18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-内酯化合物、以及包含该化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及新的通式18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物，其中Z代表一个氧原子、二个氢原子、基团＝NOR或＝NNHSO2R，其中R是氢原子或具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，R4是氢原子、卤原子、甲基或三氟甲基，R6和/或R7可为处于α-或β-位并相互独立地代表具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，或R6代表氢原子，而R7代表α-或β-位的具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，或R6和R7分别代表氢原子，或R6和R7一起代表α-或β-位的亚甲基或额外的键。这些新的化合物具有促孕素作用以及抗盐皮质激素作用，并且适合于制备例如用于口服避孕以及治疗绝经前、绝经期和绝经后综合症的药物。

权利要求

1.通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物，其中Z代表一个氧原子，

R4是氢原子或卤原子，

R6和/或R7可处于α-或β-位，

R6代表氢原子，而R7代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，或者R6和R7一起代表α-或β-位的亚甲基或一起代表双键。

2.根据权利要求1的通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物，其中R6代表氢原子，而R7代表甲基。

3.根据权利要求1的通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物，其是：

18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯，

18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

18-甲基-6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-7α-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，

18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯。

4.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1的通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物以及药物学上无害的载体。

5.根据权利要求4的药物组合物，其还包含至少一种雌激素。

6.根据权利要求5的药物组合物，其包含炔雌醇。

7.根据权利要求5的药物组合物，其包含天然雌激素。

8.根据权利要求7的药物组合物，其包含雌二醇。

9.根据权利要求7的药物组合物，其包含戊酸雌二醇。

10.根据权利要求7的药物组合物，其包含至少一种轭合雌激素。

说明书

18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物、以

及包含该化合物的药物组合物

[0001] 本发明涉及通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物，[0002]

[0003] 式I

[0004] 其中

[0005] Z代表一个氧原子、二个氢原子、基团＝NOR或＝NNHSO2R，其中R是氢原子或具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，
4

[0006] R 是氢原子、卤原子、甲基或三氟甲基，6 7

[0007] R 和/或R 可处于α-或β-位，并且相互独立地代表具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，或者6 7

[0008] R 代表氢原子，而R 代表α-或β-位的具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，或者6 7

[0009] R 和R 分别代表氢原子，或者6 7

[0010] R 和R 一起代表α-或β-位的亚甲基或额外的键。

[0011] Z优选代表一个氧原子。

[0012] 如果Z代表基团＝NOR或＝NNHSO2R，则R优选为氢原子。

[0013] 对于具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，其可以是甲基、乙基、n-丙基或n-丁基或异丙基、异丁基或叔丁基。4

[0014] R 优选为氢原子。4

[0015] 作为卤原子的R，氟、氯、溴或碘原子是合适的，其中优选为氯。6 7

[0016] 如果R 和/或R 为具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基，则其可以是甲基、乙基、n-丙基或n-丁基或异丙基、异丁基或叔丁基。6 7

[0017] R 和R 优选代表氢原子和甲基，或者一起代表亚甲基或双键。

[0018] 以下化合物对于本发明是优选的：

[0019] 18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯

[0020] 18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0021] 18-甲基-6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0022] 7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0023] 7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0024] 3- 羟 基 氨 基 -18- 甲 基 -6β，7β-15β，16β- 二 亚 甲 基 -19- 去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0025] 4- 氯 -18- 甲 基 -6β，7β-15β，16β- 二 亚 甲 基 -3- 氧 代 -19- 去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0026] 7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0027] 7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0028] 18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-7α-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0029] 18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯。

[0030] 屈螺酮(6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-内酯)是新的促孕素，其包含在例如口服避孕药YASMIN 以及制剂ANGELIQ 中，用于治疗绝经后综合症(这两者都属于SCHERING AG)。

[0031] 屈螺酮

[0032] 基于其对促孕素受体之相对低的亲和性以及其相对高的排卵抑制剂量，YASMIN中的屈螺酮含量为较高的3mg日剂量。屈螺酮的特征是除促孕素作用外，其还具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)作用以及抗雄激素作用。这两种性质使屈螺酮在其药理特性方面非常类似于天然促孕素——黄体酮，但后者与屈螺酮不同的是不具有足够的口服利用度。

[0033] 因此，本发明的目的是提供与屈螺酮相比对促孕素受体具有更强的结合作用并且由此具有比屈螺酮更高的促孕素作用的化合物。这最终表现为更低的日剂量并且使活性化合物的需要量更低。

[0034] 该目的是通过制备在此描述的通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物来实现的。该通式I的化合物(特别是化合物3b，见实施例部分)被认为是屈螺酮的构造异构体。在使用得自于兔子宫组织匀浆的胞液以及使用3H-黄体酮作为参考物质的促孕素结合测试中，这些新的化合物的特征是具有比屈螺酮更高的促孕素受体亲和性，而且对来自大鼠肾组织匀浆的盐皮质激素受体具有可比的亲和性。

[0035] 在此情况下，足以令人惊奇的是，对促孕素受体的结合比屈螺酮的强最高5倍。

[0036] 足以令人惊奇的是，根据本发明的化合物的特征是具有强的促孕素作用并且在皮下给药后在大鼠的怀孕保持测试中非常有效。

[0037] 在大鼠中进行怀孕保持测试：

[0038] 在怀孕大鼠中，除去黄体或卵巢切除诱发流产。外原性提供孕酮(促孕素物质)以及合适剂量的雌激素，由此可保持怀孕。在切除卵巢的大鼠中进行的怀孕保持测试是用于测定化合物的外周促孕素活性。

[0039] 在发情期间使大鼠配对过夜。在下一天的早晨，通过阴道分泌物涂片检测来监测交配。在此情况下，出现精子可被认为是怀孕开始的第1天。在怀孕的第8天，在乙醚麻醉下对动物进行卵巢切除。在怀孕的第8-15天或者第21天，每天用测试化合物和外原性雌激素(雌酮，5μg/kg/天)皮下处理一次。在第8天时的第一次给药是在切除卵巢之前的2小时进行的。完整的对照动物仅接受载体。

[0040] 评估：

[0041] 在测试结束(第15天或第21天)时，在二氧化碳气氛下杀死动物，然后计数子宫角中的活胎(具有心跳的胎儿)以及胚泡附着于子宫内膜部位(早期重吸收以及包括自溶和萎缩胎盘的死胎)。另外，在第22天，检查胎儿中的畸形。在没有胎儿或者胚泡附着于子宫内膜部位的子宫中，用10％硫化铵溶液染色，由此测定着床的数量。计算怀孕保持大鼠，其是活胎数量与着床部位总数(被重吸收的胎儿和死胎以及着床部位)的商。此情况下，对于测试物质18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯(化合物3a，见实验部分)，测定的怀孕保持剂量(ED50)为120μg/kg/天。对于屈螺酮，该值为3.5mg/kg/天。

[0042] 根据本发明的通式I的化合物具有非常强的促孕素作用，并同时具有更弱的对雄激素受体的结合作用(分离作用)。

[0043] 另外还发现，根据本发明的化合物在切除肾上腺的大鼠中表现出钾潴留、尿钠排泄(抗盐皮质激素)作用。

[0044] 基于它们的促孕素作用，通式I的化合物本身或者与雌激素组合可用于避孕药物组合物。

[0045] 由于它们有利的作用特性，根据本发明的化合物特别适用于治疗绝经前综合症，如头痛、抑郁性情绪疾病、水潴留和乳房痛。

[0046] 本发明化合物在避孕制剂中的剂量为每天0.01-5mg，优选为每天0.01-2mg。

[0047] 治疗绝经前综合症时的日剂量为约0.1-20mg。

[0048] 促孕素活性成分和雌激素活性成分优选在避孕制剂中一起口服给药。所述日剂量优选一次给药。

[0049] 作为雌激素，可以是合成的雌激素，优选炔雌醇，但也可以是美雌醇。

[0050] 雌激素的日给药剂量相应于0.01-0.04mg的炔雌醇。

[0051] 本发明新的通式I的化合物也可用于治疗绝经前、绝经期和绝经后综合症的药物制剂中，以及用于激素替代治疗(HRT)的制剂中。

[0052] 对于在此等制剂中雌激素，可以使用主要的天然雌激素物质，主要是雌二醇或其酯，例如戊酸雌二醇或轭合雌激素(CEE＝轭合马雌激素)，它们可包含在例如制剂PREMARIN 中。

[0053] 基于这些新化合物的药物制剂的配制是按照本领域技术人员已知的方法如下进行的：所述活性成分、任选与雌激素一起用制剂领域中通常使用的载体、稀释剂、任选风味矫正剂等进行处理，然后转化为所希望的给药剂型。

[0054] 对于优选的口服给药，片剂、包衣片、胶囊、丸剂、混悬剂或溶液剂是特别合适的。

[0055] 对于非胃肠道给药，合适的有油溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。为增加溶解度，可添加增溶剂，如苯甲酸苄基酯或苄醇。

[0056] 也可在透皮系统中掺入根据本发明的物质，并由此透皮给药本发明的化合物。

[0057] 这些新的通式I的化合物根据本发明是按照如下方法制备的。根据合成路线1的制备新的18-甲基-6，7-15，16-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物的方法源于化合物1的实施例(DE 3402329)。

[0058] 引入Δ6-双键是通过以下方法实施的：例如对3，5-二烯胺化合物进行溴化，或通过改性的二烯醇醚溴化，以及随后进行溴化氢断裂(例如参见：J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，von Nostrand Reinhold Company 1972，pp.265-374)。

[0059]

[0060] 合成路线1

[0061] 所述二烯醇醚溴化可例如类似于以下文献中的教导来实施：J.A.Zderic，HumbertoCarpio，A.Bowers和Carl Djerassi in Steroids 1，233(1963)。溴化氢断裂可如下完成：在非质子性溶剂如二甲基甲酰胺中于50-120℃的温度下加热所述6-溴化合物以及碱性试剂如LiBr或Li2CO3，或者所述6-溴化合物在诸如可力丁或卢剔啶的溶剂中加热形成化合物2(实施例1)。

[0062] 根据已知的方法，例如用二甲基氧化锍甲基化物(sulfoxonium methylide)，对Δ6-双键进行亚甲基化，由此将化合物2转化为化合物3(例如参见：DE-A 11 83 500，DE-A29 22 500，EP-A 0 019 690，US-A 4,291,029；E.J.Corey 和 M.Chaykovsky，J, Am.Chem.Soc.84，867(1962))，其中得到α-和β-异构体(化合物3a/3b)的混合物(其比例取决于所用的底物并接近1∶1)，然后通过例如色谱法将该混合物分离为单个的异构体。

[0063] 取代基R4可例如如下引入：由式3的化合物起始，在碱性条件下用过氧化氢对4 4
Δ-双键进行环氧化，然后所制得的环氧化物在合适的溶剂中与其中-R 可以是卤原子或
4
假卤素的通式H-R 的酸反应，或者与催化量的无机酸反应，接着所得的通式I的4-溴化合
4
物(其中R ＝溴)任选与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中于碘化铜(I)存在下反应。

[0064] 6-亚甲基的引入可例如如下实施：由3-氨基-3，5-二烯衍生物起始，在醇溶液中与甲醛水溶液反应，形成6α-羟基甲基，随后例如用盐酸在二噁烷/水中进行酸性脱水反应。然而，该脱水反应也可按照以下方式进行：首先将羟基置换为更好的离去基团，然后消除之。作为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或苯甲酸酯基团是合适的(参见：DE-A 34 02 3291、EP-A 0 150 157、US-A 4,584,288；K.Nickisch等，J.Med.Chem.34，
2464(1991))。

[0065] 另一种制备6-亚甲基化合物的可能方法是4(5)-不饱和3-酮化合物与所述甲醛的acetalene在醋酸钠以及例如磷酰氯或五氯化磷的存在下在诸如氯仿的合适溶剂中直接反应(例如参见：K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis34(1982))。

[0066] 该6-亚甲基化合物可用于制备其中R6为甲基，以及R6和R7一起形成额外的键的通式I的化合物。

[0067] 为此目的，可以使用例如D.Burn等在Tetrahedron 21，1619(1965)中描述的方法，其中所述双键的异构化可通过以下方法实现：在乙醇中加热所述的6-亚甲基化合物以及5％钯-炭催化剂，该催化剂预先用氢处理过或者通过与少量的环己烯一起加热进行预先处理。如果在反应混合物中添加少量的环己烯，则该异构化也用未经预先处理的催化剂来实施。添加过量的醋酸钠可防止少量氢化产物的出现。

[0068] 但是，6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物也可直接进行制备(参见：K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。

[0069] 其中R6代表α-甲基官能团的化合物可由6-亚甲基化合物起始通过合适条件下的氢化反应来制备。最佳的结果(外-亚甲基官能团的选择性氢化)可通过转移氢来实现(E.A.Brande，R.P.Linstead和P.W.D.Mitchell，J.Chem.Soc.3578(1954))。如果所述6-亚甲基衍生物在合适的溶剂如乙醇中在氢供体如环己烯存在下被加热，则可以得到非常好的产率的6α-甲基衍生物。小部分的6β-甲基化合物可被异构化为酸形式(例如参见：
D.Burn，D.N.Kirk和V.Petrow，Tetrahedron 1619(1965))。

[0070] 6β-烷基化合物的特异性制备也是可能的。在此方面，所述4(5)-不饱和3-酮化合物与乙二醇、原甲酸三甲酯在二氯甲烷中于催化量的酸(如对甲苯磺酸)存在下反应，形成相应的3-缩酮化合物。在该缩酮反应期间，双键异构为5(6)-位。该5(6)-双键的选择性环氧化可通过例如在合适的溶剂如二氯甲烷中用有机过酸如m-氯过苯甲酸来完成。其替代方法是，所述环氧化反应也可在六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯存在下用过氧化氢来实现。所形成的该5，6α-环氧化物接着可以用相应的烷基卤化镁或烷基锂化合物进行轴向开环，由此得到5α-羟基-6β-烷基化合物。3-酮基保护基的断裂可通过在温和的酸性条件(醋酸或4N盐酸，0℃)下的处理来完成，同时得到5α-羟基官能团。用例如稀释的氢氧化钾水溶液碱性消除5α-羟基官能团，由此可产生所述带有β-位6-烷基的3-酮基-4-烯化合物。其替代的方法是，在更剧烈条件(盐酸或其他强酸)下的缩酮断裂产生相应的6α-烷基化合物。

[0071] 所得的其中Z代表一个氧原子的通式I的化合物可任选通过在叔胺存在下在-20至+40℃之间的温度与盐酸羟胺反应而被转化为其相应的肟(Z为＝NOH的通式I，其中该羟基可为顺位或反位的)。合适的叔碱例如是三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-5-烯(DBU)，其中吡啶是优选的。这类似于WO 98/24801中制备屈螺酮相应的3-氧基亚氨基氧基亚氨基衍生物的描述。

[0072] 例如根据DE-A 28 05 490中的指示，还原性断裂所述3-酮基化合物的硫代缩酮，由此可除去3-氧代基团以制备其中Z代表二个氢原子的通式I的最终产物。

[0073] 以下实施例是用于更为详细地说明本发明。

[0074] 实施例1

[0075] 18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯

[0076] 将11ml的o-甲酸三乙酯以及11ml的二噁烷/硫酸(12+0.42)添加至11.0g的18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯(DE3402329)在110ml二噁烷中的溶液内。得到14.4g作为粗产物的3-乙氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17-孕-3，5-二烯-21，17-内酯。该粗产物溶解在380ml的丙酮中，与2.3ml的吡啶、10.3g的醋酸钠、28ml的水以及7.6g的N-溴代琥珀酰亚胺混合，然后在冰浴温度下搅拌0.5小时。加入在冰水中搅拌，过滤出沉淀物，用水洗涤，沉淀物放入二氯甲烷中，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。得到17g粗产物的6-溴-18-甲基-3-氧代-15β，16β-亚甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯。该粗产物溶解在170ml的二甲基甲酰胺中，并在100℃下与6.65g的溴化锂以及7.87g的碳酸锂一起搅拌1小时。接着加入在冰水中搅拌，过滤出沉淀物，用水洗涤，沉淀物放入二氯甲烷中，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/丙酮进行色谱纯制后，得到6.5g的18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯(合成路线图
1中的化合物2)，其熔点为187℃。

[0077] 实施例2

[0078] 18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0079] 5.8g的18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯在200ml二甲基亚砜中的溶液与9.06g的三甲基碘氧化锍(sulfoxonium iodide)以及1.613g的氢化钠(55％油悬浮液)混合，然后在氩气和室温下搅拌20小时。接着加入在冰水中搅拌，变为弱酸性，过滤出沉淀物，沉淀物放入二氯甲烷中，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷/丙酮进行色谱纯制。由2-丙醇/丙酮重结晶部分III后，得到0.8g晶体状的18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯(化合物3a)，其熔点为262℃。[α]D＝+89.7°(甲醇，c＝10.15mg/ml)

[0080] 实施例3

[0081] 18-甲基-6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0082] 根据实施例2的方法，在色谱纯制后得到作为部分IV的固体状的0.9g的18-甲基-6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯(化合物3b)，其熔点为189-190℃。[α]D＝-121.4°(氯仿，c＝10.7mg/ml)及[α]D＝+137.9°(甲醇，c＝10.63mg/ml)

[0083] 实施例4

[0084] 7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0085] 在室温下向0.4g的18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯于7ml的四氢呋喃中的溶液内添加12mg的氯化铜(I)，搅拌10分钟，然后冷却至-15℃，与75mg的氯化铝混合，在该温度下搅拌30分钟，逐滴地与0.8ml的甲基溴化镁溶液(3M乙醚溶液)混合，并在-10℃下搅拌1小时。在后处理时，反应混合物在-10℃下与4N盐酸混合，在室温下搅拌1.5小时，添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。部分I重结晶后，得到182mg晶体状的7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，其熔点为250℃。[α]D＝53.1+/-0.3°(氯仿，c＝10.3mg/ml)

[0086] 实施例5

[0087] 7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0088] 根据实施例4的方法，在色谱纯制后，作为部分II得到36mg固体状的7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，其熔点为226℃。[α]D＝9.0+/-0.5°(氯仿，c＝10.2mg/ml)

[0089] 实施例6

[0090] 7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0091] 在室温下将15mg的氯化铜(I)添加至0.5g的18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-内酯在10ml四氢呋喃中的溶液内，搅拌10分钟，然后冷却至-15℃，与93mg的氯化铝混合，在该温度下搅拌30分钟，逐滴地与1.0ml的乙基溴化镁溶液(3M乙醚溶液)混合，并在-10℃下搅拌1小时。在后处理时，反应混合物在-10℃下与2N盐酸混合，在室温下搅拌0.5小时，添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制。部分I重结晶后，得到180mg晶体状的7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯，其熔点为205-208℃。[α]D＝+34.4+/-0.3°(氯仿，c＝10.3mg/ml)

[0092] 实施例7

[0093] 7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯

[0094] 根据实施例6的方法，在色谱纯制后，作为部分II得到110mg固体状的7β-乙