糖脂衍生物及其制造方法,以及其合成中间体及其制造方法

摘要

本发明开发了一种新型糖脂衍生物，该糖脂衍生物为，神经鞘氨醇碱基部分的取代基为短碳链的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，本发明还开发了的一种经济且有效地大量生产这种新的糖脂衍生物的制造方法，并且开发了用于制造这些化合物的的有用的中间体。

权利要求

1.式(VII)所示的化合物：式中，R3表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、或者碳数为7～18的芳烷基。

2.式(VIIIa)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、

5 6

或者碳数为7～18的芳烷基；R 和R 独立地表示氢原子、碳数1～5的烷基。

3.式(VIIIb)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、7

碳数为7～18的芳烷基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲基。

4.式(Xa)或(Xb)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、

5 6 7

或者碳数为7～18的芳烷基；R 和R 独立地表示氢原子、碳数为1～5的烷基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲基。

5.式(XIa)或(XIb)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、

5 6 7

或者碳数为7～18的芳烷基；R 和R 独立地表示氢原子、碳数为1～5的烷基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲基。

6.式(XIIa)或(XIIb)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数为3～8的环烷基、碳数为6～18的芳基、

5 6 7

或者碳数为7～18的芳烷基；R 和R 独立地表示氢原子、碳数为1～5的烷基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲8

基；R 表示碳数为1～35的烷基、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的碳数6～35的芳基、或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的碳数7～35的芳烷基。

7.式(XIII)所示的化合物：3

式中，R 表示碳数为1～7的链烷基、碳数3～8的环烷基、碳数6～18的芳基、或者7

碳数7～18的芳烷基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯8

基甲基或者二(对硝基苯基)甲基；R 表示碳数为1～35的烷基。

说明书

糖脂衍生物及其制造方法，以及其合成中间体及其制造方

法

技术领域

[0001] 本发明涉及新型糖脂衍生物及其制造方法，以及其合成中间体及其制造方法。

背景技术

[0002] 所谓自身免疫疾病被定义为，器官细胞或者神经细胞的“由于自身细胞的破坏，而产生对破坏了的细胞或者其成分的自身抗体，继而产生由自身的白血球导致的破坏的疾病”。此外，作为代表性的自身免疫疾病，已知例如，多发性硬化症、重症肌肉无力症、慢性风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、干燥综合征(Sjoegren Syndrome)、硬皮病、胰岛素依赖性糖尿病、特发性血小板减少性紫斑病、慢性甲状腺炎、突眼性甲状腺肿(Basedow’s Disease)、恶性贫血、艾迪生病(Addison’s Disease)、萎缩性胃炎、溶血性贫血、溃疡性大肠炎等。

[0003] 在自身免疫疾病的治疗中，广泛使用类固醇激素制剂、免疫抑制剂等，但是在使用时必须十分小心副作用的出现，尚未发现安全且有效性高的制剂。另一方面，关于自身免疫疾病的成因，可以认为是由于T细胞的参与，在辅助T细胞1型(Th1)/辅助T细胞2型(Th2)免疫平衡被破坏时引起的。例如，发现了在作为自身免疫疾病之一的多发性硬化症的复发之前，作为Th1型细胞因子(cytokine)的IFN-γ、IL-12等产生亢进，报道了IFN-γ给药使多发性硬化症的复发率增加。即，可以认为：在多发性硬化症等自身免疫疾病的疾病状态中，Th1/Th2免疫平衡向Th1的偏向起着中心作用(P.Kidd，Altern.Med.Rev.2003，8，223；山村隆，《脑神经》，2001，53，707)。另一方面，作为使Th1/Th2免疫平衡向Th2偏向的Th2型细胞因子，虽然已知有IL-4、IL-5、IL-10，但是在对其自体的给药中有可能出现全身性的副作用，因而可以认为实质上不能进行临床应用。

[0004] NKT细胞是表达NK细胞的标记(NKT受体)和T细胞抗原受体(TCR)这两者的淋巴球，T细胞识别结合于主要组织相容性抗原(MHC)的肽，与此相对，NKT细胞识别结合于CD1d分子的糖脂，当受到来自TCR的刺激时，在极短的时间内产生大量的细胞因子。

[0005] 例如，已知式(XIV)所示的(2S，3S，4R)-1-O-(α-D-半乳糖基)-2-(N-二十六烷酰基氨基)-1，3，4-十八烷三醇(α-GalCer)

[0006]

[0007] 是一种作为下述配体被首次报道的物质，其具有强烈的抗肿瘤活性和免疫赋活作用，所述配体为，由树突状细胞(dendtritic cell)上存在的无多样性的CD1d呈递的、使表达具有均匀α链(Vα14)的T细胞受体的NKT细胞活化的配体(参照T.Kawano等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1998，95，第5690页)。最近，山村等人发现的新型糖脂OCH，是一种α-GalCer的神经鞘氨醇碱基部分的碳链缩短了的衍生物，是一种同样结合于CD1d上、使NKT细胞活化的配体，但是与α-GalCer亢进NKT细胞的IFN-γ和IL-4的产生相反，OCH更加有选择性地使IL-4产生亢进，使Th1/Th2免疫平衡向Th2的偏向(参照K.Miyamoto等，Nature，2001，413，第531页)。此外，由于在小鼠试验的自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，在以口服给药时显示有效性，因而有希望成为一种自身免疫疾病领域中的新型制剂。作为以α-GalCer为代表的糖脂的制造方法，一般使用在神经鞘氨醇碱基部分的碳链导入工序中使用Wittig反应作为关键反应的方法(参照M.Morita等，J.Med.Chem.，1995，38，第2176页)。但是，由于式(I)所示的糖脂是α-GalCer的神经鞘氨醇碱基的碳链被缩短了的衍生物，因而可知在使用与α-GalCer相同的制造方法时，其收率低。此外，在初期利用离子交换树脂或者HPLC进行精制之后，利用冷冻干燥来获得式(I)所示的糖脂。但是，由于上述方法在大量合成时需要大规模的设备，因而不仅存在合成成本方面的问题，而且还存在产品的品质不稳定的严重问题。因此，尚未发现一种大规模生产式(I)所示的化合物的有效率的制造方法。进而，关于神经鞘氨醇碱基部分的取代基为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基的糖脂的合成，也没有报道。

[0008] 发明的公开

[0009] 在上述背景下，本发明的目的在于提供一种对自身免疫疾病的治疗具有有效的免疫抑制作用的新型糖脂，及经济地大量生产该糖脂的有效率的制造方法。本发明的目的还在于提供物理性质改善了的品质良好的糖脂。进而，本发明的目的在于提供用于制造这些化合物的有用的中间体及其制造方法。

[0010] 本发明者们成功完成了下式(I)所示的神经鞘氨醇碱基的取代基为取代或非取代的短碳链烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基的糖脂的有效率的合成，

[0011]3

[0012] (式中，R 表示取代或非取代的碳数为1～7的链烷基、取代或非取代的环烷基、8
取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R 表示取代或非取代的碳数为1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，进而发现式(I)所示的糖脂水合物可以以物理性质改善了的稳定的结晶形式来获得，从而完成了本发明。

[0013] 即，根据本发明，提供了一种通式(I)所示的糖脂衍生物的制造方法，[0014]3

[0015] (式中，R 表示取代或非取代的碳数为1～7的链烷基、取代或非取代的环烷基、8
取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R 表示取代或非取代的碳数为1～
35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，该方法为，使式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)所示的烷基金属试剂的任何一种：

[0016] (R3)2CuM，R3M/CuX，R3M/BF3，R3M

[0017] (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)

[0018] (式中R3表示取代或非取代的碳数为1～7的链烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；M表示Li、MgCl、MgBr或MgI；X表示氯原子、溴原子、碘原子或者氟原子)，与式(II)所示的化合物作用

[0019]

[0020] (式中，R1和R2独立地表示氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或1 2
者取代或非取代的芳烷基，或者，R 和R 表示共同结合成环状结构的亚丙基、亚丁基、亚戊基或者亚己基)，

[0021] 得到式(IV)所示的化合物：

[0022]

[0023] (式中，R1、R2和R3定义如上)，

[0024] 使烷基磺酰卤、芳基磺酰卤、芳烷基磺酰卤、烷基磺酸酐、芳基磺酸酐或者芳烷基磺酸酐与该式(IV)所示的化合物作用，得到式(V)所示的化合物：

[0025]

[0026] (式中，R1、R2、R3定义如上；R4表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或者芳烷基磺酰氧基)，

[0027] 使叠氮化试剂与该式(V)所示的化合物作用，得到式(VIa)所示的化合物：

[0028]

[0029] (式中，R1、R2和R3定义如上)，

[0030] 使该式(VIa)所示的化合物的缩醛基脱保护，或者将使式(V)所示化合物的缩醛基脱保护，得到式(VIb)所示的化合物：

[0031]

[0032] (式中，R3、R4定义如上)，

[0033] 使叠氮化试剂与该式(VIb)所示的化合物作用，得到式(VII)所示的化合物：

[0034]

[0035] (式中，R3定义如上)，

[0036] 将该式(VII)所示的化合物再次缩醛化，得到式(VIIIa)所示的化合物：

[0037]

[0038] (式中，R3定义如上；R5和R6独立地表示氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取5 6
代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，或者，R 和R 表示共同结合成环状结构的亚丙基、亚丁基或亚戊基)或得到式(VII)所示的化合物的2个仲羟基被保护了的式(VIIIb)所示的化合物：

[0039]

[0040] (式中，R3定义如上，R7表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲基)，

[0041] 使式(IX)所示的化合物与上式(VIIIa)或(VIIIb)所示的化合物作用，

[0042]

[0043] (式中，R7和X定义如上)，

[0044] 得到式(Xa)或(Xb)所示的化合物：

[0045]

[0046] (式中，R3、R5、R6和R7定义如上)，

[0047] 将该式(Xa)或(Xb)所示的化合物的叠氮基还原成氨基，得到式(XIa)或(XIb)所示的化合物：

[0048]3 5 6 7

[0049] (式中，R、R、R 和R 定义如上)，

[0050] 将该式(XIa)或(XIb)所示的化合物的氨基进行酰基化，得到式(XIIa)或(XIIb)所示的化合物：

[0051]

[0052] (式中，R3、R5、R6和R7定义如上，R8表示取代或非取代的碳数为1～35的烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基)，

[0053] 将该式(XIIa)所示的化合物的缩醛进行脱保护，得到式(XIII)所示的化合物：

[0054]

[0055] (式中，R3、R7和R8定义如上)，

[0056] 将上式(XIIb)或者(XIII)所示的化合物的残余保护基进行脱保护。

[0057] 根据本发明，还可以提供上述式(VII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(Xa)或(Xb)、式(XIa)或(XIb)、式(XIIa)或(XIIb)以及式(XIII)的各化合物。

[0058] 根据本发明，进一步可以提供一种新型糖脂，在上式(I)中，R3表示取代或非取代8
的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R 表示-(CH2)m-CH3(m表示
10～25的整数)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基。

[0059] 根据本发明，进一步还可以提供一种治疗Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1细胞使疾病状况恶化的疾病的治疗药或者Th2型细胞因子产生诱导剂，其含有下述3
糖脂作为有效成分，该糖脂为，在上式(I)中，R 表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整数)、
8
取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基；R 表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整数)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基的糖脂。所谓Th2型细胞因子，是指使IL-4、IL-5、IL-10等的使Th1/Th2免疫平衡偏向Th2的细胞因子。

[0060] 实施发明的最佳方式

[0061] 式(I)所示的糖脂，可以根据本发明通过下述方法来合成。下面，依次对这些方法进行说明。

[0062] 首先，上述起始物质(II)，如以下反应式所示那样，通过从公知的起始物质(XV)得到化合物(XVI)，接着，转化为化合物(XVII)后，获得化合物(II)(工序1)。通过该化合物(II)与有机金属试剂(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)反应来得到化合物(IV)(工序2)；经由化合物(V)向化合物(VIa)或(VIb)转化(工序3)；从这些化合物(VIab)得到化合物(VII)，然后向化合物(VIIIa)或(VIIIb)转化(工序4)。接着，通过该化合物(VIIIa)或(VIIIb)与化合物(IX)的反应，得到化合物(Xa)或(Xb)(工序5)；从化合物(Xa)或(Xb)得到化合物(XIa)或(XIb)，向化合物(XIIa)或(XIIb)转化(工序6)；然后，利用从化合物(XIIa)衍生出的化合物(XIII)或者工序6中得到的(XIIb)来获得目标化合物(I)(工序7)。下面，对这些工序1～工序7进行详细的说明。

[0063] 工序1

[0064] 可以从公知的起始原料D-阿拉伯糖醇(XV)合成式(II)化合物。

[0065]

[0066] 式中，R1和R2独立地表示氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、或1 2
者取代或非取代的芳烷基，或者，R 和R 表示共同结合成环状结构的亚丙基、亚丁基、亚戊
9
基或者亚己基；R 表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或者芳烷基磺酰氧基。这里，作为优选的烷基，可以列举出碳数为1～4的烷基、卤素取代了的甲基等C1～C4烷基(作为优选的卤素原子，为氟原子、氯原子)。作为烷基的优选的取代基，除了卤素原子之外，可以列举出甲氧基、乙氧基、硝基等。作为优选的芳基，可以列举出碳数为6～12的芳基，具体可列举出苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-异丙基苯基等，这些基团也可以被氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基等基团取代，具体可以列举出4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、
3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氰基、4-三氟甲基等。

[0067] 在上述反应中，式(XV)所示的D-阿拉伯糖醇可以通过缩醛化反应而制造出式(XVI)所示的化合物。可以利用“Compendium for OrganicSynthesis”(John Wiely&Sons公司的部门Wiley-Interscience)等中所述的各种方法来合成该化合物(XVI)。列举一例，可以利用如下方法：使化合物(XV)，在苯、甲苯、二 烷、氯仿等不参与反应的溶剂中，在例如-20℃～100℃，优选0～80℃，在1～30当量的醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等有机酸或盐酸、硫酸、硝酸等无机酸的存在下，与乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、环戊酮、环己酮、苯乙醛、苯甲醛、对甲苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-萘甲醛等进行反应的方法。

[0068] 利用上述方法得到的化合物(XVI)可以直接作为用于制造化合物(XVII)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0069] 接着，可以通过使化合物(XVI)，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二 烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等惰性溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱的存在下，在例如-20℃～100℃、优选在-10℃～80℃，与1～5当量的甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、
1-丁磺酰氯、三氟甲磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、间甲苯磺酰氯、邻甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氟、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、2-硝基-α-甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氟等磺酰化试剂反应1～72小时来获得化合物(XVII)。这时，令人惊讶的是，通过加入催化剂量(例如每1摩尔的化合物(XVI)为
0.01～2摩尔)的二正丁基氧化锡，可以选择性地将化合物(XVI)的伯羟基磺酰化，并且在短时间内完成反应。

[0070] 通过上述方法得到的化合物(XVII)可以直接作为用于制造化合物(II)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0071] 化合物(XVII)可以通过在四氢呋喃、二 烷、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等惰性溶剂中，在例如-20℃～120℃、优选-10℃～80℃，使用钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等碱进行处理，得到化合物(II)。

[0072] 利用上述工序得到的化合物(II)可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0073] 工序2

[0074] 通过使式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或者(IIId)所示的有机金属试剂与工序1所得到的式(II)所示的化合物反应，可以得到式(IV)所示的化合物。

[0075]

[0076] 式中，R1和R2定义如上；R3表示取代或非取代的碳数为1～7的链状烷基(作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、环戊基、环己基、异丁基、环庚基、异戊基、异己基等)，取代或非取代的、优选为碳数为3～8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基(作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、氯原子、氟原子、三氟甲基等)，取代或非取代的、优选为碳数为6～18的芳基，例如苯基、吡啶基、萘基(作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基、甲氧基、氟原子、氯原子、苯基、2-氟苯基、苯氧基、苯基甲基、环戊基、环戊基氧基、三氟甲基、酰胺基、氰基、环庚基、环丁氧基等)，取代或非取代的、优选为碳数为7～18的芳烷基，例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基、萘基甲基(作为优选的取代基，可以列举出氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、环戊基、环戊基氧基等)；M表示Li、MgCl、MgBr、MgI；X表示氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。

[0077] 即，在碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)或者氟化硼的存在或不存在的条件下，在乙醚、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等惰性溶剂或它们的混合溶剂中，在例如-78℃～0℃，优选-50℃～-10℃，加入相对于化合物(II)为1～6当量的烷基锂试剂或者格氏试剂，在相同温度下搅拌1～5小时。通过向其中加入化合物(II)，进一步搅拌1～5小时，可以得到目标化合物(IV)。

[0078] 通过上述方法获得的化合物(IV)可以直接作为用于制造化合物(V)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0079] 工序3

[0080] 工序2所得到的式(IV)所示化合物，在转化为化合物(V)之后，通过进行叠氮化反应，可以得到式(VIa)所示的化合物。

[0081] 此外，通过将化合物(V)脱缩醛化，可以得到式(VIb)所示的化合物。

[0082]

[0083] 式中，R1、R2和R3定义如上；R4表示烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或芳烷基磺酰氧基。

[0084] 通过使化合物(IV)在无溶剂条件下，或者在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二 烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等惰性溶剂中，在例如-20℃～100℃，优选-10℃～80℃，在三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱的存在下，与1～5当量的甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、三氟甲磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氟、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、
2-硝基-α-甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氟等磺酰化试剂反应例如1～72小时，可以得到化合物(V)。

[0085] 通过本反应得到的化合物(IV)可以直接作为用于制造化合物(V)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0086] 接着，通过在乙腈、乙醚、四氢呋喃、二 烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，在例如0～200℃，优选20～120℃，使化合物(V)与1～50当量的叠氮化钠、叠氮化锂反应，可以得到化合物(VI)。这时，在本反应中，也可以根据需要加入三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱。

[0087] 此外，可以通过常规方法将化合物(V)脱缩醛化来得到化合物(VIa)。作为脱缩醛的条件，可以使用如“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley&Sons公司)等中记载的各种方法。例如，可以通过在盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等无机酸或有机酸与甲醇、乙醇、2-丙醇、二 烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶剂的混合溶液中，在-20～100℃，优选在0～1 2
50℃，搅拌化合物(V)，来获得化合物(VIa)。进而，在化合物(V)中的R 和R 这两者或其中任何一个表示可以被取代基取代的芳基的情况下，可以通过在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等不参与反应的溶剂中，在Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等的存在下，加入4-甲基环己烯并加热回流，或者在室温下氢化，可以得到化合物(VIa)。

[0088] 工序4

[0089] 通过将工序3所得到的式(VIa)所示的化合物进行脱缩醛化，或者利用向式(VIb)所示的化合物的叠氮化反应，得到化合物(VII)，再进行缩醛化，可以得到式(VIIIa)所示的化合物。此外，在将化合物(VII)的伯羟基选择性地进行三苯甲基化之后，将残存的羟基转化为芳基甲基醚，并通过脱三苯甲基化，可以得到化合物(VIIIb)。

[0090]1 2 3 5 6

[0091] (式中，R、R 和R 定义如上；R 和R 独立地表示氢原子、取代或非取代的，优选为碳数为1～5的烷基(作为优选的取代基，可以列举出氟原子、甲氧基等)、取代或非取代的碳数为6～12的芳基(例如苯基、对甲苯基、间甲苯基、萘基)、取代或非取代的、优选为碳数为7～12的芳烷基(作为优选的取代基，可以列举出甲基、乙基、氟原子、甲氧基等)，5 6 7
或者R 和R 表示共同结合成环状结构的亚丙基、亚丁基或亚戊基；R 表示苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基或者二(对硝基苯基)甲基)。

[0092] 首先，通过常规方法将化合物(VIa)脱缩醛化来获得化合物(VII)。作为脱缩醛的条件，可以使用如“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley&Sons公司)等中记载的各种方法。例如，可以通过在盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等无机酸或有机酸与甲醇、乙醇、2-丙醇、二 烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶剂的混合溶液中，在-10℃～100℃，优选在0～50℃，搅拌化合物(VI)，来得到化合物(VII)。

[0093] 此外，对于化合物(VIb)，通过进行与工序3的从化合物(V)到化合物(VIa)的变换相同的叠氮化反应，可以得到式(VII)所示的化合物。即，通过在乙腈、乙醚、四氢呋喃、二 烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，使化合物(VIb)与1～50当量的叠氮化钠、叠氮化锂在0～200℃，优选在20～120℃进行反应，可以得到化合物(VII)。这时，在本反应中，也可以根据需要加入三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱。

[0094] 通过该反应得到的化合物(VII)可以直接作为用于制造化合物(VIIIa)或(VIIIb)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0095] 接着，可以通过对化合物(VII)进行缩醛化反应，来得到化合物(VIIIa)。缩醛化的条件，可以使用如“Protective Groups In OrganicSynthesis”(John Wiley&Sons公司)等中记载的各种方法。即，可以通过在有机酸或无机酸的存在下，在无溶剂条件下，或者在乙醚、二 烷、苯、甲苯、二甲苯等惰性溶剂中，在例如0～200℃，优选在20～120℃，使化合物(VII)与缩醛化试剂反应，来得到化合物(VIIIa)。这时，作为缩醛化试剂，可以使用丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯、2-乙氧基丙烯、苯甲醛、苯甲醛二甲基乙缩醛、环己酮、环己酮二甲基乙缩醛、环戊酮、环戊酮二甲基乙缩醛等。

[0096] 此外，可以通过将化合物(VII)的伯羟基进行三苯甲基化，接着将其他的仲羟基进行芳基甲基化之后，进行脱三苯甲基化来得到化合物(VIIIb)。作为三苯甲基化的条件，可以列举出例如，使0.8～2当量的三苯甲基溴或者三苯甲基氯，在乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等惰性溶剂中，在碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、钠、钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下，在例如-50℃～120℃，优选在-20℃～80℃，进行反应的条件。此外，作为芳基甲基化试剂，可以列举出苄基氯、苄基溴、对甲氧基苄基氯、间甲氧基苄基氯、对硝基苄基氯、对硝基苄基溴等。作为芳基甲基化的反应条件，可以使用上述的三苯甲基化的条件。此外，作为脱三苯甲基化的条件，可以使用如“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley&Sons公司)等中记载的各种方法，可以列举出例如，在无溶剂条件下，或者在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二烷、水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等溶剂中，在甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸等酸或者硫酸铜(II)的存在下，在例如-50℃～150℃，优选-20℃～100℃，进行反应的条件。

[0097] 通过本反应得到的化合物(VIIIa)或(VIIIb)，可以直接作为用于制造化合物(Xa)或(Xb)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0098] 工序5

[0099] 利用工序4中得到的式(VIIIa)或(VIIIb)所示的化合物与化合物(IX)的苷化反应，可以得到化合物(Xa)或(Xb)。

[0100]

[0101] 式中，R3、R5、R6、R7和X定义如上。

[0102] 即，可以通过使化合物(VIIIa)或(VIIIb)，在己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二 烷、二甲基甲酰胺等惰性溶剂或它们的混合液中，在三氟化硼、高氯酸银、氯化锡(II)、四氯化钛、四氯化锡等路易斯酸或者四正丁基溴化铵等卤化铵盐的存在下，在例如-100℃～50℃，优选在-78℃～30℃，与化合物(IX)反应，来获得化合物(Xa)或(Xb)。在本反应中使用的路易斯酸或卤化铵盐可以单独使用或者将其多种组合，此外，这时也可以根据需要而添加分子筛。

[0103] 通过本反应而得到的化合物(Xa)或(Xb)，可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0104] 工序6

[0105] 将工序5所得到的式(Xa)或(Xb)所示的化合物的叠氮基还原成氨基，而获得化合物(XIa)或(XIb)，通过接下来的与碳酸衍生物的酰胺化反应，可以得到化合物(XIIa)或(XIIb)。

[0106]

[0107] 式中，R3、R5、R6、R7和X定义如上；R8表示取代或非取代的碳数为1～35的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基。

[0108] 首先，通过在将叠氮基选择性地还原成氨基的反应中，用锌/盐酸、氢化锂铝等金属试剂或三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦等三芳基膦或三烷基膦，对化合物(Xa)或(Xb)进行处理，或者，在Pd-C、Pd-CaCO3-Pb、Pd-BaSO4、PtO2等的存在下，在室温下氢化，可以转化为化合物(XIa)和(XIb)。

[0109] 接着，通过将所得到的化合物(XIa)或(XIb)与羧酸进行酰胺化反应，可以衍生为化合物(XIIa)或(XIIb)。酰胺化反应，可以使用“Compendium for Organic Synthesis”(John Wiely&Sons公司的部门Wiley-Interscience)等中所述的各种方法。列举一例，可以通过在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二 烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，在例如-50℃～120℃，优选在-20℃～80℃，使化合物(XIa)或(XIb)与相应的羧酸反应，来得到化合物(XIIa)或(XIIb)。作为羧酸活化试剂，可以列举出四氯化硅、乙酸酐、乙酰氯、氯碳酸乙酯、碘化-2-碘-1-甲基吡啶 、碘化-2-氯-1-甲基吡啶 、二苯基膦酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑/DCC、盐酸1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳二亚胺、乙氧基乙炔、三甲基甲硅烷基乙氧基乙炔、碳二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基磷酰基氰酸酯等。此外，也可以根据需要加入对甲苯磺酸、多磷酸等酸或者三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱。

[0110] 通过本反应得到的化合物(XIa)或(XIb)以及化合物(XIIa)或(XIIb)，可以直接用作下一工序的原料，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。

[0111] 工序7

[0112] 通过将工序6所得到的式(XIIa)所示的化合物进行脱缩醛化而得到化合物(XIII)，进行脱芳基甲基化，可以得到化合物(I)。此外，通过将式(XIIb)所示的化合物进行脱芳基甲基化，也可以同样地得到化合物(I)。

[0113]3 5 6 7 8

[0114] 式中，R、R、R、R 和R 定义如上。

[0115] 作为脱缩醛化和脱芳基甲基化的条件，可以使用如“Protective GroupsIn Organic Synthesis”(John Wiley&Sons公司)等中记载的各种方法。例如，作为脱缩醛化的条件，可以利用工序4中所示的方法来实施。此外，作为脱芳基甲基化的条件，可以列举出，在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等不参与反应的溶剂中，在Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等的存在下，加入4-甲基环己烯并加热回流，或者在室温下进行氢化的条件。

[0116] 通过本反应而得到的化合物(XIIa)，可以直接作为用于制造化合物(XIII)的原料而使用，但是也可以根据需要，在利用一般使用的精制方法例如重结晶或者色谱进行精制之后再使用。此外，通过该反应而得到的化合物(I)，可以根据需要利用一般使用的精制方法，例如重结晶或者色谱，来进行精制。3

[0117] 在本发明的式(I)中，R 表示-(CH2)n-CH3(n表示0和4～6的整数)、取代或非取8
代的环烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳烷基，R 表示-(CH2)m-CH3(式中，m表示10～25的整数)、被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C6～C35的芳基，或者
3
被烷基、烷氧基、酰胺基所取代的或非取代的C7～C35的芳烷基的糖脂，以及在式(I)中，R表示-(CH2)n-CH3(n表示0～6的整数)、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、或
8
者取代或非取代的芳烷基，R 表示-(CH2)m-CH3(m表示10～25的整数)的糖脂的水合物，作为Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1细胞使疾病状况恶化的疾病的治疗药的有效成分是有用的，或者作为Th2型细胞因子产生诱导剂的有效成分是有用的。

[0118] 本发明的式(I)的糖脂是低毒性的，例如在将化合物107向5周龄的小鼠给药的试验中，每周2次每次300μg/kg，经过4个月的腹腔内给药的10例都全部存活下来。在本发明的化合物(I)的制造中，当与现有的α-GalCer一样，通过Wittig反应实施神经鞘氨醇碱基部分的碳链的导入工序时，收率低，不能形成实用的合成方法。在本发明中，通过使用有机金属试剂向环氧中间体加成的反应，可以有效地进行神经鞘氨醇碱基部分的碳链的导入，能够简便地高收率地制造式(I)所示的神经鞘氨醇碱基部分的取代基为取代或非取代的短碳链的链烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳烷基的糖脂。此外，在本发明的式(I)的糖脂的水合物中，可以看到物理性质和品质的改善。例如可知，化合物107未显示出明确的熔点，在120℃或以上缓慢融解，在示差扫描热分析(DSC)和粉末X射线结晶分析中也未显示结晶性，而在作为化合物107的一水合物的化合物129中，熔点为142～145℃，在示差扫描热分析(DSC)和粉末X射线结晶分析中显示出明确的结晶性。即，根据本发明，可以大量地稳定地提供品质稳定的制品。本发明的糖脂(I)可单独给药，也可以根据需要与其他的常规的药理学上所容许的通用载体一起，制备成目标制剂。即，可以以糖脂(I)作为有效成分，单独地，或者与通用的赋形剂一起以胶囊剂、片剂、注射剂等适宜的剂型形式，口服给药或非口服给药。

[0119] 作为本发明的治疗Th1/Th2免疫平衡向Th1偏向的疾病或者Th1细胞使疾病状况恶化的疾病的治疗药或者Th2型细胞因子产生诱导剂的给药量，依赖于患者的症状、年龄、给药途径、剂型、给药次数等，但通常为0.001mg～5000mg/天/人，优选为0.01mg～500mg/天/人。

[0120] 实施例

[0121] 下面，基于参考例和实施例，对本发明进行更具体的说明，但是，当然，本发明的范围并不限于这些实施例。

[0122] 参考例1：1，3-O-苯亚甲基-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-D-阿拉伯糖醇(化合物1)的合成

[0123] 向能够从D-阿拉伯糖醇和苯甲醛合成的1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖醇(R.Wild等，Liebigs Ann.Org.Bioorg.Chem.，1995，5，755-764)(34.0g，141mmol)的二氯甲烷(1.2L)混悬液中，在冰冷却条件下，一点点加入氧化二丁基锡(702mg，2.82mmol)，对甲苯磺酰氯(27.0g，141mmol)，再加入三乙胺(19.7ml，141mmol)，在0℃～室温下搅拌21小时。浓缩反应混合物，然后使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)对所得到的残渣进行精制，得到55.3g标题化合物(收率为99％)。

[0124] 参考例2：4，5-脱水-1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖醇(化合物2)的合成[0125] 向参考例1所合成的化合物1(51.1g，130mmol)的脱水四氢呋喃(800ml)溶液中，在冰冷却条件下加入叔丁醇钾(18.1g，161mmol)，在0℃～室温下搅拌38小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取反应物(3次)，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤、减压浓缩，然后用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对所得到的残渣进行精制，得到26.2g标题化合物(收率92％)。

[0126] 实施例1：1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物3)的合成[0127] 向碘化铜(I)(42.9g，225mmol)的脱水四氢呋喃(560ml)的混悬液中，在-40℃滴加2.64M正丁基锂/正己烷溶液(341ml，900mmol)，在-30℃～～10℃搅拌30分钟～2小时。接着，在-40℃滴加实施例2中合成的化合物2(50.0g，225mmol)的脱水四氢呋喃(400ml)溶液，在-30℃～-20℃搅拌约3小时。向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取生成物，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，过滤后进行减压浓缩，得到58.4g标题化合物(收率93％)。

[0128] 实施例2：1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-辛四醇(化合物4)的合成[0129] 使用化合物2和2M丙基溴化镁/四氢呋喃溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0130] 实施例3：1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-庚四醇(化合物5)的合成[0131] 使用化合物2和1.0M乙基溴化镁/四氢呋喃溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0132] 实施例4：1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物6)的合成[0133] 使用化合物2和1.0M甲基锂/乙醚溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0134] 实施例5：1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-癸四醇(化合物7)的合成[0135] 使用化合物2和2.0M戊基溴化镁/乙醚溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0136] 实施例6：6-苯基-1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物8)的合成

[0137] 使用化合物2和2.0M苄基氯化镁/四氢呋喃溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0138] 实施例7：5-环戊基-1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物9)的合成

[0139] 使用化合物2和1.0M环戊基溴化镁/四氢呋喃溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0140] 实施例8：5-(4-甲基苯基)-1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物10)的合成

[0141] 使用化合物2和1.0M对甲苯基溴化镁/乙醚溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0142] 实施例9：5-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-O-苯亚甲基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物11)的合成

[0143] 使用化合物2和1.0M2-吡啶基氯化镁/四氢呋喃溶液，与化合物3的合成同样操作，获得了标题化合物。

[0144] 实施例10：1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物12)的合成

[0145] 向实施例1所合成的化合物3(3.90g，13.9mmol)的脱水吡啶(142ml)溶液中，在-40℃滴加甲磺酰氯(1.05ml)，在-40℃～-30℃搅拌反应混合物5小时，然后在室温下搅拌一整夜。浓缩反应混合物，接着使用甲苯进行共沸(2次)，然后用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)对所得到的残渣进行精制，得到4.65g标题化合物(收率93％)。

[0146] 实施例11：1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-辛四醇(化合物13)的合成

[0147] 利用实施例2所合成的化合物4，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0148] 实施例12：1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-庚四醇(化合物14)的合成

[0149] 利用实施例3所合成的化合物5，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0150] 实施例13：1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物15)的合成

[0151] 利用实施例4所合成的化合物6，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0152] 实施例14：1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-癸四醇(化合物16)的合成

[0153] 利用实施例5所合成的化合物7，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0154] 实施例15：6-苯基-1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-己四醇(化合物17)的合成

[0155] 利用实施例6所合成的化合物8，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0156] 实施例16：5-环戊基-1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物18)的合成

[0157] 利用实施例7所合成的化合物9，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0158] 实施例17：5-(4-甲基苯基)-1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物19)的合成

[0159] 利用实施例8所合成的化合物10，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0160] 实施例18：5-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-O-苯亚甲基-2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-戊四醇(化合物20)的合成

[0161] 利用实施例9所合成的化合物11，与实施例10同样操作，合成了标题化合物。

[0162] 实施例19：2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物21)的合成

[0163] 向实施例10所合成的化合物12(4.60g，12.8mmol)的脱水二甲基甲酰胺(128ml)溶液中，加入叠氮化钠(10.0g)，在110℃搅拌7小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯来萃取生成物，用饱和食盐水洗涤有机层(2次)，用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)对所得到的残渣进行精制，得到1.53g标题化合物(收率39％)。

[0164] 实施例20：2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物22)的合成

[0165] 利用实施例11所合成的化合物13，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0166] 实施例21：2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物23)的合成

[0167] 利用实施例12所合成的化合物14，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0168] 实施例22：2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物24)的合成

[0169] 利用实施例13所合成的化合物15，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0170] 实施例23：2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物25)的合成

[0171] 利用实施例14所合成的化合物16，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0172] 实施例24：6-苯基-2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物26)的合成

[0173] 利用实施例15所合成的化合物17，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0174] 实施例25：5-环戊基-2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物27)的合成

[0175] 利用实施例16所合成的化合物18，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0176] 实施例26：5-(4-甲基苯基)-2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物28)的合成

[0177] 利用实施例17所合成的化合物19，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0178] 实施例27：5-(2-氯-3-吡啶基)-2-叠氮基-1，3-O-苯亚甲基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物29)的合成

[0179] 利用实施例18所合成的化合物20，与实施例19同样操作，合成了标题化合物。

[0180] 实施例28：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物30)的合成

[0181] 向实施例19所合成的化合物21(11.4g，37.3mm0l)的甲醇(180ml)溶液中，在冰冷却条件下加入6N盐酸水溶液(17.8ml)，在室温下搅拌过夜。用三乙胺或者碳酸钾中和反应混合物，然后减压浓缩，然后用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)对所得到的残渣进行精制，得到6.1g标题化合物(收率79％)。

[0182] 实施例29：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物31)的合成

[0183] 利用实施例20所合成的化合物22，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0184] 实施例30：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物32)的合成

[0185] 利用实施例21所合成的化合物23，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0186] 实施例31：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物33)的合成

[0187] 利用实施例22所合成的化合物24，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0188] 实施例32：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物34)的合成

[0189] 利用实施例23所合成的化合物25，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0190] 实施例33：6-苯基-2-叠氮基-D-核糖-13，4-己三醇(化合物35)的合成[0191] 利用实施例24所合成的化合物26，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0192] 实施例34：5-环戊基-2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物36)的合成[0193] 利用实施例25所合成的化合物27，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0194] 实施例35：5-(4-甲基苯基)-2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物37)的合成

[0195] 利用实施例26所合成的化合物28，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0196] 实施例36：5-(2-氯-3-吡啶基)-2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物38)的合成

[0197] 利用实施例27所合成的化合物29，与实施例28同样操作，合成了标题化合物。

[0198] 实施例37：2-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖-1，2，3，4-壬四醇(化合物39)的合成[0199] 通过向实施例10所合成的化合物12(87.0mg，0.242mmol)的乙醇(5ml)溶液中，加入氢氧化钯(45mg)，在常压、室温下搅拌一整夜来进行氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液，得到标题65.7mg化合物(收率100％)。

[0200] 实施例38：2-叠氮基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物30)的合成

[0201] 向在实施例37所合成得化合物39(36.9mg，0.136mmol)的脱水二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入叠氮化钠(18mg)，在95℃搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取生成物，用饱和食盐水洗涤有机层(2次)，并用硫酸钠干燥有机层，过滤后、进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)对所得到的残渣进行精制，得到17.2mg标题化合物(收率58％)。

[0202] 实施例39：2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物40)的合成

[0203] 向实施例28所合成得化合物30(4.00g，18.4mmol)的二甲氧基丙烷(73ml)溶液中，在冰冷却条件下，加入对甲苯磺酸一水合物(175mg，0.92mmol)，在室温下搅拌2小时。接着向反应混合物中加入甲醇，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对所得到的残渣进行精制，得到3.61g标题化合物(收率75％)。

[0204] 实施例40：2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物41)的合成

[0205] 利用实施例29所合成的化合物31，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0206] 实施例41：2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物42)的合成

[0207] 利用实施例30所合成的化合物32，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0208] 实施例42：2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物43)的合成

[0209] 利用实施例31所合成的化合物33，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0210] 实施例43：2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物44)的合成

[0211] 利用实施例32所合成的化合物34，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0212] 实施例44：6-苯基-2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物45)的合成

[0213] 利用实施例33所合成的化合物35，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0214] 实施例45：5-环戊基-2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物46)的合成

[0215] 利用实施例33所合成的化合物35，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0216] 实施例46：6-(4-甲基苯基)-2-叠氮基-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物47)的合成

[0217] 利用实施例34所合成的化合物36，与实施例39同样操作，合成了标题化合物。

[0218] 实施例47：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物48)的合成

[0219] 向干燥的分子筛(4A，粉末)(1.96g)中，加入实施例39所合成的化合物40(431mg，1.68mmol)和氟化2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基(Hayashi等，Chem.Lett.，1984，1747)(1.22g，2.26mmol)的脱水氯仿(39ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，在-50℃滴加三氟化硼-醚络合物(201μl，1.59mmol)的脱水氯仿(7ml)溶液，在-50℃～-30℃搅拌反应混合物6小时，并在0℃搅拌一整夜。在将分子筛滤除后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取生成物，用硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)对所得到的残渣进行精制，得到712mg标题化合物(收率57％)。

[0220] 实施例48：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物48)的合成

[0221] 向干燥的分子筛(4A，粉末)(340mg)的甲苯(3.4ml)和二甲基甲酰胺(1.4ml)的混合悬浊液中，加入实施例39所合成的化合物40(100mg，0.389mmol)、能够由2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖合成的溴化2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基(Spohr等，Can.J.Chem.，2001，79，238)(428mg，0.710mmol)的四正丁基溴化铵(377ml，
1.17mmol)溶液，在室温下搅拌5天。向反应混合物中加入甲醇(0.1ml)，在室温下搅拌1小时，然后过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、以及饱和食盐水洗涤滤液，用硫酸镁来干燥有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)对所得到的残渣进行精制，得到206mg标题化合物(收率68％)。

[0222] 实施例49：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物49)的合成

[0223] 利用实施例40所合成的化合物41，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0224] 实施例50：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物50)的合成

[0225] 利用实施例41所合成的化合物42，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0226] 实施例51：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物51)的合成

[0227] 利用实施例42所合成的化合物43，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0228] 实施例52：2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物52)的合成

[0229] 利用实施例43所合成的化合物44，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0230] 实施例53：6-苯基-2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物53)的合成

[0231] 利用实施例44所合成的化合物45，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0232] 实施例54：5-环戊基-2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物54)的合成

[0233] 利用实施例45所合成的化合物46，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0234] 实施例55：5-(4-甲基苯基)-2-叠氮基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物55)的合成

[0235] 利用实施例46所合成的化合物47，与实施例47同样操作，合成了标题化合物。

[0236] 实施例56：2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物56)的合成

[0237] 通过向实施例47所合成的化合物48(2.58g，3.31mmol)的乙醇(260ml)溶液中，加入钯-碳酸钙(已铅中毒)(林德拉催化剂)(2.60g)，在常压、室温下搅拌一整夜来进行氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液，得到2.46g标题化合物(收率99％)。

[0238] 实施例57：2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物57)的合成

[0239] 利用实施例49所合成的化合物49，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0240] 实施例58：2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物58)的合成

[0241] 利用实施例50所合成的化合物50，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0242] 实施例59：2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物59)的合成

[0243] 利用实施例51所合成的化合物51，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0244] 实施例60：6-苯基-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物60)的合成

[0245] 利用实施例53所合成的化合物53，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0246] 实施例61：5-环戊基-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物61)的合成

[0247] 利用实施例54所合成的化合物54，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0248] 实施例62：5-(4-甲基苯基)-2-氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物62)的合成

[0249] 利用实施例55所合成的化合物55，与实施例56同样操作，合成了标题化合物。

[0250] 实施例63：2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物63)的合成

[0251] 向正二十四烷酸(1.22g，3.31mmol)的二甲基甲酰胺(90ml)和二氯甲烷(210ml)的混合悬浊液中，在冰冷却条件下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(761mg，3.97mmol)和1-羟基苯并三唑(536mg，3.97mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，向反应混合物中加入实施例56所合成的化合物56(2.46g，3.26mmol)和N，N’-二异丙基乙基胺(1.38ml，7.97mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液，在30℃搅拌一整夜。用乙酸乙酯/乙醚＝4/1的混合溶剂稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、水、饱和食盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)对所得到的残渣进行精制，得到3.25g标题化合物(收率89％)。

[0252] 实施例64：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物64)的合成

[0253] 利用实施例56所合成的化合物56和二十三烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0254] 实施例65：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物65)的合成

[0255] 利用实施例56所合成的化合物56和二十二烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0256] 实施例66：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物66)的合成

[0257] 利用实施例57所合成的化合物57和二十三烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0258] 实施例67：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物67)的合成

[0259] 利用实施例58所合成的化合物58和二十二烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0260] 实施例68：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物68)的合成

[0261] 利用与实施例56一样对实施例51所合成的化合物51进行氢化而获得的化合物、和二十三烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0262] 实施例69：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物69)的合成

[0263] 利用实施例59所合成的化合物59和二十二烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0264] 实施例70：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物70)的合成

[0265] 利用实施例59所合成的化合物59和正二十三烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0266] 实施例71：6-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物71)的合成

[0267] 利用实施例60所合成的化合物60和正二十四烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0268] 实施例72：5-环戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物72)的合成[0269] 利用实施例61所合成的化合物61和正二十四烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0270] 实施例73：5-(4-甲基苯基)-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物73)的合成[0271] 利用实施例62所合成的化合物62和正二十四烷酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0272] 实施例74：2-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物74)的合成

[0273] 利用实施例56所合成的化合物56和3-苯基丙酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0274] 实施例75：2-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物75)的合成

[0275] 利用实施例56所合成的化合物56和5-苯基戊酸，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0276] 实施例76：2-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物76)的合成[0277] 利用实施例56所合成的化合物56和3-(4-辛基氧基苯基)丙酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0278] 实施例77：2-[3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物77)的合成[0279] 利用实施例56所合成的化合物56和3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0280] 实施例78：2-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物
78)的合成

[0281] 利用实施例56所合成的化合物56和5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酸(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，第4779页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0282] 实施例79：2-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物79)的合成[0283] 利用实施例56所合成的化合物56和3-(4-十八烷基苯基)丙酸(Clark，J.Chem.Soc.，1957，第2202页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0284] 实施例80：2-(4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物80)的合成

[0285] 利用实施例56所合成的化合物56和4-十九烷基苯甲酸(Parker，J.Med.Chem.1977，20，第781页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0286] 实施例81：2-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物
81)的合成

[0287] 利用实施例56所合成的化合物56和5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酸(Buzas等，J.Med.Chem.，1980，2，第149页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0288] 实施例82：2-[5-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物82)的合成[0289] 利用实施例56所合成的化合物56和5-(4-己基氧基苯基)戊酸(Rona，J.Chem.Soc.，1962，第3629页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0290] 实施例83：2-[5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物83)的合成[0291] 利用实施例56所合成的化合物56和5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酸(Rona，J.Chem.Soc.，1962，第3629页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0292] 实施例84：2-[5-(4’-戊基-[1，1’-联苯基]-4-基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-3，4-O-异亚丙基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物84)的合成

[0293] 利用实施例56所合成的化合物56和5-(4’-戊基-1，1’-联苯基]-4-基)戊酸(Sakaguchi等，Syn.Lett.，1997，5，第624页)，与实施例63同样操作，合成了标题化合物。

[0294] 实施例85：2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物85)的合成

[0295] 将实施例63所合成的化合物63(89mg，0.081mmol)的甲醇(1ml)/二氯甲烷(5ml)/4N盐酸-二 烷(100μl)的混合溶液，在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)对所得到的残渣进行精制，得到70mg标题化合物(收率82％)。此外，也可以通过将化合物63的83％醋酸水混合液在45℃搅拌1整夜，然后减压浓缩反应混合物，来得到标题化合物。

[0296] 实施例86：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物86)的合成

[0297] 利用实施例64所合成的化合物64，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0298] 实施例87：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物87)的合成

[0299] 利用实施例65所合成的化合物65，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0300] 实施例88：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物88)的合成

[0301] 利用实施例66所合成的化合物66，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0302] 实施例89：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物89)的合成

[0303] 利用实施例67所合成的化合物67，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0304] 实施例90：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物90)的合成

[0305] 利用实施例68所合成的化合物68，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0306] 实施例91：2-二十二烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物91)的合成

[0307] 利用实施例69所合成的化合物69，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0308] 实施例92：2-二十三烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物92)的合成

[0309] 利用实施例70所合成的化合物70，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0310] 实施例93：6-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物93)的合成

[0311] 利用实施例71所合成的化合物71，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0312] 实施例94：5-环戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物94)的合成

[0313] 利用实施例72所合成的化合物72，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0314] 实施例95：5-(4-甲基苯基)-2-二十四烷酰基氨基-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-αD-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物95)的合成

[0315] 利用实施例73所合成的化合物73，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0316] 实施例96：2-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物96)的合成

[0317] 利用实施例74所合成的化合物74，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0318] 实施例97：2-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物97)的合成

[0319] 利用实施例75所合成的化合物75，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0320] 实施例98：2-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物9R)的合成

[0321] 利用实施例76所合成的化合物76，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0322] 实施例99：2-[3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物99)的合成

[0323] 利用实施例77所合成的化合物77，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0324] 实施例100：2-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物100)的合成[0325] 利用实施例78所合成的化合物78，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0326] 实施例101：2-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物101)的合成

[0327] 利用实施例79所合成的化合物79，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0328] 实施例102：2-( 4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物102)的合成

[0329] 利用实施例80所合成的化合物80，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0330] 实施例103：2-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物103)的合成[0331] 利用实施例81所合成的化合物81，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0332] 实施例104：2-[5-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物104)的合成

[0333] 利用实施例82所合成的化合物82，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0334] 实施例105：2-[5-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物105)的合成

[0335] 利用实施例83所合成的化合物83，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0336] 实施例106：2-{5-(4’-戊基-[1，1’-联苯基]-4-基)戊酰基氨基}-1-O-(2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基)-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物106)的合成[0337] 利用实施例84所合成的化合物84，与实施例85同样操作，合成了标题化合物。

[0338] 实施例107：2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物107)的合成

[0339] 通过向实施例85所合成的化合物85(70mg，0.66mmol)的甲醇(3ml)/氯仿(1ml)的混合溶液中，在氮气流下，加入氢氧化钯(25mg)，在常压、室温下搅拌3小时，来进行氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液，定量地获得标题化合物(46mg)。

[0340] 实施例108：2-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物108)的合成

[0341] 利用实施例86所合成的化合物86，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0342] 实施例109：2-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物109)的合成

[0343] 利用实施例87所合成的化合物87，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0344] 实施例110：2-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-辛三醇(化合物110)的合成

[0345] 利用实施例88所合成的化合物88，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0346] 实施例111：2-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-庚三醇(化合物111)的合成

[0347] 利用实施例89所合成的化合物89，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0348] 实施例112：2-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物112)的合成

[0349] 利用实施例90所合成的化合物90，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0350] 实施例113：2-二十二烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物113)的合成

[0351] 利用实施例91所合成的化合物91，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0352] 实施例114：2-二十三烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-癸三醇(化合物114)的合成

[0353] 利用实施例92所合成的化合物92，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0354] 实施例115：6-苯基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-己三醇(化合物115)的合成

[0355] 利用实施例93所合成的化合物93，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0356] 实施例116：5-环戊基-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物116)的合成

[0357] 利用实施例94所合成的化合物94，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0358] 实施例117：5-(4-甲基苯基)-2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-戊三醇(化合物117)的合成

[0359] 利用实施例95所合成的化合物95，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0360] 实施例118：2-(3-苯基丙酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物118)的合成

[0361] 利用实施例96所合成的化合物96，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0362] 实施例119：2-(5-苯基戊酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物119)的合成

[0363] 利用实施例97所合成的化合物97，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0364] 实施例120：2-[3-(4-辛基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物120)的合成

[0365] 利用实施例98所合成的化合物98，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0366] 实施例121：2-[3-(4-十六烷基氧基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物121)的合成

[0367] 利用实施例99所合成的化合物99，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0368] 实施例122：2-{5-[4-(4-辛基苯甲酰基氨基)苯基]戊酰基氨基}-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物122)的合成

[0369] 利用实施例100所合成的化合物100，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0370] 实施例123：2-[3-(4-十八烷基苯基)丙酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物123)的合成

[0371] 利用实施例101所合成的化合物101，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0372] 实施例124：2-(4-十九烷基苯甲酰基氨基)-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物124)的合成

[0373] 利用实施例102所合成的化合物102，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0374] 实施例125：2-[5-(4-十四烷基-1-哌嗪基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物125)的合成

[0375] 利用实施例103所合成的化合物103，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0376] 实施例126：2-[3-(4-己基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物126)的合成

[0377] 利用实施例104所合成的化合物104，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0378] 实施例127：2-[3-(4-十四烷基氧基苯基)戊酰基氨基]-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物127)的合成

[0379] 利用实施例105所合成的化合物105，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0380] 实施例128：2-{5-(4’-戊基-[1，1’-联苯基]-4-基)戊酰基氨基}-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇(化合物128)的合成

[0381] 利用实施例106所合成的化合物106，与实施例107同样操作，合成了标题化合物。

[0382] 实施例129：2-二十四烷酰基氨基-1-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-核糖-1，3，4-壬三醇一水合物(化合物129)的合成

[0383] 用乙醇-水(10∶1)来对将实施例107所合成的化合物107进行重结晶，得到标题化合物。

[0384] m.p.：142～145℃(EtOH-H2O)。[α]D30：+53.9(c＝0.5，py)。C39H79NO10的分析计算值：C，64.87；H，11.03；N，1.94。试验值：C，64.71；H，10.88；N，1.94。

[0385] 上述参考例和实施例所得到的物理化学数据如表I所示。

[0386] 表I

[0387]

[0388] 表I(续)

[0389]

[0390] 表I(续)

[0391]

[0392] 表I(续)

[0393]

[0394] 表I(续)

[0395]

[0396] 表I(续)

[0397]

[0398] 表I(续)

[0399]

[0400] 表I(续)

[0401]

[0402] 表I(续)

[0403]

[0404] 表I(续)

[0405]

[0406] 表I(续)

[0407]

[0408] 表I(续)

[0409]

[0410] 表I(续)

[0411]

[0412] 表I(续)

[0413]

[0414] 表I(续)

[0415]

[0416] 表I(续)

[0417]

[0418] 表I(续)

[0419]

[0420] 表I(续)

[0421]

[0422] 表I(续)

[0423]

[0424] 表I(续)

[0425]

[0426] 表I(续)

[0427]

[0428] 表I(续)

[0429]

[0430] 表I(续)

[0431]

[0432] 表I(续)

[0433]

[0434] 表I(续)

[0435]

[0436] 表I(续)

[0437]

[0438] 表I(续)

[0439]

[0440] 表I(续)

[0441]

[0442] 表I(续)

[0443]

[0444] 表I(续)

[0445]

[0446] 表I(续)

[0447]

[0448] 表I(续)

[0449]

[0450] 利用糖脂衍生物的细胞因子产生试验(体外)

[0451] 从C57BL/6小鼠(6～8周龄，雌性)脾脏调制脾细胞，将其混悬于RPMI1640培养-5基(ナカライ社制)中，在该培养基中加入有10％胎牛血清(GIBCO社制)、5×10 M的2-巯基乙醇(GIBCO社制)、1mM的丙酮酸(SIGMA社制)和25mM HEPE(SIGMA社制。以5×10e5个细胞/孔接种到96孔平底板(IWAKI社制)，加入各糖脂衍生物使最终浓度达到100ng/ml。在37℃，在5％的CO2的存在下，培养72小时，然后回收培养上清液。利用ELISA(BD Pharmingen EIA kit)测定了培养上清液中的IL-4和IFN-γ的量(表2)。

[0452] 表2

[0453]化合物编号 IL-4(pg/ml) IFN-γ(pg/ml)
110 226 10614
111 256 7413
112 237 5832
113 251 7967
114 225 8067
115 137 2481
116 226 5268
117 181 5485
127 159 2506
129 232 7179
α-Galcer 201 21900
对照组 10 18

[0454] 结果，对于α-GalCer，如现有的报道那样，可以确认IFN-γ的产生明显占优势。另一方面，本发明涉及的化合物，与α-GalCer相比，IFN-γ的产生作用弱，可以确认IL-4的产生占优势。

[0455] 工业可利用性

[0456] 根据本发明，通过化学全合成，可以经济地、有效地大量生产神经鞘氨醇碱基部分的取代基为短碳链的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基或者取代或非取代的芳烷基的糖脂，本发明提供含有这些糖脂衍生物作为有效成分的、治疗Th1/Th2免疫平衡偏向Th1的疾病或者Th1细胞使疾病状况恶化的疾病的治疗剂或Th2型细胞因子产生