2(1H，m)，
206 338.75 3.30
8.0(1H，m)，8.4(1H，m)，8.6(1H，m)，
8.7(NH2)，8.9(1H，s)，9.2(1H，s)
(DMSO)4.6(2H，d)，7.2(1H，m)，(7.3，2H，
207 345.75 4.30 s)，7.4(3H，m)，7.9(1H，m)，8.5(2H，m)，
8.9(1H，s)，9.2(1H，m)，9.3(NH，s)
(DMSO)2.40(4H，m)，3.52(2H，s)，3.59
(4H，t)，7.09-7.15(3H，m)，7.45(2H，d)，7.78
208 387.54 4.59
(2H，d)，7.84(1H，t)，8.55(1H，d)，8.59(1H，
d)，8.86(1H，s)，9.22(1H，s).
(DMSO)7.10(3H，m，ARH，NH2)，7.25
(2H，m，ArHx 2)，7.40(3H，m，ArH x 3)，
209 7.60(2H，m，ArHx 2)，7.85(1H，t，ArH)，
8.55(2H，m，ArHx 2)，8.85(1H，s，ArH)，
9.10(1H，s，ArH).
(DMSO)4.84(2H，s)，7.12-7.17(3H，m)，
7.47-7.56(2H，m)，7.81(1H，d)，7.86(1H，t)，
210 336.42 4.85
7.91(1H，s)，8.56(1H，d)，8.59(1H，d)，8.86
(1H，s)，9.24(1H，s).
1H NMR(DMSO)2.55(1H，m)，2.89(4H，
m)，3.02(6H，br s)，3.82(2H，br s)，3.96(2H，
s)，5.98(2H，s)，7.14(1H，m)，7.22-7.26(2H，
m)，7.31-7.32(2H，m)，7.98(1H，m)，8.14
(1H，m)，8.73(1H，m)，9.01(1H，m)，9.32
211 (1H，s)1H NMR(DMSO)2.55(1H，m)，2.89
(4H，m)，3.02(6H，br s)，3.82(2H，br s)，3.96
(2H，s)，5.98(2H，s)，7.14(1H，m)，7.22-7.26
(2H，m)，7.31-7.32(2H，m)，7.98(1H，m)，
8.14(1H，m)，8.73(1H，m)，9.01(1H，m)，
9.32(1H，s)
DMSO 6.50(1H，s，ArH)，7.10(2H，s，NH2)，
7.15(1H，t，ArH)，7.40(1H，d，ArH)，7.55
212 (2H，dd，ArHx 2)，7.85(1H，t，ArH)，8.00
(1H，s，ArH)，8.50(1H，m，ArH)，8.60(1H，d，
ArH)，8.90(1H，s，ArH)，9.15(1H，s，ArH).
(DMSO)3.00(2H，s，CH2)，3.30(2H，d，
CH2)，6.95(2H，s，NH2)，7.10(1H，t，ArH)，
213 7.30(5H，m，ArHx 5)，7.80(1H，t，ArH)，
8.40(1H，s，ArH)，8.50(2H，m，ArHx 2)，
8.70(1H，s，ArH).
(DMSO)2.75(6H，s)，4.32(2H，s)，7.18(1H，
t)，7.68(2H，d)，7.87-7.98(3H，m)，8.55-8.60
214 345.52 4.30
(2H，m)，8.93(1H，s)，9.34(1H，s)，10.40(2H，
m).

[0523]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(DMSO)2.75(6H，d)，4.36(2H，d)，7.25
(1H，t)，7.59(1H，t)，7.61(1H，t)，7.92-8.00
215 345.52 4.32
(2H，m)，8.13(1H，s)，8.57(1H，d)，8.60(1H，
d)，8.99(1H，s)，9.38(1H，s)，10.83(2H，m).
(DMSO)2.65(3H，s，CH3)，3.85(3H，s，
216 CH3)，7.10(5H，m，ArHx 3，NH2)，7.50(2H，
d，ArH x 2)，7.85(1H，t，ArH)，8.40(1H，s，
ArH)，8.55(1H，d，ArH)，8.65(1H，d，ArH).
(DMSO)2.56-2.65(4H，m)，3.09-3.14(4H，
m)，3.61(2H，s)，7.10-7.18(2H，m)，7.43(2H，
217 386.56 2.97
d)，7.81(2H，d)，7.85(1H，t)，8.53-8.61(3H，
m)，8.88(1H，s)，9.22(1H，s).
(DMSO)3.85(3H，s，CH3)，7.10(2H，d，ArH
218 x 2)，7.20(1H，t，ArH)，7.40(4H，m，ArHx
2，NH2)，7.90(1H，t，ArH)，8.50(1H，s，ArH)，
8.60(2H，m，ArH x 2).
1H NMR(DMSO)3.81(3H，s)，6.14(2H，br
219 s)，7.07(2H，d)，7.74(2H，d)，7.96(2H，d)，
8.53(2H，d)，8.81(1H，s)，9.14(1H，s)
(DMSO)2.3(3H，s)，3.9(3H，s)，7.0(NH2)，
220 332.73 3.73 7.1(2H，m)，7.6-7.8(3H，m)，8.3(1H，s)，
8.4(1H，m)，8.8(1H，s)，9.2(1H，s)
4.60(2H，s)，7.10-7.16(3H，m)，7.38(1H，d)，
221 318.42 3.22
7.49(1H，t)，7.68(1H，d)，7.71(1H，s)，7.85
(1H，t)，8.53-8.57(1H，m)，8.59(1H，d)，8.85
(1H，s)，9.19(1H，s)
(DMSO)3.30(4H，s，CH2x 2)，3.50(4H，s，
CH2x 2)，7.05(1H，d，ArH)，7.15(1H，d，
ArH)，7.30(1H，d，ArH)，7.40(2H，m，ArH x
222
2)，7.90(1H，t，ArH)，8.55(2H，m，ArHx 2)，
8.75(2H，s，NH2)，8.90(1H，s，ArH)，9.25
(1H，s，ArH).
(DMSO)2.31-2.37(4H，m)，2.70(4H，t)，
223 386.52 3.05
3.50(2H，s)，7.08-7.13(3H，m)，7.33(1H，d)，
7.46(1H，t)，7.68-7.71(2H，m)，7.83(1H，t)，
8.54-8.60(2H，m)，8.83(1H，s)，9.20(1H，s).
(DMSO)1.68(2H，m)，2.58(2H，m)，2.64
(2H，m)，2.75(2H，m)，2.80(2H，m)，3.68
224 400.54 3.15 (2H，s)，7.10(3H，m)，7.46(2H，d)，7.76(2H，
d)，7.84(1H，t)，8.54(1H，d)，8.57(1H，d)，
8.86(1H，s)，9.20(1H，s)
(DMSO)2.39-2.43(4H，m)，3.54(2H，s)，
225 387.50 3.50 3.59(4H，t)，7.09-7.16(3H，m)，7.37(1H，d)，
7.48(1H，t)，7.68-7.73(2H，m)，7.85(1H，t)，
8.56-8.60(2H，m)，8.87(1H，s)，9.22(1H，s).

[0524]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(DMSO)1.3-1.4(1H，m)，1.9-2.3(3H，m)，
2.5-2.6(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，3.6-3.7(2H，
226 m)，7.0-7.2(2.5H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-
7.5(1H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，
8.5-8.6(2H，m)，8.8-8.9(1H，s)，9.2(1H，s)
(DMSO)1.3-1.4(1H，m)，1.6-2.2(3H，m)，
2.5-2.6(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，3.6-3.7(2H，
227 m)，7.0-7.2(2.5H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-
7.5(1H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，
8.5-8.6(2H，m)，8.8-8.9(1H，s)，9.2(1H，s)
(DMSO)1.6-1.7(2H，m)，2.5-2.9(8H，m)，
3.7(2H，m)，7.0-7.2(2.8H，m)，7.3-7.4(1H，m)，
228
7.4-7.5(1H，m)，7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，
8.5-8.6(2H，m)，8.8-8.9(1H，s)，9.2(1H，s)
(DMSO)1.2-1.3(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，
1.9-2.0(2H，m)，2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(2H，
m)，3.5-3.6(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.3(1H，
229
m)，7.4-7.5(1H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.8-
7.9(1H，m)，8.5-8.6(2H，m)，8.8(1H，m)，
9.2(1H，m)
(DMSO)1.60(2H，quin)，2.12(3H，s)，2.27
(2H，br s)，2.38(2H，t)，2.50(3H，m)，3.49
230 (2H，s)，7.08-7.14(3H，m)，7.40(2H，d)，7.77
(2H，d)，7.85(1H，t)，8.54-8.59(2H，m)，8.86
(1H，s)，9.20(1H，s).
(DMSO)1.40-1.48(1H，m)，2.00-2.10(1H，
m)，2.22(dd)，2.41-2.49(2H，m)，2.58-2.69
(2H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.58(2H，d)，3.64
231
(2H，d)，7.09-7.15(3H，m)，7.42(2H，d)，7.75
(2H，d)，7.84(1H，t)，8.53-8.59(2H，m)，8.86
(1H，s)，9.21(1H，s).
(DMSO)1.74-1.79(2H，m)，2.22-2.28(2H，
m)，2.95(2H，t)，3.36-3.40(2H，m)，4.18-4.24
232 (2H，m)，7.09-7.20(2H，m)，7.14(1H，t)，7.62
(2H，d)，7.86(1H，t)，8.93(2H，d)，8.53-8.58
(2H，m)，8.89(1H，s)，9.29(1H，s).
(DMSO)1.40-1.48(1H，m)，2.00-2.10(1H，
m)，2.22(dd)，2.41-2.49(2H，m)，2.58-2.69
(2H，m)，3.37-3.43(2H，m)，3.58(2H，d)，3.64
233
(2H，d)，7.09-7.15(3H，m)，7.42(2H，d)，7.75
(2H，d)，7.84(1H，t)，8.53-8.59(2H，m)，8.86
(1H，s)，9.21(1H，s).

[0525]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
(DMSO)1.48-1.60(2H，m)，1.81-1.92(2H，
m)，1.97-2.08(2H，m)，2.81-2.90(1H，m)，
2.95-3.09(1H，m)，3.48-3.59(2H，m)，7.10-
234
7.18(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.75-7.89
(3H，m)，8.54-8.60(2H，m)，8.88(1H，br s)，
9.22(1H，br s).
(DMSO)7.0(NH2)，7.1(1H，m)，7.5-
235 331.80 3.23 7.7(3H，m)，7.9(H，m)，8.0(2H，m)，8.5(2H，
m)，8.7(1H，s)，9.4(1H，s)，10.7(NH)
(DMSO)1.37(1H，s)，2.29(3H，s)，3.70(2H，
s)，7.08-7.14(3H，m)，7.43(2H，d)，7.75(2H，
236 331.84 2.96
d)，7.85(1H，t)，8.55(1H，d)，8.58(1H，d)，
8.88(1H，s)，9.20(1H，s).
(DMSO)1.49(6H，s)，5.54(1H，s)，7.12-7.19
237 294.73 3.22 (3H，m)，7.85(1H，t)，8.44(1H，s)，8.50(1H，
d)，8.56(1H，d)，9.01(1H，s).
(DMSO)4.33(2H，d)，5.43(1H，t)，7.10-7.20
238 266.63 2.95 (3H，m)，7.82(1H，t)，8.47-8.60(3H，m)，9.09
(1H，s).
(DMSO)3.83(3H，s)，7.08(2H，d)，7.34(2H，
239 286.69 2.69
br s)，7.80(2H，d)，9.08(1H，s)，9.37(1H，s)
(DMSO)3.79(3H，s)，7.02(2H，d)，7.64(2H，
240 256.68 2.54
d)，8.49(1H，s)，8.84(1H，s)
DMSO，500MHz，9.73(s，1H)，9.45(s，1H)，
9.101(s，1h)，8.82(d，2H)，8.66(s，1H)，8.15
241 381.40 1.59
(d，2H)，7.93(s，1H)，7.73(d，2H)，7.38(t，
2H)，7.14(t，1H)
DMSO，500MHz，9.61(s，1H)，9.02(s，1H)，
8.84(d，2H)，8.58(s，1H)，8.24(d，2H)，7.81
242 411.40 1.56
(s，1H)，7.77(d，1H)，7.19(t，1H)，7.14(d，
1H)，7.00(t，1H)，3.86(s，3H)
DMSO，500MHz 9.61(s，1H)，9.12(s，1H)，
8.80(d，2H)，8.55(s，1H)，8.19(d，2H)，7.58
243 375.40 1.56
(s，1H)，3.51(m，2H)，3.18(s，3H)，2.11(m，
1H)，0.96(d，6H)
DMSO，500MHz，9.63(s，1H)，9.12(s，1H)，
8.79(d，2H)，8.57(s，1H)，8.21(d，2H)，7.58
244 375.40 1.52
(s，1H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，1.68(q，
2H)，1.21(t，3H)，0.96(t，3H)
245 362.40 1.40
246 375.40 1.20
247 463.20 1.30
248 417.00 1.20
249 461.50 1.20
250 412.50 1.30
251 388.40 1.40

[0526]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
252 409.40 1.20
253 444.50 1.60
254 401.50 1.10
255 451.50 1.40
256 441.50 1.20
257 374.40 1.30
258 358.40 1.30
259 372.20 1.40
260 430.50 1.40
261 441.50 1.50
262 388.40 0.70
263 423.20 1.30
264 464.20 1.30
265 441.50 1.20
266 417.20 1.30
267 401.50 1.20
268 386.20 1.30
269 415.50 1.30
270 402.50 1.30
271 416.50 1.30
272 364.50 1.30
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.71(s，1H)，
284.30； 8.37(d，J＝1.6Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.20(s，
273 1.61；1.53
284.40 1H)，6.89(s，2H)，4.10-4.07(m，1H)，2.30(s，
3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H).
274 347.80 2.55
275 399.70 2.86
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.90(m，2H)，
310.30； 8.65(s，1H)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H)，3.81
276 1.80
310.44 (m，4H)，2.35(s，3H)，1.69(m，2H)，1.63(m，
4H).
277 296.30 1.80
278 326.30 1.60
279 318.30 1.90
280 245.70 2.20
DMSO，500MHz，8.70(s，2H)，8.48(d，1H)，
281 273.40 2.73
8.31(s，1H)，2.59(s，3H)，2.31(s，3H)
H NMR(500MHz，CDCl3)9.93(brs，1H)，
8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86
282 298.50 1.95 (s，1H)，3.69-3.67(m，1H)，2.43(s，3H)，1.85
-1.68(m，2H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05
(t，J＝7.4Hz，3H)，

[0527]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
H NMR(500MHz，MeOD)8.65(s，1H)，
8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.15
283 300.28 1.41
(brs，1H)，4.29(brs，1H)，3.67-3.60(m，2H)，
2.40(s，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)
284 339.36 1.19
H NMR(500MHz，MeOD)8.67(s，1H)，
8.63(s，H)，8.52(s，1H)，)7.54-7.50(m，5H)，
285 415.44 1.51 7.07(s，1H)，4.34(s，2H)，3.61(m，2H)，3.33-
3.30(m，2H)，2.40(s，3H)，2.33(m，2H)，2.31
(m，1H)，1.91(m，2H)
H NMR(500MHz，MeOD)8.67(s，1H)，
8.63(s，H)，8.52(s，1H)，8.51(s，1H)，7.54-
286 401.44 1.48 7.50(m，5H)，7.07(s，1H)，3.61(m，2H)，3.33
-3.30(m，2H)，2.40(s，3H)，2.33(m，2H)，
2.31(m，1H)，1.91(m，2H)
H NMR(500MHz，MeOD)8.66(s，1H)，
8.55(s，1H)，8.52(s，1H)，8.51(1H)，7.27(s，
287 314.13 1.52 1H)，4.38(m，1H)，3.71-3.62(，m，2H)，2.65
(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.02(t，J＝7.4
Hz，3H)
H NMR(500MHz，MeOD)8.65(s，1H)，
8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，7.19(s，1H)，3.72-
288 314.40 1.69 3.62(m，2H)，2.40(s，3H)，2.2.02(d，J＝10.5
Hz，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.64-1.58(m，
1H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)
289 282.30 1.60
290 296.30 1.70
291 324.30 2.00
292 314.30 1.60
293 300.30 1.40
294 298.30 1.80
295 300.30 1.40
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.84(s，2H)，
8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，2.34(m，4H)，1.81
296 312.30 2.00
(d，J＝6.6Hz，1H)，1.14-1.11(m，3H)，0.90
(m，6H).
297 352.40 2.30
298 342.30 1.80
299 310.40 1.73
300 346.40 2.17
301 346.40 2.21
302 340.30 2.70
303 372.40 3.30
304 400.40 3.70
305 379.40 2.70
306 326.30 2.20

[0528]化合物#(V-) M+1(obs). Rt(分钟) 1H-NMR
307 390.40 3.20
308 374.30 1.90
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.93(s，1H)，
8.70(s，1H)，8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(s，
1H)，7.11(s，1H)，6.96(s，1H)，3.32-3.25(m，
309 353.40 1.90；1.40
2H)，2.47(m，2H)，2.36(s，3H)，2.00-1.96
(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，1.72(m，1H)，
1.52(s，1H).
310 270.10 1.30
311 323.40 1.12
312 337.20 1.20
313 339.40 0.90
314 337.42 0.90
315 366.50 1.00
316 297.30 1.00
317 339.40 1.30
318 311.40 1.10
319 325.40 1.20
320 353.50 1.30
321 382.50 1.10
322 309.20 1.20
323 351.50 1.40
324 323.20 1.30
325 339.40 1.00
326 327.40 1.10
327 311.40 1.90
328 355.40 1.20
329 353.40 1.20
330 409.50 1.40
331 380.50 1.10
332 310.30 1.90
333 336.40 2.10
334 416.50 2.20
335 312.30 1.50
336 416.50 2.20
H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.80(s，1H)，
8.55(s，1h)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09
337 311.43 1.48 (m，3H)，7.35(s，1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，
1H)，3.79-3.58(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-
2.13(m，1H)，1.93-1.87(m，1H).
338 409.50 1.80
339 324.30 2.00
340 340.30 1.60
341 353.40 1.40
342 326.30 1.50

[0529]化合物#(V-) M+1(obs) Rt(分钟) 1H-NMR
343 407.40 1.68
344 353.40 1.50
345 270.30 1.50
346 339.30 1.30
347 312.30 1.40
348 395.10 1.70
349 296.30 1.70
350 373.30 1.50
351 346.20 1.50
352 429.40 1.90
353 373.30 1.50

[0530] 实施例13：ITK抑制作用测定法(放射分析)

[0531] 利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Itk的能力。测定是在100mMHEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终
33 33
底物浓度为15μM[γ- P]ATP(400mCi P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/
Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68蛋白D332-443)。测定是在25℃下、在30nM Itk的
存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1.5μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓
33
度1.5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ- P]ATP引发反应(最终浓度
15μM)。

[0532] 10分钟后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)终止反应。将Unifilter GF/C 96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl
Milli Q水预处理，然后加入全部反应混合物(150μl)。将平板用200μl Milli Q水洗涤，继之以200ml TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。这种洗涤循环重复另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase ‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后进行闪烁计数(1450Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。

[0533] 利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPadSoftware，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算IC50数据。

[0534] 测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进33 33
行的。最终底物浓度为7.5μM[γ P]ATP(400mCi PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3μM肽(SAM68蛋白D 332-443)。测定是在25℃下、在50nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的
2μl DMSO储备溶液(通常开始于50μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO
33
浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ P]ATP引发反应(最终浓度
7.5μM)。

[0535] 10分钟后加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温20终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温
20预处理，然后加入170mL终止测定混合物。将平板用4x 200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温
20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。

[0536] 利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPadSoftware，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。

[0537] 实施例14：ITK抑制作用测定法(UV)

[0538] 利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Itk的能力(Fox等，Protein Sci.，(1998)7，2249)。

[0539] 测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶与10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM肽(生物素基化SAM68D332-443)。测定是在25℃下、在100nM Itk的存在下进行的。

[0540] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl
DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入5μl ATP
引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反
应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cxfor Macintosh，GraphPad
Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。

[0541] 总体而言，本发明化合物、包括表1化合物就ITK的抑制而言是有效的。

[0542] 实施例15：BTK抑制作用测定法

[0543] 在Vertex Pharmaceuticals利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进
33 33
行的。最终底物浓度为50μM[γ- P]ATP(200mCi PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68D 332-443)。测定是在25℃
下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将75μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μlDMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度
2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入25μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用肽
引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温，测定背景计数。

[0544] 10分钟后加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温
20预处理，然后加入170mL终止测定混合物。将平板用4x 200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温
20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase ‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。

[0545] 除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算Ki(app)数据。

[0546] 在Vertex Pharmaceuticals利用AlphaScreenTM筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM ATP(Sigma Chemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 D332-443)。
测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将37.5μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份
(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入12.5μl肽引发反应(最终
浓度2μM)。在用生物素-SAM68引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入
5μl 500mM EDTA，测定背景计数。

[0547] 30分钟后稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS缓冲液(20mM MOPS(pH7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)终止反应，使肽的最终浓度为9nM。

[0548] 按照厂商指导制备AlphascreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，将20μl
TM
Alphascreen 试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有
30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。

[0549] 除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。

[0550] 总体而言，本发明化合物、包括表1化合物就Btk的抑制而言是有效的。

[0551] 实施例16：RLK抑制作用测定法

[0552] 利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Rlk的能力(Fox等，Protein Sci.，(1998)7，2249)。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和10μM肽(Poly
Glu∶Tyr4∶1)。测定是在30℃下、在40nM Rlk的存在下进行的。偶联酶系统组分的最
终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。

[0553] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl
DMSO(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP
引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反
应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cxfor Macintosh，GraphPad
Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。

[0554] 总体而言，本发明化合物、包括表1化合物就Rlk的抑制而言是有效的。

[0555] 实施例17：JAK3抑制作用测定法

[0556] 按照下列方式，借助G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，vol.10，pp 575-579所述方法测定化合物的JAK抑制作用。向预先在4℃下涂以Poly(Glu，Ala，
Tyr)6∶3∶1再用磷酸盐缓冲盐水0.05％与吐温(PBST)洗涤的Maxisorb平板加入2μM
ATP、5mM MgCl2和化合物的DMSO溶液。用JAK酶开始反应，在30℃下温育平板达60分钟。
然后将平板用PBST洗涤，加入100μl HRP-缀合4G10抗体，在30℃下温育平板达90分钟。
将平板再次用PBST洗涤，加入100μl TMB溶液，在30℃下温育平板达另外30分钟。加入
硫酸(100μl，1M)终止反应，在450nm下读取平板，得到光密度，供分析测定Ki值。

[0557] 也可以按照下列方式测定化合物的JAK抑制作用：利用下示测定法针对其抑制JAK3的能力筛选化合物。反应是在激酶缓冲液中进行的，其中含有100mM HEPES(pH 7.4)、
1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA。测定中的底物浓度为5μM ATP(200μCi/μmol ATP)和1μM poly(Glu)4Tyr。反应是在25℃和1nM JAK 3下进行的。向96孔聚
碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及50μl激酶缓冲液，其中含有2μM
poly(Glu)4Tyr和10μM ATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终
止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。
33
洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测 P的结合。

[0558] 总体而言，本发明化合物、包括表1化合物就JAK(例如JAK-3)的抑制而言是有效的。

[0559] 实施例18：Aurora B(Aurora-1)抑制作用测定法

[0560] 制备测定缓冲溶液，其组成为25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和10％甘油。在测定缓冲液中制备22nM Aurora-B溶液，其中也含有1.7mM DTT和1.5mM
Kemptide(LRRASLG)。在96孔平板中，向22μl Aurora-B溶液加入2μl化合物的DMSO储
33
备溶液，使混合物在25℃下平衡10分钟。加入在测定缓冲液中制备的16μl[γ- P]-ATP
储备溶液(～20nCi/μl)至最终测定浓度为800μM，引发酶反应。3小时后加入16μl
33
500mM磷酸终止反应，借助下列方法测定 P向肽底物结合的水平。

[0561] 将磷酸纤维素96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μl 100mM磷酸预处理，然后加入酶反应混合物(40μl)。使溶液浸在磷酸纤维素膜上达30分钟，随后用
200μl 100mM磷酸洗涤平板四次。向干燥平板的每孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。如下测定无酶催化的背景放射性水平，向对照小孔加入16μl 500mM磷
33
酸，其中含有全部测定组分(起到使酶变性的作用)，然后加入[γ- P]-ATP溶液。从在每
33
种抑制剂浓度下所测量的计数中减去平均背景计数，计算酶催化的 P结合水平。就每次
Ki测定而言，得到8个数据点，通常覆盖0-10μM化合物的浓度范围，一式两份(从10mM的初始化合物储备液进行1∶2.5系列稀释，制备DMSO储备液)。利用Prism软件包(Prism
3.0，Graphpad Software，San Diego，CA)，借助非线性回归从初始数据计算Ki值。

[0562] 实施例19：Aurora-A(Aurora-2)抑制作用测定法

[0563] 利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Aurora-2的能力(Fox等人，ProteinScL.，(1998)7，2249)。测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、
2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶与10μg/ml乳酸脱氢酶的混
合物中进行的。最终底物浓度为400μM ATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，
American Peptide，Sunnyvale，CA)。测定是在30℃下、在40nMAurora-2的存在下进行的。

[0564] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，Aurora-2和有关供试化合物除外。将55μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μlDMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入
10μl Aurora-2引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率，时间过程为10分钟。利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。

[0565] 实施例20：c-Met抑制作用测定法

[0566] 利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制c-Met激酶活性的能力(Fox等人，Protein Sci，1998 7，2249)。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、
300μM NADH、1mM DTT与1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为200μM
ATP(SigmaChemicals，St Louis，MO) 和 10μM polyGluTyr(Sigma ChemicalCompany，St.Louis)。测定是在30℃下、在80nM c-Met的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。

[0567] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和本发明供试化合物除外。在96孔平板中，将测定储备缓冲溶液(175μl)与5μl本发明供试化合物在30℃下温育
10分钟，最终浓度从0.006μM至12.5μM。通常，通过在子板中用DMSO制备本发明供试化合物的系列稀释液(从10mM化合物储备液开始)，进行12点滴定。加入20μl ATP引发反
应(最终浓度200μM)。在30℃下历经10分钟利用MolecularDevices Spectramax平板
读数器(Sunnyvale，CA)得到反应速率。从速率数据测定Ki值，为抑制剂浓度的函数。

[0568] 表11给出了某些示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。表11中的化合物编号对应于在表5中所给出的那些化合物。表11中，″A″代表Ki小于0.5μM，″B″代表Ki在
0.5与5.0μM之间，″C″代表Ki大于或等于5.0μM，就所指示的酶而言。

[0569] 表11：所选择的化合物的生物表征数据

[0570]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
1 C
2 B B C B
3 B C B
4 B C B
5 B C B
6 B B B
7 B C B
8 B C B
9 B C B
10 B C B
11 B C B
12 B C B
13 B C B
14 B B C B
15 B C B
16 B C B
17 B C B
18 A A C A
19 B C B
20 B C B
21 B C B
22 B B C A
23 B C B
24 B B C B
25 B C B
26 B C B
27 B C B
28 B C B
29 B C B
30 B C B
31 B C B
32 B C B
33 B B C B
34 B C B
35 B C B
36 B C B
37 B C B
38 B C B
39 B C B
40 B C B

[0571]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
41 B C B
42 B C B
43 B C B
44 B C B
45 B C B
46 B C B
47 B C B
48 B C B
49 B C B
50 B C A
51 B A B A
52 B C B
53 B C A
54 B B C A
55 B B C A
56 B C B
57 B B C A
58 B C A
59 B C B
60 B B A
61 A B A
62 B A B A
63 A A B A
64 A A B A
65 B A B A
66 B B A
67 A B B A
68 A A B A
69 A B A
70 A A B A
71 A A B A
72 A A B A
73 B B C A
74 B A B A
75 A B C A
76 A A B A
77 B C B
78 A A B A
79 A A B A
80 A C A
81 A A B A
82 B A C A
83 A A B A
84 A B A
85 B A B A

[0572]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
86 B B C A
87 A A B A
88 A B A
89 A A B A
90 A A B A
91 A A A
92 A A B A
93 A A B A
94 B A C A
95 A B A
96 B B C A
97 A A B A
98 A A B A
99 A B A
100 B C A
101 B B C A
102 B B C A
103 B C A
104 B B C A
105 B C A
106 B B C A
107 B B A
108 B C A
109 B C A
110 A B A
111 B C A
112 B B C A
113 A B A
114 B B C A
115 B B C A
116 B B C A
117 B C A
118 B C A
119 B B A
120 A B A
121 B C A7
122 A B A
123 B C A
124 B B C A
125 B C A
126 B C A
127 B B C A
128 B C A
129 A A B A
130 B A C A

[0573]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
131 B B B
132 B B B C A
133 A B B B A
134 B B B C B
135 B B B C B
136 B C B
137 B C B
138 B C B
139 B B C A
140 B C A
141 B C A
142 B B A
143 B C
144 B C A
145 A C A
146 B A C A
147 B C B
148 A B A
149 B B A
150 A C A
151 B A C A
152 B A C A
153 A B A
154 B B C A
155 B A B A
156 B B C A
157 A C A
158 B C A
159 B A B A
160 B B C A
161 B C A
162 B C B
163 B C A
164 A C A
165 A A C A
166 B A C A
167 B C A
168 B C B
169 A C A
170 B C B
171 B C A
172 B C B
173 B A B A
174 B C B
175 B B B A

[0574]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
176 B A B A
177 A A B A
178 A B A C B
179 A A A A A
180 A A A A
181 A A A A
182 A A A A
183 A A B A
184 A A B A
185 A A A A
186 A C B
187 B C A
188 A A B A A
189 B A B A
190 B A B A
191 A A B A A
192 A A
193 A
194 A A B A
195 A A B A B
196 A
197 A C A
198 B C B
199 B C B
200 B C B
201 B C B
202 B A C A B
203 A
204 B B C B
205 B C B
206 B B C B
207 B C B
208 A A B B
209 A C B
210 A
211 B C B
212 A A C A
213 B C B
214 A A B A B
215 B A C A B
216 B B C B
217 A A B A A
218 B
219 B B C B
220 B

[0575]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
221 B B B A
222 A A B A B
223 B A B A B
224 A A N A
225 B B C A
226 B A C A
227 B A C A B
228 B A C A B
229 B A C A B
230 A A B A A
231 A A B A B
232 B A C A B
233 A A B A B
234 A A B A B
235 B C B
236 A A B A B
237 B A B A
238 B B B A
239 B C B
240 B C B
241 A A A A
242 A A A A
243 A A A A
244 A A A A
245 B C A
246 B C A
247 B C A
248 B B A
249 B B A
250 A B A
251 B C A
252 B C B
253 B C B
254 B C B
255 B C B
256 B C B
257 B C B
258 B C B
259 B C B
260 B C B
261 B C B
262 B C B
263 B C B
264 B C B
265 B C B

[0576]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
266 B C B
267 B C B
268 B C B
269 B C B
270 B C B
271 B C B
272 B C B
273 B B B B A
274 B B A B A
275 B C B
276 B A B A
277 B B B A
278 B B B A
279 A A A A
280 A B C B
281 B B B A
282 B B A
283 B B B
284 B B A
285 B B B A
286 B B B A
287 B B A
288 A B A
289 B B B A
290 B B B A
291 B B B A
292 B B A
293 B B B A
294 B B B A
295 B B B A
296 A B A
297 B B A
298 A B A
299 A A A
300 B A A
301 B C B
302 A B A
303 B B B
304 B C B
305 B C B
306 B B A
307 B B A
308 A A A
309 B A A
310 B C B

[0577]化合物#(V-) AurA AurB ITK JAK3 Met RLK
311 B C A
312 B C B
313 B C B
314 B C B
315 B C B
316 B C B
317 B C B
318 B C B
319 B C A
320 B C B
321 B C B
322 B C B
323 B C B
324 B C A
325 B C B
326 B C B
327 B C B
328 B C B
329 B C A
330 B C B