治疗糖尿病的罗氟司特

摘要

本发明涉及罗氟司特和/或罗氟司特-N-氧化物用于治疗糖尿病和其并发症的用途。本发明还涉及罗氟司特和/或罗氟司特-N-氧化物与其它用于治疗糖尿病的活性化合物的组合。

权利要求

1.罗氟司特或其药学上可接受的盐作为唯一的治疗物质用于制备治疗2型糖尿病的药物组合物的用途。

2.罗氟司特-N-氧化物或其药学上可接受的盐作为唯一的治疗物质用于制备治疗2型糖尿病的药物组合物的用途。

说明书

治疗糖尿病的罗氟司特

技术领域

[0001] 本发明涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐治疗2型糖尿病、1型糖尿病和预防和/或抑制糖尿病并发症发展的用途。

[0002] 此外，本发明涉及罗氟司特、其药学上可接受的盐、其N-氧化物和后者药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物的组合，也可以是含有这些组合的药物组合物、组合产品和试剂盒，以及这些组合在治疗2和/或1型糖尿病中的用途。

背景技术

[0003] 在国际专利申请WO99/14239中，公开了治疗糖尿病和肥胖症的组合物。该组合物含有至少两种活性成分A、B和C，其中A是至少一种刺激cAMP产生的激素，B是至少一种抑制环核苷分解的物质，并且C是至少一种能够刺激cGMP产生的激素。在国际专利申请WO01/35979中，公开了PDE3和PDE4抑制剂用于治疗肥胖症。在国际专利申请WO02/13798中，公开了选择性cGMP PDE5抑制剂用于治疗胰岛素抵抗综合征的用途，其中胰岛素抵抗综合征被定义为如伴形性存在的两种或多种选自血脂障碍、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病的家族史、高尿酸血症和/或痛风、procoalgulant state、动脉粥样硬化和躯干性肥胖的病态。在未经审核的德国申请DE 10150517中公开了四氢吡啶-3-酮衍生物，其尤其是可以用于治疗糖尿病。在糖尿病47，pp.570-575，1998中公开了戊氧基茶碱和咯利普兰在治疗自身免疫的糖尿病或过度产生炎性细胞因子的其它条件下是有效的。

[0004] 在全世界糖尿病呈上升趋势，其被世界卫生组织认为处于流行病的等级。糖尿病的临床表现和进展通常在地区间交替变化，并且通常在相同国家的民族间变化。现在，糖尿病影响了全世界1.51亿人口，估计在2025年将达到3亿人口。糖尿病主要有两种类型。1型(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)是由于最初自身免疫介导的胰脏β-细胞遭到破坏，导致胰岛素完全缺乏。其是儿童通常慢性病的第二位。与之对应的，2型(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不完全。本来诊断为2型糖尿病的重要个体部分会随时间发展为1型状态，其被定义为呈现抗β-细胞自身免疫。

[0005] 由于遗传因素会促成糖尿病的发生，该疾病呈现强大的家族聚集性。尽管存在胰岛素抵抗的单基因性综合症，该单基因已经被鉴定为胰岛素抵抗引起的确切基因，但是它们是相当罕见的。更普遍呈现的糖尿病是由多基因产生的。另外，存在行为上和生活方式相关的危险因素。由于坐式生活方式和肥胖症的流行，2型糖尿病普遍日益增多。在经历快速西化的人口中，糖尿病病因学中行为因素作用的一个主要论据是患病率的快速增长。该西化的转变通常伴随肥胖症的增加，体力活动的减少以及饮食摄入趋向更多卡路里、脂肪和非复合(non-complex)碳水化合物的改变。

[0006] 尽管在人体供给(例如膳食)和对营养需求(例如：锻炼)中血糖宽波动，但血糖浓度通常维持在相当窄的范围。在整夜禁食后，胰岛素不依赖性组织、大脑(50％)和内脏器官(25％)占用身体处理葡萄糖总量的最大量。胰岛素依赖性组织、脂肪组织和主要的骨骼肌负责剩余25％葡萄糖的利用。通过从肝脏释放葡萄糖，精确配伍这些基本的葡萄糖摄取。为响应餐后高血糖，刺激了胰脏胰岛素分泌，高胰岛素血症加上高血糖症的结合促进葡萄糖摄取(通过内脏的和外周的、主要肌肉、组织)，并抑制肝葡萄糖生成。因此紧随着，β-细胞、肌肉、肝脏水平的缺陷导致葡萄糖耐受和糖尿病的发展。在糖尿病中所有异常性基本上是由于在胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间出现了不平衡。糖尿病初期的特征是葡萄糖耐量降低和餐后高血糖。随着疾病的发展，可以观察到禁食高血糖。

[0007] 在NIDDM中最早期可监测的异常是人体对胰岛素相应能力的损伤。由于胰腺能够适当地增加胰岛素的分泌而弥补胰岛素抵抗，葡萄糖耐量保持正常。但是随着时间发展，β-细胞未能保持高速率的胰岛素分泌，胰岛素抵抗导致葡萄糖耐量降低并且最终发生显性糖尿病。胰脏“衰竭”的原因仍然是未知的。在NIDDM中胰岛素抵抗涉及肝脏和外周组织。在响应内源性分泌或外源性给予胰岛素中，未能正常抑制肝葡萄糖生成并减少肌肉组织的摄取。肝葡萄糖排出量的加速率主要是由于糖原异生的增加。在胰岛素作用中肌肉许多细胞缺陷已经被描述为包括胰岛素受体酪氨酸激酶活性受损、葡萄糖转换减少以及降低糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶的活性。紊乱异常性的原因是在两种主要的途径中细胞内葡萄糖清除、糖原合成和葡萄糖的氧化。在NIDDM的最早期，主要缺陷涉及无力促进胰岛素分泌和糖原的存储。其它已经提出解释葡萄糖抵抗的潜在机理包括游离脂肪酸水平的增加、慢性低级免疫系统的活化(TNFα和IL6水平的增加)、骨骼肌血流量的改变、糊精转变为其不溶性淀粉状蛋白转换率增加以及葡萄糖毒性。

[0008] 糖尿病与许多生理学疾病例如高血压和血脂障碍都相关。糖尿病还增加了大血管(冠状动脉疾病、中风、截肢)和微血管(失明、肾衰竭、神经病)疾病的风险。心肌梗塞、中风或肾衰竭是70％糖尿病病人死亡的原因。与糖尿病相关的神经病变衰竭的大量死亡率表明活性药物干涉的重要性。

[0009] 有很多方法抵制糖尿病。第一是针对内源性胰岛素敏感的改善而调整生活方式。可以通过增加体力活动并且通过饮食和行为的变化降低体重来达到该目的。不幸的是，许多非胰岛素依赖性糖尿病患者从来没有接受过足够的营养学教育或者不能遵守严格的饮食方案。

[0010] 另一个治疗方法涉及通过给予外源性胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素例如磺酰脲增加胰岛素的有效性。磺酰脲最初的作用方式是胰脏β-细胞的去极化，其是通过阻断ATP-依赖性钾通道并引发钙离子流入，这样可以刺激胰岛素分泌。胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素最经常出现的副作用是低血糖。由于胰岛素不仅仅增加血液葡萄糖的摄取，还促进脂质的合成和存储，所以还要关注体重的增加。

[0011] 双胍类中最通常使用的是二甲双胍，也被证明有效地抗血糖过多。二甲双胍减少了肝的糖原异生和基本的肝葡萄糖排出量。其严重的副作用是乳酸性酸中毒。二甲双胍的其它常见副作用是恶心和食欲减退。口服抗糖尿病剂例如硫酰脲和二甲双胍在单次治疗或联合治疗中已经显示降低了空腹血糖水平，但是在60％的患者中持续餐后高血糖，并且可能会持续增加血红蛋白A1C的水平。

[0012] α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇主要靶向于餐后高血糖。用α-葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病是基于淀粉和葡萄糖延迟的肠内降解。这些碳水化合物必须在他们通过小肠粘膜转运以前通过α-葡糖苷酶水解为单糖。该刷状缘葡糖苷酶的可逆抑制作用导致从消化道至覆盖小肠整个长度更延伸的表面区域上部的碳水化合物吸收的重新分布。这些是通过单糖的延迟吸收以及减少在餐后提高的血浆葡萄糖而实现的。α-葡糖苷酶抑制剂最普遍的副作用是碳水化合物吸收不良和胃肠道不适症状。

[0013] 另一类糖尿病药物是噻唑烷二酮类，例如罗格列酮和吡格列酮，它们是胰岛素激活剂并且通过过氧化物酶体活化增殖子受体γ(PPAR)产生作用。PPARγ主要在脂肪组织中表达，在脂肪形成和脂肪酸合成及储存修饰上发挥重要的作用。罗格列酮与PPARγ的结合导致降低了内源性葡萄糖的产生，并且增加了血糖的摄取量。其增加了骨骼肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性。用罗格列酮治疗改善的葡萄糖代谢最关联的是由于血浆中游离脂肪酸代谢降低。在脂肪组织和随后脂肪分化细胞中，PPARγ罗格列酮的刺激导致产生更多但是很小的胰岛素更敏感的脂肪细胞，并且产生更少的游离脂肪酸、TNFα和leptin。罗格列酮最常见的副作用是贫血、水肿和体重增加。

[0014] 发明详述

[0015] 本发明的一个目的是克服上述提及的一些或全部缺点，使得用于治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物组合物是有效的。

[0016] 使用式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2的化合物或其药学上可接受的盐令人惊讶地完成了治疗糖尿病。

[0017]

[0018] 或其药学上可接受的盐

[0019]

[0020] 或其药学上可接受的盐

[0021] 式1.1化合物的国际非专利药品名称(INN)为罗氟司特[3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺]。

[0022] 式1.2化合物是罗氟司特-N-氧化物[3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)苯甲酰胺]。

[0023] 与这些化合物用于PDE4-抑制剂一样，制备罗氟司特、其药学上可接受的盐和其N-氧化物描述在国际专利申请WO95/01338中。

[0024] 包括在术语“药学上可接受的盐”指的是通常由适宜的有机或无机酸与游离碱反应而制备或者由适宜的有机或无机碱与酸反应而制备的式1.1或1.2化合物的非毒性盐。可特别提及的是无机和有机酸的药理学上可接受的盐即药学技术中所用的盐。那些适宜的特别是与酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成盐。可以提及的药学上可接受的碱盐的实例有锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍 盐。

[0025] 可以理解的是式1.1和式1.2的化合物和它们药学上可接受的盐可以以它们药学上可接受的溶剂化物形式存在，并且特别是它们水合物的形式。

[0026] 在术语“2型和/或1型糖尿病以及糖尿病并发症”中，2型糖尿病代表非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)且1型糖尿病代表胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。通常与2型糖尿病相关的是一种或多种代谢综合症、肥胖症、胰岛素抵抗、血脂障碍和病理学的葡萄糖耐量(pathological glucosetolerance)。2型和/或1型糖尿病患者出现血压增加程度的变化，胆固醇和/或甘油三酯水平的增加，尿酸水平的增加以及促血凝固因子水平的增加。因此糖尿病并发症是高血压、高脂血症、高尿酸血症、痛风和过高血液凝固性，也就是异常增加在血管内形成血块的趋向。这些病症还被认为与微血管疾病一样是动脉粥样硬化大血管的危险因素。动脉粥样硬化大血管疾病包括心肌梗塞、中风和截肢。微血管疾病包括失明、肾脏病和神经衰弱。

[0027] 术语“有效量”指的是用于治疗2型和/或1型糖尿病并且预防和/或抑制糖尿病并发症发展的治疗有效量。在联合治疗的情况下，“有效量”指的是有效治疗2型和/或1型糖尿病的联用对象的总量。

[0028] “患者”包括人类和其它哺乳动物。

[0029] 现在已经发现式1.1化合物和/或式1.2化合物降低了餐后高血糖和禁食高血糖。

[0030] 其优于仅改善禁食或餐后高血压的胰岛素促分泌素、双胍类和葡糖苷酶抑制剂。与胰岛素和胰岛素促分泌素相反，式1.1化合物和/或式1.2化合物不会诱发低血糖。

[0031] 因此，本发明第一方面是式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗2型和/或1型糖尿病的药物组合物的用途。

[0032] 本发明进一步的方面是式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗2型和/或1型糖尿病并且预防和/或抑制糖尿病并发症发展的药物组合物的用途。

[0033] 本发明的另一方面是式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗选自新陈代谢、肥胖症、胰岛素抵抗、血脂障碍和病理学的葡萄糖耐量(pathological glucosetolerance)病症的药物组合物的用途。

[0034] 本发明进一步涉及治疗2型和/或1型糖尿病的方法，包括对需要的患者给予有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0035] 本发明还涉及治疗2型和/或1型糖尿病并且预防和/或抑制糖尿病并发症发展的方法，包括对需要的患者给予有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0036] 此外，本发明涉及治疗选自新陈代谢、肥胖症、胰岛素抵抗、血脂障碍和病理学的葡萄糖耐量(pathological glucose tolerance)病症的方法，包括对需要的患者给予有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0037] 本发明的另一方面是降低餐后高血糖的方法，包括对需要的患者给予延长时间有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0038] 本发明的另一方面是降低禁食高血糖的方法，包括对需要的患者给予延长时间有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0039] 本发明还涉及降低餐后高血糖和禁食高血糖的方法，包括对需要的患者给予延长时间有效量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐。

[0040] 术语“延长时间”代表至少3天重复给予活性成分，更优选至少5天，最优选至少10天。

[0041] 本发明进一步涉及随时可用的药物组合物，该组合物中含有作为活性化合物(＝治疗剂)的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐，此外还含有随时可用药物组合物可以用于治疗2型和/或1型糖尿病及糖尿病并发症事实的证明。

[0042] 罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐用于单次治疗的给药方式、剂型和剂量：

[0043] 罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐可以以许多种剂型的方式给药。它们包括例如液体、半固体剂型，例如液体溶液(可注射的且不溶性的溶液)，分散液或混悬液、片剂、丸剂、粉末、脂质体或栓剂。优选的剂型依据于预期给药的方式和联合给药的对象。

[0044] 罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐最优选的给药方式是口服。在一个优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐通过静脉输注或静脉注射给药。在进一步优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐通过肌肉注射或皮下注射给药。其它的给药途径还需要观察，包括例如鼻内的以及经皮的途径，还包括吸入给药。

[0045] 典型地，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐可以以含有罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受盐与至少一种药学上可接受助剂结合的药物组合物形式给药。

[0046] 使用本身已知且本领域技术人员熟悉的方法制备该药物组合物。使用罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐的药物组合物或者优选使用与至少一种药学上可接受的助剂结合的形式，例如以片剂、包衣片、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式，有利地是活性化合物的含量在0.1至99.9wt％之间，优选5至95wt％，更优选20至80wt％，选择适宜的助剂、药物的给药形式(例如持续释放剂型或肠道剂型)能够准确地适合于活性化合物和/或期望能达到的起始作用。

[0047] 基于本领域技术人员的专业知识他们很熟悉适合于期望药物制剂的助剂。作为药学上可接受的助剂，可以使用已知适合于制备药物组合物的任何助剂。它们的实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂、甜味剂和染料。特别是，使用适合于期望剂型和期望给药方式的助剂类型。

[0048] 罗氟司特或罗氟司特-N-氧化物适宜的口服制剂公开在国际专利申请WO03/70279中。

[0049] 本领域技术人员已知活性化合物的最佳剂量可以根据体重、年龄以及患者的一般状况和他/她对活性化合物的反应行为的作用而变化。在每种情况下，基于本领域技术人员的知识，很容易确定需要的最佳剂量以及给予活性化合物的方式。

[0050] 在3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)口服给药的情况下，每日剂量(对于成人患者来说)的范围从每天50至1000μg，优选每天50至500μg，优选每日给药一次。

[0051] 在3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)静脉给药的情况下，每日剂量(对于成人患者来说)的范围从每天50至500μg，优选每天150至300μg。

[0052] 式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物一起给药。关于这一点“一种或多种”其它活性化合物表示优选1或2种其它的活性化合物。

[0053] 在下述列表中提供了在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的这些其它活性化合物的非限制性实例：

[0054] -胰岛素和胰岛素类似物

[0055] -胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

[0056] -磺酰脲物质

[0057] -双胍类

[0058] -α-葡糖苷酶抑制剂

[0059] -噻唑烷二酮类

[0060] -氯茴苯酸物质

[0061] -二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂

[0062] -PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂

[0063] -辅酶A抑制剂

[0064] -抗肥胖症物质，例如食欲抑制剂、饱满感增加物质和增加能量消耗药物和它们药学上可接受的盐。

[0065] 因此本发明进一步的方面为：

[0066] 包含适量式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐、适量一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中第一量和第二量一起包括治疗2型和/或1型糖尿病的有效量，并且上述提及的组合物是用于治疗2型和/或1型糖尿病。

[0067] 本发明另一方面提供了式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐结合用于制备治疗2型和/或1型糖尿病的药物组合物、组合产品或试剂盒的用途。

[0068] 式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐可以同时、顺序或单独给药。为达到该效果，联用的活性化合物可以以单一制剂(药物组合物)或独立制剂(组合产品或试剂盒)形式配制。

[0069] 因此，根据本发明进一方面，提供了药剂配方中含有适量式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐、适量一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受助剂的药物组合物，其中第一量和第二量一起包括治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。

[0070] 上述提及的药物组合物提供了式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐以混合物而给药，并且因此作为单一制剂出现。

[0071] 可以选择的是，式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或药学上可接受的盐可以如独立制剂存在，其中至少一种那些制剂含有式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和至少一种含有一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐。

[0072] 此外，进一步提供：

[0073] 一种组合产品包括组分：(A)适量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐；(B)适量的一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐；和任选(C)适量的另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其药学上可接受的盐；其中第一、第二和任选存在的第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量，并且其中每一个组分(A)、(B)和(C)与至少一种药学上可接受的助剂按配方制成混合物。

[0074] 一种试剂盒包括组分：(A)包括适量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的助剂的混合物的药剂配方；(B)包括一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的助剂的混合物的药剂配方；以及(C)包括适量的另一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的助剂的混合物的药剂配方，其中第一、第二和任选存在的第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量。

[0075] 可以通过在一个剂型，例如以单一胶囊、片剂或注射液下，对需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者给予根据本发明的组合物从而完成式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐的同时给药。

[0076] 组分(A)、(B)和任选存在(C)组分的组合产品还可以是通过连续或独立于治疗2型和/或1型糖尿病过程给药的试剂盒。

[0077] 可以通过在多重独立的剂型，例如以独立胶囊、片剂或注射液下，对需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者给予根据本发明的组分(A)、(B)和任选存在(C)组分的组合产品或试剂盒从而完成式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的衍生物的连续或独立给药。

[0078] 可选择地，一种或两种组分(A)、(B)和任选存在的组分(C)可以制成如片剂或胶囊，其它给药的组分可以制成例如注射剂或吸入剂。

[0079] 根据本发明，在给予组分(A)、(B)和任选存在的组分(C)的组合产品或试剂盒(例如，需要一个接一个吞咽片剂的时间)之间顺序给药包括一段较短的时间。

[0080] 根据本发明，在给予组分(A)、(B)和任选存在的组分(C)的组合产品或试剂盒之间单独给药包括一段相对较短和相对较长的时间。但是，为了本发明的目的，给予至少一种组分时，同时另一组分仍然对治疗的患者有效。在本发明优选的一个实施方案中，治疗患者的效果是协同的效果。

[0081] 可以是根据本发明的药物组合物、组合产品或试剂盒的形式联合给予式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐，使得有效治疗2型和/或1型糖尿病。并且在一个优选的实施方案中优于单独使用任一个物质。而且，在一个特别优选的实施方案中，式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐联合给药显示了治疗2型和/或1型糖尿病的协同功效。

[0082] 在此使用的术语“协同的”指的是式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐在根据本发明的药物组合物、联用药物或试剂盒中联用具有治疗2型和/或1型糖尿病大于它们个体效果总和的效果。本发明实施例的协同效果包括治疗2型和/或1型糖尿病其它预料不到的优点。这样的优点可以包括但是不限于减低一种或多种联用活性化合物需要的剂量，减少一种或多种联用活性化合物的副作用或者在需要2型和/或1型糖尿病治疗的患者中表现出对一种或多种联用活性化合物的耐受性。

[0083] 式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的衍生物联合给药还可以有效地用于减少独立剂量需要的数目，因而改善需要2型和/或1型糖尿病治疗患者的顺应性。

[0084] 本发明进一步的方面是根据本发明的药物组合物、药物组合或试剂盒用于制备治疗2型和/或1型糖尿病的药剂产品的用途。

[0085] 本发明进一步的方面是治疗2型和/或1型糖尿病的方法，包括对需要的患者给予药物组合物，该药物组合物的制剂配方包括适量式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐，适量一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受助剂。

[0086] 本发明的另一方面是治疗2型和/或1型糖尿病的方法，包括对需要的患者给予包括以下组分的组合产品：

[0087] (A)适量的式1.1化合物或其药学上可接受的盐和/或式1.2化合物或其药学上可接受的盐；

[0088] (B)适量一种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物或其药学上可接受的盐；并且任选地

[0089] (C)适量的更多的用于治疗2型和/或1型糖尿病的活性化合物或其药学上可接受的盐，

[0090] 其中第一、第二和任选存在的第三量一起包括用于治疗2型和/或1型糖尿病的有效量；其中每一个组分(A)、(B)和任选存在的组分(C)与至少一种药学上可接受的助剂混合制备；并且其中组分(A)、(B)和任选存在的组分(C)连续或单独给药。

[0091] 如上述已经提及的用于药物组合物的其它抗糖尿病化合物的实例，根据本发明的组合产品和试剂盒选自下述组：

[0092] -胰岛素和胰岛素类似物

[0093] -胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

[0094] -磺酰脲物质

[0095] -双胍类

[0096] -α-葡糖苷酶抑制剂

[0097] -PPAR激动剂

[0098] -噻唑烷二酮类

[0099] -氯茴苯酸物质

[0100] -二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂

[0101] -PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂

[0102] -糊精类似物

[0103] -辅酶A抑制剂

[0104] -抗肥胖症物质，例如食欲抑制剂、饱满感增加物质和增加能量消耗药物和它们药学上可接受的盐。

[0105] 在本发明的一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物选自：

[0106] -胰岛素和胰岛素类似物

[0107] -胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

[0108] -磺酰脲物质

[0109] -双胍类

[0110] -α-葡糖苷酶抑制剂

[0111] -PPAR激动剂

[0112] -噻唑烷二酮类

[0113] -氯茴苯酸物质

[0114] -二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂

[0115] -PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂

[0116] -糊精类似物

[0117] -辅酶A抑制剂

[0118] -抗肥胖症物质，例如食欲抑制剂、饱满感增加物质和增加能量消耗药物和它们药学上可接受的盐。

[0119] 在本发明的另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰岛素。胰岛素的具体实例包括但不限于Humulin [单组分人胰岛素注射液(rDNA来源)]]、Novolin [单组分人胰岛素注射液，(rDNA来源)]、Velosulin BR[人类缓冲常规胰岛素，(rDNA来源)]和Exubera [单组分人胰岛素，吸入]。

[0120] 在本发明另一个实施方案中，在治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰岛素类似物或其药学上可接受的盐。胰岛素类似物的具体实例选自由novarapid、地特胰岛素、赖脯人胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液和LYS-Pro胰岛素组成的组。

[0121] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其药学上可接受的盐。胰高血糖素样肽-1受体激动剂的具体实例包括但不限于BIM-51077(CAS-No.275371-94-3)、EXENATIDE(CAS-No.141758-74-9)、CJC-1131(CAS-No.532951-64-7)、LIRAGLUTIDE(CAS-No.20656-20-2)和ZP-10(CAS-No.320367-13-3)。优选的胰高血糖素样肽-1受体激动剂是EXENATIDE。

[0122] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是磺酰脲类或其药学上可接受的盐。磺酰脲类的具体实例包括但
不限于甲苯磺丁脲(CAS-No.000064-77-7)、甲磺氮卓脲(CAS-No.001156-19-0)、格 列 吡 嗪 (CAS-No.029094-61-9)、 氨 磺 丁 脲 (CAS-No.000339-43-5)、 唑磺 卓 脲 (CAS-No.025046-79-1)、 格 列 生 脲 (CAS-No.032797-92-5)、 甲 磺冰 脲 (CAS-No.026944-48-9)、 格 列 本 脲 (CAS-NO.010238-21-8)、 格 列 喹酮 (CAS-No.033342-05-1)、格 列 美 脲 (CAS-No.093479-97-1) 和 格 列 齐 特(CAS-No.021187-98-4)。

[0123] 在本发明的另一个实施方案中，甲苯磺丁脲的药学上可接受的盐是甲苯磺丁脲的钠盐。在本发明的另一个实施方案中，格列喹酮的药学上可接受的盐是格列喹酮钠盐。

[0124] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是双胍类物质或其药学上可接受的盐。双胍类物质的具体实例包括但不限于二甲双胍(CAS-No.000657-24-9)。

[0125] 在本发明的另一个实施方案中，二甲双胍的药学上可接受的盐是二甲双胍的一盐酸化物。

[0126] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是α-葡糖苷酶抑制剂或其药学上可接受的盐。α-葡糖苷酶抑制剂的具体实例包括但不限于阿卡波糖(Cas-No.056180-94-0)、米格列醇(CAS-No.072432-03-2)、伏格列波糖(CAS-No.083480-29-9) 。

[0127] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PPAR-激动剂或其药学上可接受的盐。PPAR-激动剂的具体实例包括但 不 限 于 MURAGLITAZAR(CAS-No.331741-94-7)、罗 格 列 酮 (CAS-NO.122320-73-4)、比 格 列 酮(CAS-No.111025-46-8)、RAGAGLITAZAR(CAS-NO.222834-30-2)、法 格 立 他扎 (CAS-No.196808-45-4)、TESAGLITAZAR(CAS-No.251565-85-2)、NAVEGLITAZAR(CAS-No.476436-68-7)、NETOGLITAZONE(CAS-NO.161600-01-7)、RIVOGLITAZONE(CAS-NO.185428-18-6)、K-111(CAS-No.221564-97-2)、GW-677954(CAS-No.622402-24-8)、FK-614(CAS-No193012-35-0)和(-)-降脂酰胺(CAS-No.024136-23-0)。优选的PPAR-激动剂是罗格列酮和吡格列酮。

[0128] 在本发明的另一个实施方案中，罗格列酮的药学上可接受的盐是罗格列酮马来酸盐。在本发明的另一个实施方案中，RIVOGLITAZONE的药学上可接受的盐是RIVOGLITAZONE一盐酸化盐。在本发明的另一个实施方案中，K-111的药学上可接受的盐是K-111钠盐。在本发明的另一个实施方案中，吡格列酮的药学上可接受的盐是吡格列酮二盐酸化盐。

[0129] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是氯茴苯酸物质或其药学上可接受的盐。氯茴苯酸物质的具体实例包括但不限于瑞格列奈(CAS-No.135062-02-1)、那格列奈(CAS-No.105816-04-4)和米格列奈(CAS-No.145375-43-5)。

[0130] 在本发明的另一个实施方案中，米格列奈的药学上可接受的盐是米格列奈的一钾盐或钙盐。

[0131] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是二肽基肽酶IV抑制剂或其药学上可接受的盐。二肽基肽酶IV抑制剂的具体实例包括但不限于SITAGLIPTIN(CAS-No.486460-32-6)、SAXAGLIPTIN(CAS-No.361442-04-8)、VILDAGLIPTIN(CAS-No.274901-16-5)、DENA-GLIPTIN(CAS-No.483369-58-0)、P32/98(CAS-No.251572-70-0)和NVP-DPP-728(CAS-No.247016-69-9)。

[0132] 在本发明的另一个实施方案中，SITAGLIPTIN的药学上可接受的盐是SITAGLIPTIN磷酸盐。在本发明的另一个实施方案中，P32/98的药学上可接受的盐是P32/98盐酸盐。

[0133] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐。PDE5抑制剂的具体实例包括但 不 限 于 西 地 那 非(CAS-No.139755-83-2)、VARDENAFIL(CAS-No.224785-90-4)和TADALAFIL(CAS-No.171596-29-5)。

[0134] 在本发明的另一个实施方案中，西地那非的药学上可接受的盐是西地那非半枸橼酸盐、枸橼酸盐或者甲磺酸盐。特别优选的西地那非枸橼酸盐。在本发明的另一个实施方案中，VARDENAFIL的药学上可接受的盐是VARDENAFIL一盐酸盐或VARDENAFIL二盐酸盐。

[0135] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂或它们药学上可接受的盐。根据本发明使用的PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂可以在US20020160939、WO2003037432、US2004220186、WO2005/003129、WO2005012485、WO2O05120514和WO03077949中找到。

[0136] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是糊精类似物或其药学上可接受的盐。糊精类似物的具体实例包括但不限于普兰林肽(CAS-No.151126-32-8)。

[0137] 在本发明的另一个实施方案中，普兰林肽的药学上可接受的盐是普兰林肽醋酸盐。

[0138] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是辅酶A抑制剂或其药学上可接受的盐。辅酶A抑制剂的具体实例包括但不限于乙莫克舍(CAS-No.082258-36-4)。

[0139] 在本发明的另一个实施方案中，治疗2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物是抗肥胖症药物或其药学上可接受的盐。抗肥胖症药物的具体实例包括但不限 于HMR-1426(CAS-No.262376-75-0)、CETILISTAT(CAS-No.282526-98-1)、西 布 曲 明(CAS-No.106650-56-0)。

[0140] 在本发明的另一个实施方案中，HMR-1426的药学上可接受的盐是HMR-1426盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，西布曲明的药学上可接受的盐是西布曲明盐酸盐。

[0141] 关于式1.1和/或式1.2化合物优选组合的更多详情记载于表1中：

[0142] 表1：

[0143]INN或研究代码 结构/化学名称
BIM-51077 L-组氨酰基-2-甲基内氨酰-L-谷氨酰基-
甘氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰-L-
苏氨酰基-L-丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-
缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪
氨酰基-L-亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰
基-L-谷氨酰胺酰基-L-内氨酰-L-内氨酰
-L-赖氨酰-L-谷氨酰基-L-苯基内氨酰-
L-异亮氨酰基-L-内氨酰-L-色氨酰基-L
-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-赖氨酰-2-甲
基内氨酰-L-精氨酰胺
EXENATIDE L-组氨酰甘氨酰基-L-谷酰胺甘氨酰基-L-
苏氨酰基-L-苯基内氨酰-L-苏氨酰基-L-
丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-亮氨酰基-L-
丝氨酰基-L-赖氨酰-谷氨酰胺酰基-L-甲
硫氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷
氨酰基-L-内氨酰-L-缬氨酰基-L-精氨酰
基-L-leuycl-L-苯基内氨酰-L-异亮氨酰
基-L-谷氨酰基-L-色氨酰基-L-亮氨酰基
-L-赖氨酰-L-天冬酰胺酰glycl甘氨酰基-L
-脯氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基甘氨
酰基-L-内氨酰-L-脯氨酰基-L-脯氨酰基
-L-脯氨酰基-L-丝氨酸酰胺

[0144]INN或研究代码 结构/化学名称
CJC-1131 L-组氨酰基-D-内氨酰-L-α-谷氨酰基甘
氨酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰-L-苏
氨酰基-L-丝氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L
-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-
酪氨酰基-L-亮氨酰基-L-α-谷氨酰基甘氨
酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-内氨酰-L-内氨
酰-L-赖氨酰-L-α-谷氨酰基-L-苯基内
氨酰-L-异亮氨酸-L-内氨酰-L-色氨酰基
-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-赖氨酰甘氨
酰基-L-精氨酰-N6-[2-[2-[2-[3-(2，5
-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰
胺基乙氧基]乙氧基]乙酰基]-L-lysin-酰胺
LIRAGLUTIDE L-组氨酰基-L-内氨酰-L-谷氨酰基-甘氨
酰基-L-苏氨酰基-L-苯基内氨酰-L-苏氨
酰基-L-丝氨酰基-L-天冬氨酰基-L-缬氨
酰基-L-丝氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰
基-L-亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L
-谷氨酰胺酰基-L-内氨酰-L-内氨酰-
Nepsilon-(Nalpha-十六醛-γ-L-谷氨酰基)
-L-赖氨酰-L-谷氨酰基-L-苯基内氨酰-
L-异亮氨酰基-L-内氨酰-L-色氨酰基-L
-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-甘
氨酰基-L-精氨酰基-甘氨酸
ZP-10 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser
-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-
Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp
-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-
Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys
-Lys-Lys-NH2

[0145]

[0146]

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]

[0151]

[0152]

[0153]

[0154]

[0155]

[0156]

[0157] 关于制剂的附加信息，列举于表1的胰高血糖素样肽受体激动剂适合的剂型和剂量范围可以在下述专利/专利申请中找到：WO0334331、EP0981611、EP1180121、WO9808871和WO0104156。

[0158] 列举于表1的磺酰脲类物质甲苯磺丁脲、甲磺氮卓脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、唑磺卓脲；格列生脲、甲磺冰脲、格列本脲、格列喹酮、格列美脲和格列齐特是商业上可以获得的。本领域技术人员熟悉这些化合物的适合剂型和剂量范围。

[0159] 列举于表1的双胍类物质二甲双胍是商业上可以获得的。本领域技术人员熟悉这些化合物的适合剂型和剂量范围。

[0160] 列举于表1的α-葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖是商业上可以获得的。本领域技术人员熟悉这些化合物的适合剂型和剂量范围。

[0161] 关于制剂的附加信息，列举于表1的PPAR-激动剂适合的剂型和剂量范围可以在下述专利/专利申请中找到：WO0121602、EP03306228、EP0658161、EP0193256、WO9919313、WO9731907、WO9962870、WO0140169、WO02100813、EP0604983、EP0745600、WO9615784、WO0259098、EP0882718和EP1183020。

[0162] 列举于表1的二甲双胍类物质瑞格列奈、那格列奈和米格列奈是商业上可以获得的。本领域技术人员熟悉这些化合物的适合剂型和剂量范围。

[0163] 关于制剂的附加信息，列举于表1的DPP IV抑制剂适合的剂型和剂量范围可以在下述专利/专利申请中找到：WO03004498、WO0168603、WO0034241、WO0302531、WO9961431和WO9919998。

[0164] 关于制剂的附加信息，列举于表1的PDE5抑制剂适合的剂型和剂量范围可以在下述专利/专利申请中找到：WO0213798，WO0260422和WO2004082667。

[0165] 关于制剂的附加信息，列举于表1的糊精类似物普兰林肽适合的剂型和剂量范围可以在EP0567626中找到。

[0166] 关于制剂的附加信息，列举于表1的ETOXOMIR、HMR-1426、CETILISTAT和西布曲明适合的剂型和剂量范围可以在下述专利/专利申请中找到：EP0046590、WO0018749、EP1144395和EP0397831。

[0167] 在治疗中2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物的“药学上可接受的盐”不限于上述给出的具体实施例。该术语指的是这些化合物的非毒性盐。这些药学上可接受的盐通常由适宜的有机或无机酸与游离碱反应而制备，或者由适宜的有机或无机碱与游离酸反应而制备。可特别提及的是无机和有机酸的药理学上可接受的盐即药学技术中所用的盐。那些适宜的特别是与酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成盐。可以提及的药学上可接受的碱盐的实例有锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍 盐。

[0168] 可以理解的是在治疗中2型和/或1型糖尿病中使用的其它活性化合物和它们药学上可接受的盐可以以它们药学上可接受的溶剂化物形式存在，并且特别是它们水合物的形式。

[0169] 给药方式、剂型和剂量的组合：

[0170] 根据本发明该组合可以通过任何适宜的途径给药，例如经口服、舌下的、口腔的、静脉的、动脉的、肌内的、皮下的、皮内的、局部的、经皮的、鼻内的、腹膜内的、直肠的或阴道的途径，通过吸入或吹入给药。

[0171] 片剂、包衣片(糖衣片)、丸剂、扁胶囊、胶囊剂(小胶囊)、颗粒剂、溶液、乳剂和混悬液是适宜口服给药的实例。特别是，所述的剂型可以适用于例如肠道剂型、速释剂型、缓释剂型、多次剂量剂型、延迟释放剂型或持续释放剂型。例如可以通过给片剂包衣、通过在不同条件(例如pH条件)下分解的层将片剂分离为不同的隔室或者通过将活性成分与生物可降解聚合物结合而制备所述剂型。

[0172] 吸入给药中优选使用的是气溶胶。该气溶胶是液-气分散、固-气分散或者液/固混合-气分散。

[0173] 可以通过气溶胶发生装置产生气溶胶，该装置例如干粉吸入装置(DPIs)、加压的压力定量气雾剂(PMDIs)和喷雾器。依据给药活性成分的种类，气溶胶发生装置可以含有粉末、溶液或分散液形式的活性化合物。粉末可以含有一种或多种下述助剂，例如载体、稳定剂和填充剂。除溶剂外，溶液可以含有的一种或多种下述助剂，例如：抛射剂、增溶剂(共溶剂)、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、张力调节剂、防腐剂和芳香剂。除分散剂以外，该分散液可以含有的一种或多种下述助剂，例如：抛射剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂和芳香剂。载体的实例包括但不限于糖类，例如乳糖和葡萄糖。抛射剂的实例包括但不限于氟代烃，例如1，1，1，2-四氟乙烯和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。

[0174] 该气溶胶粒子(固态、液态或固态/液态颗粒)的颗粒大小优选小于100μm，更优选范围从0.5至10μm，特别是范围从2至6μm(D50 value，由激光衍射测量)。

[0175] 胃肠外的给药方式例如静脉、动脉、肌内、皮下、皮内和腹膜内给药，优选使用溶液(例如无菌溶液、等渗溶液)。优选通过注射或输注技术给药。

[0176] 含有罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐和/或一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物和至少一种药学上可接受助剂的药物组合物(制剂)，可以由本领域技术人员熟知的例如通过溶解、混合、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、截留或者冻干的方法制备。

[0177] 作为药学上可接受的助剂，可以使用适宜制备药物组合物(制剂)已知的任何助剂。它们的实例包括但不限于溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂、甜味剂和染料。特别是，使用适合于期望剂型和期望给药方式的助剂类型。

[0178] 根据本发明优选的联合给药方式依据于具体联合给药的对象。

[0179] 如上述提及的罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐可以以许多种剂型的方式给药。它们包括例如液体、半固体剂型，例如液体溶液(可注射的且不溶性的溶液)，分散液或混悬液、片剂、丸剂、粉末、脂质体或栓剂。该优选的剂型依据于预期给药的方式和联合给药的对象。

[0180] 罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐最优选的给药方式是口服。在一个优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐通过静脉输注或静脉注射给药。在进一步优选的实施方案中，罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐通过肌肉注射或皮下注射给药。其它的给药途径还需要观察，包括例如鼻内的以及经皮的途径，还包括吸入给药。

[0181] 与罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐联合使用的其它活性成分优选的给药方式要依据于具体物质。例如EXENATIDE、BIM-51077、CJC-1131、ZP-10或普兰林肽优选的给药方式是经皮下注射。像甲苯磺丁脲、甲磺氮卓脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、唑磺卓脲、格列生脲、甲磺冰脲、格列本脲、格列喹酮、格列美脲和格列齐特、二甲双胍、阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖、罗格列酮、匹格列酮、RAGAGLITAZAR、法格立他扎、NAVEGLITAZAR、NETOGLITAZONE、RIVOGLITAZONE、K-111、GW-677954、FK-614、(-)-降脂酰胺、瑞格列奈、那格列奈和米格列奈、SITAGLIPTIN、SAXAGLIPTIN、VILDAGLIPTIN、DENAGLIPTIN、P32/98、NVP-DPP-728、西地那非、伐地那非、TADALAFIL、乙莫克舍、HMR-1426、CETILISTAT和西布曲明化合物优选的给药方式是口服。关于与罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐联合使用的其它活性成分优选给药方式的进一步信息概括在下述表2中。

[0182] 作为联合治疗部分，根据本发明罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐和/或一种或多种用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物通常是用于单次治疗的数量级，这样更有可能基于相互影响和相互增强的个体行为，减少联合给予罗氟司特、罗氟司特一N一氧化物或者它们药学上可接受的盐和一种或多种通常用于治疗2型和/或1型糖尿病的其它活性化合物各自的剂量。

[0183] 如上提及的在3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)口服给药的情况下，单次治疗每日剂量(对于成人患者来说)的范围从每天50至500μg，优选每日给药一次。在3-环丙基甲氧基层-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)静脉给药的情况下，每日剂量(对于成人患者来说)的范围从每天50至500μg，优选每天150至300μg。

[0184] 关于与罗氟司特、罗氟司特-N-氧化物或者它们药学上可接受的盐联合使用的活性化合物优选给药方式和典型剂量(用于单次治疗)的进一步信息概括在下述表2中。

[0185] 表2：优选的给药途径和剂量：

[0186]INN或研究代码 优选治疗 优选的给药途径 用于单次治疗的典型
每日剂量(剂量范围)
胰岛素/胰岛素类似物 I型糖尿病 皮下注射 在要求时
II型糖尿病
EXUBERA I型糖尿病 吸入 在要求时
II型糖尿病
BIM-51077 II型糖尿病 皮下注射
EXENATIDE II型糖尿病 皮下注射 10-20μg
CJC-1131 II型糖尿病 皮下注射 ≈200μg
ZP-10 II型糖尿病 皮下注射
甲苯磺丁脲 II型糖尿病 口服 0.5至2.0g
甲磺氮卓脲 II型糖尿病 口服 100至150mg
格列吡嗪 II型糖尿病 口服 5至40mg，
优选5至20mg
氨磺丁脲 II型糖尿病 口服 一直到17mg/μg
唑磺卓脲 II型糖尿病 口服 2至16mg
格列生脲 II型糖尿病 口服
甲磺冰脲 II型糖尿病 口服 12.5至75mg
格列本脲 II型糖尿病 口服 1.75至10.5mg
格列喹酮 II型糖尿病 口服 15至120mg
格列美脲 II型糖尿病 口服 1至6mg

[0187]格列齐特 II型糖尿病 口服 30至120mg
二甲双胍 II型糖尿病 口服 1000至3800mg
阿卡波糖 II型糖尿病 口服 150至600mg，
优选150至300mg
米格列醇 II型糖尿病 口服 150至300mg
伏格列波糖 II型糖尿病 口服 0.6至0.9mg
MURAGLTIAZAR II型糖尿病 口服或注射 2.5至5mg
罗格列酮 II型糖尿病 口服 4至8mg
吡格列酮 II型糖尿病 口服 15至45mg
RAGAGLITAZAR II型糖尿病 口服 0.1至10mg
法格立他扎 II型糖尿病 口服 0.5至10mg
TESAGLITAZAR II型糖尿病 口服 0.5至1mg
NAVEGLITAZAR II型糖尿病 口服 0.004至1.2mg
NETOGLITAZONE II型糖尿病 口服
RIVOGLITAZONE II型糖尿病 口服
K-111 II型糖尿病 口服 10至20mg
GW-677954 II型糖尿病 口服 2.5至20mg
FK-614 II型糖尿病 口服 ≈150至200mg
(一)-降脂酰胺 II型糖尿病 口服 ≈1000mg
瑞格列奈 II型糖尿病 口服 0.5至16mg
那格列奈 II型糖尿病 口服 180至540mg
米格列奈 II型糖尿病 口服 40mg/餐
SITAGLIPTIN II型糖尿病 口服 ≈100mg

[0188]INN或研究代码 优选治疗 优选的给药途径 用于单次治疗的典型
每日剂量(剂量范围)
SAXAGLIPTIN II型糖尿病 口服 ≈10mg
VILDAGLIPTIN II型糖尿病 口服 25至100mg
DENAGLIPTIN II型糖尿病 口服
P32/98 II型糖尿病 口服
NVP-DPP-728 II型糖尿病 口服 300mg
西地那非 II型糖尿病 口服 50至100mg
I型糖尿病
VARDENFIL II型糖尿病 口服 2.5至20mg
I型糖尿病
TADALAFIL II型糖尿病 口服 10至20mg
I型糖尿病
普兰林肽 II型糖尿病 皮下注射 20至120μg
I型糖尿病
乙莫克舍 II型糖尿病 口服 10至50mg
HMR-1426 II型糖尿病 口服
CETILISTAT II型糖尿病 口服 120至920mg
西布曲明 II型糖尿病 口服 10至150mg

[0189] 实施例

[0190] 表3：优选的组合

[0191]实施例编号 组合
1 罗氟司特 人体胰岛素
2 罗氟司特-N-氧化物 人体胰岛素
3 罗氟司特 胰岛素类似物
4 罗氟司特-N-氧化物 胰岛素类似物

[0192]5 罗氟司特 BIM-51077
6 罗氟司特-N-氧化物 BIM-51077
7 罗氟司特 EXENATIDE
8 罗氟司特-N-氧化物 EXENATIDE
9 罗氟司特 CJC-1131
10 罗氟司特-N-氧化物 CJC-1131
11 罗氟司特 ZP-10
12 罗氟司特-N-氧化物 ZP-10
13 罗氟司特 甲苯磺丁脲
14 罗氟司特-N-氧化物 甲苯磺丁脲
15 罗氟司特 甲苯磺丁脲钠
16 罗氟司特-N-氧化物 甲苯磺丁脲钠
17 罗氟司特 甲磺氮卓脲
18 罗氟司特-N-氧化物 甲磺氮卓脲
19 罗氟司特 格列吡嗪
20 罗氟司特-N-氧化物 格列吡嗪
21 罗氟司特 氨磺丁脲
22 罗氟司特-N-氧化物 氨磺丁脲
23 罗氟司特 唑磺卓脲
24 罗氟司特-N-氧化物 唑磺卓脲
25 罗氟司特 格列生脲
26 罗氟司特-N-氧化物 格列生脲
27 罗氟司特 甲磺冰脲
28 罗氟司特-N-氧化物 甲磺冰脲

[0193]29 罗氟司特 格列本脲
30 罗氟司特-N-氧化物 格列本脲
31 罗氟司特 格列喹酮
32 罗氟司特-N-氧化物 格列喹酮
33 罗氟司特 格列喹酮钠
34 罗氟司特-N-氧化物 格列喹酮钠
35 罗氟司特 格列美脲
36 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲
37 罗氟司特 格列齐特
38 罗氟司特-N-氧化物 格列齐特
39 罗氟司特 二甲双胍
40 罗氟司特-N-氧化物 二甲双胍
41 罗氟司特 盐酸二甲双胍
42 罗氟司特-N-氧化物 盐酸二甲双胍
43 罗氟司特 阿卡波糖
44 罗氟司特-N-氧化物 阿卡波糖
45 罗氟司特 米格列醇
46 罗氟司特-N-氧化物 米格列醇
47 罗氟司特 伏格列波糖
48 罗氟司特-N-氧化物 伏格列波糖
49 罗氟司特 MURAGLTIAZAR
50 罗氟司特-N-氧化物 MURAGLTIAZAR
51 罗氟司特 罗格列酮
52 罗氟司特-N-氧化物 罗格列酮
53 罗氟司特 马来酸罗格列酮
54 罗氟司特-N-氧化物 马来酸罗格列酮
55 罗氟司特 吡格列酮
56 罗氟司特-N-氧化物 吡格列酮
57 罗氟司特 二盐酸吡格列酮
58 罗氟司特-N-氧化物 二盐酸吡格列酮
59 罗氟司特 RAGAGLITAZAR
60 罗氟司特-N-氧化物 RAGAGLITAZAR
61 罗氟司特 法格立他扎
62 罗氟司特-N-氧化物 法格立他扎
63 罗氟司特 TESAGLITAZAR
64 罗氟司特-N-氧化物 TESAGLITAZAR
65 罗氟司特 NAVEGLITAZAR
66 罗氟司特-N-氧化物 NAVEGLITAZAR
67 罗氟司特 NETOGLITAZONE
68 罗氟司特-N-氧化物 NETOGLITAZONE
69 罗氟司特 RIVOGLITAZONE
70 罗氟司特-N-氧化物 RIVOGLITAZONE
71 罗氟司特 盐酸RIVOGLITAZONE
72 罗氟司特-N-氧化物 盐酸RIVOGLITAZONE
73 罗氟司特 K-111
74 罗氟司特-N-氧化物 K-111

[0194]75 罗氟司特 K-111钠
76 罗氟司特-N-氧化物 K-111钠
77 罗氟司特 GW-677954
78 罗氟司特-N-氧化物 GW-677954
79 罗氟司特 FK-614
80 罗氟司特-N-氧化物 FK-614
81 罗氟司特 (-)-降脂酰胺
82 罗氟司特-N-氧化物 (-)-降脂酰胺
83 罗氟司特 瑞格列奈
84 罗氟司特-N-氧化物 瑞格列奈
85 罗氟司特 那格列奈
86 罗氟司特-N-氧化物 那格列奈
87 罗氟司特 米格列奈
88 罗氟司特-N-氧化物 米格列奈
89 罗氟司特 米格列奈钾
90 罗氟司特-N-氧化物 米格列奈钾
91 罗氟司特 米格列奈钙
92 罗氟司特-N-氧化物 米格列奈钙
93 罗氟司特 SITAGLIPTIN
94 罗氟司特-N-氧化物 SITAGLIPTIN
95 罗氟司特 磷酸SITAGLIPTIN
96 罗氟司特-N-氧化物 磷酸SITAGLIPTIN
97 罗氟司特 SAXAGLIPTIN
98 罗氟司特-N-氧化物 SAXAGLIPTIN

[0195]实施例编号 组合
99 罗氟司特 VILDAGLIPTIN
100 罗氟司特-N-氧化物 VILDAGLIPTIN
101 罗氟司特 DENAGLIPTIN
102 罗氟司特-N-氧化物 DENAGLIPTIN
103 罗氟司特 P32/98
104 罗氟司特-N-氧化物 P32/98
105 罗氟司特 延胡索酸P32/98
106 罗氟司特-N-氧化物 延胡索酸P32/98
107 罗氟司特 盐酸P32/98
108 罗氟司特-N-氧化物 盐酸P32/98
109 罗氟司特 NVP-DPP-728
110 罗氟司特-N-氧化物 NVP-DPP-728
111 罗氟司特 西地那非
112 罗氟司特-N-氧化物 西地那非
113 罗氟司特 枸橼酸西地那非
114 罗氟司特-N-氧化物 枸橼酸西地那非
115 罗氟司特 半枸橼酸西地那非
116 罗氟司特-N-氧化物 半枸橼酸西地那非
117 罗氟司特 甲磺酸西地那非
118 罗氟司特-N-氧化物 甲磺酸西地那非
119 罗氟司特 VARDENFIL
120 罗氟司特-N-氧化物 VARDENFIL

[0196]121 罗氟司特 盐酸VARDENFIL
122 罗氟司特-N-氧化物 盐酸VARDENFIL
123 罗氟司特 二盐酸VARDENFIL
124 罗氟司特-N-氧化物 二盐酸VARDENFlL
125 罗氟司特 TADALAFIL
126 罗氟司特-N-氧化物 TADALAFIL
127 罗氟司特 普兰林肽
128 罗氟司特-N-氧化物 普兰林肽
129 罗氟司特 醋酸普兰林肽
130 罗氟司特-N-氧化物 醋酸普兰林肽
131 罗氟司特 乙莫克舍
132 罗氟司特-N-氧化物 乙莫克舍
133 罗氟司特 HMR-1426
134 罗氟司特-N-氧化物 HMR-1426
135 罗氟司特 CETILISTAT
136 罗氟司特-N-氧化物 CETILISTAT
137 罗氟司特 西布曲明
138 罗氟司特-N-氧化物 西布曲明
139 罗氟司特 盐酸西布曲明
140 罗氟司特-N-氧化物 盐酸西布曲明

[0197] 表4：优选的三重组合：

[0198]实施例编号 三重组合
141 罗氟司特 二甲双胍 人体胰岛素
142 罗氟司特-N-氧化物 二甲双胍 人体胰岛素
143 罗氟司特 盐酸二甲双胍 人体胰岛素
144 罗氟司特-N-氧化物 盐酸二甲双胍 人体胰岛素
145 罗氟司特 罗格列酮 人体胰岛素
146 罗氟司特-N-氧化物 罗格列酮 人体胰岛素
147 罗氟司特 马来酸罗格列酮 人体胰岛素
148 罗氟司特-N-氧化物 马来酸罗格列酮 人体胰岛素
149 罗氟司特 罗格列酮 二甲双胍
150 罗氟司特-N-氧化物 罗格列酮 二甲双胍
151 罗氟司特 马来酸罗格列酮 二甲双胍
152 罗氟司特-N-氧化物 马来酸罗格列酮 二甲双胍
153 罗氟司特 马来酸罗格列酮 盐酸二甲双胍
154 罗氟司特-N-氧化物 马来酸罗格列酮 盐酸二甲双胍
155 罗氟司特 吡格列酮 胰岛素
156 罗氟司特-N-氧化物 吡格列酮 胰岛素
157 罗氟司特 二盐酸吡格列酮 胰岛素
158 罗氟司特-N-氧化物 二盐酸吡格列酮 胰岛素
159 罗氟司特 吡格列酮 二甲双胍
160 罗氟司特-N-氧化物 吡格列酮 二甲双胍
161 罗氟司特 吡格列酮 盐酸二甲双胍
162 罗氟司特-N-氧化物 吡格列酮 盐酸二甲双胍
163 罗氟司特 二盐酸吡格列酮 二甲双胍
164 罗氟司特-N-氧化物 二盐酸吡格列酮 二甲双胍

[0199]165 罗氟司特 二盐酸吡格列酮 盐酸二甲双胍
166 罗氟司特-N-氧化物 二盐酸吡格列酮 盐酸二甲双胍
167 罗氟司特 格列美脲 胰岛素
168 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 胰岛素
169 罗氟司特 格列美脲 二甲双胍
170 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 二甲双胍
171 罗氟司特 格列美脲 盐酸二甲双胍
172 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 盐酸二甲双胍
173 罗氟司特 格列美脲 罗格列酮
174 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 罗格列酮
175 罗氟司特 格列美脲 马来酸罗格列酮
176 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 马来酸罗格列酮
177 罗氟司特 格列美脲 吡格列酮
178 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 吡格列酮
179 罗氟司特 格列美脲 二盐酸吡格列酮
180 罗氟司特-N-氧化物 格列美脲 二盐酸吡格列酮

[0200] 药理学(单药)

[0201] 模型

[0202] 在研究中使用从M&B NS(8680 Ry，Denmark)获得的10至11周龄的雌性C57BLKs db/db小鼠。每笼圈养十只小鼠，使得其能够自由取水并进行啮齿类标准实验室饮食(chow3433，Provimi Kliba SA，4303Kaiseraugst，Switzerland)。

[0203] 实验记录

[0204] 让小鼠适应局部动物装置1周时间，并在开始研究的3至7天前获取眶后血样。

[0205] 每天早晨分别给予小鼠赋形剂、罗氟司特或者罗氟司特-N-氧化物。罗氟司特或者罗氟司特-N-氧化物混悬在4％甲基纤维素中，并且使用口腔饲用&定药量配针管(外径：1.5mm，TSE GmbH，61350 BadHomburg，德国)经由口腔进行管饲法。每次施予的剂量为10ml/kg体重的体积。

[0206] 在用罗氟司特或者罗氟司特-N-氧化物处理前或处理期间，计算每只动物食物(chow 3433)和水的日摄取量(每日食物总摄取量除以动物的数量)。

[0207] 10天的研究：每天早晨分别给予小鼠赋形剂、罗氟司特或者罗氟司特-N-氧化物。在第9天，给药1小时后去除实验室动物的标准饮食，使得小鼠禁食24小时。在第10天，给予小鼠赋形剂、罗氟司特或者罗氟司特-N-氧化物1小时后，通过口服1g/kg/10ml葡萄糖评价葡萄糖耐量。在施用葡萄糖之前和15分钟之后采取血样并测量葡萄糖(accu-chek，Roche Diagnostics GmbH，68298Mannheim，Germany)水平。

[0208] 结果

[0209] 表5显示了应用罗氟司特-N-氧化物之前或期间小鼠在一天(24小时时间)中的食物摄取量：

[0210] 表5：

[0211]第一次分别给予赋形剂、 分别给予赋形剂、
罗氟司特-N-氧化物之 罗氟司特-N-氧化物的每日
前每日(24小时时间) (24小时时间)食物摄取量[g/小鼠]
食物摄取量[g/小鼠]
天数 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8
赋形剂(4％甲基 5.2 5.7 5.8 5.6 5.7 5.7 5.4 5.5 5.5 5.8 5.9 5.1 5.1纤维素)
罗氟司特-N- 6.0 5.9 6.4 6.4 6.4 5.7 5.4 5.8 5.5 5.6 5.8 5.4 5.5氧化物-1mg/kg
罗氟司特-N- 5.5 6.4 6.4 6.1 6.1 4.9 4.9 4.5 4.5 4.6 4.9 4.3 4.2氧化物-3mg/kg
罗氟司特-N- 6.0 6.2 6.4 6.4 6.5 2.9 3.3 3.5 2.9 3.0 3.1 2.6 3.8氧化物-10mg/kg
罗氟司特-N- 5.8 6.4 6.5 6.2 6.3 1.4 0.9 1.2 0.8 0.9 1.1 0.7 0.6氧化物-30mg/kg

[0212] [天数“-1”表示第一次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之前的24小时期间；天数“1”表示第一次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之后的24小时期间；天数“2”表示第二次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之后的24小时期间；等等]

[0213] 表6显示了应用罗氟司特-N-氧化物之前或期间小鼠在一天(24小时时间)中的水摄取量：

[0214] 表6：

[0215]第一次分别给予赋形剂、 分别给予赋形剂、
罗氟司特-N-氧化物之 罗氟司特-N-氧化物的每日
前每日(24小时时间) (24小时时间)水摄取量[g/小鼠]
水摄取量[g/小鼠]
天数 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8
赋形剂(4％
甲基 7.9 8.8 6.5 6.9 6.7 7.2 7.7 * 9.0 8.5 8.1 7.9 8.1
纤维素)
罗 氟 司
特-N- 9.2 9.4 8.4 7.9 8.6 7.6 6.9 * 7.1 8.0 7.7 8.5 7.2
氧 化
物-1mg/kg
罗 氟 司
特-N- 9.8 4.3 7.6 7.6 9.1 5.1 5.9 * 5.9 5.7 5.4 5.4 5.2
氧 化
物-3mg/kg
罗 氟 司
特-N- 12.1 9.6 7.9 8.2 9.6 2.9 3.5 * 3.2 3.7 3.3 3.0 4.1
氧 化
物-10mg/kg
罗 氟 司 *
特-N- 10.1 12.4 10.0 9.4 10.1 2.3 2.4 2.6 3.0 2.9 3.3 2.5
氧 化
物-30mg/kg
*由于技术的人为现象(technical artefact)没有数值

[0216] [天数“-1”表示第一次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之前的24小时期间；天数“1”表示第一次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之后的24小时期间；天数“2”表示第二次给予赋形剂/罗氟司特-N-氧化物之后的24小时期间；等等]

[0217] 表7显示了应用葡萄糖以前和应用15分钟后的血糖水平，小鼠用罗氟司特处理10天。

[0218] 表7

[0219]血糖[mg/ml] 血糖[mg/ml]
(给予葡萄糖之前) (给予葡萄糖15分钟后)
赋形剂(4％甲基纤维素) 360 574