具有CXCR3拮抗活性的杂环取代的哌嗪

摘要

本申请公开了一种具有式1所示通用结构的化合物，或该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：式1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如文中的定义。还公开了一种使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，如对某些疾病与病症，如炎症(非限定性实例包括牛皮癣)、自身免疫性疾病(非限定性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限定性实例包括同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性治疗。

权利要求

1.由结构式2-7中任一个表示的化合物及其药学上可接受的盐：其中：

3 30 30

R 选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、卤素、-N(R )2、-OR 和-CF3；

6 30 30 30

R 选自H、C1-C6烷基、卤素、-N(R )2、-OR 和-NR C(＝O)(C1-C6烷基)；

8

所述R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C6-C10芳基)

31 31

(C1-C6烷基)、C5-C10环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝

31 31 31 31

O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 和-C(＝O)-(C6-C10芳基)-卤素；

9

所述R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、C5-C10环烷基、-C(＝O)N(H)

30 30 31 30 30 31R 、-C(＝O)C1-C6烷基、-N(H)R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )

30

和-SO2N(H)R ；

10

R 选自H、C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(C1-C6烷基)、(C1-C6)羟基烷基和羰基；

11

R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、C5-C10环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)、(C6-C10芳基)(C1-C6烷基)、氨基甲酰基、

31 30 31

CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-OR 、卤素、＝O和-C(＝O)R ；

12 30

R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、-CN、-C(＝O)N(R )2、-(CH2)

31 31

qOH、-(CH2)qOR 和-S(O2)R ；

20

所述R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、

31 31 31 31 31

OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)

31 31 31 30 30 30 30qSO2NHR 、-C2-C4炔基 C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C( ＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝ O)

31 30 30 31 30 30 30R 、-NHC( ＝ O)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)OR 、-N(R )C( ＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)

30 30 30 31

N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2和-OSO2(R )，L为C或N；

式4中的 为单键或双键；

Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(C＝O)(O-(C1-C6烷基))-；

m为0-2；

n为0-4；

q为1或2；且

11

其中R 的所述杂芳基为包含5至10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个所述杂芳基的环原子为氮、氧或硫；

11

其中R 的所述杂环基为包含3至10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中一个或多个所述杂环基的环原子为氮、氧或硫；

11

其中R 的所述杂环烯基为包含5至10个环原子的部分不饱和单环或部分不饱和多环环系，其中一个或多个环原子为氮、氧或硫原子。

2.具有选自以下的结构式的化合物：或其药学上可接受的盐。

3.权利要求2的化合物，所述化合物选自或其药学上可接受的盐。

4.一种具有以下结构式的化合物

或其药学上可接受的盐。

5.权利要求4的化合物，其中所述盐为甲磺酸盐。

6.权利要求1的化合物，所述化合物为纯化合物的形式。

7.一种药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种药学上可接受的载体组合的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

8.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的药物中的用途。

9.权利要求8的用途，其中所述化合物与CXCR3受体结合。

10.权利要求8的用途，其中所述疾病为炎症。

11.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的药物中的用途。

12.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。

13.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防移植排斥的药物中的用途。

14.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、移植排斥、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、结核样麻风和癌症的疾病的药物中的用途。

15.权利要求14的用途，其中所述炎性疾病是炎性肠病或牛皮癣。

说明书

具有CXCR3拮抗活性的杂环取代的哌嗪

发明领域

[0001] 本发明涉及具有CXCR3拮抗剂活性的新的杂环取代的哌嗪、含一种或多种该拮抗剂的药物组合物、与其他具有趋化因子活性的化合物组合的一种或多种此等拮抗剂、与已知免疫抑制剂组合的一种或多种此等拮抗剂，其非限定性实例包括甲氨蝶呤、干扰素、环孢菌素、FK-506与FTY720，制备此等拮抗剂的方法及使用此等拮抗剂调控CXCR3活性的方法。本发明还公开了一种使用此等CXCR3拮抗剂治疗(其非限定性实例包括治标性、治愈性与预防性疗法)涉及CXCR3的疾病与病症的方法。涉及CXCR3的疾病与病症包括但不限于：
炎性疾病(牛皮癣和炎性肠病)、自身免疫性疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)、固定性药疹、皮肤迟发性过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风。CXCR3拮抗剂活性也可用于抑制肿瘤生长及移植排斥(例如：同种移植和异种移植排斥)的疗法。

[0002] 发明背景

[0003] 趋化因子属于发炎及调节白血球补充时所产生的细胞因子家族(Baggiolini，M. 等，Adv.Immunol.，55：97-179(1994)；Springer，T.A.，Annual.Rev.Physio.，57：827-872(1995)；和Schall，T.J.和K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6：865-873(1994))。
趋化因子可选择性诱导血液形成组分(红血球以外)的趋化性，该血液形成组分包括白血球，如嗜中性细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞和淋巴细胞，如T细胞与B细胞。除了刺激趋化性外，趋化因子可选择性诱导反应性细胞的其他变化，包括
2+
细胞形状的变化、细胞内游离钙离子([Ca ]i)浓度暂时提高、粒状细胞胞吐作用、整合蛋白上调、形成生物活性脂质(例如白三烯类)和与白血球活化作用有关的突发性呼吸。因此，趋化因子先启动炎性反应，造成炎症介质释出、趋化性及外渗至感染或发炎位置。

[0004] 趋化因子在一级结构上相关，且同样具有形成二硫键的四个保守的半胱氨酸。基于该保留的半胱氨酸基序，该家族可分成不同的分支，包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸通过穿插残基分隔(例如IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)；和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸为相邻的残基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunology Today，15：127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性细胞。例如CXC-趋化因子白细胞介素-8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性激活肽2(NAP-2)为嗜中性细胞的有效化学引诱剂与活化剂。称为Mig(由γ-干扰素诱发的单核因子)与IP-10(干扰素-γ诱发的10kDa蛋
白)的CXC-趋化因子在诱导活化的周边血液淋巴细胞的趋化性时特别有活性。

[0005] CC-趋化因子的选择性通常较低且可吸引多种白血球类型，包括单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、T淋巴细胞和天然杀手细胞。已鉴定出CC-趋化因子，如：人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节正常T细胞表达与分泌的活性因子(Regulated on Activation，Normal T Expressed and Secreted))和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α与MIP-1β)具有作为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂与活化剂的特性，但不显现出为嗜中性细胞的化学引诱剂。

[0006] 已克隆且鉴定出与CXC-趋化因子IP-10及Mig结合的趋化因子受体(Loetscher，M.等，J.Exp.Med.，184：963-969(1996))且称为CXCR3。CXCR3为一种具有七个跨膜结构域的G-蛋白偶合受体，并且其在活化的T细胞中表现出限制性的表达，优选为人Th1细胞中。当与适当配体结合时，趋化因子受体通过结合的G-蛋白转导胞内信号，造成细胞内钙浓度迅速升高。

[0007] 该CXCR3受体响应IP-10与Mig而介导Ca2+(钙离子)转移和趋向。CXCR3表达细胞对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性细胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)或淋巴趋化因子(lymphotactin)没有显著反应。此外，还已发现CXCR3的第三种配体：I-TAC(干扰素-诱导的T细胞α化学引诱剂)与该受体呈高亲和性结合，且介导功能性反应(Cole，K.E.等，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。

[0008] 人CXCR3在活化的T淋巴细胞中的限制性表达及CXCR3的配体选择性值得注意。该人受体在IL-2活化的T淋巴细胞中高度表达，但未在静止的T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中检测到(Qin，S.等，J.Clin.Invest.，101：746-754(1998))。受体分布的其他研究+ + + low
显示，主要由CD3 细胞表达CXCR3，包括CD95、CD45RO 与CD45RA 细胞，为一种与前述活+ +
化作用一致的表型，虽然一部分CD20(B)细胞与CD56(NK)细胞也表达该受体。其在活化的T淋巴细胞中的选择性表达也值得注意，因为有报告指出，吸引淋巴细胞(例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)的趋化因子的其他受体也由粒细胞表达，如嗜中性细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞以及单核细胞。这些结果显示，CXCR3受体涉及效应器T细胞的选择性补充作用。

[0009] CXCR3识别不常见的CXC-趋化因子，称为IP-10、Mig和I-TAC。虽然其属于CXC-亚家族，但其与嗜中性细胞的有效化学引诱剂IL-8及其他CXC-趋化因子相反，IP-10、Mig与I-TAC的主要标靶为淋巴细胞，特别是效应细胞，如活化或受刺激的T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.等，J Exp.Med.，177：18090-1814(1993)；Taub，D.D.等，J.Immunol.，155：3877-3888(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。(NK细胞为大型粒状淋巴细胞，其缺乏供抗原识别的特异性T细胞受体，但具有对抗如肿瘤细胞和病毒感染的细胞的溶胞活性)。同样地，IP-10、Mig与I-TAC缺乏ELR基序，其为可有效诱发嗜中性细胞趋化性的CXC-趋化因子的必要结合性表位(Clark-Lewis，I.等，J.Biol.Chem.266：23128-23134(1991)；Hebert，C.A.等，J.Biol.Chem.，266：18989-18994(1991)；
和 Clark-Lewis，1.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：3574-3577(1993))。 此 外，已 有报导重组体人Mig与重组体人IP-10可诱导肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中钙流动(Liao，
F.等，J Exp.Med，182：1301-1314(1995))。虽然已有报导IP-10在活体外诱导单核细胞的趋向性(Taub，D.D.等，J.Exp.Med.，177：1809-1814(1993)，其负责的受体尚未知)，但人Mig和I-TAC却表现出高度选择性，且不出现这些效应(Liao，F.等，J.Exp.Med.，182：
1301-1314(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。IP-10的表达在多种发炎组织中诱发，如：牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应和结核样麻风及肿瘤，和在动物模型研究中诱发，例如实验性肾小球肾炎，和实验性过敏性脑脊髓炎。IP-10在活体内具有有效抗肿瘤作用，此作用需依赖T细胞，且有报导其为活体内血管生成作用的抑制剂，并且可在活体外诱导NK细胞的趋化性与脱粒作用，此显示其作为NK细胞募集作用及脱粒作用的介质的角色(例如：破坏肿瘤细胞)(Luster，A.D.和P.Leder，J.Exp.Med.，178：
1057-1065(1993)；Luster，A.D.等，JExp.Med.182：219-231(1995)；Angiolillo，A.L.等，J.Exp.Med.，182：155-162(1995)；Taub，D.D. 等，J.Immunol.，155：3877-3888(1995))。
IP-10、Mig与I-TAC的表达模式不同于其他CXC趋化因子之处在于其表达分别由干扰
素-γ(IFNδ)诱发，而IL-8的表达则通过IFNδ向下调节(Luster，A.D.等，Nature，315：
672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)：223-230(1993)，Liao，F. 等，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Seitz，M. 等，J.Clin.Invest.，87：463-469(1991)；Galy，A.H.M.与H.Spits，J.Immunol.，147：3823-3830(1991)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.，187：
2009-2021(1998))。

[0010] 趋化因子被认为是长期寻找的募集淋巴细胞的介质。已发现数种CC-趋化因子诱发淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.等，FASEB J.，8：1055-1060(1994))，然而，其也对粒细胞与单核细胞具有活性(Uguccioni，M.等，Eur.J.Immunol.，25：64-68(1995)；Baggiolini，M.和C.A.Dahinden，Immunol.Today，15：127-133(1994))。其角色不同于IP-10、Mig与I-TAC，其为选择性作用在淋巴细胞上，包括活化的T淋巴细胞和NK细胞，且与CXCR3结合，为一种不会识别许多其他趋化因子且表现选择性表达模式的受体。

[0011] 就这些观察结果而言，其合理的结论为发炎损伤处特有的浸润现象的形成，例如：迟发型过度敏感性损伤、病毒感染位置和某些肿瘤为一种通过CXCR3介导且由CXCR3表达所调节的过程。淋巴细胞，特别是因激活而带有CXCR3受体的T淋巴细胞可由IP-10、Mig和/或I-TAC受到干扰素-γ的局部诱导而募集回发炎损伤处、感染位置和/或肿瘤中。
因此，CXCR3在淋巴细胞，具体而言效应细胞，如被活化或受刺激的T淋巴细胞的选择性募集作用中起某种作用。因此，活化与效应器T细胞已涉及许多疾病，如移植排斥、炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)和牛皮癣。因此，CXCR3代表用于研发新颖药物有希望的目标。

[0012] 可参见PCT公布号WO93/10091(申请人：Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其公开了下式的哌啶乙酸衍生物，其为依赖血纤维蛋白原的血小板凝集的抑制剂：

[0013]

[0014] 此系列的化合物实例为：

[0015]

[0016] 还参见PCT公布号WO9/20606(申请人：J.Uriach&CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其公开了作为血小板凝集抑制剂的下式哌嗪：

[0017]

[0018] 还参见美国专利申请US2002/0018776A1(申请人：Hancock等人，2002年2月14日公布)，其公开了治疗移植排斥的方法。

[0019] 还参见PCT公布号WO03/098185A2(申请人：Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其公开了通过检测尿中趋化因子，例如CXCR3与CCL趋化因子来诊断与预测器官移植排斥的方法。

[0020] 还参见PCT公布号WO03/082335A1(申请人：SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其公开了筛选CXCR3配体的方法，和通过检测生物试样中CXCR3配体的表达剂量来诊断2型糖尿病的方法。

[0021] 还参见PCT公布号WO02/085861(申请人：MillenniumPharmaceuticals药厂，2002年10月31日公布)，其公开了下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：

[0022]

[0023] 此系列的化合物实例为：

[0024]

[0025] 还参见PCT公布号WO03/101970(申请人：SmithKline Beecham公司，2003年12月11日公布)，其公开了下式咪唑 化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：

[0026]

[0027] 此系列的实例为：

[0028]

[0029] 还参见美国专利申请US2003/0055054A1(申请人：Medina等，2003年3月20日公布)与相关专利No.US6794379B2(申请人：Medina等，2004年9月21日公布)，其公开了具有CXCR3活性的下式化合物：

[0030]

[0031] 此系列的化合物实例为：

[0032]

[0033] 还参见美国专利6,124,319(申请人：MacCoss等，2000年9月6日授权)，其公开了用作趋化因子受体调节剂的下式化合物：

[0034]

[0035] 还参见PCT公告布号WO03/070242A1(申请人：CELLTECHR&D有限公司，2003年8月28日公布)，其公开了用作″治疗炎性疾病用趋化因子受体抑制剂″的下式化合物：

[0036]

[0037] 还参 见PCT公 告 案WO04/074287A1、WO04/074273A1、WO04/74278(申 请 人：AstraZenecaR&D2004年2月19日公布)，其公开了如下式吡啶衍生物、其制备及其在调控自身免疫性疾病上的用途：

[0038]

[0039] 其中R3为苯基，或具有一个或多个氮原子的5-或6-元芳香环。

[0040] 现在需要一种可调控CXCR3活性的化合物。例如：需要治疗与CXCR3有关的疾病与病症如炎性疾病(牛皮癣与炎性肠病)、自身免疫性疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)和移植排斥(例如同种移植和异种移植排斥)及传染性疾病、癌症和肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样麻风的新治疗方法与疗法。

[0041] 现在需要一种治疗或预防或减轻与CXCR3有关的疾病与病症的一种或多种症状的方法。需要一种采用本文所提供化合物来调控CXCR3活性的方法。

[0042] 发明概述

[0043] 在本发明的许多具体实施方案中，公开了具有式1所示通用结构的化合物：

[0044]

[0045] 式1

[0046] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

[0047] G代表5-元杂芳基或杂环烯基环，其包含至少一个-C＝N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环的环上任选还包含一个或多个选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，该部分可相同或不同，且各自独立地选择，此外其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未取代或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个9 8
或多个R 取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R 取代基取代，其中所述
8 9
R 和R 取代基可相同或不同；
3 6

[0048] R 和R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、31 30 30 30 3
卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R )、-C(＝O)N(R )2、-N(R )2、-OR 、-SO2(R
1 30 30 30 31
)、-N(R )C(＝O)N(R )2和-N(R )C(＝O)R ；
8

[0049] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、环烷基、31
芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)-芳基-卤素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)
31 31 31 31 31
qNHR 、-(CH2)qC( ＝ O)NHR 、(CH2)qC( ＝ O)OR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 或 -(CH2)
31
qSO2NHR ；
9

[0050] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、30 30
脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)OR 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝S)
30 31 31
N(R )2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)
31 31 31 31 30 30 31 30
NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-N(R )2、-N(R )S(O2)R 、-N(R )C(＝
30 30 31 30
O)N(R )2、-OR 、-SO2(R )、-SO2N(R )2、＝O和＝S；
10

[0051] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、30 31 30
杂环基、烷基芳基、芳烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R )2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-OR 、
31
卤素、＝O和-C(＝O)R ；
11

[0052] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂31 30
环烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基(carboxamide)、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-OR 、
31
卤素、＝O和-C(＝O)R ；
12 30

[0053] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R )2、-(CH2)31 31
qOH、-(CH2)qOR 和-S(O2)R ；

[0054] 环D为含有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂20
芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D未取代或任选被1-5个独立选择的R 部分取代。
20

[0055] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂31
环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)
31 31 31 31 31
qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔
31 31 30 30 30 30 30
基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝NR )NHR 、-C(＝NOH)N(R )2、-C(＝
31 30 30 30 30 31 30 30
NOR )N(R )2、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )C(＝O)
31 30 30 30 30 31 30 30 30
OR 、-N(R )C(＝NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )SO2(R )、-N(R )C(＝O)N(R )2、-N(R )
31 30 30 30 30 30 30 31
SO2(R )、-N(R )S(O)2N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-SR 、-SO2N(R )2、-SO2(R )、-OSO2(
31 30 20
R )和-OSi(R )3；或者两个R 部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且所
21
述稠合环任选被0-4个R 部分取代；

[0056] R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)31 31 31 31 31
qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30
qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝NR )NHR 、-C(＝NOH)
30 31 30 30 30 30 31
N(R )2、-C( ＝ NOR )N(R )2、-C( ＝ O)OR 、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)R 、-NHC( ＝ O)
30 30 31 30 30 30 30 31 30
N(R )2、-N(R )C(＝O)OR 、-N(R )C(＝NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )SO2(R )、-N(R )
30 30 31 30 30 30 30 30
C(＝O)N(R )2、-N(R )SO2(R )、-N(R )S(O)2N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-SR 、-SO2N(
30 31 31 30
R )2、-SO2(R )、-OSO2(R )和-OSi(R )3；

[0057] Y选自共价键、-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝13 13 30 30
O)-、-C(＝O)-(CHR )-、-C(＝O)-(CHR )r-、-C(＝NR )-、-C(＝N-OR )-、-CH(C(＝
30 13 13 13 13 13 13
O)NHR )-、CH-杂芳基-、-C(R R )rC(R )＝C(R )-、-(CHR )rC(＝O)-和-(CHR )rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；

[0058] R13部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳31 30
基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)
30 30 30 31 30 30 31 31
N(R )2、-(CHR )qOH、-(CHR )qOR 、-(CHR )qNH2、-(CHR )qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30
qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-NH2、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)N(R )2、-N(R )
31 30 30 31
SO2(R )、-OH、OR 、-SO2N(R )2和-SO2(R )；

[0059] R30部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-环烷基烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)O-烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；

[0060] R31部分可相同或不同，各自独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；

[0061] m为0-4；

[0062] n为0-4；

[0063] 各个q可相同或不同，各自独立地选自1-5；和

[0064] r为1-4；

[0065] 前提条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可相互任选结合形成环。

[0066] 在另一实施方案中，本发明公开了一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

[0067] G代表5-元杂芳基或杂环烯基环，其包含至少一个-C＝N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环的环上任选还包含一个或多个选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，该部分可相同或不同，且各自独立地选择，此外其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未取代或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个9 8
或多个R 取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R 取代基取代，其中所述
8 9
R 和R 取代基可相同或不同；

[0068] R3和R6部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、31 30 30 30 3
卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R )、-C(＝O)N(R )2、-N(R )2、-OR 、-SO2(R
1 30 30 0 31
)、-N(R )C(＝O)N(R )2和-N(R3)C(＝O)R ；

[0069] R8部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、环烷基、31 31 31
芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、
31 31 31 31
(CH2)qC(＝O)OR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 或-(CH2)qSO2NHR ；

[0070] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、30 30
脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R )2、-C(＝S)N(R )2、-C(＝
31 31 31
O) 烷 基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC( ＝ O)NHR 、-(CH2)
31 31 31 30 30 31 30 30
qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-N(R )2、-N(R )S(O2)R 、-N(R )C(＝O)N(R )2、-O
30 31 30
R 、-SO2(R )、-SO2N(R )2、＝O和＝S；

[0071] R10部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、30 31 30
杂环基、烷基芳基、芳烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R )2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-OR 、
31
卤素、＝O和-C(＝O)R ；

[0072] R11部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂31 30
环烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基(carboxamide)、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-OR 、
31
卤素、＝O和-C(＝O)R ；

[0073] R12部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)31 31
qOH、-(CH2)qOR 和-S(O2)R ；

[0074] 环D为含0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳20
基、杂环烯基或杂环基环，其中环D未取代或任选被1-5个独立选择的R 部分取代；

[0075] R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂31
环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)
31 31 31 31 31
qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔
31 31 30 30 30 30 30
基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝NR )NHR 、-C(＝NOH)N(R )2、-C(＝
31 30 30 30 30 31 30 30
NOR )N(R )2、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )C(＝O)
31 30 30 30 30 31 30 30 30
OR 、-N(R )C(＝NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )SO2(R )、-N(R )C(＝O)N(R )2、-N(R )
31 30 30 30 30 30 30 31
SO2(R )、-N(R )S(O)2N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-SR 、-SO2N(R )2、-SO2(R )、-OSO2(
31 30 20
R )和-OSi(R )3；或者两个R 部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且所
21
述稠合环任选被0-4个R 部分取代；

[0076] R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)31 31 31 31 31
qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30
qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝NR )NHR 、-C(＝NOH)
30 31 30 30 30 30 30
N(R )2、-C( ＝ NOR )N(R )2、-C( ＝ O)OR 、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)R 、-NHC( ＝ O)
30 30 31 30 30 30 30 31 30
N(R )2、-N(R )C(＝O)OR 、-N(R )C(＝NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )SO2(R )、-N(R )
30 30 31 30 30 30 30 30
C(＝O)N(R )2、-N(R )SO2(R )、-N(R )S(O)2N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-SR 、-SO2N(
30 31 31 30
R )2、-SO2(R )、-OSO2(R )和-OSi(R )3；

[0077] Y 选 自 -(CR13R13)r-、-CHR13C( ＝ O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C( ＝30 30 30 13 13 13
O)-、-C(＝NR )-、-C(＝N-OR )-、-CH(C(＝O)NHR )-、CH-杂芳基-、-C(R R )rC(R )＝
13 13 13
C(R )-、-(CHR )rC(＝O)-和-(CHR )rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；

[0078] R13部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳30 30 30
基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-(CHR )
30 31 30 30 31 31 31
qOH、-(CHR )qOR 、-(CHR )qNH2、-(CHR )qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)
31 31 30 30 30 30 31
qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-NH2、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)N(R )2、-N(R )SO2(R )、-OH、
30 30 31
OR 、-SO2N(R )2和-SO2(R )；

[0079] R30部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；

[0080] R31部分可相同或不同，各自独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；

[0081] m为0-4；

[0082] n为0-4；

[0083] 各个q可相同或不同，各自独立地选自1-5；和

[0084] r为1-4；

[0085] 前提条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选相互结合形成环。

[0086] 术语″G表示包含至少一个-C＝N-部分的5-元杂芳基或杂环烯基环″是指G表示(但不限于)如下列部分：二氢咪唑、咪唑、二氢 唑、 唑、二氢 二唑、 二唑、二氢噻唑、噻唑、三唑、四唑等。这些部分可任选在一个或多个环碳原子上被一个或多个上述
9 8
R 基团取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个上述R 基团取代。

[0087] 本发明还提供了下式的化合物

[0088]

[0089] 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一实施方案中，该药学上可接受的盐为该化合物的甲磺酸盐。

[0090] 本发明另一特征为一种药物组合物，其包含作为活性成份的至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

[0091] 本发明提供一种制备式1化合物的方法，以及治疗疾病的方法，例如：治疗(例如治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病与病症，例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、眼睛炎症或干眼症、传染性疾病与肿瘤。本发明提供一种治疗需要这种治疗的患者所患CXCR3趋化因子所介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0092] 本发明提供了治疗疾病的方法，例如：治疗(例如治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病与病症，如：炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病及癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发性过敏反应、眼睛炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风，其包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非类固醇抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如环孢菌素与甲氨蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇，如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其他趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药与治疗药。

[0093] 本发明还提供一种调控(抑制或促进)需要这种治疗的个体的发炎反应的方法。该方法包括给予有这种需要的个体治疗有效量的可抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如小有机分子)。还公开一种抑制或阻断需要这种治疗的患者所患T-细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0094] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患炎性肠病(如：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0095] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患炎性肠病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向治疗剂(如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤。

[0096] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0097] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、霉酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。

[0098] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。

[0099] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮质类固醇、倍他米松、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松龙、etonercept与英夫利昔单抗。

[0100] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：非类固醇抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱天蛋白酶(ICE)抑制剂与适合治疗类风湿性关节炎的其他化合物。

[0101] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患牛皮癣的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物与富马酸盐。

[0102] 还公开了一种治疗需要这种治疗的患者所患眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房眼内发炎、干燥综合征(Sjogren′s syndrome))或干眼症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。

[0103] 还公开了一种为需要这种治疗的患者所患选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发性过敏反应、眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房眼内发炎与干燥综合征(Sjogren′s syndrome))、结核样麻风与癌症，这些方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0104] 本发明还提供一种为需要这种治疗的患者所患选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发性过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，这些方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非类固醇抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药与治疗剂。

[0105] 发明详述

[0106] 文中所用术语具有其一般定义，且这些术语每次出现时，其含义均分别独立。除非本文中另有说明，否则下列定义适用于本说明书及权利要求书。化学名称、通用名与化学结构式可互换用于描述相同结构式。除非本文中另有说明，否则这些定义适用于该术语本身或与其他术语的组合。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″及″羟基烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。

[0107] 除非本文中另有说明，否则应理解如上述及本说明书中使用的下列名词具有下列定义：

[0108] “酰基″指H-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、环烯基-C(＝O)-或环炔基-C(＝O)-，其中各种基团如上所述。母体部分利用羰基碳原子连接。优选酰基包含低级烷基。合适酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。

[0109] “烯基″指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选烯基的链中具有约2至约12个碳原子；且更优选链中包含约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)连接在直链烯基链上。″低级烯基″是指链中包含约2至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烯基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、氨基磺酰基、卤基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限定性实例包括醛)、氨基甲酰基(carboxamido)(即氨基甲酰基(amido)、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)
NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷基硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限定性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

[0110] “烷基″指脂族烃基，所述基团可为直链或支链或其组合且链中包含约1至约20个碳原子。优选烷基链中包含约1至约12个碳原子。更优选烷基链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)连接直链烷基链。″低级烷基″指链中包含约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可被一个或多个相同或不同取代基取代，各取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、巯基(thio)、烷基硫基、烷基硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限定性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合适烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。

[0111] “烷基杂芳基″指烷基-杂芳基-基团，其中烷基如上定义且通过杂芳基连接母体部分。

[0112] “烷基氨基″指-NH2或-NH3+基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上定义的烷基置换。通过氮连接母体部分。

[0113] “烷基芳基″指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基如文中所述。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限定性实例包括邻甲苯基、对甲苯基与二甲苯基。通过芳基连接母体部分。

[0114] “烷基硫基″指烷基-S-基团，其中烷基如文中所述。合适烷基硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基与庚硫基。通过硫连接母体部分。

[0115] “烷基硫基羧基″指烷基-S-C(＝O)O-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。通过羧基连接母体部分。

[0116] “烷基磺酰基″指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基连接母体部分。

[0117] “烷基亚磺酰基″指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。通过亚磺酰基连接母体部分。

[0118] “炔基″指包含至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2至约12个碳原子；且更优选为链中包含约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接直链炔基链。″低级炔基″指链中包含约2至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。合适炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。

[0119] “烷氧基″指烷基-O-基团，其中烷基如上定义。合适烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羟基。通过醚氧键连接母体部分。

[0120] “烷氧基羰基″指烷基-O-C(＝O)-基团。合适烷氧基羰基的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。

[0121] “氨基烷基″指胺-烷基-基团，其中烷基如上定义。优选氨基烷基包含低级烷基。合适氨基烷基的非限定性实例包括氨基甲基与2-二甲基氨基-2-乙基。通过烷基连接母体部分。

[0122] “脒基″指-C(＝NR)NHR基团。R基团的定义为H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通过碳连接母体部分。

[0123] “芳烷基″或″芳基烷基″指芳基-烷基-，其中芳基与烷基如上定义。优选芳烷基包含连接在芳基上的低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括苯甲基、2-苯乙基与萘甲基。通过烷基连接母体部分。

[0124] “芳烯基″指芳基-烯基-，其中芳基与烯基如上所述。优选芳烯基包含低级烯基。合适芳烯基的非限定性实例包括2-苯乙烯基与2-萘乙烯基。通过烯基连接母体部分。

[0125] “芳烷基硫基″指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上所述。合适芳烷基硫基的非限定性实例为苄基硫基。通过硫连接母体部分。

[0126] “芳烷基氧基″指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上所述。通过氧基连接母体部分。

[0127] “芳烷基氧基羰基″指芳烷基-O-C(＝O)-基团。合适芳烷基氧基羰基的非限定性实例为苄基氧基羰基。通过羰基连接母体部分。

[0128] “芳酰基″指芳基-C(＝O)-基团，其中芳基如上所述。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限定性实例包括苯甲酰基与1-与2-萘甲酰基。

[0129] “芳基″(有时候缩写为″Ar″)指芳族单环或多环系，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一个或多个本文所定义的相同或不同″环系取代基″取代。合适芳基的非限定性实例包括苯基与萘基。

[0130] “芳氧基″指芳基-O-基团，其中芳基如上所述。合适芳氧基的非限定性实例包括苯氧基与萘氧基。通过醚氧连接母体部分。

[0131] “芳基磺酰基″指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基连接母体部分。

[0132] “芳基亚磺酰基″指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基连接母体部分。

[0133] “芳硫基″指芳基-S-基团，其中芳基如上所述。合适芳硫基的非限定性实例包括苯硫基与萘硫基。通过硫连接母体部分。

[0134] “羧烷基″指烷基-C(＝O)O-基团。通过羧基连接母体部分。

[0135] 氨基甲酸基与脲取代基指分别在酰胺相邻位置上分别带有氧与氮的基团；代表性氨基甲酸基与脲取代基包括如下：

[0136]

[0137] “环烷基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个如上定义可相同或不同的″环系取代基″取代。适合的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限定性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。

[0138] “环烯基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系。优选环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个如上定义可相同或不同″环系取代基″取代。合适的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限定性实例为降冰片烯基。术语″环烯基″还指诸如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等的部分。

[0139] “卤素″(或卤基)指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

[0140] “卤代烷基″指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的卤基置换。

[0141] “杂芳基″指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如：氮、氧或硫，其为单一原子或这些原子的组合。优选杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个如本文定义的相同或不同″环系取代基″取代。在杂芳基字根前面的前缀：氮杂、氧杂或硫杂分别指包含至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮或硫原子可任选氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异 唑基、异噻唑基、 唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

[0142] “杂环烯基″指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的部分不饱和单环或部分不饱和多环环系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其为单一原子或这些原子的组合。优选杂环烯基包含约5至约6个环原子与1-3个双键。优选杂环烯基还包含至少一个-C＝N作为环的一部分。″杂环烯基″可任选被一个或多个如文中定义的相同或不同″环系取代基″取代。在杂环烯基字根前面的前缀：氮杂、氧杂或硫杂分别指包含至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基(heteroacryl)的氮或硫原子可任选氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限定性实例包括二氢咪唑基、二氢 唑基、二氢 二唑基、二氢噻唑基等。

[0143] “杂环基″(或杂环烷基)指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，环系中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫，其为单一原子或这些原子的组合。优选杂环基包含约5至约6个环原子。在杂环基字根前面的前缀：氮杂、氧杂或硫杂分别指包含至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被一个或多个如文中定义的相同或不同的″环系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、 唑烷基、咪唑烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二 烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。还包括包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的环系，其中环系中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其为单一原子或这些原子的组合，且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。适合的单环氮杂杂环(亦即氮杂杂环基)基团的非限定性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基、二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4，5-三唑基等。合适的氧杂杂环(即氧杂杂环基)基团的非限定性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适的多环氧杂杂环基的非限定性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适合的单环硫杂杂环(即硫杂杂环基)基团的非限定性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。

[0144] “杂芳烷基″指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如上定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通过烷基连接母体部分。

[0145] “杂芳烯基″指杂芳基-烯基-，其中杂芳基与烯基如上定义。优选的杂芳烯基包含低级烯基。合适杂芳烯基的非限定性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接母体部分。

[0146] “羟基烷基″指HO-烷基-，其中烷基如上定义。优选羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。通过烷基连接母体部分。

[0147] “羟肟酸基″指烷基-C(＝O)NH-O-基团。通过氧基连接母体部分。

[0148] “环系取代基″指连接在芳香或非芳族环系上的取代基，例如：置换环系上可利用的氢原子。环系取代基可相同或不同，各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限定性实例包括醛)、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、肼基、羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷 基、-NH-S(O)2芳 基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、巯基、烷基硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限定性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。

[0149] “螺烷基″指这样的亚烷基，其中烷基的两个碳原子连接母分子基团的一个碳原子上，从而形成3至11个原子的碳环或杂环。代表性结构式包括实例如下：

[0150]

[0151] 本发明的螺烷基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如文中定义。

[0152] “环系取代基″还指3至7个环原子的环，其可包含1或2个杂原子，通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基环上两个环氢原子而连接在该芳基、杂芳基或杂环基环上。其非限定性实例包括：

[0153] 等。

[0154] 术语″任选被取代″指任选在可用的一个或多个位置上被特定的基团、基团或部分取代。

[0155] 就化合物中部分(非限定性实例包括：取代基、基团或环)数量而言，除非本文中另有说明，否则词组″一个或多个″与″至少一个″指在化学上容许存在多个部分的条件下可存在的部分，且这些部分的最大数量将取决于本领域技术人员的知识。优选1至3个取代基，或更优选1至2个取代基，其中至少一个位于对位。

[0156] 文中所用术语″组合物″包括包含指定量的指定成份的产品，以及由该指定量的指定成份直接或间接形成的任何产品。

[0157] 代表键的直线——通常指可能的异构体的混合物或其中之一，其非限定性实例包括：包含(R)-与(S)-立体化学性，例如：

[0158] 包含 和

[0159] 虚线(----)代表任选键。

[0160] 延伸至环系的直线，例如：

[0161]

[0162] 表示该直线(键)可连接在任何可取代的环原子上，其非限定性实例包括碳、氮及硫环原子。

[0163] 如本领域所熟知，自特定原子延伸的键在末端没有示出部分时，表示甲基通过该键连接于该原子，除非本文中另有说明。例如：

[0164] 代表

[0165] 还应注意，在文中、流程、实施例、结构式及任何表中任何价数未满的杂原子均视为带有一个或多个氢原子以满足该价数。

[0166] 本文还包括本发明化合物的前药与溶剂合物。本文中使用的术语″前药″代表为药物前体的化合物，当给予受试者时，其会经由代谢或化学过程，进行化学转化，形成式1化合物或其盐和/或溶剂合物。有关前药的讨论见于T.Higuchi和V.Stella的″作为新型传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)″(1987)A.C.S.研讨会系列第14卷，和″药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers inDrug Design)″(1987)Edward B.Roche编辑，美国药学会与Pergamon出版社，二者通过引用结合至本文中。

[0167] 本申请中包括可依可逆性反应转化成式1化合物的″代谢共轭物″，例如：糖苷酸化合物与硫酸盐。

[0168] “有效量″或″治疗有效量″指本发明化合物或组合物可有效拮抗CXCR3，因而在合适患者体内产生所需治疗效果的用量。

[0169] “哺乳动物″指人与其他哺乳动物。

[0170] “患者″包括人与动物。

[0171] “溶剂合物″指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。某些例子中，可分离出溶剂合物，例如：当晶状固体的晶格中结合有一个或多个溶剂分子时。″溶剂合物″包括溶液相与可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限定性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂分子为H2O的溶剂合物。通常，溶剂化形式等同非溶剂化形式，且包括在本发明范围内。

[0172] 式1化合物所形成的盐也在本发明范围内。除非文中另有说明，否则式1化合物应理解为包括其盐。本文所用术语″盐″代表与无机酸和/或有机酸类形成的酸性盐，及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物同时包含碱性部分(如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如，但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐″)且均包括在文中所用术语″盐″中。优选药学上可接受(非限定性实例包括：无毒性，生理上可接受)的盐，虽然其他盐也适用。式1化合物的盐的形成可通过例如：式1化合物与一定量(如等当量)酸或碱在介质中(如可使盐沉淀的介质中或在水性介质中)反应后，冷冻干燥。通常认为适合于由碱性(或酸性)药用化合物形成药学上适用的盐的酸(与碱)在以下文献中讨论，例如：S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)：1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33：201-217：Anderson等，″医学化学实实践(ThePractice of Medicinal Chemistry)″(1996)，纽约Academic Press出版社；“橙皮书(The Orange Book)(食品药物管理局(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.)的网站)；和P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(编辑)，药用盐手册：性质、选择与用途(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，第330-331页。这些公开通过引用结合至本文中。

[0173] 酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(这些如文中所述)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一碳烷酸盐等。

[0174] 碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐如钠、锂与钾盐、碱土金属盐如钙与镁盐、铝盐、锌盐和与有机碱(例如有机胺类)形成的盐，如苄星、二乙胺、二环己基胺、海巴明(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇，以及与氨基酸形成的盐，如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可用如低级烷基卤化物(非限定性实例包括甲基、乙基、丙基与丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限定性实例包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(非限定性实例包括癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(非限定性实例包括苄基和苯乙基溴化物)等试剂进行季铵反应。

[0175] 所有这些酸盐与碱盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐且认为所有酸盐与碱盐为本发明目的所使用相应化合物游离形式的等同物。

[0176] 本化合物的药学上可接受的酯类包括下列化合物：(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯与(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。

[0177] 式1化合物及其盐、溶剂合物、酯类和前药可以其互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构型均为本发明的一部分。

[0178] 本化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯与前药及该前药的盐、溶剂合物与酯)的所有立体异构体(例如：旋转异构体、光学异构体等)，如：那些因不同取代基上的不对称碳而出现的异构体，包括对映异构形似(其甚至可能在没有不对称碳时存在)、几何异构型、阻转异构体与非对映异构形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可能例如基本上不含其他异构体，或可能混合，例如：呈外消旋物或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的对称中心可呈S或R型，如IUPAC1974建议所定义。术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″等的用法同样可应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯类和前药。

[0179] 还应注意本文附录的说明书与权利要求书中，任何化学式、化合物、部分或化学说明的未满足的价数均认为具有氢原子来满足其价数，除非本文中指定其为键。

[0180] 在一实施方案中，本发明公开了具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中各种定义如上所述。

[0181] 本发明另一实施方案中，G代表二氢咪唑、咪唑、二氢 唑、 唑、二氢 二唑、二唑、三唑或四唑环。

[0182] 本发明另一实施方案中，环G选自：

[0183]

[0184] 其中 为单键或双键。

[0185] 本发明另一实施方案中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。

[0186] 本发明另一实施方案中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。

[0187] 本发明另一实施方案中，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。

[0188] 本发明另一实施方案中，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。

[0189] 本发明另一实施方案中，R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N30 30 30
＝CH-烷基、-NR C(＝O)烷基和-NR C(＝O)N(R )2。

[0190] 本发明的另一实施方案中，R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N30
＝CH-烷基和-NR C(＝O)烷基。

[0191] 本发明的另一实施方案中，R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N30
＝CH-烷基和-NR C(＝O)烷基。

[0192] 本发明的另一实施方案中，R6选自H、-NH2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CN和-F。

[0193] 本发明的另一实施方案中，R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)31 31 31 31
qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC( ＝ O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)
31 31
qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 和-C(＝O)-芳基-卤素。

[0194] 本发明的另一实施方案中，R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)31 31 31 31 31
qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R
31
或-(CH2)qSO2NHR 。

[0195] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷30 30 31
基、-C(＝O)N(H)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)
31 30 31 30 30 31 30
qNHR 、-N(H)R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R 。

[0196] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷30 31 31
基、-C(＝O)N(H)R 、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-N(H)
30 31 30 30 31 30
R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R 。

[0197] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、-OH、环丙 基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝ O)OCH3、-C( ＝ O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-环丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2C(＝ O)OCH2CH3、-N(H)CH2C( ＝O)NH- 环 丙 基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(＝O)2-苯基-烷基、-N(H)S(＝O)2-烷基、＝S和＝O。

[0198] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-环丙基-CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NHCH3、-N(H)CH2C(＝O)NH-环丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(CH2CH3)S(＝O)2-苯基-烷基和-N(H)S(＝O)2-烷基。

[0199] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C( ＝ O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、、＝S和＝O。

[0200] 本发明的另一实施方案中，R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。

[0201] 本发明的另一实施方案中，R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。

[0202] 本发明的另一实施方案中，R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，且m为0-2。

[0203] 本发明的另一实施方案中，R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基。

[0204] 本发明的另一实施方案中，R11为H或-CH3。

[0205] 本发明的另一实施方案中，R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。

[0206] 本发明的另一实施方案中，R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。

[0207] 本发明的另一实施方案中，环D上的环原子独立地为C、N、O和S，且被0-4个R20部分取代。

[0208] 本发明的另一实施方案中，环D上的环原子独立地为C或N，且被0-4个R20部分取代。

[0209] 本发明的另一实施方案中，环D为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环且20
被0-4个R 部分取代。

[0210] 本发明的另一实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立地选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷31 31
基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)
31 31 31 31 31 31
qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)
30 30 30 30 30 31 30 30
R 、-C(＝O)N(R )2、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )
31 30 30 30 30 30 31 30
C( ＝ O)OR 、-N(R )C( ＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)N(R )2、-N(R )SO2(R )、-N(R )
30 30 30 30 30 31 31 30
SO2N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-SR 、-SO2N(R )2、-SO2(R )、-OSO2(R )和-OSi(R )3。

[0211] 本发明的另一实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、氨基、31 31 31 31
卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)
31 31 31 31 30 30 30 30
qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )
31 30 30 31 30 30 30
C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )C(＝O)OR 、-N(R )C(＝NCN)N(R )2、-N(R )C(＝
30 30 30 31
O)N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2和-OSO2(R )。

[0212] 本发明的另一实施方案中，两个R20部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与21
环D稠合且该稠合环任选被0-4个R 部分取代。

[0213] 本发明的另一实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环 丙 基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(＝ O)2CH3、-C( ＝ O)H、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(＝O)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

[0214] 和

[0215] 本发明的另一实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

[0216] 和

[0217] 本发明的另一实施方案中，R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、环烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基和三氟甲氧基。

[0218] 本发明的另一实施方案中，Y选自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-、-CHR13C(＝13
O)-和-(CHR )rC(＝O)。

[0219] 本 发 明 的 另 一 实 施 方 案 中，Y选 自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C( ＝13
O)-和-CHR C(＝O)-。

[0220] 本发明的另一实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2O-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-和-CH(C＝O)O-烷基-。

[0221] 本发明的另一实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。

[0222] 本发明的另一实施方案中，m为0-2。

[0223] 本发明的另一实施方案中，n为0-2。

[0224] 本发明的另一实施方案中，q为1或2。

[0225] 本发明的另一实施方案中，r为1或2。

[0226] 本发明的另一实施方案中，环G选自：

[0227]

[0228] 为单键或双键；

[0229] R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；

[0230] R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基、-NR30C(＝O)30 30
烷基和-NR C(＝O)N(R )2；

[0231] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)30 31 31 30
OR 、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-N(H)R 、-N(H)S(O2)
31 30 30 31 30
R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R ；

[0232] R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；

[0233] R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；

[0234] R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；

[0235] 环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环且被0-4个R20部分取代；

[0236] R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、31 31 31 31 31
OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30 31
qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝
30 30 31 30 30 30 30 30
O)N(R )2、-N(R )C( ＝O)OR 、-N(R )C(＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝O)N(R )2、-N(R )
31 30 30
SO2(R )、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、

[0237] 和-OSO2(R31)；或者两个R20部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳
21
基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与环D稠合且该稠合环任选被0至4个R 部分取代；

[0238] R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、环烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基和三氟甲氧基；

[0239] Y 选 自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2O-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2- 苯基)-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-和-CH(C＝O)O-烷基-；

[0240] m为0-2；

[0241] n为0-2；

[0242] q为1或2；和

[0243] r为1或2。

[0244] 本发明的另一实施方案中，环G选自：

[0245]

[0246] 为单键或双键；

[0247] R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；

[0248] R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；

[0249] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)31 31 30 31
烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-N(H)R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝
30 30 31 30
O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R ；

[0250] R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；

[0251] R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；

[0252] R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；

[0253] 环D为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环且被0-4个R20部分取代；

[0254] R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、31 31 31 31 31
OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30
qSO2NHR 、- 炔 基 C(R )2OR 、-C( ＝ O)R 、-C( ＝ O)OR 、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)
31 30 30 31 30 30 30
R 、-NHC( ＝ O)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)OR 、-N(R )C( ＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)
30 30 30
N(R )2、-OR 、-OC( ＝ O)N(R )2、
31
和-OSO2(R )；

[0255] Y选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；

[0256] m为0-2；

[0257] n为0-2；

[0258] q为1或2；和

[0259] r为1或2。

[0260] 另一实施方案中，式1化合物用结构式2-11表示：

[0261]

[0262]

[0263] 其中：

[0264] R8部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)31 31 31 31
qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC( ＝ O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)
31 31
qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 和-C(＝O)-芳基-卤素；

[0265] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)30 31 31 30
OR 、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-N(H)R 、-N(H)S(O2)
31 30 30 31 30
R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R ；

[0266] L为C或N；

[0267] 式4中的 为单键或双键；

[0268] 式9中的X为N、O或S；

[0269] p为0至4：和

[0270] m、n、q、R10、R11、R12、R20和Y如权利要求1中所定义。

[0271] 另一实施方案中，式2-11中的R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤30 30
素、-N(R )2、-OR 和-CF3。

[0272] 另 一 实 施 方 案 中，式 2-11 中 的 R6 选 自 H、烷 基、卤 素、羟 基 烷30 30 30 30 30
基、-CN、-N(R )2、-OR 、-N＝CH-烷基、-NR C(＝O)烷基和-NR C(＝O)N(R )2。

[0273] 另一实施方案中，式2-11中的R9部分相同或不同，各自独立地选自H、-OH、环丙 基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝ O)OCH3、-C( ＝ O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-环丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2C(＝ O)OCH2CH3、-N(H)CH2C( ＝O)NH- 环 丙 基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(＝O)2-苯基-烷基、-N(H)S(＝O)2-烷基、＝S和＝O。

[0274] 另一实施方案中，式2-11中的R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。

[0275] 另一实施方案中，式2-11中的R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基。

[0276] 另一实施方案中，式2-11中的R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3。

[0277] 另一实施方案中，式2-11中的R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷31 31
基、环烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)
31 31 31 31 31 31 30
NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝
30 30 30 31 30 30 31 30
O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )C(＝O)OR 、-N(R )C(＝
30 30 30 30 31 30 30
NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )2、-N(R )SO2(R )、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、

[0278] 和-OSO2(R31)；或者两个R20部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳
21
基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与环D稠合且该稠合环任选被0至4个R 部分取代：和
21

[0279] R 部分可相同或不同，各自独立地选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、环烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基和三氟甲氧基。20

[0280] 另一实施方案中，式2-11中的R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环 丙 基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(＝ O)2CH3、-C( ＝ O)H、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(＝O)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

[0281] 和 或者两个R20部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、
21
杂环烯基、杂环基和杂芳基环与环D稠合且该稠合环任选被0至4个R 部分取代；

[0282] R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、环烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基与三氟甲氧基。

[0283] 另一实施方案中，式1化合物用结构式2、式3、式4、式5、式6或式7表示：

[0284]

[0285]

[0286] 其中：

[0287] R8部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、环烷基、31 31
芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-(CH2)
31 31 31 31
qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 或-(CH2)qSO2NHR ；

[0288] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、杂芳30 30 31
基、杂环烯基、杂环基、-C(＝O)N(H)R 、-C(＝O)烷基、-N(H)R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝
30 30 31 30
O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )、＝O、＝S和-SO2N(H)R ；

[0289] L为C或N；

[0290] 式4中的 为单键或双键；和

[0291] m、n、p、q、R10、R11、R12、R20与Y如权利要求1中所定义。

[0292] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、30 30
卤素、-N(R )2、-OR 和-CF3。

[0293] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR301
和-NRC(＝O)烷基。

[0294] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R9部分相同或不同，各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C( ＝ O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C( ＝ O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、＝O、＝S和-OCH3。

[0295] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。

[0296] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R11选自H、烷基和羰基。

[0297] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3。

[0298] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R20部分可相同或不同，各自独立31 31
地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)
31 31 31 31 31 31 30
NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝
30 30 30 31 30 30 31 30
O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝O)N(R )2、-N(R )C(＝O)OR 、-N(R )C(＝
30 30 30 30 30 31
NCN)N(R )2、-N(R )C(＝O)N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、-OSO2(R )、

[0299] 和20

[0300] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6与7中的R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

[0301] 和

[0302] 又一实施方案中，上式2-11中的L为碳。

[0303] 又一实施方案中，上式2-11中的L为氮。

[0304] 又一实施方案中，如上式2-11中的Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2O-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-和-CH(C＝O)O-烷基-。3

[0305] 另一实施方案中，上式2-11中的R 选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤30 30
素、-N(R )2、-OR 和-CF3；
6 30 30 30

[0306] R 选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R )2、-OR 、-N＝CH-烷基、-NR C(＝O)30 30
烷基和-NR C(＝O)N(R )2；
9 30

[0307] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R 、-C(＝O)30 31 31 30
OR 、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR 、-N(H)R 、-N(H)S(O2)
31 30 30 31 30
R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R ；
10

[0308] R 选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；20

[0309] R 部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、31 31 31 31 31
OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30 31
qSO2NHR 、-炔基C(R )2OR 、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-N(R )2、-N(R )C(＝O)R 、-NHC(＝
30 30 31 30 30 30 30 30
O)N(R )2、-N(R )C( ＝O)OR 、-N(R )C(＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝O)N(R )2、-N(R )
31 30 30
SO2(R )、-OR 、-OC(＝O)N(R )2、

[0310] 和-OSO2(R31)；20

[0311] 或者两个R 部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与环D稠合且该稠合环任21
选被0至4个R 部分取代；

[0312] R21部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、环烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基和三氟甲氧基；

[0313] Y 选 自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2O-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2- 苯基)-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-和-CH(C＝O)O-烷基-；

[0314] m为0-2；

[0315] n为0-2；

[0316] q为1或2；和

[0317] r为1或2。

[0318] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6与7中的L为碳。

[0319] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的L为氮。

[0320] 又 一 实 施 方 案 中，上 式 2、3、4、5、6 和 7中 的Y 选 自 -CH2-、-C( ＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。

[0321] 又一实施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、30 30
卤素、-N(R )2、-OR 和-CF3；

[0322] R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；

[0323] R9部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝30 31 30 30 31 30
O)烷基、-N(H)R 、-N(H)S(O2)R 、-N(H)C(＝O)NH(R )、-OR 、-SO2(R )和-SO2N(H)R ；

[0324] R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；

[0325] R20部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、31 31 31 31 31
OCF3、-(CH2)qOR 、-(CH2)qNHR 、-(CH2)qC(＝O)NHR 、-(CH2)qSO2R 、-(CH2)qNSO2R 、-(CH2)
31 31 31 30 30 30 30
qSO2NHR 、- 炔 基 C(R )2OR 、-C( ＝ O)R 、-C( ＝ O)OR 、-N(R )2、-N(R )C( ＝ O)
31 30 30 31 30 30 30
R 、-NHC( ＝ O)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)OR 、-N(R )C( ＝ NCN)N(R )2、-N(R )C( ＝ O)
30 30 30 31
N(R )2、-OR 、-OC(＝O)N(R )2和-OSO2(R )、

[0326]

[0327] Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；

[0328] m为0-2；

[0329] q为1或2；和

[0330] r为1或2。

[0331] 本发明再一实施方案中，该化合物选自：

[0332]

[0333]

[0334]

[0335]

[0336]

[0337] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。给出上述一些化合物对人的IC50值(nM)(示于化合物结构式下方的括号内)。

[0338] 本发明再一实施方案中，该化合物选自下表1所列的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)。在该表1中，化合物同时表示出其IC50值等级。将IC50值分级为IC50值低于约25毫微摩尔(nM)者为″A″，IC50值在约25至约100nM范围内者为″B″及IC50值大于约100nM者为″C″。例如：编号1的化合物的IC50为0.2nM。

[0339] 表1

[0340]

[0341] 续表1

[0342]

[0343] 续表1：

[0344]

[0345]

[0346]

[0347]

[0348]

[0349]

[0350]

[0351]

[0352]

[0353]

[0354]

[0355]

[0356]

[0357]

[0358]

[0359]

[0360]

[0361]

[0362]

[0363]

[0364]

[0365]

[0366]

[0367]

[0368] 另一方面，式1化合物为纯化合物形式。

[0369] 另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0370] 另一实施方案中，本发明提供了一种式1的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种治疗CXCR3趋化因子受体介导疾病用的其他制剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。

[0371] 当对有这种给药需要的患者给予联合疗法时，在该组合中的治疗剂、药用组合物或包含该治疗剂的组合物可依任何顺序给予如例如：序贯、合并、一起、同时等给药。此类组合疗法中各种活性剂的含量可为不同含量(不同剂量)或相同含量(相同剂量)。因此，在不限制其说明下，固定量(剂量)的式III化合物与另一种治疗剂可以呈单一剂量单位(例如：胶囊、片剂等)。包含固定量的两种不同活性化合物的此类单一剂量单位商品实例为VYTORIN (购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。

[0372] 又一个实施方案中，本发明公开一种制备包含本发明式1的杂环取代的哌嗪化合物作为活性成分的药用组合物的方法。本发明的药用组合物与方法中，活性成分通常与合适的载体物质形成混合物给予，该载体可依所需给药形式(即口服片剂、胶囊(填充固体、填充半固体或填充液体)、供组成的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择，并符合常规制药实践。例如：以片剂或胶囊的形式口服时，活性药物成分可与任何口服无毒性的、药学上可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态)等。此外，若需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。粉剂与片剂可包含约5至约95％本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于此类剂型中的可以提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。若适当时，也可包括甜味剂与矫味剂及防腐剂。上述术语中的一些，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等更详细说明于下文中。

[0373] 此外，本发明组合物可调配成延迟释放剂型，以便以可控制的速率释放任一种或多种成分或活性成分，以达成最佳治疗效果，即抗炎活性等。适合延迟释放的剂型包括包含不同崩解速率的各层的分层片剂或浸透活性成分的控制释放的聚合物基质，及包含此类浸透或包封的多孔聚合物基质的成型片剂或胶囊。

[0374] 液体剂型制剂包括溶液、悬浮液与乳液。可提及的实例为胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味剂与缓和剂(pacifiers)的口服溶液、悬浮液与乳液。液体剂型也可包括鼻内给药用溶液。

[0375] 适合吸入的气雾剂可包括溶液与粉末状固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体，例如氮气组合。

[0376] 制备栓剂时，先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯如可可脂混合物，使活性成分经搅拌或类似混合法，匀散在其中。再将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模型中，使之冷却后固化。

[0377] 也包括这样的固体形式的制剂，其在临用前才转化成口服或胃肠外给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。

[0378] 本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可呈霜剂、洗液、气雾剂和/或乳液等形式，且可包含在常规用于此目的基质或贮库型经皮贴剂中。

[0379] 优选所述化合物经口给药。

[0380] 优选药物制剂呈单位剂型。此类剂型中，制剂可细分成包含适量活性成分的合适大小的单位剂量，例如：可达到所需目的的有效量。

[0381] 依据具体的用途，单位剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常在约1.0mg至约1,000mg的范围内变化或调整，优选约1.0至约950mg，更优选的约1.0至约500mg，典型地为约1至约250mg。实际用量可依患者的年龄、性别、体重与所治疗疾病的严重性而变化。
此类技术为本领域技术人员所熟知。

[0382] 通常，包含活性成分的人用口服剂型可一天给药1或2次。给药量与频率将依主治医师的判断调整。通常推荐的口服给药的日剂量方案为每天约1.0mg至约1,000mg的范围内，其可呈单一剂量或几个分剂量。

[0383] 某些有用的术语说明如下：

[0384] 胶囊-指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳，供保持或容纳包含活性成分的组合物。硬明胶胶囊通常由相对较高胶凝强度的骨头与猪皮明胶制成。胶囊本身可包含少量染料、不透明剂、增塑剂与防腐剂。

[0385] 片剂-指包含活性成分与合适稀释剂的压缩或塑模固体剂型。片剂可由湿法制粒、干法制粒或压紧制获得的混合物或颗粒经压片制成。

[0386] 口服凝胶-指由活性成分匀散或溶解在亲水性半固体母质中。

[0387] 供组成用之粉剂-指包含活性成分与合适稀释剂的粉末混合物，其可悬浮于水或果汁中。

[0388] 稀释剂-指通常占组合物或剂型中主要比例的物质。合适的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂含量可占组合物总重的约10至约90％重量范围内，优选约25至约75％，更优选约30至约60％重量比，甚至更优选约12至约60％。

[0389] 崩解剂-指加至组合物中以促进分解(崩解)并释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐如藻酸与藻酸钠；粘土如皂土；和泡腾混合物。组合物中的崩解剂含量占组合物重量的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。

[0390] 粘合剂-指可将粉末结合或″胶粘″在一起并使它们聚集成颗粒的物质，因此在制剂中用作″胶粘剂″。粘合剂可加强稀释剂或填充剂已有的胶粘强度。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米与马铃薯的淀粉；天然树胶如阿拉伯树胶、明胶与黄耆胶；海草衍生物如藻酸、藻酸钠与藻酸铵钙；纤维素原料如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠与羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；与无机物如硅酸镁铝。组合物中的粘合剂含量可占组合物约2至约20％重量的范围内，更优选约3至约10％重量，甚至更优选约3至约6％重量。

[0391] 润滑剂-指加至剂型中，使片剂、粒剂等在压缩后自模型或冲模释出时，可减少磨擦力或磨损的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；与水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇与d，l-亮氨酸。通常在压缩前最后一个步骤添加润滑剂，因为其必需出现在颗粒的表面上，介于其与压片机零件之间。组合物中的润滑剂含量范围为组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％重量。

[0392] 助流剂-防止结块及促进颗粒流动性质的物质，因此使其流动平滑均一。合适的助流剂包括二氧化硅与滑石。组合物中的助流剂含量可占总组合物的约0.1％至约5％重量范围，优选约0.5至约2％重量。

[0393] 着色剂-可提供组合物或剂型颜色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料与吸附在合适吸附剂(如：粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂含量可在组合物的约0.1至约5％重量之间变化，优选约0.1至约1％。

[0394] 生物利用率-指与标准物或对照组比较，所给予剂型的活性药物成分或治疗性部分被吸收到全身循环中的速率及程度。常用于制备片剂的方法是已知的。此类方法包括干法如直接压缩及压制由紧压后所制得的颗粒，或湿法或其他特殊制法。用于制备其他给药形式，例如：胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。

[0395] 本领域技术人员应该理解，本公开内容(包括材料与方法)可进行许多修饰、变化与改变。此类修饰、变化与改变均在本发明精神和范围内。

[0396] 如上述，本发明也包括该化合物的互变异构体、对映物与其他立体异构体。因此，本领域技术人员应该理解，某些咪唑化合物可呈其互变异构形式。此类变化均在本发明范围内。某些本发明化合物可呈多晶型或非晶型。本发明包括所有物理形式。

[0397] 包含非天然比例的原子同位素的本发明化合物(即″放射性标记的化合物″)不论是否作为治疗性、诊断性或作为研究试剂，均包括在本发明范围内。

[0398] 本发明另一实施方案公开了将上述公开的药物组合物在治疗需要这种治疗的患者所患CXCR3趋化因子受体介导的疾病中的用途，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0399] 另一实施方案中，所述方法涉及给予患者与药学上可接受的载体组合的(a)有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少另一种治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的其他药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。

[0400] 另一实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。

[0401] 所述方法进一步包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非类固醇抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如环孢菌素与甲氨蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇，如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其他趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎剂与治疗剂。所述疾病可为炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)。

[0402] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0403] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患炎性肠病(如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0404] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患炎性肠病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向治疗剂(如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。

[0405] 本发明另一实施方案涉及一种治疗或预防需要这种治疗的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0406] 本发明另一实施方案涉及一种方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、霉酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺与抗淋巴细胞球蛋白。

[0407] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。

[0408] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮质类固醇、倍他米松、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。

[0409] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：非类固醇抗炎剂、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱天蛋白酶(ICE)抑制剂与适用于治疗类风湿性关节炎的其他类化合物。

[0410] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患牛皮癣的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。

[0411] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房眼内发炎、干燥综合征(Sjogren′ssyndrome))或干眼症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。

[0412] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房眼内发炎和干燥综合征(Sjogren′ssyndrome))、结核样麻风和癌症，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

[0413] 本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者所患选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症，这些方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或序贯给予(b)至少一种选自以下药物：改善疾病的抗风湿药物；非类固醇抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎剂和治疗剂。

[0414] 本发明另一实施方案公开了一种制备上述公开的取代吡嗪化合物的方法。

[0415] 除非本文中另有说明，否则在下列实施例中缩写具有以下说明的定义：

[0416] DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

[0417] DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯

[0418] EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

[0419] HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 (uronium)六氟磷酸盐

[0420] HOBT＝1-羟基苯并三唑

[0421] DCC＝二环己基碳二亚胺

[0422] Dibal-H＝二异丁基氢化铝

[0423] LAH＝氢化铝锂

[0424] NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠

[0425] NaBH4＝硼氢化钠

[0426] NaBH3CN＝氰基硼氢化钠

[0427] NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

[0428] NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺

[0429] LDA＝二异丙基氨基锂

[0430] p-TsOH＝对甲苯磺酸

[0431] m-CPBA＝间-氯过苯甲酸

[0432] TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺

[0433] CSA＝樟脑磺酸

[0434] NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠

[0435] HRMS＝高分辨质谱

[0436] HPLC＝高效液相色谱法

[0437] LRMS＝低分辨质谱

[0438] nM＝毫微摩尔

[0439] Ki＝底物/受体复合物的解离常数

[0440] pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，第294卷，329-335的定义。

[0441] Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性测定值)

[0442] Tr＝三苯基甲基

[0443] Tris＝三(羟基甲基)氨基甲烷

[0444] 通用合成方法

[0445] 本发明化合物可通过对本领域技术人员显而易见的多种方法制备。优选的方法包括(但不限于)本文所述的通用合成方法。本领域技术人员将了解，最佳的路径取决于所选的附加取代基。此外，本领域技术人员应当理解，在某些情况下必需控制步骤顺序，以避免官能团不相容。本领域技术人员应当理解，汇集合成途径(convergentroute)(即非线性或预先组合某些分子部分)为组合目标化合物更有效的方法。这两种制备式1化合物的方3 6 9 10 11 12 20 1 2
法(其中变量[R、R、R、R 、R 、R 、R 、Y、m、n与p]如上定义)示于流程1中。Pr 和Pr为下列例举的保护基团。

[0446] 可依据标准分析技术分析所制备化合物的组成与纯度并表征，例如元素分析、NMR、质谱与IR光谱。

[0447] 流程1

[0448]

[0449] 用于制备本文所述化合物的起始物与试剂可自供应商获得，如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)与Acros Organics公司(New Jersey，USA)或通过本领域技术人员所知的文献方法制备。

[0450] 与中间体III相关的芳基哌嗪化合物的制备在WO-03037862(Nippon Shinyaku)中有报导。

[0451] 本领域技术人员应当理解，式1化合物的合成可能需要保护某些官能团(即为了在特定反应条件下的化学相容而进行的衍生化)。适合羧酸的保护基(Pr1)为甲基、乙基、异丙基或苄酯等。适合胺的保护基(Pr2和Pr3)为甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等。所有保护基团均可通过本领域技术人员已知的文献方法附加或脱除。

[0452] 本领域技术人员应当理解，式1化合物的合成可能需要构建酰胺键。该方法包括(但不限于)使用反应性羧基衍生物(例如酰卤或酯，在加温下反应)或使用酸与偶合剂(例如EDCI、DCC、HATU)，与胺于0℃至100℃下反应。该反应的适合溶剂为卤代烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中进行。

[0453] 本领域技术人员应当理解，式1化合物的合成可能需要构建胺键。其中一种方法为(但不限于)伯或仲胺与反应性羰基(例如醛或酮)于还原性胺化条件下反应。中间体亚胺的适合还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，于0℃至100℃下反应。该反应的适合溶剂为卤代烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种方法为例如伯或仲胺与反应性烷化剂(如烷基卤化物、苄基卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)反应。该反应的适合溶剂为卤代烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可在加压下或于密封容器中，0℃至100℃下进行。

[0454] 本领域技术人员应当理解，式1化合物的合成可能需要还原可还原的官能团。合适的还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂、乙硼烷等，于-20℃至100℃下进行。该反应的适合溶剂为卤代烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。

[0455] 本领域技术人员应当理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能团。合适的氧化剂包括氧、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等，于-20℃至100℃下进行。该反应的适合溶剂为卤代烃类、醚类溶剂、水等。

[0456] 本领域技术人员将注意到，式1化合物需要构建杂环。构建特定杂环系的许多种方法的综述见公开文献。除了公开文献外，也可自专题论文与摘要，如：杂环合成法综述(Comprehensive HeterocyclicSynthesis)(Pergamon Press)得到。以下所示为使用常见的中间体合成合成标题化合物的通用流程。

[0457]

[0458] 如需要，可采用常规技术分离与纯化反应的起始物与中间体，包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些材料可采用常规方法表征，包括物理常数与光谱数据。

[0459] 方法的通用描述

[0460] 步骤A 2-卤代吡嗪的胺化

[0461] 将结构式I的适当保护的2-卤代吡嗪与结构式的II哌嗪反应形成通式III的化合物。优选该反应在溶剂如二 烷或DMF中，在碱(如碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行。可添加其他催化剂如乙酸钯。或者，其他离去基团(O-甲磺酰基、Br等)可置换氯或可使用于反应条件下能活化的基团(H、OH等)。该反应可能需要加热至35至150℃的温度。

[0462] 步骤B

[0463] 若步骤A产物为未保护的结构式III的哌嗪时，可任选保护。

[0464] 若步骤A或步骤C的产物为受保护的结构式III或VI的哌嗪时，任选需要脱除2 3
保护基。当Pr 或Pr 为苄基或取代的苄基时，脱除保护基可在氢气压力下，于催化剂(如
2 3
钯)的存在下进行。当Pr 或Pr 为乙氧基乙基时，可通过与三甲基甲硅烷基碘反应脱除保
2 3
护基。当Pr 或Pr 为叔丁氧基羰基时，可使用强酸脱除保护基，如三氟乙酸。

[0465] 步骤B′

[0466] 可任选引进官能团，如用氯、溴、NCS或NBS进行环卤化反应。可任选操作官能团3
(如还原、水解、烷化)，或若R ＝卤素时，可与有机金属偶合剂反应。任选可要求在操作官能团之前或之后选择性保护官能团。

[0467] 步骤C

[0468] 由结构式IV的哌嗪与结构式V或V′的化合物在还原剂的存在下反应形成结构12
式VI或VIII化合物，其中R 为氰化物残基。通常条件为等摩尔量的结构式IV的哌嗪与结构式V或V′的酮在异丙醇钛的存在下，于卤化溶剂如二氯甲烷中反应1-48小时。随后
12
添加氰化物源(如二甲基氰化铝)，得到结构式VI或VIII化合物，其中R 为氰化物残基。

[0469] 步骤C′

[0470] 可任选引进官能团，如用氯、溴、NCS或NBS进行环卤化反应。可任选操作官能团3
(如还原、水解、烷化)，或若R ＝卤素时，可与有机金属偶合剂反应。

[0471] 步骤D

[0472] 杂环可在单一步骤中形成或需要多步反应顺序形成。这些工艺的参考文献如上所述。

[0473] 步骤E与E′

[0474] 烷化或酰化仲哌啶(结构式VI或VII的去保护形式)，产生结构式VIII或IX化合物。这些烷化与酰化的通用方法如上所述且为本领域技术人员所熟知。

[0475] 式1化合物可依流程1所示的通用方法制备。具体示例性的化合物的合成详细说明如下。提供下列实施例进一步说明本发明。其仅供说明，并无意以任何方式限制本发明范围。

[0476] 实施例

[0477] 下列制备实施例旨在说明，并未限制本发明范围。

[0478] 制备实施例

[0479] 制备实施例1

[0480]

[0481] 往圆底烧瓶中装入2-氯吡嗪-5-甲酸甲酯(Lonza，25.9g，145mmol)、2-S-乙基哌嗪(按照Williams等J.Med.Chem 1996，39，1345中制备，85％活性，28.0g，208mmol)、碳酸铯(Aldrich，110g，338mmol)和1，4二 烷(400ml)。将得到的悬浮液于室温下搅拌18小时，随后过滤。该固体用乙酸乙酯洗涤(3×400ml)。将合并的有机溶剂在旋转蒸发仪上浓缩除去溶剂。残余物经硅胶快速层析纯化(使用5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到白色固体状的A3(28.0g，77％)。

[0482] 制备实施例2

[0483]

[0484] 往1000ml烧瓶中加入原料A3(28.0g，112mmol)、二碳酸二叔丁酯(24.5g，112mmol)和二氯甲烷(200ml)。将得到的溶液于室温下搅拌20小时，用1.0M NaOH水溶液(300ml)处理，随后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上浓缩除去溶剂。残余物经清洁用真空(house vaccum)干燥得到凝胶状的A4(42g)，其无需进一步纯化直接用于下一反应。

[0485] 制备实施例3

[0486]

[0487] 往1000ml烧瓶中装入化合物A4(粗品，42g)和DMF(300ml)。在室温下往搅拌的溶液中缓慢加入NBS(32.0g，180mmol)。将得到的溶液保持在相同温度下并搅拌17小时，用饱和的亚硫酸钠(200ml)处理，用乙酸乙酯稀释并分离。有机层用水(2×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到橙色凝胶状的A5(47g，2步共98％)。

[0488] 制备实施例4

[0489]

[0490] 往圆底烧瓶中装入A5(49.8g，116mmol)、三氟乙酸(Acros，100ml)和二氯甲烷(Aldrich，100ml)。将得到的溶液于室温下搅拌4.5小时，随后浓缩除去该酸。该残余物于0℃下用固体碳酸钾(35g)、水(100ml)和1.0M NaOH溶液处理。该混合物用二氯甲烷萃取(4×300ml)，随后合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经清洁用真空干燥得到褐色油状物A6(36.20g)，其无需纯化直接用于下一反应。

[0491] 制备实施例5

[0492]

[0493] 往圆底烧瓶中装入A6(36.0g，110mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(70.0g，351mmol)和1，2-二氯乙烷(600ml)。于搅拌下缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(70.0g，330mmol)。在用1.0M氢氧化钠(800ml)溶液处理前将得到的悬浮液于室温下搅拌3天。将得到的混合物分离并用二氯甲烷(2×500ml)萃取该水溶液。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用20％乙酸乙酯的己烷溶液和2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到红色凝胶状的A7(38.0g，68％)。

[0494] 制备实施例6

[0495]

[0496] 往圆 底烧瓶 中装 入A7(10.87g，21.21mmol)、甲 基硼 酸(Aldrich，3.82g，63.82mmol)、碳酸钾(Aldrich，15.0g，109mmol)和DMF(100ml)。在加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(Aldrich，1.5g，2.1mmol)之前通入氮气将得到悬浮液脱气30分钟。在85℃下将反应混合物搅拌并保持20小时，冷却至室温，随后过滤。滤液用乙酸乙酯(800ml)稀释，用水(4×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到红色凝胶状的A8(5.95g，62％)。

[0497] 制备实施例7

[0498]

[0499] 往高压釜中装入A8(4.23g，8.86mmol)、肼(2.83g，88.6mmol)和乙醇(45ml)。将得到的溶液加热至70℃保持2小时，冷却至室温随后在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压浓缩得到黄色油状物。将粗品溶解在二氯甲烷(20ml)中，随后用异氰酸乙酯(0.92g，12.9mmol)处理。在加入
4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.05mmol)、三乙胺(6.0ml，43mmol)和对甲苯磺酰氯(1.97g，
10.4mmol)之前，将得到的反应溶液于室温下搅拌3.5小时。将该反应保持在室温并搅拌
20小时，用二氯甲烷(600ml)稀释。该溶液用水(300ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用3％-5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到黄色油状的A9(2.62g，60％)。M+H＝501。

[0500] 制备实施例8

[0501]

[0502] 往高压釜中加入酯中间体A10(0.083g，0.185mmol)和氨在1，4-二 烷(10ml0.5M，5mmol)中的溶液。将该溶液加热至100℃保持12小时，随后将其冷却至室温。在将溶剂蒸去后，将残余物装入另一高压釜中并用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL)处理。
将反应釜密封并在110℃下加热2.5小时。将溶剂蒸发，随后在高压釜中将褐色固体溶解在乙酸(2mL)中。往该釜中加入肼一水化物(0.3mL，6.2mmol)，随后将该密闭的反应在90℃下加热2小时。将该溶剂真空除去，随后经反相制备HPLC将产物纯化得到为TFA盐的中间体A11(0.093g，88％)。MS，M+H＝457。

[0503] 制备实施例9

[0504]

[0505] 往高压釜中装入A12(2.0g，4.14mmol)、肼(1.6g，52.3mmol)和乙醇(40ml)。将得到的溶液加热至100℃保持20小时，将其冷却至室温，随后浓缩除去溶剂。残余物经硅胶快速层析纯化(使用2-7％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到黄色油状物(1.91g，95％)。将该产物溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0℃下用乙酸酐(0.525g，5.14mmol)和三乙胺(0.80g，7.9mmol)处理。将该反应溶液于0℃下搅拌4小时，随后将其加热至室温，用二氯甲烷稀释，随后将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中。将有机层分离并用二氯甲烷(3×100ml)萃取该水溶液。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用2％-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到黄色油状物(1.89g，91％)。将该化合物溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室温下用对甲苯磺酰氯(0.756g，
3.96mmol)和三乙胺(2.18g，21.6mmol)处理。将得到的溶液在该温度下保持20小时，用二氯甲烷(200ml)稀释并将其倾入水(200ml)中。将水层分离并萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用1％-5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到黄色油状的A13(1.45g，79％)。M+H＝507。

[0506] 制备实施例10

[0507]

[0508] 往圆底烧瓶中装入A13(1.45g，2.86mmol)、三氟乙酸(23g，202mmol)和二氯甲烷(15ml)。将得到的溶液于室温下搅拌5小时并减压浓缩。烧瓶中干燥的残余物用碳酸钠(8g)、1.0M NaOH(10ml)和水(10ml)处理。在搅拌10分钟后，该混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经真空干燥得到黄色凝胶状的A14(0.85g，73％)，其无需纯化。

[0509] 制备实施例11 制备表1编号23的化合物

[0510]

[0511] 往圆底烧瓶中装入中间体A14(0.79g，1.94mmol)、2-氨基-6-氯烟酸锂(0.52g，2.91mmol，制备如下)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.11g，
5.83mmol)、1-羟基苯并三唑(0.79g，5.83mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(2.51g，19.4mmol)和DMF(7ml)。将得到的溶液在70℃下搅拌。在一天后将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(300ml)稀释，用水(4×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后蒸空浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用3％-8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到标题化合物A16(0.712g，
65％)。M+H＝561。

[0512] 制备实施例12 制备表1编号43的化合物

[0513]

[0514] 往圆底烧瓶中装入A14(429mg，1.05mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.161ml，1.26mmol)、三乙胺(0.293ml，2.1mmol)和二氯甲烷(20ml)。将得到的溶液于室温下搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠洗涤，随后经硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，随后残余物经硅胶快速层析纯化(使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到所需化合物A17(565mg，99％)。M+H＝545。

[0515] 制备实施例13 制备表1编号5的化合物和实施例编号62的化合物

[0516]

[0517] 往圆底 烧瓶 中装入A14(142mg，1.35mmol)、A18(92mg，1.42mmol)、三乙 胺(0.098ml，2.70mmol)、碘化钠(5.3mg，0.035mmol)和DMF(1.5ml)。将得到的溶液于室温下搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释，随后将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在浓缩后，残余物经硅胶制备TLC纯化得到两种异构体(各为99mg和101mg，97％)。将极性大的异构体(44mg)溶解在THF(2ml)中，随后在-15℃下用在环己烷中的DIBAL(0.74ml，1.0M，0.74mmol)处理。将得到的反应混合物在该温度下保持30分钟，用甲醇和饱和碳酸氢钠处理。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶制备TLC纯化得到黄色固体状的A19(31mg，76％)。M+H＝561。对于极性小的异构体采用同样的方法得到所需化合物A20(产率69％)。
假设指定A19与A20中苄型手性中心的构型。

[0518] 制备实施例14 制备表1编号59的化合物

[0519]

[0520] 往圆底烧瓶中装入A21(36mg，不纯，约0.048mmol)、4-氯苄基氯(0.012ml，0.072mmol)、碘化钠(11mg，0.072mmol)、三乙胺(0.02ml，0.14mmol)和DMF(0.5ml)。将得到的反应混合物于室温下搅拌5.5小时，用二氯甲烷稀释，随后用饱和的硫酸钠溶液处理。
该混合物用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶制备TLC纯化得到固体状的A22(16.5mg，59％)。M+H＝585。

[0521] 制备实施例15 制备表1编号28的化合物

[0522]

[0523] 往高压釜中装入中间体A23(19mg，0.035mmol)和氨在1，4-二 烷中的溶液(5ml，0.5M，2.5mmol)。将该溶液加热至100℃保持12小时随后将其冷却至室温。在将溶剂蒸发后，将残余物装入圆底烧瓶中并用二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.015ml，0.18mmol)处理。在0℃下往得到的溶液中加入三氟乙酸酐(0.016ml，0.11mmol)，于0℃下搅拌6小时，随后升至室温，用乙酸乙酯稀释，随后将其倾入饱和碳酸氢钠中。该混合物用乙酸乙酯萃取。
合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在浓缩后，残余物经硅胶制备TLC纯化得到氰基化合物(17mg，85％)。往圆底烧瓶中装入甲苯(0.5ml)、乙二胺(0.02ml，0.29mmol)和三甲基铝在甲苯中的溶液(0.1ml，2M，0.20mmol)。往该混合物中加入上述氰基化合物(17mg，
0.029mmol)在甲苯(1ml)中的溶液。将得到的溶液加热至70℃保持10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，随后用饱和碳酸钠处理。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤随后经硫酸钠干燥。在浓缩后，残余物经硅胶制备TLC纯化(使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到固体状的A24(5.7mg，35％)。M+H＝532。

[0524] 制备实施例16 制备表1编号4的化合物

[0525]

[0526] 往高压釜中装入A25(142mg，0.28mmol)、肼(0.04ml，1.12mmol)和乙醇(3ml)。将得到的溶液加热至100℃保持20小时，将其冷却至室温，随后浓缩除去溶剂。残余物经硅胶快速层析纯化(使用5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到中间体
(115mg，81％)。将该产物(42mg，0.082mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，于0℃下用乙酸酐(0.010ml，0.11mmol)和三乙胺(0.027ml，0.164mmol)处理。将反应溶液于0℃下搅拌并升温至室温保持1.5小时，用二氯甲烷稀释，随后将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中。将有机层分离，随后水溶液用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到酰胺(43.2mg，96％)。将该化合物(8.7mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.2ml)中，于-10℃下用三氟乙酸酐(0.008ml，0.045mmol)和吡啶(0.004ml，0.048mmol)处理。将得到的溶液升至室温并在该温度保持20小时，用二氯甲烷(10ml)稀释，随后将其倾入10％NaOH水溶液中。将水层分离并萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物经硅胶制备TLC纯化得到A26(5.3mg，63％)。M+H＝531。

[0527] 制备实施例17 制备表1编号16的化合物

[0528]

[0529] 采用与制备实施例11所示相同的方法制备化合物A28。M+H＝555。

[0530] 制备实施例18 制备表1编号93的化合物

[0531]

[0532] 采用与制备实施例11所示相同的方法制备化合物A30。M+H＝604。

[0533] 制备实施例19 制备表1编号94的化合物

[0534]

[0535] 采用与制备实施例14所示相同的方法制备化合物A32。M+H＝653。

[0536] 制备实施例20 制备表1编号1的化合物

[0537]

[0538] 采用与制备实施例14所示相同的方法，通过化合物A14与2-氰基苄基溴的烷化制备表1编号1的化合物。用盐酸羟胺(13mg，300mol％)在碳酸钠中进一步处理中间体酯并回流16小时得到编号1的化合物(11mg)。

[0539] 制备实施例21

[0540] 步骤A

[0541]

[0542] 往D-丙氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.18mol)在无水CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入苯甲醛(19mL，19g，0.18mol)。将该溶液于22℃下搅拌19小时。用冰水浴将该反应混合物冷却，随后经约15分钟往该反应混合物中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠固体(46g，0.22mol)。移去冷浴，随后将该奶白色溶液于22℃下搅拌7小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂并将得到的浆状物在EtOAc(约100mL)和1N HCl(约400mL)之间分配。该水
层用EtOAc(约50mL)萃取。用1N NaOH(450mL)将水层的pH调节至约10，随后立即用
EtOAc(3×250mL)萃取奶白色水层。合并的有机层用盐水(约250mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到无色半固体状的N-苄基-D-丙氨酸甲酯(28g，80％)。

[0543] 步骤B

[0544]

[0545] 往N-苄基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)和EDCl·HCl(30.6g，0.160mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec公司)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。将该反应混合物于22℃下搅拌16小时。再加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)、EDCl·HCl(11.1g，58mmol)和DMF(20mL)。1天后，将溶剂减压除去，随后将残余物溶解在EtOAc中。有机溶液用0.5NHCl水溶液、饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。随后过滤并浓缩得到无色油状物。

[0546] 将该油状物溶解在CH2Cl2(200mL)中，随后往搅拌的溶液中鼓泡通入HCl气体1.5小时。在减压除去溶剂后，将得到的白色固体悬浮在EtOAc(500mL)和NaHCO3水溶液(150mL)中。将该混合物于室温下搅拌18小时。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，随后浓缩得到化合物A35(21.9g，2步共61％)。

[0547] 步骤C

[0548]

[0549] 将二酮哌嗪A35(21.9g，89mmol)溶解在无水THF(500mL)中。小心并经约30分钟分批加入粉末状的LiAlH4(10.1g，267mmol)。将该反应混合物于22℃下搅拌1小时，于65℃下搅拌1天，随后于22℃下再搅拌24小时。通过小心滴加水(10ml)经1小时将该反应猝灭。依次加入1N NaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，随后将奶白色的反应混合物于室温下搅拌1小时。形成的白色胶状沉淀通过Celite 硅藻土助滤除去。用EtOAc(约500mL)重复洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发。将残余物溶解在Et2O(约500mL)中，随后使其干燥得到浅金黄色油状的2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)。

[0550] 将上述哌嗪(18.3g，84mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中随后加入固体二碳酸二叔丁酯(18.3g，84mmol)。于室温下搅拌30分钟后，将溶剂除去，随后将得到的黄色液体经快速柱层析纯化(使用3∶1己烷-Et2O作为洗脱液)得到澄清、无色的液体状的1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36)(24.9g，93％)。

[0551] 步骤D

[0552]

[0553] 在氢气气氛(50psi)下将1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰醋酸(2.5mL)和在甲醇(150mL)中的10％Pd/C(4.5g)的混合物振
摇24小时。将该混合物经Celite 硅藻土助滤，随后滤饼用EtOAc(约500mL)反复洗
涤。合并的滤液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后减压干燥得到澄清、无色的油状物。进一步用CH2Cl2(200mL)和Et2O(2×200mL)共蒸发得到所需粘稠的油状物1-Boc-2(S)-乙
基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐(A37，9.7g)。

[0554] 制备实施例22

[0555]

[0556] 将1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐(10g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，随后用三乙胺(4mL，3g)处理。将溶剂蒸发，随后残余经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇(含氨)在二氯甲烷中的溶液洗脱得到游离碱1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪(7.2g)。

[0557] 往圆底烧瓶中加入2-氯吡嗪-5-甲酸甲酯(Lonza，4.83g，28mmol)、游离碱1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪(6.4g，28mmol)、碳酸铯(Aldrich，14g，42mmol)和1，
4-二 烷(100ml)。将得到的悬浮液于100℃下搅拌2天随后过滤。该固体用乙酸乙酯
(3×400ml)洗涤。将合并的有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩除去溶剂。残余物经硅胶快速层析纯化(使用1％甲醇(含10％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到米色固体状的A38(9.0g，90％)。

[0558]

[0559] 制备实施例23

[0560] 将化合物A38(9.0g，25mmol)溶解在DMF(60mL)中，随后加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.2g，32mmol)。将该反应于室温下搅拌18小时。该反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释随后依次用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，随后减压浓缩得到浅黄色固体状的A39(7.95g，81％)。

[0561] 制备实施例24

[0562]

[0563] 将化合物A39(7.95g，20mmol)溶解在甲醇(15mL)中，随后用HCl(25mL，4M二烷溶液，100mmol)处理。在室温下搅拌3小时后，将溶剂除去得到黄色粗品。将粗品溶解在甲醇(100mL)中，用三乙胺(10mL)处理，将该溶液减压浓缩，随后残余物经快速柱层析纯化(使用4.5％甲醇(含氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，得到所需产物A40(4.8g，81％)。

[0564] 制备实施例25

[0565]

[0566] 往圆底烧瓶中装入A41(4.8g，16mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(9.61g，48mmol)和二氯甲烷(60mL)并将得到的溶液于室温下搅拌30分钟。于搅拌下缓慢加入还原剂NaBH(OAc)3(10.2g，48mmol)。于室温下将得到的悬浮液搅拌1小时，随后用二氯甲烷(40mL)稀释，随后于室温下搅拌18小时。加入1.0M碳酸氢钠水溶液(300mL)随后将该混合物于室温下搅拌2小时。将该混合物分离，随后该水溶液用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用1.5％甲醇(含10％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到浅黄色固体A42(6.50g，85％)。

[0567] 制备实施例26

[0568]

[0569] 往圆底烧瓶中装入A42(4.83g，10mmol)、甲基硼酸(Aldrich，1.8g，30mmol)、碳酸钾(Aldrich，6.9g，50mmol)和DMF(30mL)。在加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(Aldrich，351mg，0.5mmol)之前，通过鼓泡通入氮气将得到的悬浮液脱气30分钟。将该反应混合物于100℃下保持3小时并搅拌，将其冷却至室温，随后过滤。滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩得到浅褐色固体状的粗品A43(4.16g)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

[0570] 制备实施例27

[0571]

[0572] 在室温下将粗品A43(4.2g)与氯化氢溶液(10mL，4M的1，4-二 烷溶液)在甲醇(10mL)中搅拌18小时。将溶剂蒸发得到浅褐色固体(4.6g)，其部分(2.5g)悬浮于DMF(10mL)中。依次加入三乙胺(3.5mL，2.5g，25mmol)、4-氯苯甲酸(1.5g，7.3mmol)和HATU(2.81g，7.4mmol)，随后将该混合物于室温下搅拌过夜。该反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用2％甲醇(含10％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到浅黄色固体的A44()1.50g，61％)。

[0573] 制备实施例28

[0574]

[0575] 往高压釜中装入A44(4.23g，8.86mmol)、肼(0.95mL，0.97g，30mmol)和甲醇(10mL)。将得到的溶液于60℃下搅拌1小时随后于室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后减压浓缩得到黄色油状物。将粗品溶解在二氯甲烷(10mL)中并用异氰酸乙酯(0.23mL，207mg，3.0mmol)处理。在将得到的反应溶液于室温下搅拌1小时后，在室温下加入4-二甲基氨基吡啶(146mg，1.2mmol)、三乙胺(0.40mL，290mg，2.9mmol)和对甲苯磺酰氯(550mg，2.9mmol)。将该反应保持在室温并搅拌20小时。将溶剂减压除去并能够用乙酸乙酯(100mL)代替，用饱和碳酸氢钠(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(使用3％甲醇(含10％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)得到浅褐色的固体A45(0.90g，54％)。M+H＝553。

[0576] 2-氨基-5-氯烟酸锂

[0577]

[0578] 将2，5-二氯烟酸(20.2g，0.105mol)在甲醇(500mL)中的溶液冷却至0℃，随后经约30分钟加入纯净的亚硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。将该反应混合物于0℃下搅拌1小时。移去冷浴，将反应温度升至室温，随后将该反应于室温下再搅拌2天并将溶剂减压除去得到灰白色残余物。将该残余物溶解在Et2O(约500mL)中，随后得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液(约300mL)、水(约300mL)和盐水(约300mL)洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂得到白色固体状的2，5-二氯烟酸甲酯(21.0g，97％)。

[0579] 依相同用量比例，于两个高压釜中进行重复反应，将2，5-二氯烟酸甲酯(4.5g，22mmol)溶解在氨溶液(250mL，0.5M的1，4-二 烷溶液；0.125mol)中。将高压釜密封并在(85±5)℃加热9天。将两反应混合物冷却至室温，随后合并并减压浓缩得到白色固体。
将该固体溶解在1∶1的丙酮-MeOH(约500mL)中，随后吸收至硅胶(25g)上，随后经快速柱层析纯化(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O)，得到6.08g(75％)2-氨基-5-氯烟酸甲酯。

[0580] 往2-氨基-5-氯烟酸甲酯(6.08g，27mmol)在MeOH(110mL)中的悬浮液中一次性加入LiOH·H2O(1.38g，33mmol)在水(33mL)中的溶液。将该反应混合物于70℃下搅拌24小时，并且逐渐变得均匀。将溶剂减压除去，随后在将得到的白色固体真空干燥(＜1mm Hg)至恒重后得到5.51g(95％)2-氨基-5-氯烟酸锂。

[0581] 生物实施例：