作为用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂的取代的苯并喹嗪衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1至R4如说明书和权利要求中所定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及葡萄糖耐量减低。

权利要求

1.下列通式的化合物

其中

R1选自氢或甲氧基；

R2选自：

羟基，

C1-C6烷氧基，条件是在R1为甲氧基的情况下，R2不为甲氧基，被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，苄氧基，

氨基，C1-C16烷基氨基，二(C1-C16烷基)氨基，氰基，未取代的苯基，或四唑基，

-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：氢，C1-C6烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，-O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或C1-C6烷基，-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，其中p为1或2，并且R11为C1-C6烷基，-O-SO2-R12，其中R12为C1-C6烷基，-NR13R14，其中R13为氢或C1-C6烷基，并且R14为C1-C6烷基或苄基，以及-NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为四唑基；

R3选自：

氢，

羟基，

C1-C6烷氧基，

被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，C1-C16烷氧基，或未取代的苯基，以及-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：氢或C1-C6烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，并且其可以被C1-C6烷基所取代；

R4为

其中

5

R 选自：C1-C6烷基；或

2 5

在R 选自以下基团的情况下，R 也可以为氢：

8 9 11 12

-(CH2)m-C(O)-NRR，-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR ，-O-SO2-R ，

13 14

-NR R ，

15

-NH-CO-(CH2)q-R 和被选自以下的基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，苄氧基，氨基或氰基；

6

R 选自：氢和C1-C6烷基；

7

R 选自：C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；

及其药用盐。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中

4

R 为

并且其中

5

R 选自：C1-C6烷基；

6

R 选自：氢和C1-C6烷基；以及

7

R 选自：C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。

2

3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 选自：羟基，

1 2

C1-C6烷氧基，条件是在R 为甲氧基的情况下，R 不为甲氧基，被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，苄氧基，

氨基，C1-C16烷基氨基，二(C1-C16烷基)氨基，氰基，未取代的苯基，

或四唑基，

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢，C1-C6烷基或四

8 9

唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，

10 10

-O-(CH2)n-COOR ，其中n为1或2和R 为氢或C1-C6烷基，

11 11

-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR ，其中p为1或2，并且R 为C1-C6烷基，

12 12

-O-SO2-R ，其中R 为C1-C6烷基，

13 14 13 14

-NR R ，其中R 为氢或C1-C6烷基，并且R 为C1-C6烷基或苄基，以及

15 15 3

-NH-CO-(CH2)q-R ，其中q为1或2，并且R 为四唑基；并且R 选自：氢，羟基和C1-C6烷氧基。

2

4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 选自：羟基，

被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，氰基，苯基或四唑基，

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢，C1-C6烷基或四

8 9

唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，

10 10

-O-(CH2)n-COOR ，其中n为1或2和R 为氢或C1-C6烷基，

11 11

-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR ，其中p为1或2，并且R 为C1-C6烷基，

12 12

-O-SO2-R ，其中R 为C1-C6烷基，

13 14 13 14

-NR R ，其中R 为氢或C1-C6烷基，并且R 为C1-C6烷基或苄基，以及

15 15

-NH-CO-(CH2)q-R ，其中q为1或2，并且R 为四唑基。

2

5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为羟基或被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，氰基，苯基或四唑基。

2

6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢，C1-C6烷基或四

8 9

唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基。

2

7.根据权利要求6的式I化合物，其中R 为

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢，C1-C6烷基或四唑基。

2

8.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为

10 10

-O-(CH2)n-COOR ，其中n为1或2和R 为氢或C1-C6烷基。

2

9.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为

12 12

-O-SO2-R ，其中R 为C1-C6烷基。

2

10.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为

15 15

-NH-CO-(CH2)q-R ，其中q为1或2，并且R 为四唑基。

3

11.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为氢。

3

12.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 选自：羟基，

C1-C6烷氧基，

被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，C1-C16烷氧基，

或未取代的苯基，以及

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢或C1-C6烷基，或

8 9

R 和R 与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，并且其可以被C1-C6烷基所取代，以及2

R 为羟基或C1-C6烷氧基。

3

13.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为羟基或被以下基团单或双取代的C1-C6烷氧基：羟基，C1-C16烷氧基或苯基。

3

14.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为

8 9 8 9

-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢或C1-C6烷基，或

8 9

R 和R 与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基，并且其可以被C1-C6烷基所取代。

2

15.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为甲氧基。

4

16.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为5

R 选自：C1-C6烷基；和

6

R 选自：氢和C1-C6烷基。

5 6

17.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为C1-C6烷基，和R 为氢或C1-C6烷基。

4

18.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为7

并且R 为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

7

19.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R 为C1-C6烷基。

20.根据权利要求1或2的式I化合物，其选自：(2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-9-(2-氨 基- 乙 氧 基 )-3-(2，5-二 甲 基- 苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，

4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙腈，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-N-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-10-甲 氧 基-9- 甲 基 氨 基-3-(4- 甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基，-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N-甲基-乙酰胺，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐，(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，3-二醇，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯，rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇，rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体，rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体，rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体，及其药用盐。

21.根据权利要求1或2的式I化合物，其选自：(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-N-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六 氢 -2H-吡 啶并 [2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，

11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐，(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，

3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-2-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇，rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，及其药用盐。

22.一种用于制备如权利要求1到21中任何一项定义的式I化合物的方法，该方法包括：a)通过侧链变换将下式II的化合物：

1 4 3

其中X为氢或叔丁氧羰基，X2为-OH或-NH2，R 和R 如权利要求1中所定义，并且R为氢，转变成为下式I的化合物：

1 2 4 3

其中R，R 和R 如权利要求1中所定义，并且R 为氢，或备选地，b)通过催化氢还原将下式III的化合物：其中RX为氢或苄基，并且R1至R4如权利要求1中所定义，转变成下式I的化合物：

1 4

其中R 至R 如权利要求1中所定义，

并且任选地，将式I的化合物转变成药用盐。

23.药物组合物，其包含根据权利要求1到21中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。

24.根据权利要求1到21中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。

25.根据权利要求24的在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，轴周性脑炎，毛囊炎，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病，银屑病，扁平苔癣，良性前列腺肥大，高血压，其中利尿剂具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。

说明书

作为用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂的取代的苯并喹嗪

衍生物

[0001] 本发明涉及新型的 吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，它们的制备及它们作为药剂的应用。

[0002] 具体地，本发明涉及以下通式的化合物：

[0003]

[0004] 其中

[0005] R1选自氢或甲氧基；

[0006] R2选自：

[0007] 羟基，

[0008] 低级烷氧基，条件是在R1为甲氧基的情况下，R2不为甲氧基，

[0009] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0010] 羟基，低级烷氧基，苄氧基，

[0011] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0012] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0013] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0014] 四唑基，

[0015] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：

[0016] 氢，低级烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，

[0017] -O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或低级烷基，

[0018] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，其中p为1或2，并且R11为低级烷基，

[0019] -O-SO2-R12，其中R12为低级烷基，

[0020] -NR13R14，其中R13为氢或低级烷基，并且R14为低级烷基或苄基，以及 [0021] -NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为低级烷基或四唑基；

[0022] R3选自：

[0023] 氢，

[0024] 羟基，

[0025] 低级烷氧基，

[0026] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0027] 羟基，苄氧基，

[0028] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0029] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0030] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0031] 四唑基，以及

[0032] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：

[0033] 氢，低级烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，

[0034] -O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或低级烷基，

[0035] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，其中p为1或2，并且R11为低级烷基，

[0036] -O-SO2-R12，其中R12为低级烷基，

[0037] -NR13R14，其中R13为氢或低级烷基，并且R14为低级烷基或苄基，以及 [0038] -NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为低级烷基或四唑基；

[0039] R4为

[0040]

[0041] 其中

[0042] R5选自：低级烷基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；或 [0043] 在R2选自以下基团的情况下，R5也可以为氢：

[0044] -(CH2)m-C(O)-NR8R9，-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，-O-SO2-R12，

[0045] -NR13R14，

[0046] -NH-CO-(CH2)q-R15和被选自以下的基团单或双取代的低级烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或氰基；

[0047] R6选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；

[0048] R7选自：低级烷基，环烷基，低级羟基烷基，卤素和低级卤代烷基；及其药用盐。 [0049] 酶二肽基肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。 [0050] 此外，DPP IV有助于T细胞免疫反应的产生和调节。DPP IV(也被称为CD26)作为T细胞活化分子和趋化因子功能调节剂，在免疫调节中具有基本任务，从而对于DPP-IV提出了在免疫介导的疾病以及自身免疫疾病的病理生理学方面的任务(Hosano O.等，Modern Rheumatology 2003，13(3)， 199-204)。在自身免疫疾病、HIV相关的疾病和癌症中，发现DPP-IV的异常表达。通常，用于DPP-IV的天然底物涉及免疫调节(immunomodulation)、心理/神经调节和生理过程(Boonacker E.；VanNoorden C.J.F，European Journal of Cell Biology 2003，82(2)，53-73)。此外，发现，在DPP-IV和关键的核蛋白拓扑异构酶α之间存在相关性(AytacU.，Dang，N.H.，Current Drug Targets：Immune，Endocrine and MetabolicDisorders 2004，4(1)，11-18)。因此，DPP-IV抑制剂可以用作药剂，用于治疗与DPP-IV相关的各种疾病。

[0051] 我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、代谢综合征、β-细胞保护、自身免疫疾病如炎性肠病、轴周性脑炎、毛囊炎和类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、克罗恩病(Morbus Crohn)，银屑病，扁平苔癣和/或良性前列腺肥大。本发明的化合物还可以用于预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)或用于预防转移，特别是预防乳腺和前列腺癌向肺部转移。此外，本发明的化合物还可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。 [0052] 出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。

[0053] 本发明的目的在于式I的化合物和它们的药用盐本身，以及作为药学活性物质的式I的化合物和它们的药用盐，它们的制备，基于式I化合物的药剂及它们的生产，以及根据本发明的式I化合物在控制或预防上述种类的疾病中的应用，以及相应地，根据本发明的式I化合物用于制备相应药剂的应用。

[0054] 除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

[0055] 在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。

[0056] 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。最优选的卤素是氯。 [0057] 单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。单独的或者和其它基团联用的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。

[0058] 术语“低级卤代烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子取代，其中所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的低级卤代烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选氟甲基和三氟甲基。

[0059] 术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。

[0060] 术语“低级羟基烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被羟基取代。其中，优选的低级羟基烷基是羟基甲基，2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-羟基甲基-2-羟基乙基。

[0061] 术语“环烷基”是指3到6个、优选3到5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，其中优选环丙基。

[0062] 术语“R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的8 9
杂原子的5或6元杂环”是指R 和R 与所述的氮原子一起形成环如吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，吗啉基，哌嗪基或硫代吗啉基，其中特别优选吗啉基和哌嗪基。 [0063] 术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，所述的 盐对活生物体而言是无毒性的。优选的和酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。 [0064] 详细地，本发明涉及以下通式的化合物：

[0065]

[0066] 其中

[0067] R1选自氢或甲氧基；

[0068] R2选自：

[0069] 羟基，

[0070] 低级烷氧基，条件是在R1为甲氧基的情况下，R2不为甲氧基，

[0071] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0072] 羟基，低级烷氧基，苄氧基，

[0073] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0074] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0075] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0076] 四唑基，

[0077] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：

[0078] 氢，低级烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，

[0079] -O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或低级烷基，

[0080] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，其中p为1或2，并且R11为低级烷基，

[0081] -O-SO2-R12，其中R12为低级烷基，

[0082] -NR13R14，其中R13为氢或低级烷基，并且R14为低级烷基或苄基，以及 [0083] -NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为低级烷基或四唑基；

[0084] R3选自：

[0085] 氢，

[0086] 羟基，

[0087] 低级烷氧基，

[0088] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0089] 羟基，烷氧基，苄氧基，

[0090] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0091] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0092] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0093] 四唑基，以及

[0094] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：

[0095] 氢，低级烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，

[0096] -O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或低级烷基，

[0097] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，其中p为1或2，并且R11为低级烷基，

[0098] -O-SO2-R12，其中R12为低级烷基，

[0099] -NR13R14，其中R13为氢或低级烷基，并且R14为低级烷基或苄基，以及 [0100] -NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为低级烷基或四唑基；

[0101] R4为

[0102]

[0103] 其中

[0104] R5选自：低级烷基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；或 [0105] 在R2选自以下基团的情况下，R5也可以为氢：

[0106] -(CH2)m-C(O)-NR8R9，-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，-O-SO2-R12，

[0107] -NR13R14，

[0108] -NH-CO-(CH2)q-R15和被选自以下的基团单或双取代的低级烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或氰基；

[0109] R6选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；

[0110] R7选自：低级烷基，环烷基，低级羟基烷基，卤素和低级卤代烷基；及其药用盐。 [0111] 本发明还包括式I化合物的所有具体的立体异构体和对映异构体。

[0112] 在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式I化合物，其中R4为苯基和R2选自：-(CH2)m-C(O)-NR8R9，-O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11，-O-SO2-R12，-NR13R14，-NH-CO-(CH2)q-R15和被选自以下的基团单或双取代的低级烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或氰基，其中特别优选以下的那些化合物，其中R4为苯基，并且R2为-(CH2)m-C(O)-NR8R9。 [0113] 优选的如上定义的式I化合物是以下的那些化合物，其中

[0114] R4为

[0115]

[0116] 并且其中5

[0117] R 选自：低级烷基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；6

[0118] R 选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；并且
7

[0119] R 选自：低级烷基，环烷基，低级羟基烷基，卤素和低级卤代烷基。2

[0120] 进一步优选的是本发明的式I化合物，其中R 选自：

[0121] 羟基，1 2

[0122] 低级烷氧基，条件是在R 为甲氧基的情况下，R 不为甲氧基，

[0123] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0124] 羟基，低级烷氧基，苄氧基，

[0125] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0126] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0127] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0128] 四唑基，8 9 8 9

[0129] -O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：8 9

[0130] 氢，低级烷基或四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，10 10

[0131] -O-(CH2)n-COOR ，其中n为1或2和R 为氢或低级烷基，11 11

[0132] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR ，其中p为1或2，并且R 为低级烷基，12 12

[0133] -O-SO2-R ，其中R 为低级烷基，13 14 13 14

[0134] -NR R ，其中R 为氢或低级烷基，并且R 为低级烷基或苄基，以及15 15

[0135] -NH-CO-(CH2)q-R ，其中q为1或2，并且R 为低级烷基或四唑基；3

[0136] 并且R 为氢，羟基或低级烷氧基。2

[0137] 更优选的是本发明的式I化合物，其中R 选自：

[0138] 羟基，

[0139] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0140] 羟基，苄氧基，氨基，氰基，苯基或四唑基，8 9 8 9

[0141] -O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：8 9

[0142] 氢，低级烷基或四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，10 10

[0143] -O-(CH2)n-COOR ，其中n为1或2和R 为氢或低级烷基，11 11

[0144] -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR ，其中p为1或2，并且R 为低级烷基，12 12

[0145] -O-SO2-R ，其中R 为低级烷基，

[0146] -NR13R14，其中R13为氢或低级烷基，并且R14为低级烷基或苄基，以及 [0147] -NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并且R15为低级烷基或四唑基。

[0148] 在此组中，优选式I的化合物，其中R2为羟基或被以下基团单或双取代的低级烷氧基：羟基，苄氧基，氨基，氰基，苯基或四唑基。

[0149] 进一步优选的是式I的化合物，其中R2为-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，8 9 8 9
并且R 和R 独立地选自：氢，低级烷基或四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，
2 8 9 8 9
其中式I的那些化合物，其中R 为-O-(CH2)m-C(O)-NRR，其中m为1或2，并且R 和R 独立地选自：氢，低级烷基或四唑基。

[0150] 还优选的是式I的化合物，其中R2为-O-(CH2)n-COOR10，其中n为1或2和R10为氢或低级烷基。

[0151] 此外，优选式I的化合物，其中R2为-O-SO2-R12，其中R12为低级烷基。 [0152] 进一步优选的是式I的化合物，其中R2为-NH-CO-(CH2)q-R15，其中q为1或2，并15
且R 为低级烷基或四唑基。

[0153] 特别优选的是式I的化合物，其中R2如上所定义，并且R3为氢。

[0154] 此外，优选本发明的式I化合物，其中R3选自：

[0155] 羟基，

[0156] 低级烷氧基，

[0157] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0158] 羟基，烷氧基，苄氧基，

[0159] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0160] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0161] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0162] 四唑基，以及

[0163] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：

[0164] 氢，低级烷基或四唑基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，以及

[0165] R2为羟基或低级烷氧基。

[0166] 在此组中，优选式I的化合物，其中R3为羟基或被以下基团单或双取代的低级烷氧基：羟基，烷氧基，苄氧基或苯基。

[0167] 还优选的是式I的化合物，其中R3为-O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且8 9 8 9
R 和R 独立地选自：氢，低级烷基或四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环. [0168] 此外，优选本发明的式I化合物，其中R3选自：

[0169] 羟基，

[0170] 低级烷氧基，

[0171] 被以下基团单或双取代的低级烷氧基：

[0172] 羟基，烷氧基，苄氧基，

[0173] 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，

[0174] 未取代的苯基，被选自以下基团中的1至3个基团所取代的苯基：

[0175] 低级烷基，低级烷氧基，卤素或低级卤代烷基，

[0176] 四唑基，以及

[0177] -O-(CH2)m-C(O)-NR8R9，其中m为1或2，并且R8和R9独立地选自：氢，低级烷基或8 9
四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环，

[0178] 并且R2为甲氧基。

[0179] 此外，优选本发明的式I化合物，其中R4为

[0180]

[0181] R5选自：低级烷基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基；和 [0182] R6选自：氢，低级烷基，低级烷氧基，低级羟基烷基，低级卤代烷基，卤素和环烷基，其中特别优选R5为低级烷基或低级卤代烷基，和R6为氢或低级烷基的那些化合物。 [0183] 还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R4为

[0184]

[0185] 并且R7选自：低级烷基，环烷基，低级羟基烷基，卤素和低级卤代烷基，其中特别优7
选R 为低级烷基的那些化合物。

[0186] 优选的通式I的化合物是选自以下的那些化合物：

[0187] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺， [0188] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0189] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，

[0190] (2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，

[0191] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙腈，

[0192] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯盐酸盐，

[0193] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇盐酸盐 [0194] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0195] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹 啉-9-基氧基 ]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0196] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐， [0197] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，

[0198] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0199] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-N9- 苄 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐， [0200] (2S，3R，11RS)-和 (2R，3S，11bS)-N9- 苄 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺，

[0201] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-10-甲氧基-9-甲基氨基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐， [0202] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0203] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄 氧 基 -10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0204] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0205] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯，

[0206] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，

[0207] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0208] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0209] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N-甲基-乙酰胺，

[0210] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，

[0211] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺，

[0212] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0213] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0214] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0215] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，

[0216] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0217] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0218] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-1吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐，

[0219] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐， [0220] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄 氧 基 -10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0221] (2S，3S，11bS) 和 (2R，3R，11bR)-2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0222] (2R，3S，11bS)- 和 (2S，3R，11bR)-2-氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0223] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺， [0224] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇， [0225] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR))-9-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0226] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，3-二醇，

[0227] (S)-3-[(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇，

[0228] (R)-3-[(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇，

[0229] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐，

[0230] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐，

[0231] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐， [0232] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯， [0233] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，及其药用盐。 [0234] 此外，优选的式I化合物是选自以下的那些化合物：

[0235] rac-(2S，3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，

[0236] rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基 -9-甲氧 基-3-间 甲 苯基-1，3，4，6，7，11b- 六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇，

[0237] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体， [0238] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮，

[0239] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体，

[0240] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，

[0241] rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体， [0242] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体，及其药用盐。

[0243] 更优选的通式I化合物是选自以下的那些化合物：

[0244] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺， [0245] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0246] (2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，

[0247] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙腈，

[0248] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯盐酸盐，

[0249] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇盐酸盐 [0250] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0251] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹 啉-9-基氧基 ]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0252] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐， [0253] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，

[0254] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0255] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-10-甲氧基-9-甲基氨基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐， [0256] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0257] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0258] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯，

[0259] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N-甲基-乙酰胺，

[0260] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，

[0261] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0262] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，

[0263] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐，

[0264] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐， [0265] (2S，3S，11bS) 和 (2R，3R，11bR)-2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0266] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇， [0267] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，3-二醇，

[0268] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐，

[0269] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐， [0270] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯， [0271] rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基 -9-甲氧 基-3-间 甲 苯基-1，3，4，6，7，11b- 六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇，

[0272] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体， [0273] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，

[0274] rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体， [0275] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体， [0276] 及其药用盐。

[0277] 特别优选的通式I化合物是选自以下的那些化合物：

[0278] (2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，

[0279] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0280] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹 啉-9-基氧基 ]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0281] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基1-乙酰胺盐酸盐， [0282] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，

[0283] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0284] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐， [0285] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，

[0286] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯，

[0287] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0288] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇，

[0289] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐，

[0290] (2S，3S，11bS) 和 (2R，3R，11bR)-2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇，

[0291] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇， [0292] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，及其药用盐。

[0293] 式I的化合物具有三个或更多个不对称碳原子，并且可以如以下形式存在：旋光纯的对映体，非对映体的混合物，外消旋物，或非对映异构体外消旋物的混合物。本发明包含所有这些形式。

[0294] 在一个优选实施方案中，R1与吡啶并[2，1a]异喹啉骨架11b位上的氢处于顺式构型，而吡啶并[2，1a]异喹啉骨架2位的氨基处于反式构型，即

[0295]

[0296] 在另一优选实施方案中，R1、吡啶并[2，1a]异喹啉骨架2位的氨基以及11b位的氢都处于顺式构型，即

[0297]

[0298] 应当理解，可以将本发明的通式(I)化合物在官能团处衍生，以得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。

[0299] 本发明还涉及一种用于制备式I化合物的方法，该方法包括：

[0300] a)通过侧链变换将下式II的化合物：

[0301]1 4

[0302] 其中X为氢或叔丁氧羰基，X2为-OH或-NH2，R 和R 如上所定义，3

[0303] 并且R 为氢，转变成为下式I的化合物：

[0304]

[0305] 其中R1，R2和R4如上所定义，并且R3为氢，或备选地，

[0306] b)通过催化氢还原将下式III的化合物：

[0307]

[0308] 其中RX为氢或苄基，并且R1至R4如上所定义，

[0309] 转变成下式I的化合物：

[0310]

[0311] 其中R1至R4如上所定义，

[0312] 并且任选地，将式I的化合物转变成药用盐。

[0313] 更具体而言，式I的化合物可以由下面给出的方法，由实施例中给出的方法或者由类似的方法制备。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。原料是可商购的或可以由与下面或实施例中给出的方法类似的方法或由本领域中已知的方法制备的。

[0314] 可以如下面的方案1和2中所示制备本发明的式I化合物：

[0315] 式5的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的合成示于方案1中，并且可以使用本领域中周知的化合物适宜取代的式1的2-苯基乙胺类来实现。通过与甲酸的反应并且采用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)或N，N’-二环己基-碳二亚胺(DCC)，可以将式I的胺类转变成为甲酰胺类。然后，甲酰胺类可以与POCl3或与草酰氯和FeCl3反应，得到式2的3，4-二氢异喹啉衍生物。

[0316] 在X1为Br的情况下，在钯(0)催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)和叔丁醇钠的帮助下，式2的化合物可以转变成为相应的苄基氨基衍生物。

[0317] 2与4-二甲基氨基-2-丁酮盐酸盐或4-二甲基氨基-3-苯基-2-丁酮盐酸盐的随后反应分别得到其中R4为氢或苯基的式3的酮类。其中R4为取代的苯基或吡啶基的式3化合物可以通过以下方法得到：在适宜的条件(碱，除氧)下并且在钯催化剂如乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)/BINAP的帮助下，使其中R4＝氢的式3化合物与适宜的苯或吡啶反应。

[0318] 然后由已知的方法将式3的酮类转化为氨基官能团。一种可能性是：使用羟基胺盐酸盐和乙酸钠或乙酸铵，在溶剂如乙醇中，将酮基转化为式4的肟。通过例如催化氢化，可以将肟类还原为式5的胺，其中X2为羟基或氨基。例如，在催化剂如阮内镍、铂或钯的存在下，在惰性溶剂如乙醇 中，在约20至80℃的温度，可以进行氢化。

[0319] 2α，3β，11bβ异构体通常是主要产物，通过色谱法很容易将它们从其它立体异构体中分离出来。

[0320] 手性组分中对映体混合物的分离可以通过手性相色谱法来实现。

[0321] 其中R2表示除羟基或氨基以外的其它残基的式I化合物可以由式5的化合物，通过随后的侧链变换来制备。这样的侧链变换例如是醚的形成。醚类的合成广泛描述于文献中，并且对于本领域的技术人员是周知的。可以通过采用在所谓的“Mitsunobu反应”中通常采用的反应条件来进行此变换。

[0322] 本发明人发现，在溶剂如四氢呋喃(THF)，甲苯，二氯甲烷等中，采用膦如三烷基膦如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和偶合剂如二叔丁基-偶氮二甲酸酯、二乙基-偶氮二甲酸酯(DEAD)、二异丙基-偶氮二甲酸酯(DIAD)(任选聚合物结合的)、四甲基偶氮二甲酰胺等的条件下，方便地将式5的化合物或式6的氨基保护的衍生物(无论什么都是更Y Y适宜的)与醇HO-R 偶合，得到式7或8的化合物，其中X3表示-O-R。

[0323] 方案1

[0324]

[0325] 醇HO-RY(RY表示选自以下基团中的基团：低级烷基，低级羟基烷基，低级氰基烷基，低级氨基烷基，低级烷基氨基烷基，低级二烷基氨基烷基，被苯基取代的低级烷基(所述的苯基任选被选自以下基团中的1至3个基团所取代：低级烷基，低级烷氧基，卤素或低8 9 8
级卤代烷基)，被四唑基取代的低级烷基，-(CH2)m-C(O)-NRR(其中m为1或2，并且R 和
9 8 9
R 独立地选自：氢，低级烷基或四唑基，或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成可以含有另外一个选自N、O或S中的杂原子并且可以被低级烷基所取代的5或6元杂环)，-(CH2)
10 10 11
n-COOR (其中n为1或2和R 为氢或低级烷基)，或-(CH2)p-NH-C(O)-OR (其中p为1或
11
2，并且R 为低级烷基))是可商购的，或可以由参考文献中所述的方法或由本领域中周知的方法得到的。

[0326] 可以容易地由已知的方法制备式5化合物的氨基保护的衍生物如叔丁氧羰基(Boc)衍生物6。进一步优选的氨基保护基团是苄氧羰基(Z)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。可以由本领域中已知的方法进行脱保护，例如，可以通过在溶剂如二噁烷或或THF中，采用酸性条件如盐酸，来裂开Boc基团。

[0327] 再一种侧链变换是：在碱如Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺，DIPEA)的存在下，其中12
X2为-OH的式6化合物与烷基磺酰氯的反应，得到式8的化合物，其中X3为-O-SO2-R ，其
12
中R 为低级烷基。

[0328] 另一种侧链变换是：通过其中X2为-NH2的式6化合物与适宜的羧酸反应的酰胺15 15
形成，得到式8的化合物，其中X3为-NH-CO-(CH2)q-R ，其中q为1或2，并且R 为低级烷基或四唑基。可以在碱性条件下，例如通过使用碱如三乙胺，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在用于活化羧基的试剂如双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(BOP-Cl)的帮助下，来进行此反应。再一种侧链形成是：其中X2为-NH2的式6化合物的烷基化，得到式8的化合物，其中X3
13 14 13 14
为-NR R ，其中R 为氢或低级烷基，并且R 为低级烷基或苄基。

[0329] 其中R3为除氢以外的基团的根据本发明的式I化合物的合成示于方案2中。 [0330] 方案2

[0331]

[0332] Y是指C或N，R’表示如上所定义的取代基R5，R6和R7，X4为氢或苄基，并且R-X为适宜取代的烷基卤，如溴乙酸甲酯，2-溴乙基-苄基醚或2-氯乙基-甲基醚。这些烷基卤是可商购的，或是可以由已知的方法制备的。

[0333] 以类似于如方案1中所述的方法，可以将式13或式16的酮类转化为式15的胺类。

[0334] 备选地，式16的酮类与O-苄基羟基胺和乙酸钠或乙酸铵的反应得到式17的O-苄基-肟衍生物。然后，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，式17的化合物与适宜的烷基卤和强碱如叔丁醇钾反应，得到式18的8-RO-取代的O-苄基肟衍生物，其中RO表示如上定3 * *
义的基团R，或其中RO可以通过侧链变换转化为基团RO，基团RO对应于如上定义的基团
3
R。最后，式18的O-苄基肟衍生物可以通过例如催化氢化还原为式19的胺类，其中Y为C
5 6 7 * 3
或N，R’表示如上定义的取代基R，R 和R，并且RO或RO对应于如上定义的R。例如，在催化剂如阮内镍、铂如钯的存在下，在惰性溶剂如乙醇中，在约20至80℃的温度，可以进行氢化。

[0335] 通常可以由色谱进行非对映异构体的分离。手性组分中对映体混合物的分离可以通过手性相色谱法来实现。

[0336] 本发明还涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式I化合物。

[0337] 如上所述，本发明的式I化合物可以用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。另外本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压。

[0338] 本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。 [0339] 另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用作治 疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。

[0340] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包含向人或动物给药如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的治疗和/或预防的方法，其中所述疾病是高血压或其中利尿剂具有有益效果的疾病。

[0341] 本发明还涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选在治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低中的应用。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压或涉及作为利尿剂的应用。

[0342] 另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，所述药物优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这些药物包含如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压，或在制备利尿剂中的应用。

[0343] 关于如上定义的方法和应用，下列疾病涉及优选实施方案：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。

[0344] 进行下列检测以便测定式I化合物的活性。

[0345] DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸盐血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1m1的等分试样激冻，在-120℃下储存直 至使用。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂的考马斯蓝SDS-PAGE的纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。

[0346] 在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo125510)作为底物。将20mM的10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在
10μM和500μM之间变化。

[0347] 在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.·HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM的10％MeOH/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用2001μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。

[0348] 使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。

[0349] 用Packard SpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。

[0350] DPP-IV活性试验是在96孔板上，在37℃，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH 7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。

[0351] 测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。

[0352] 如下表所示，本发明化合物表现出的IC50值为0.1nM到10μM，更优选为0.1-100nM。

[0353]实施例 IC50[μM]
8 0.0001
13 0.0011
48 0.0003

[0354] 式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。 [0355] 药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。

[0356] 合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。

[0357] 可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗 氧化剂作为药物辅剂。 [0358] 根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。

[0359] 药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。

[0360] 如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。

[0361] 实施例：

[0362] 实施例1

[0363] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0364] a)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0365] 将乙酸钯(0.41g)，叔丁醇钠(5.4g)和rac-9-苄氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(CAS 68360-33-8；6.18g)的混合物在高真空下于80℃干燥，并且用氩气冲洗三次。于rt，在氩气下，加入脱气四氢呋喃(65ml)。将反应混合物于室温搅拌10分钟，冷却，并且用注射器同时加入三叔丁膦(0.51g)和1-溴-2，5-二甲基苯(4.3g)。在氩气下，将反应混合物于0℃搅拌1h，并且于环境温度搅拌另外3h。将粗反应混合物倾倒在冰/水上，并且用CH2Cl2萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。剩余物由柱色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，3/2)纯化，得到(3S，11bS)-和(3R，
11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，
1-a]异喹啉-2-酮(1.9g)，为白色固体。

[0366] MS：442.4(M+H)+

[0367] b)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0368] 将(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(218mg)，羟基胺盐酸盐(100mg)和乙酸钠(100mg)在乙醇(10ml)中的悬浮液于室温搅拌4h。将混合物蒸发，并且剩余物从甲醇/水中结晶，得到(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(186mg)，为白色固体。 [0369] MS：457.6(M+H)+

[0370] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0371] 在H2气氛下，于室温将(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(100mg)，阮内镍(500mg)和1ml NH4OH在5ml甲醇和5ml THF中的悬浮液搅拌18h。将反应混合物过滤，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，提供白色固体(32mg)。

[0372] MS：353.0(M+H)+

[0373] d)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

[0374] 将在4ml THF中的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(48mg)，三苯膦(66mg)，二叔丁基-偶氮二甲酸酯(62mg)和Boc-乙醇胺(50mg)于室温搅拌18h。将反应混合物浓缩，并且经过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷，1/1)，得到产物(42mg)。

[0375] MS：496.4(M+H)+

[0376] e)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0377] 将在1ml TFA中的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(36mg)于0℃搅拌1h，然后蒸发，并且经过色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，10/1/0.1)，提供标题化合物，为白色固体(24mg)。

[0378] MS：396.3(M+H)+

[0379] 实施例2

[0380] (2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐

[0381] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0382] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(1.5g)和二叔丁基-二碳酸酯(1.11g)在50ml CH2Cl2中的溶液于室温搅拌18h，蒸发，并且经过色谱(硅胶，乙酸乙酯(AcOEt)/庚烷，1/1)，得到产物，为黄色固体(1.5g)。

[0383] MS：453.3(M+H)+

[0384] b)(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-{3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

[0385] 向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(113mg)在10ml THF中的溶液中，加入5-(2-氯-乙基)-1H-四唑(40mg)和叔丁醇钠(29mg)。在22h期间，将反应混合物回流，用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤。将水层用AcOEt萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/MeOH)。从甲醇/AcOEt中沉淀，得到产物，为棕色固体(45mg)。

[0386] MS：549.5(M+H)+

[0387] c)(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺；盐酸盐

[0388] 在3ml 二 噁 烷 和 1ml 4M HCl/二 噁 烷 中 的(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-{3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-9-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-1，3，4，
6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(45 mg)于室温搅拌
4天，用二乙醚沉淀，并且过滤，得到标题化合物，为白色固体(18mg)。

[0389] MS：449.1(M+H)+

[0390] 实施例3

[0391] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙腈

[0392] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-溴-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0393] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg)+ -在1，2-二溴-乙烷(1ml)和NaOH 1M(2ml)中的悬浮液与几颗Bu4NBr 晶体于60℃强力搅拌36h。将反应混合物冷却，用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤。将水层用AcOEt萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/MeOH)，得到84mg，为白色固体。 [0394] MS：559.5(M+H)+

[0395] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-氰基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0396] 向在氩气和冰冷却下的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-溴-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg)在5ml DMF中的溶液中，加入NaCN(23mg)和四(三苯膦)钯(10mg)。将反应混合物冷却，倾倒在1M NaOH/冰上，并且用AcOEt萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/庚烷)，得到54mg。

[0397] MS：506.5(M+H)+

[0398] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙腈

[0399] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-氰基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯 基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg)是根据实施例2c中所述的类似方法制备的，但是之后是基本的后处理和色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，10/1/0.1)，得到产物，为白色固体(14mg)。

[0400] MS：406.5(M+H)+

[0401] 实施例4

[0402] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯；盐酸盐

[0403] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯 [0404] 在冰冷却下的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)在5ml THF中的溶液中，相继加入Hunig碱(0.51ml)和甲磺酰氯(0.078ml)。将反应混合物于0℃搅拌1h，于4℃保持18h，用AcOEt稀释，用盐水洗涤。将水层用AcOEt萃取，将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/MeOH)。从AcOEt/庚烷中沉淀，得到产物，为白色固体(217mg)。

[0405] MS：531.4(M+H)+

[0406] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲 磺 酸 2-氨 基-3-(2，5-二 甲 基- 苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯；盐酸盐 [0407] 根据实施例2c中所述的程序，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯(210mg)转化为标题化合物，为白色固体(70mg)。

[0408] MS：431.4(M+H)+

[0409] 实施例5

[0410] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇盐酸盐 [0411] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-苄氧基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0412] 类似于实施例1d，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(144mg)转化为标题化合物，得到135mg的白色固体。

[0413] MS：587.6(M+H)+

[0414] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇，盐酸盐 [0415] 将在10ml MeOH和2ml的 4M HCl/二噁烷 中的(2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[9-(2-苄氧基-乙氧基)-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(110mg)用Pd/C 10％氢化，接着经过色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，10/1/0.1)提供固体，其通过用4M HCl/二噁烷处理，得到标题化合物，为白色盐(15mg)。

[0416] MS：397.4(M+H)+

[0417] 实施例6

[0418] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸；盐酸盐 [0419] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯

[0420] 向0℃的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[3-(2，5-二甲基-苯 基)-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(110mg)在1ml THF中的溶液中，加入tBuONa(28mg)和溴乙酸甲酯(0.030ml)。将反应混合物于0℃搅拌1h，于室温搅拌2h，用AcOEt稀释，并且用盐水洗涤。将水层用AcOEt萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/庚烷)，提供(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯，为黄色固体(100mg)。

[0421] MS：525.3(M+H)+

[0422] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸 [0423] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯(380mg)用氢氧化锂(125mg)在5ml THF/1ml水中于室温皂化，并且酸性处理，得到标题化合物，为油状物(153mg)。

[0424] MS：511.3(M+H)+

[0425] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐 [0426] 实施例2c中所述的类似程序，但是使用(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸(17mg)并且结晶(AcOEt/tBuOMe)，得到标题化合物，为白色固体(18mg)。

[0427] MS：411.3(M+H)+

[0428] 实施例7

[0429] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹 啉-9-基氧基 ]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0430] a)(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-{3-(2，5- 二 甲 基 - 苯 基 )-10- 甲 氧基-9-[(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

[0431] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸(153mg)，Hunig碱(0.17ml)，EDCI(96mg)和氨基四唑(85mg)在5ml乙腈中的溶液于环境温度搅拌18h。将反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤。将水层用AcOEt萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且 经过色谱(硅胶，AcOEt/庚烷)，得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-9-[(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油(32mg)。

[0432] MS：578.3(M+H)+

[0433] b)(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H- 吡啶并[2，1-a]异喹 啉-9-基氧基 ]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0434] 该化合物是类似于实施例2c，由(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-9-[(1H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(32mg)开始而制备的，得到标题化合物，为白色固体(30mg)。

[0435] MS：478.5(M+H)+

[0436] 实施例8

[0437] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺，盐酸盐 [0438] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-氨基甲酰基甲氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0439] 将在1ml NH3/MeOH中的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯(50mg)于室温搅拌20h，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，得到产物，为黄色油(35mg)。

[0440] MS：510.8(M+H)+

[0441] b)(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐 [0442] 按照实施例2c中所述的程序，在结晶(AcOEt/二乙醚)后，得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐，为白 色固体(28mg)。 [0443] MS：410.6(M+H)+

[0444] 实施例9

[0445] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-甲基-乙酰胺；盐酸盐

[0446] 类似于实施例8a和8b，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。

[0447] MS：424.5(M+H)+

[0448] 实施例10

[0449] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0450] a)N-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺

[0451] 向1，1’-羰基-二咪唑(7.27g)在THF(146ml)中的溶液中，滴加入在THF(44ml)中的甲酸(1.7ml)。将反应混合物于室温搅拌30min，之后将在THF(140ml)中的10.32g的2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙胺(J.Med.Chem.1994，37，4317-4328)在40min内滴加到混合物中。将溶液搅拌18h。加入AcOEt，并且将混合物用1N HCl和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。得到N-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺，为白色固体(9.42g)。

[0452] MS：257.8/259.8(M+H)+

[0453] b)6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉

[0454] 向N-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺(9.00g)在CH2Cl2(350ml)中的溶液中，滴加入草酰氯(3.25ml)，将反应混合物于室温搅拌40min，然后冷却至-20℃。在此温度，以一份加入FeCl3(6.79g)。将混合物慢慢地温热至室温，并且在18h期间搅拌。加入1N HCl水溶液(0.71)，以猝灭反应。将混合物很好地于室温搅拌1h，并且进行层分离。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将此剩余物在MeOH-浓H2SO4(19∶1，
248ml)中形成浆液，并且将混合物加热回流2h。将混合物冷却，并且在真空下蒸发挥发物。
加入水和AcOEt。将有机层用1N HCl洗涤两次。将合并的水层碱化至pH 11。将产物用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且蒸发。得到的油经过色谱(硅胶，AcOEt)，提供6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉(5.29g)。

[0455] MS：239.1/241.0(M+H)+

[0456] c)苄基-(7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-6-基)-胺

[0457] 向6-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉(4.44g)在106ml甲苯中的溶液中，加入苄胺(2.4ml)，三(亚苄基丙酮)二钯(0)(0.071g)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.132g)和叔丁醇钠(2.49g)。在氩气下，将混合物于100℃加热1.4h，并且冷却。加入叔丁基甲基醚和水。将水层用叔丁基甲基醚萃取。将有机层相继用水，NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到橙色油(4.93g)。

[0458] MS：267.2(M+H)+

[0459] d)(3R，11bS)-和 (3S，11bR)-9-苄 基 氨 基 -10-甲 氧 基-3-(4- 甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0460] 将苄基-(7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-6-基)-胺(454mg)和4-(二甲基氨基)-2-丁酮盐酸盐(387mg)在H2O/THF 3∶4(7ml)中的溶液于室温搅拌1天。加入乙酸乙酯(AcOEt)，并且混合物用水洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层相继用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。色谱(硅胶，AcOEt)得到橙色固体(428mg)。

[0461] 在氩气下，将209mg上面得到的中间体溶解于甲苯(10ml)中。在加入2-溴-4-甲基-吡啶(127mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.5mg)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.4mg)和叔丁醇钠(84mg)之后，将混合物于83℃加热4h。将混合物倾倒在冰/水上，并且用叔丁基甲基醚萃取。将水层用叔丁基甲基醚反萃取。将合并的有机层相继用水，NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。色谱(硅胶，AcOEt/MeOH，19/1)得到橙色油(16mg)。

[0462] MS：428.5(M+H)+

[0463] e)(3R，11bS)-和(3S，11bR)-(Z或E)-9-苄基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡 啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0464] 向(3R，11bS)-和 (3S，11bR)-9-苄 基 氨 基-10-甲 氧 基-3-(4- 甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.4338g)在20ml EtOH中的悬浮液中，加入无水乙酸钠(0.0916g)和羟基胺盐酸盐(0.0776g)。将混合物于室温搅拌17h。然后加入13ml的水和13ml的NaHCO3饱和溶液。将溶剂部分地蒸发。将沉淀的固体滤出，并且用水和庚烷洗涤。得到(3R，11bS)-和(3S，11bR)-(Z或E)-9-苄基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟，为黄色固体(0.45g)。

[0465] MS：443.5(M+H)+

[0466] f)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N9-苄 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐和(2S，3R，11RS)-和(2R，3S，11bS)-N9-苄基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，
7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺

[0467] 向阮内镍(0.65g)在6.5ml EtOH和6.5ml二噁烷中的悬浮液中，加入(3R，11bS)-和(3S，11bR)-(9-苄基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，
11b-六氢-吡啶并[2，1-a]-异喹啉-2-酮肟(0.17g)和浓氢氧化铵溶液(0.65ml)。将混合物在H2下于室温搅拌22h。将催化剂用dicalite过滤，并且蒸发滤液。得到的黄色固体经过色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9/1/0.05)，得到两种外消旋化合物，分别是(2S，
3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N9-苄基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，
7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺(30mg)和(2S，3R，11RS)-和(2R，3S，
11bS)-N9-苄基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺(152mg)。将2，3-反式-异构体用4M HCl/二噁烷进一步处理，提供所述的盐，为黄色固体(0.15g)。

[0468] MS：429.6(M+H)+

[0469] g)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-([9-苄基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0470] 向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N9-苄基-10-甲氧基-3-(4-甲 基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺(250mg)在2.5ml CH2Cl2中的溶液中，加入Boc2O(128mg)。将反应混合物于室温搅拌2h，蒸发，并且经过色谱(SPE Isolute Flash NH2，AcOEt/庚烷，2/1)，得到产物，为白色固体(210mg)。 [0471] MS：529.3(M+H)+

[0472] h)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0473] 在氢气下，于室温将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-苄基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1962g)和活性炭载钯(10％Pd，0.325g)在6mlMeOH和4ml CH2Cl2中的悬浮液搅拌22h。在氩气下，将混合物用dicalite过滤，将滤液蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/MeOH，4/1)，提供(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(66mg)。

[0474] MS：439.4(M+H)+

[0475] i)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b- 六氢 -2H-吡 啶 并[2，1-a]异 喹 啉-9-基]-2-(1H- 四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0476] 向0℃的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-氨基-10-甲氧 基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(17mg)，1H-四唑-5-乙酸(6mg)和三乙胺(0.013ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(12mg)。于室温36h之后，蒸发溶剂。HPLC(RP-8(Lichroprep，40-63μm，Merck)，H2O/MeCN)通过蒸发提供白色固体。 [0477] 将此剩余物(31mg)溶解于3ml二噁烷中，并且在18h期间，用4MHCl/二噁烷于室温处理。将反应混合物蒸发，并且由HPLC(Combi HT SBC18，50mm，5mm，H2O/NEt3/MeCN)纯化。
剩余物冻干并且用4M HCl/二噁烷处理，提供(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-N-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基]-2-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐，为白色固体(4mg)。

[0478] MS：449.2(M+H)+

[0479] 实施例11

[0480] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-10-甲氧基-9-甲基氨基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，9-二胺盐酸盐 [0481] 根据实施例2c中所述的程序，将作为实施例10h中的副产物得到的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[10-甲氧基-9-甲基氨基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，
7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(17mg)进行处理，得到标题化合物，为白色固体(9mg)。

[0482] MS：353.4(M+H)+

[0483] 实施例12

[0484] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸，盐酸盐 [0485] a)(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0486] 所述的化合物是由rac-9-苄氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(CAS 68360-33-8；30g)和2-溴-4-甲基吡啶根据实施例1a中所述的程序合成的，得到黄色固体(9.9g)。

[0487] MS：429.6(M+H)+

[0488] b)(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0489] 将(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(8.2g)在实施例1b所述的相同条件下处理，提供标题化合物，为白色固体(8.59g)。

[0490] MS：444.0(M+H)+

[0491] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0492] 将(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(2.55g)在实施例1c所 述的相同条件下处理，得到标题化合物，为泡沫(1.08g)。

[0493] MS：430.4(M+H)+

[0494] d)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0495] 使用对于实施例2a所述的程序，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(1.08g)转化为标题化合物，为白色固体(520mg)。

[0496] MS：530.4(M+H)+

[0497] e)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-羟 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0498] 在氢气下，于室温将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(440mg)和活性炭载钯(10％Pd，0.060g)在15ml MeOH和15ml AcOEt中的悬浮液搅拌3h。在氩气下，将混合物用dicalite过滤，并且将滤液蒸发，提供(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-羟基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，
3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(327mg)。

[0499] MS：440.4(M+H)+

[0500] f)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐 [0501] (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸盐酸盐是根据实施例6a至6c中所述的程序制备的，但开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-羟基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。得到的产物是白色固体(38mg)。

[0502] MS(ISN)：396.2(M-H)-

[0503] 实施例13

[0504] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2- 基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0505] a)(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-9-[(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基]-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

[0506] 实施例7a中所述的程序，但是使用(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸(160mg)，得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-9-[(2H-四唑-5-基氨基甲酰基)-甲氧基]-1，3，4，6，7，
11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(37mg)。 [0507] MS：565.5(M+H)+

[0508] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-(2H-四唑-5-基)-乙酰胺盐酸盐

[0509] 该标题化合物是根据实施例7b中所述的程序制备的，得到黄色固体(29mg)。 [0510] MS：465.4(M+H)+

[0511] 实施例14

[0512] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯

[0513] a)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0514] 在2h期间，将6-苄氧基-7-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉(CAS 68360-22-5，4g)和苯乙铵-β-乙酰基-N，N，N-三甲基-碘化物(CAS 31034-99-8；7.48g)在100ml乙醇和0.75ml NaOH 1M中的悬浮液加热回流。在冷却下，产物沉淀，为黄色固体(3.07g)。 [0515] MS：414.2(M+H)+

[0516] b)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六 氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0517] 如实施例1b中所述，处理(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(358mg)，提供标题化合物，为白色固体(358mg)。

[0518] MS：429.6(M+H)+

[0519] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺和(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺 [0520] 将(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(350mg)在与实施例1c中所述的相同条件下氢化。两种非对映异构体由色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9/1/0.05)分离，(2S，3S，11bS)-和(2R，
3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(171mg，50％，Rf＝0.25)和(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(27mg，8％，Rf＝0.5)。

[0521] MS：415.5(M+H)+

[0522] d)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[0523] 使用实施例2a中所述的程序，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(200mg)转化为标题化合物。得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(243mg)。

[0524] MS：515.5(M+H)+

[0525] e)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[0526] 开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.6g)并且采用与化合物2c相同的程序，得到标题化合物，为黄色固体(1.58g)。

[0527] MS：425.5(M+H)+

[0528] f)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯

[0529] 在冰冷却下，向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(130mg)在5ml THF中的溶液中，相继加入叔丁醇钾(51mg)和甲磺酰氯(0.031ml)。将反应混合物在回流下搅拌18h，用CH2Cl2稀释，用NaHCO3和盐水洗涤。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且从tBuOMe中沉淀，从而得到产物，为黄色固体(148mg)。 [0530] MS：503.4(M+H)+

[0531] g)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯

[0532] 将在2ml 4M HCl/二噁烷中的(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-甲磺酸2-叔丁氧羰基-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基酯(140mg)于室温搅拌2天。将混合物蒸发，用CH2Cl2和1MNaOH稀释。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且从tBuOMe中沉淀，得到产物，为黄色固体(76mg)。

[0533] MS：403.5(M+H)+

[0534] 实施例15

[0535] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇

[0536] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0537] 在20h期间，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg)，苄基2-溴乙醚(0.044ml)和叔丁醇钾(39mg)在4ml THF中的悬浮液回流。将混合物用CH2Cl2和NaHCO3稀释。将水层用CH2Cl2萃取，将有机萃取物用硫酸镁干燥，蒸发，并且从tBuOMe中沉淀，得到产物，为黄色固体(57mg)。

[0538] MS：559.7(M+H)+

[0539] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0540] 根据实施例14g中所述的程序处理(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg)，提供产物，为黄色固体(19mg)。

[0541] MS：459.6(M+H)+

[0542] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇

[0543] 在3h期间，将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(280mg)在7ml甲醇中的溶液在H2气氛下用HCl/二噁烷和Pd/C10％处理。将反应混合物过滤(dicalite)，蒸发，并且经过色谱(硅胶，AcOEt/MeOH/NH4OH，95/4/1)，得到黄色固体(107mg)。

[0544] MS：369.4(M+H)+

[0545] 实施例16

[0546] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0547] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0548] 该化合物是根据在实施例15a中所述的方法，由(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(300mg)和2-boc-氨基-乙基溴开始而制备的，得到白色固体(203mg)。

[0549] MS：568.6(M+H)+

[0550] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-氨基-乙氧基)-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0551] 该化合物是根据在实施例14g中所述的方法，由(2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(190mg)开始而制备的，得到橙色固体(86mg)。

[0552] MS：368.4(M+H)+

[0553] 实施例17

[0554] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N-甲基-乙酰胺

[0555] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(10-甲氧基-9-甲基氨基甲酰基甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 [0556] 该化合物是类似于实施例14f，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和2-氯-N-甲基-乙酰胺而合成的，得到黄色固体(160mg)。 [0557] MS：496.3(M+H)+

[0558] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N-甲基-乙酰胺

[0559] 该化合物是类似于实施例14g，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-(10-甲氧基-9-甲基氨基甲酰基甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg)而合成的，得到淡棕色固体(96mg)。

[0560] MS：396.3(M+H)+

[0561] 实施例18

[0562] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0563] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-二甲基氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 [0564] 该物质是如实施例14f中所述，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-(9- 羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺而得到的，得到黄色固体(190mg)。 [0565] MS：510.5(M+H)+

[0566] b)(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0567] 该标题化合物是如实施例14g中所述，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-二甲基氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg)而得到的。将其分离，为黄色固体(59mg)。

[0568] MS：410.6(M+H)+

[0569] 实施例19

[0570] (2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺

[0571] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(2-叔丁氧羰基氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酸甲酯

[0572] 该化合物是根据在实施例14f中所述的程序，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(300mg)和溴乙酸甲酯而合成的，得到黄色固体(337mg)。 [0573] MS：497.2(M+H)+

[0574] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 [0575] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(2-叔丁氧羰基氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酸甲酯(250mg)在5ml NH3/MeOH中的悬浮液于室温搅拌72h，然后从tBuOMe和庚烷中沉淀，得到标题化合物，为黄色固体(106mg)。

[0576] MS：482.6(M+H)+

[0577] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-苯基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺

[0578] 该化合物是根据在实施例14g中所述的程序，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，
1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(96mg)而制备的，提供黄色固体(50mg)。

[0579] MS：382.3(M+H)+

[0580] 实施例20

[0581] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0582] a)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0583] 该化合物是类似于实施例1a，开始于rac-9-苄氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(2.05g)和3-溴甲苯(1.08g)而制备的，得到(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.53g)，为淡黄色泡沫。

[0584] MS(ISP)：428.5(M+H)+

[0585] b)(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0586] 该化合物是类似于实施例1b，开始于(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.52g)，羟基胺盐酸盐(0.093g)和乙酸钠(0.11g)，在乙醇(15mL)中而制备的，得到(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(0.52g)，为灰白色固体。

[0587] MS(ISP)：443.4(M+H)+

[0588] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0589] 向(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(0.52g)在乙醇/二噁烷(60mL)中的溶液
中，加入阮内Ni(3.5g)。将空气从反应混合物中除去并且用 氢气置换。由注射器加入浓氢氧化铵(2.0mL)，并且将反应混合物于室温搅拌3小时。将悬浮液通过微型过滤器。将滤液浓缩，并且剩余物经过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂，得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.21g)，为淡黄色固体。此产物在色谱期间是第二被洗脱的(比较实施例21)。

[0590] MS(ISP)：429.4(M+H)+

[0591] 实施例21

[0592] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0593] 该化合物是类似于实施例20c，开始于(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(0.52g)而制备的。其是作为淡红色固体(0.182g)而得到的。此产物在色谱期间是第四被洗脱的(比较实施例20c)

[0594] MS(ISP)：339.4(M+H)+

[0595] 实施例22

[0596] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0597] 将三苯膦(0.36g)在无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，在2分钟内滴加乙基偶氮二甲酸二乙酯(0.32g)，并且将反应混合物于0-5℃搅拌30分钟。以一份加入(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.155g)和苄氧基乙醇(0.28g)在无水THF(10mL)中的混合物。将反应混合物于室温搅拌过夜，浓缩，并且剩余物经过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂，得到(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.18g)，为淡黄色固体。

[0598] MS(ISP)：473.4(M+H)+

[0599] 实施例23

[0600] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙醇

[0601] 向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.125g)在二噁烷/乙醇1∶1(12mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(0.05g)和1N HCl(0.4mL)。将反应混合物于室温和1.1巴氢化2h，然后过滤。将滤液浓缩，并且剩余物经过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂，得到标题化合物(0.075g)，为淡黄色泡沫。

[0602] MS(ISP)：383.3(M+H)+

[0603] 实施例24

[0604] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0605] 此产物是在实施例20c中所述的最后色谱中，作为第一化合物(0.048g)洗脱而得到的，为淡红色晶体。

[0606] MS(ISP)：429.4(M+H)+

[0607] 实施例25

[0608] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0609] 标题化合物是在实施例20c中所述的最后色谱中，作为第三化合物(0.019g)洗脱而得到的，为红色固体。

[0610] MS(ISP)：339.3(M+H)+

[0611] 实施例26

[0612] ((2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐

[0613] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲氧基-3-间甲苯基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[0614] 向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.34g，比较实施例21)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，加入二叔丁基-二碳酸酯(0.24g)。将反应混合物在回流下搅拌2h，浓缩，并且经过硅胶色谱(25g)，使用二氯甲烷/甲醇19∶1作为洗脱剂，得到所需要的化合物(0.43g)，为黄色泡沫。

[0615] MS(ISP)：439.3(M+H)+

[0616] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(2-叔丁氧羰基-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酸甲酯 [0617] 此产物是类似于实施例6a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲 氧 基-3- 间甲 苯 基 -1，3，4，6，7，11b-六 氢-2H-吡 啶 并[2，1-a] 异 喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.40g)，叔丁醇钾(0.123g)和溴乙酸甲酯(0.167g)而制备的，得到所需要的化合物(0.34g)，为无色晶体。

[0618] MS(ISP)：511.5(M+H)+

[0619] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 [0620] 该产物是类似于实施例8a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(2-叔丁氧羰基-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酸甲酯(0.30g)和20％NH3/MeOH而制备的，得到所需要的化合物(0.25g)，为无色晶体。

[0621] MS(ISP)：496.5(M+H)+

[0622] d)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-乙酰胺盐酸盐

[0623] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.105g)在二噁烷(5mL)中的悬浮液用6M HCl/二噁烷(0.5mL)处理，并且于室温搅拌60小时。加入乙醚(10mL)，将沉淀过滤，用乙醚洗涤，并且干燥，得到标题化合物(0.09g)，为无色粉末。

[0624] MS(ISP)：396.5(M+H)+

[0625] 实施例27

[0626] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐 [0627] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[10-甲氧基-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0628] 该产物是类似于实施例26a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-(9-羟基-10-甲 氧 基-3- 间甲 苯 基 -1，3，4，6，7，11b-六 氢-2H-吡 啶 并[2，1-a] 异 喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.43g)，叔丁醇钾(0.132g)和4-2-(氯乙酰基)吗啉(0.192g)而制备的，经过色谱后得到所需要的化合物(0.47g)，为无色晶体。

[0629] MS(ISP)：566.5(M+H)+

[0630] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-(2-氨基-10-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐 [0631] 该产物是类似于实施例26d，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[10-甲氧基-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.10g)和4N HCl/二噁烷(0.5mL)，在二噁烷中而制备的，得到标题化合物(0.085g)，为无色粉末。

[0632] MS(ISP)：466.4(M+H)+

[0633] 实施例28

[0634] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-9-苄 氧 基 -10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0635] 该产物是类似于实施例20c，开始于(3S，11bS)和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(0.49g)而制备的，经过色谱后得到标题化合物(0.064g)，为黄色泡沫。该产物在色谱期间是首先被洗脱的。

[0636] MS(ISP)：430.5(M+H)+

[0637] 实施例29

[0638] (2S，3S，11bS) 和 (2R，3R，11bR)-2- 氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0639] 该产物是类似于实施例20c，由(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(7.2g)而制备的，得到标题化合物(1.90g)，为粉色固体。该产物在色谱期间是第四被洗脱的(比较实施例28)

[0640] MS(ISP)：340.5(M+H)+

[0641] 实施例30

[0642] (2R，3S，11bS)- 和 (2S，3R，11bR)-2-氨 基 -10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0643] 该产物是类似于实施例20c，开始于(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(3.9g)而制备的，得到标题化合物(0.49g)，为橙色泡沫。该产物在色谱期间是第三被洗脱的(比较实施例28)

[0644] MS(ISP)：340.3(M+H)+

[0645] 实施例31

[0646] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0647] 该产物是类似于实施例22，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.34g)，三苯膦(1.05g)，苄氧基乙醇(0.76g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.92g)而制备的，得到标题化合物(0.43g)，为橙色泡沫。

[0648] MS(ISP)：474.5(M+H)+

[0649] 实施例32

[0650] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙醇 [0651] 该产物是类似于实施例23，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.34g)而制备的，得到标题化合物(0.205g)，为浅棕色泡沫。 [0652] MS(ISP)：384.1(M+H)+

[0653] 实施例33

[0654] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR))-9-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0655] 该产物是类似于实施例22，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.325g)，三苯膦(1.26g)，1，3-二-苄氧基-2-丙醇(1.30g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.97g)而制备的，得到标题化合物(0.54g)，为橙色泡沫。

[0656] MS(ISP)：594.3(M+H)+

[0657] 实施例34

[0658] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，3-二醇

[0659] 该产物是类似于实施例23，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.30g)而制备的，得到标题化合物(0.18g)，为微棕色泡沫。

[0660] MS(ISP)：414.6(M+H)+

[0661] 实施例35

[0662] (S)-3-[(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇

[0663] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并 [2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0664] 该产物是类似于实施例22，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.339g)，三苯膦(1.05g)，[(R)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基]-甲醇(0.66g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.92g)而制备的，得到所需要的化合物(0.345g)，为淡棕色泡末。

[0665] MS(ISP)：454.6(M+H)+

[0666] b)(S)-3-[(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇

[0667] 向(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.325g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，加入2NHCl(10.0mL)。将反应混合物于室温搅拌20h，然后用Amberlite IRA-400柱过滤。将滤液蒸发，并且剩余物经过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵8∶2∶0.2作为洗脱剂，得到标题化合物(0.029g)，为淡棕色泡沫。

[0668] MS(ISP)：414.5(M+H)+

[0669] 实施例36

[0670] (R)-3-[(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇

[0671] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0672] 该产物是类似于实施例35a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.339g)，三苯膦(1.05g)，[(S)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基]-甲醇(0.66g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.92g)而制备的，得到所需要的化合物(0.322g)，为橙色泡沫。

[0673] MS(ISP)：454.8(M+H)+

[0674] b)(R)-3-(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-3-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-丙-1，2-二醇

[0675] 该产物是类似于实施例35b，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，
4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(0.29g)而制备的，经过色谱后得到标题化合物(0.042g)，为淡棕色泡沫。

[0676] MS(ISP)：414.6(M+H)+

[0677] 实施例37

[0678] (2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐

[0679] a)(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-[9-羟 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0680] 该产物是类似于实施例2a，开始于(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(1.22g)而制备的，经过色谱后得到所需要的化合物(0.74g)，为淡黄色泡沫。 [0681] MS(ISP)：440.5(M+H)+

[0682] b)(2R，3S，11bS)- 和 (2S，3R，11bR)-[10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0683] 该化合物是类似于实施例27a，开始于(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-[9-羟基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.445g)而制备的，经过色谱后得到所需要的化合物(0.17g)，为淡黄色泡沫。

[0684] MS(ISP)：567.5(M+H)+

[0685] c)(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-2-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐

[0686] 该产物是类似于实施例26d，开始于(2R，3S，11bS)-和(2S，3R，11bR)-[10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g)而制备的，得到标题化合物(0.132g)，为无定形粉末。

[0687] MS(ISP)：467.1(M+H)+

[0688] 实施例38

[0689] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐

[0690] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-羟 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 [0691] 该产物是类似于实施例26a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(0.34g)和二碳酸二叔丁酯(0.24g)而制备的，得到所需要的化合物(0.405g)，为淡黄色泡沫。

[0692] MS(ISP)：440.4(M+H)+

[0693] b)(2S，3S，11bS)- 和 (2R，3R，11bR)-[10- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 - 吡啶-2-基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0694] 该产物是类似于实施例27a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-羟基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.24g)，叔丁醇钾(0.075g)和4-2-氯乙酰基)吗啉(0.107g)而制备的，经过色谱后得到所需要的化合物(0.267g)，为无色泡沫)

[0695] MS(ISP)：567.5(M+H)+

[0696] c)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮盐酸盐

[0697] 标题化 合物是 类似于 实施例26d，开始于 (2S，3S，11bS)-和 (2R，3R，11bR)-[10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1，
3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.24g)而制备的，得到所需要的化合物(0.21g)，为无定形粉末。

[0698] MS(ISP)：467.0M+H)+

[0699] 实施例39

[0700] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨 基-10-甲 氧 基-3-(4-甲 基- 吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐 [0701] a)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0702] 该产物是类似于实施例8a，开始于(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯(比较实施例12f)(0.19g)而制备的，得到所需要的化合物(0.18g)，为无色固体。

[0703] MS(ISP)：497.5(M+H)+

[0704] b)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-[2-氨基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺盐酸盐 [0705] 标题化合物是类似于实施例26d，开始于(2S，3S，11bS)和(2R，3R，11bR)-[9-氨基甲酰基甲氧基-10-甲氧基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.16g)而制备的，得到所需要的产物(0.135g)，为无色粉末。

[0706] MS(ISP)：397.3(M+H)+

[0707] 实施例40

[0708] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯

[0709] a)2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶

[0710] 向2-溴-4-(羟基甲基)吡啶(Lancaster，[CAS 118289-16-0])(7.3g)和咪唑(2.65g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中，在15分钟内，于0-5℃滴加叔丁 基二甲基硅烷基氯(5.85g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将反应混合物于0-5℃搅拌3h，倾倒在冰/水上，并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。将粗化合物用硅胶(200g)过滤，用二氯甲烷作为洗脱剂。将含产物的馏分蒸发至干燥，得到2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶(10.3g)，为无色液体。

[0711] b)(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮 [0712] 该化合物是类似于实施例1a，开始于rac-9-苄氧基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(1g)和2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基
甲基)-吡啶而合成的，得到黄色油(606mg)。

[0713] MS：559.5(M+H)+

[0714] c)Z/E-(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0715] 使用实施例1b中所述的相同程序，标题化合物是由(3R，11bS)和(3S，11bR)-9-苄氧基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，
3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(600mg)，在经过色谱后(硅胶，AcOEt/MeOH，19/1)得到的，为黄色泡沫(469mg)。

[0716] MS：574.5(M+H)+

[0717] d)Z/E-(3R，11bS)-和(3S，11bR)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟 [0718] 该化合物是类似于实施例15c，开始于Z/E-(3R，11bS)-和(3S，11bR)-9-苄氧基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(400mg)而合成的，得到黄色泡沫(327mg)。 [0719] MS：484.6(M+H)+

[0720] e)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇 [0721] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇是根据在实施例14g中所述的程序，开始于Z/E-(3R，11bS)-和(3S，11bR)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(400mg)而制备的，得到红色泡沫(83mg)。

[0722] MS：470.4(M+H)+

[0723] f)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯

[0724] 根据在实施例2a中所述的程序，处理(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇(80mg)，得到标题化合物，为黄色泡沫(97mg)。 [0725] MS：570.5(M+H)+

[0726] g)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸

[0727] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-{3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-9-羟基-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶解于DMF中。使用实施例6a中所述的程序，得到标题产物，为白色固体(68mg)。

[0728] MS：528.3(M+H)+

[0729] h)(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-3-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸甲酯 [0730] 将(2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸(65mg)在冰冷却下溶解于2ml二氯甲烷中。加入二乙基氨基三氟化硫(59mg)，并且将溶液于0℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒在碎冰/NaHCO3上，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，蒸发，并且经过色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9/1/0.05)。将剩余物溶解于 2ml二噁烷和0.5ml 4M HCl/二噁烷中，于室温搅拌4h，用二乙醚沉淀，并且过滤，得到标题化合物，为黄色固体(14mg)。

[0731] MS：431.0(M+H)+

[0732] 实施例41

[0733] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0734] 将(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-3-(2，5-二甲基-苯基)-10-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟溶解于甲醇中。使用实施例1c中所述的程序并且将反应时间减少到1h，得到标题产物，为白色固体。

[0735] MS：443.4(M+H)+

[0736] 实施例42

[0737] (2S，3S，11bS)-和(2R，3R，11bR)-2-氨基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-9-醇

[0738] 该化合物是根据在实施例1c中所述的程序，开始于(3S，11bS)-和(3R，11bR)-9-苄氧基-10-甲氧基-3-苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟而制备的。经过色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，10/1/0.1)得到橙色固体。 [0739] MS：325.5(M+H)+

[0740] 实施例43

[0741] rac-(2S，3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0742] a)N-[2-(2-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺

[0743] 在氮气下，将羰基二咪唑(CDI，662mg)溶解于THF(15mL)中，并且在5分钟内，慢慢地加入甲酸(0.15mL)在THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物于室温搅拌30分钟，然后在10分钟的期间内，滴加入2-(2-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙胺(1.0g，根据Chim.Ther.1973，8(3)，308-313制备的)在THF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌，并且TLC分析证实，在30分 钟后原料完全消耗掉。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释，用HCl水溶液(1M，100mL)和盐水洗涤，干燥，并且蒸发，得到粗产物，为黄色油。将剩余物由快速色谱(50g硅胶，在乙酸乙酯中的梯度庚烷(50％至0％)纯化，并且将含所需要产物的馏分合并，蒸发，得到无色油，其通过放置而凝固(0.96g，87％)。

[0744] 1H NMR(δ，CDCl3)：8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.04-6.98(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.77(dd，1H)，5.80(br s，1H)，5.03(s，2H)，3.91(s，3H)，3.46(q，2H)，2.76(t，2H)。
+
MS(ESI)：303.2(MNH4)。

[0745] b)5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉，盐酸盐和游离碱

[0746] 在氩气下，将新鲜蒸馏的POCl3(2.03mL)加入到CH3CN(60mL)中。在2小时的期间内，将N-[2-(2-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺(2.5g)在CH3CN(15mL)中的溶液通过注射泵加入，并且将得到的混合物搅拌另外3小时。小心地加入甲醇(60mL)，并且将混合物搅拌30分钟。将溶液真空浓缩，并且将乙酸乙酯(50mL)在搅拌下加入到剩余物中。将沉淀的产物过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，并且真空干燥，得到无色固体(0.65g)。将滤液蒸发，并且从乙酸乙酯/乙醚1∶1中沉淀，得到第二批产物(0.27g)。

[0747] 1H NMR(δ，DMSO-D6)：13.18(br s，1H)，9.01(s，1H)，7.76(d，1H)，7.44-7.36(m，5H)，7.28(d，1H)，5.01(s，2H)，4.02(s，3H)，3.74(t，2H)，2.94(t，2H)。MS(ESI)：
+
268.4(MH)。

[0748] 游离碱的释放：将5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉，盐酸盐(5.0g)用3N NaOH(200mL)处理，并且将水层用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，并且真空干燥，得到5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉，为淡棕色油(3.12g)。

[0749] 1H NMR(δ，CDCl3)：8.21(t，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.04(d，1H)，6.84(d，1H)，4.99(s，2H)，3.93(s，3H)，3.58(td，2H)，2.59(t，2H)。

[0750] c)4-二甲基氨基-3-间甲苯基-丁-2-酮盐酸盐

[0751] 将3-甲基苯基丙酮(1.0g)，二甲胺盐酸盐(0.825g)和低聚甲醛(0.304g)加入到无水乙醇(5mL)中，并且加入4滴浓HCl。将混合物加热至回流24小时，冷却，并且真空浓缩。将丙酮(10mL)加入到搅拌下的剩余物中，并且将悬浮液于0℃保持1小时。将固体过滤，并且真空干燥过夜(0.972 g)。将此物质在没有进一步纯化下使用。

[0752] 1H NMR(δ，DMSO-D6)：10.28(br s，1H)，7.31(t，1H)，7.18-7.10(m，3H)，4.51(dd，1H)，3.81(dd，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.71(s，6H)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)。MS(ESI)：
+
206.3(MH)。

[0753] d)rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0754] 将5-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉(3.65g)和4-二甲基氨基-3-间甲苯基-丁-2-酮盐酸盐(8.24g)溶解于THF(25mL)和水(25mL)中，并且将混合物于室温搅拌36小时。将混合物倾倒入冰、饱和NaHCO3和盐水的混合物中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空蒸发。粗产物由使用在己烷中的梯度乙酸乙酯的快速色谱而纯化。将含所需要的产物的馏分合并，并且蒸发，真空干燥后得到：rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(4.06g)，为淡黄色泡沫。

[0755] MS(ESI)：428.8(MH+)。

[0756] e)rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0757] 将rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.135g)溶解于无水甲醇(5mL)和水(2mL)中，并且加入乙酸铵(64mg)和羟基胺盐酸盐(65mg)。将混合物加热至回流4小时，并且将得到的悬浮液冷却至室温，蒸发。在加入水(8mL)和甲醇(0.5mL)之后，将混合物过滤，并且将固体真空干燥过夜，得到rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(126mg)，为白色固体。

[0758] MS(ESI)：443.5(MH+)。

[0759] f)rac-(2S，3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺

[0760] 将rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(108mg)溶解于甲醇(5mL)和THF(5mL)中，并且加入浓NH4OH(25％，1mL)。加入阮内镍(500mg)，并且通过重复地 抽气/H2-引入，而引入H2-气氛。将混合物氢化过夜，并且-除了大量的原料之外-还观察到新产物。将混合物蒸发，并且将剩余物经过硅胶色谱，其使用在含有0.5％NH4OH的二氯甲烷中的梯度甲醇作为洗脱剂。除了原料(84mg)，还得到所需要的还原产物rac-(2S，3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，为淡黄色泡沫(10mg)。 [0761] MS(ESI)：429.6(MH+)。

[0762] 实施例44

[0763] rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基 -9-甲氧 基-3-间 甲 苯基-1，3，4，6，7，11b- 六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇

[0764] a)rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮

[0765] 将rac-(3S，11bS)-8-苄氧基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.486mg，来自实施例43d)溶解于无水甲醇(7mL)中，并且加入无水THF(7mL)和10％炭载Pd(85mg)。通过重复地抽气/H2-引入，而引入H2-气氛。继续搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并且剩余物经快速色谱纯化，得到rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.148g)，为淡黄色固体。 [0766] MS(ESI)：338.1(MH+)。

[0767] 以类似的量，分离出副产物rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2，8-二醇(0.178g)，为非对映异构体的混合物。 [0768] MS(ESI)：340.4(MH+)。

[0769] b)rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟

[0770] 向溶解于甲醇(4mL)和水(2mL)中的rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(80mg)中加入乙酸铵(48mg)和羟基胺盐酸盐(49mg)。将无色悬浮液加热至60℃过夜， 冷却至RT，并且真空蒸发。加入水(8mL)和甲醇(0.5mL)，并且将悬浮液搅拌45分钟。将固体过滤出，用水洗涤，并且真空干燥。得到rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(72mg)，为白色固体。

[0771] MS(ESI)：353.3(MH+)。

[0772] c)rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇

[0773] 将rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(65mg)溶解于乙醇(3mL)和二噁烷(3mL)中，并且加入阮内镍(1.5mL的乙醇悬浮液)。通过重复地抽气/H2-引入，而引入H2-气氛，然后加入浓NH4OH(25％水溶液，0.5mL)。将混合物于60℃强力搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯很好地洗涤，并且将滤液真空蒸发。剩余物由使用在二氯甲烷(含0.5％浓NH4OH)中的梯度甲醇作为洗脱剂的硅胶快速色谱纯化。将适宜的馏分合并，并且蒸发，得到所需要的产物rac-(2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-醇(40mg)，为白色固体。

[0774] MS(ESI)：339.4(MH+)。

[0775] 实施例45

[0776] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体 [0777] a)rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟

[0778] 将rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(0.2g，来自实施例44a)，O-苄基羟基胺(0.365g)和乙酸钠(0.255g)加入到乙醇/水1∶1(12mL)中。将得到的悬浮液加热至60℃12小时。将混合物倾倒在用NaCl饱和的冰/饱和NaHCO3溶液上，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发。将剩余物由使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶快 速色谱纯化。将含所需要的产物的馏分合并，并且蒸发，得到粘性黄色固体，将其用正己烷于0℃处理60min。将悬浮液过滤，固体用己烷洗涤，并且真空干燥，得到rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(0.164g)，为白色固体。

[0779] MS(ESI)：443.4(MH+)。

[0780] b)rac-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酸甲酯

[0781] 在氩气下，将rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(75mg)溶解于DMF(4mL)，并且冷却至0℃。加入一份叔丁醇钾(22mg)，并且将混合物于0℃搅拌30分钟。滴加入溴乙酸甲酯(0.02mL)，将混合物温热至室温，并且搅拌2小时。将反应混合物倾倒在用NaCl饱和的冰/饱和NaHCO3溶液上，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发。
剩余物由使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含所需要的产物的馏分合并，并且蒸发，在真空干燥后得到：rac-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酸甲酯(59mg)，为淡黄色泡沫。

[0782] MS(ESI)：515.5(MH+)。

[0783] c)rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酰胺

[0784] 于室温，将rac-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酸甲酯(50mg)用被NH3饱和的甲醇(3.5mL)处理3小时。将混合物真空蒸发，得到rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酰胺(48mg)，其在没有进一步纯化下使用。 [0785] MS(ESI)：500.5(MH+)。

[0786] d)rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并 [2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体 [0787] 将rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酰胺(45mg)溶解于无水乙醇(2mL)和二噁烷(2mL)中，并且加入阮内镍(1mL的乙醇悬浮液)。通过重复地抽气/H2-引入，而引入H2-气氛。加入浓NH4OH(25％，0.35mL)，并且将反应物于60℃强力搅拌2小时。
将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯很好地洗涤。将滤液真空浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，得到rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙酰胺，为(2R，3S，11bS)非对映异构体+ +
(6mg)；MS(ESI)：396.5(MH)和(2S，3S，11bS)非对映异构体(23mg)；MS(ESI)：396.5(MH)。 [0788] 实施例46

[0789] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0790] a)rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮O-苄基-肟

[0791] 于室温，将吗啉(17mg，0.02mL)加入到甲苯(3.5mL)中，并且通过注射器加入三甲基铝在甲苯中的溶液(2M，0.06mL)。将混合物搅拌1小时，然后加入rac-{(3S，11bS)-2-[(E)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酸甲酯(50mg，在实施例45b中得到)在甲苯(2mL)中的溶液，之后将混合物于110℃加热。TLC证实，在1小时后原料完全消耗掉；于RT继续搅拌过夜。将混合物倾倒在冰冷的水中，并且将水性混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发。剩余物由使用在DCM(含0.5％浓NH4OH)中的梯度甲醇作为洗脱剂的快速色谱而纯化。将含所需要的产物的馏分合并，并且蒸发，得到rac-(3S，
11bS)-9-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮O-苄基-肟(50mg)，为黄色泡沫。

[0792] MS(ESI)：570.7MH+)。

[0793] b)rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0794] 该化合物是类似于实施例45d而得到的，通过氢化rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮O-苄基-肟(25mg)得到rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮，为单一非对映异构体(13mg)。

[0795] MS(ESI)：466.6(MH+)。

[0796] 实施例47

[0797] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体

[0798] a)rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟 [0799] 该化合物是类似于实施例46a而得到的，由rac-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-乙酸甲酯(100mg)和N-甲基哌嗪(40mg)得到rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(95mg)。

[0800] MS(ESI)：583.5(MH+)。

[0801] b)rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体

[0802] 该化合物是类似于实施例46b得到的，由rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(85mg)通过氢化得到rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间
甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-1-(4-甲基-哌+
嗪-1-基)-乙酮，为(2R，3S，11bS)-非对映异构体(6mg)；MS (ESI)：479.4(MH)和(2S，+
3S，11bS)-非对映异构体(22mg)。MS(ESI)：479.8(MH)。

[0803] 实施例48

[0804] rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0805] a)rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺 [0806] 该化合物是类似于实施例45b得到的，由rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(0.2g)，通过用叔丁醇钾(58mg)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.06mL)处理，得到rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，
6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(161mg)。 [0807] MS(ESI)：528.5(MH+)。

[0808] b)rac-2-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺

[0809] 该化合物是类似于实施例45d得到的，由rac-2-{(3S，11bS)-2-[(E)和/或(Z)-苄氧基亚氨基]-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(156mg)，通过氢化得到rac-2-((2S，3S，
11bS)-2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺(82mg)，为单一的非对映异构体。

[0810] MS(ESI)：424.5MH+.

[0811] 实施例49

[0812] rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体 [0813] a)rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基 -1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟

[0814] 该化合物是如实施例45b中所述得到的，由rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(200mg)，通过用叔丁醇钾(90mg)和2-氯乙基-甲基醚(0.09mL)在DMF(6mL)中处理，得到rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(88mg)，为黄色胶。

[0815] MS(ESI)：501.5MH+)。

[0816] b)rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体 [0817] 该化合物是由rac-(3S，11bS)-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮O-苄基-肟(81mg)通过如实施例45d中所述氢化而得到的，得到rac-9-甲氧基-8-(2-甲氧基-乙氧基)-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，为(2R，3S，11bS)非对映异构体+
(6mg，未表征)，和(2S，3S，11bS)非对映异构体(35mg)；MS(ESI)：397.4MH。

[0818] 实施例50

[0819] rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体

[0820] a)rac-(3S，11bS)-8-(2-苄氧基-乙氧基)-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟

[0821] 该化合物是如实施例45b中所述得到的，由rac-(3S，11bS)-8-羟基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮O-苄基-肟(105mg)，通过用叔丁醇钾(31mg)和2-溴乙基-苄基醚(0.05mL)在DMF(4mL)中处理，得到rac-(3S，11bS)-8-(2-苄氧基-乙氧基)-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(113mg)，为黄色胶。

[0822] MS(ESI)：577.4(MH+)。

[0823] b)rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，(2S，3S，11bS)和(2R，3S，11bS)非对映异构体 [0824] 该化合物是由rac-(3S，11bS)-8-(2-苄氧基-乙氧基)-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮-O-苄基-肟(105mg)，通过如实施例45d中所述氢化而得到的，得到rac-2-(2-氨基-9-甲氧基-3-间甲苯基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-8-基氧基)-乙醇，为(2R，3S，11bS)-非对映+
异构体(8mg)；MS(ESI)：383.3(MH)和(2S，3S，11bS)-非对映异构体(43mg)。MS(ESI)：
+
383.3(MH)。

[0825] 盖仑制剂实施例

[0826] 实施例A

[0827] 可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：

[0828]

[0829] 将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

[0830] 实施例B

[0831] 可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：

[0832]

[0833] 将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

[0834] 实施例C

[0835] 注射液可以具有如下组成：

[0836]

[0837] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。

[0838] 实施例D

[0839] 可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：

[0840]

[0841] 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

[0842] 实施例E

[0843] 可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：

[0844]