8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的用途

摘要

本发明提供8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。经研究证实，对多种肿瘤癌细胞株具有抑制增殖作用，特别对人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人白血病Molt-4细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人乳腺癌MCF-7细胞等多种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib。

权利要求

1.8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人白血病K562或Molt-4细胞活性药物中的应用，所述衍生物具有以下结构通式：其中：

1 1

R 为无取代，单取代或多取代，R 为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；

2

R 为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；

3

R 为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基。

2.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂。

3.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所述药物的制剂形式包括液体制剂、颗粒剂、片剂或胶丸。

4.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。

说明书

8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途

技术领域

[0001] 本发明属化合物的医药用途，主要涉及喹唑啉类衍生物对多种肿瘤癌细胞株的抑制增殖作用，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

[0002] 喹唑啉类衍生物具有广泛的生物活性，例如：镇静催眠、抗抑、抗炎、抗菌、抗高血压、抗肿瘤等。目前市场上销售的药物中有10种左右含有喹唑啉结构。例如：国家基本药物高血压降亚药——脉宁平和多唑嗪。与此同时，还有10多种的喹唑啉类衍生物正在进行临床研究。

[0003] 近年来对磷酸激酶的研究更加显示了喹唑啉类衍生物的特殊地位，特别是在抗癌药物的研究方面。目前，许多国外制药大公司和研究所积极研究喹唑啉衍生物，以希望开发出含该类结构药物的新化学实体。例如：抗肺癌新药易瑞沙就是美国AstraZeneca开发的，用于治疗非小型细胞肺癌的新药。2005年，该药在中国上市。Genentech公司的治疗肺癌新药Tarceva也正在进行临床三期的研究工作。它们都具有喹唑啉母环的结构。此外，该类药物对其他癌症治疗(例如：乳腺癌，直肠癌，胃癌和前列腺癌)的研究也在进行中。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供喹唑啉类化合物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0005] 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物具有以下结构通式：

[0006] 结构通式为：

[0007]

[0008] 其中

[0009] R1可为无取代，单取代或多取代，R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；

[0010] R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；

[0011] R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基。

[0012] 本发明的有益之处是：该类衍生物对多种肿瘤癌细胞株具有抑制增殖作用，特别对人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人白血病Molt-4细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人乳腺癌MCF-7细胞等多种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。

具体实施方式

[0013] 本发明结合实施例做进一步的说明。

[0014] 实施例1：

[0015] 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用[0016] (1)实验材料

[0017] 细胞株：人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人白血病Molt-4细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人乳腺癌MCF-7细胞。

[0018] 培养基：RPMI1640培养基，含10％小牛血清。

[0019] 药物及配制：药物为上述所合成的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物溶于DMSO。化合物结构见表1。阳性对照药物为Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。

[0020] (2)实验方法

[0021] 将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以5×103/孔的密度接种于96孔板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入5种浓度的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物(3、5、10、20、30μmol/L共5个浓度梯度)，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育96小时后，加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μl，继续培养4小时。
吸去上清液，加入150μl DMSO，轻微振荡板使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪于570nm处测定每孔吸光度(OD值)，取3复孔OD值求平均值，计算细胞抑制率：

[0022] 抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)×100％

[0023] TOD：给药组OD均值 COD：溶剂对照组OD均值

[0024] 将所得数据用LOGIT法计算IC50值，重复3次实验。

[0025] (3)实验结果

[0026] 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用72小时后，分别测定IC50值。结果表明，多数化合物对6种肿瘤细胞均有不同程度的体外抑制作用，其中IC50值小于10μg/ml有：化合物I、II、III、VII、VIII、IX、XI、XII对人肺癌A549细胞；化合物I、XI对人白血病K562细胞；化合物XI对人前列腺癌PC-3细胞；化合物VII、XII、XVI对人白血病Molt-4细胞。它们对癌细胞的体外抑制作用结果见表2、3。

[0027] 综合测试此类化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用，化合物XI对6种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。

[0028] 表1 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类单个化合物结构与编号对照[0029]

[0030]

[0031]

[0032] 表2 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用96小时对肿瘤细胞的体外抑制作用

[0033]

[0034]

[0035] 注：Gefitinib(Iressa，ZD1839)为阳性对照药

[0036] 表3 8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用96小时对肿瘤细胞的体外抑制作用

[0037]