保质期长的氯霉素滴眼液及其制备方法

摘要

本发明公开了保质期长的氯霉素滴眼液，包括氯霉素、缓冲液、水，溶液中含有重量浓度为0.01-0.04％的有重量浓度为0.01-0.05％的竹叶抗氧化物(AOB)，本发明所述的氯霉素滴眼液即可以按照现有的生产工艺进行制备，也可按下述的方法进行制备，本发明的制备方法包括配制工序、灌封工序，本发明与现有技术相比，保质期能够达到2年以上，有利于氯霉素滴眼液的生产、销售及使用，对创造节约型的社会具有很大的益处。

权利要求

1.保质期长的氯霉素滴眼液，包括氯霉素、缓冲液、水，其特征在于：溶液中含有重量浓度为0.01-0.05％的竹叶抗氧化物。

2.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液，其特征在于：在氯霉素滴眼液中添加金属络合剂，所述的金属络合剂为依地酸二钠。

3.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液，其特征在于：所述的氯霉素为经过发酵工艺生产的氯霉素。

4.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液，其特征在于：所述的缓冲液的pH值为6-6.5。

5.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液，其特征在于：在氯霉素滴眼液中添加抑菌剂，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液，其特征在于：在氯霉素滴眼液中添加抑菌剂，所述的抑菌剂为苯扎溴铵，硫柳汞。

7.根据权利要求1所述的保质期长的氯霉素滴眼液的制备方法，其特征在于：包括配制工序、灌封工序：所述的配制工序为：

先将除氯霉素以外的辅料投入反应釜中，待各种辅料溶解后，将溶液在频率为2-5万赫兹的条件下用超声波脱气不小于10分钟，待溶液脱气完全后，加入主药氯霉素，在氮气保护下于30-50℃搅拌30-60分钟，冷却至室温即可；

所述的灌封工序为：从主药氯霉素投入反应釜开始计时，灌封时间不得超过5小时。

说明书

保质期长的氯霉素滴眼液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于氯霉素滴眼液及其制备方法，特别属于含有竹叶抗氧化物的氯霉素滴眼液及其制备方法。

背景技术

[0002] 氯霉素滴眼液是一种眼部常用的药品，为《中国药典》2005年版二部所收载的药品，曾经作为OTC甲类药品在市场上流通使用，其主要成份为氯霉素、缓冲液、抑菌剂、水，也有在氯霉素滴眼液中加入玻璃酸钠、甘油以增强粘度，改善在眼部的保留时间。药品通常的保质期为2年，而氯霉素滴眼液的保质期只能达到8-12个月，这是由于氯霉素滴眼液中氯霉素容易分解成氯霉素二醇物、对硝基苯甲醛，氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛对眼睛有较强的刺激性，影响患者的使用，因此在《中国药典》2005年版中，对氯霉素滴眼液中的氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛的含量均已做出了规定，即氯霉素二醇物的含量为不得高于主药含量的8％，对硝基苯甲醛的含量不得高于主药含量的0.5％。

[0003] 中国专利CN1872038A介绍了滴丸型氯霉素滴眼液及其制备方法，它通过将主药氯霉素制备成滴丸形式来使氯霉素与水溶液隔离，从而达到延长药品有效期的目的，但由于氯霉素在水中的溶解性为微溶，上述药品在使用时，必须振摇很长时间才能使氯霉素溶解，因此不利于患者的使用。

[0004] 中国专利CN1163266C公开了一种治疗结膜炎和角膜炎眼病的眼药水，它通过在氯霉素滴眼液中加入迈新蛋白稳定剂及α-干扰素，提高了其对金葡菌、大肠杆菌的杀菌率，但上述产品的保质期只能达到一年。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种保质期长的氯霉素滴眼液。

[0006] 本发明解决技术问题的技术方案为：保质期长的氯霉素滴眼液，包括氯霉素、缓冲液、水，溶液中含有重量浓度为0.01-0.05％的竹叶抗氧化物(AOB)。

[0007] 由于配制过程中容易受到各种金属离子的影响，所以在氯霉素滴眼液中还可添加金属络合剂，所述的金属络合剂为EDTA-2Na，依地酸二钠。

[0008] 所述的氯霉素也可制成滴丸、片剂、颗粒制剂形式。

[0009] 所述的氯霉素为经过发酵工艺生产的氯霉素。

[0010] 所述的缓冲液的PH值为6-6.5。

[0011] 氯霉素滴眼液中还可添加抑菌剂，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯一种或几种的混合物。

[0012] 所述的抑菌剂还可以为苯扎溴铵，硫柳汞。

[0013] 本发明所述的氯霉素滴眼液即可以按照现有的生产工艺进行制备，也可按下述的方法进行制备，并且下述的方法较佳。

[0014] 本发明的制备方法包括配制工序、灌封工序：

[0015] 所述的配制工序为：

[0016] 先将除氯霉素以外的辅料投入反应釜中，待各种辅料溶解后，将溶液在频率为2-5万赫兹的条件下用超声波脱气不小于10分钟，待溶液脱气完全后，加入主药氯霉素，在氮气保护下于30-50℃搅拌30-60分钟，冷却至室温即可。

[0017] 所述的灌封工序为：从主药氯霉素投入反应釜开始计时，灌封时间不得超过5小时。

[0018] 通常认为氯霉素滴眼液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下8以上水解作用加速，而且在pH＞8还有脱氯的水解作用。氯霉素滴眼液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀，对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使氯霉素滴眼液的稳定性提高。

[0019] 申请人认为，氯霉素滴眼液在水中分解的主要反应为自由基反应，通过在氯霉素滴眼液中增加竹叶抗氧化物，而竹叶抗氧化物为天然的抗氧化剂，具有很强的清除溶液中自由基的作用，通过对氯霉素滴眼液中自由基的消除，达到提高氯霉素滴眼液的有效期、保质期的目的。

[0020] 用法用量：外用。滴眼，每次1-2滴，一日3-5次。

[0021] 本发明与现有技术相比，保质期能够达到2年以上，有利于氯霉素滴眼液的生产、销售及使用，对创造节约型的社会具有很大的益处。具体实施方式：

[0022] 下面结合实施例对本发明做详细的说明。

[0023] 本发明的中氯霉素、氯霉素二醇物、对硝基苯甲醛的含量检测方法为《中国药典》2005年版二部中第778页的方法进行检验。

[0024] 本发明所述的加速试验为：在整个加速实验期间，均将实施例所制的样品放在温度40±2℃的烘箱中。加速试验的1个月相当于正常室温的3个月。

[0025] 所述的竹叶抗氧化物由杭州浙大力夫生物科技有限公司生产。

[0026] 实施例1：

[0027] 取氯霉素2.5克，硼酸1.5克，硼砂0.5克，氯化钠6.5克，竹叶抗氧化物0.1克，用水加到1000毫升即可，溶液PH值为6.3。

[0028] 实施例2：

[0029] 取氯霉素2.5克，硼酸1.5克，硼砂0.5克，氯化钠6.5克，竹叶抗氧化物0.3克，用水加到1000毫升即可。

[0030] 实施例3：

[0031] 取氯霉素2.5克，硼酸1.5克，硼砂0.5克，氯化钠6.5克，竹叶抗氧化物0.5克，用水加到1000毫升即可。

[0032] 实施例1结果如表1所示：

[0033] 表1：

[0034]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 97.8 95.6 86.5
氯霉素二醇物含量(％) 无 3.4 7.5
对硝基苯甲醛含量(％) 无 0.1 1.2

[0035] 实施例2结果如表2所示：

[0036] 表2：

[0037]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 98.8 96.5 87.2
氯霉素二醇物含量(％) 无 3.2 7.4
对硝基苯甲醛含量(％) 无 0.2 1.1

[0038] 实施例3结果如表3所示：

[0039] 表3：

[0040]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 99.7 97.1 87.4
氯霉素二醇物含量(％) 无 3.0 7.3
对硝基苯甲醛含量(％) 无 0.2 1.0

[0041] 实施例1-3显示，竹叶抗氧化物含量在0.01-0.05％时，均能实现本发明。

[0042] 实施例4：

[0043] 除在溶液中添加依地酸二钠外，其余与实施例2相同。

[0044] 实施例4结果如表4所示：

[0045] 表4：

[0046]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 102.4 98.2 88.6
氯霉素二醇物含量(％) 无 3.0 7.2
加速4个月 加速8个月 加速12个月
对硝基苯甲醛含量(％) 无 0.1 0.8

[0047] 实施例4说明，在溶液中添加络合剂能够提高氯霉素滴眼液的稳定性。

[0048] 实施例5：

[0049] 除在氯霉素滴眼液所用的主药氯霉素为发酵工艺生产的氯霉素外，其余与实施例4相同。

[0050] 实施例5结果如表5所示：

[0051] 表5：

[0052]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 99.8 97.6 90.1
氯霉素二醇物含量(％) 无 2.8 7.0
对硝基苯甲醛含量(％) 无 无 0.5

[0053] 实施例5说明，在溶液中使用发酵工艺生产的氯霉素能够提高氯霉素滴眼液的稳定性。

[0054] 实施例6：

[0055] 除在溶液中添加尼泊金乙酯外，其余与实施例5相同。

[0056] 实施例6结果如表6所示：

[0057] 表6：

[0058]加速4个月 加速8个月 加速12个月
氯霉素主药含量(％) 98.6 96.8 90.5
氯霉素二醇物含量(％) 无 2.6 6.9
对硝基苯甲醛含量(％) 无 无 0.4

[0059] 实施例6说明，在溶液中使用抑菌剂不影响氯霉素滴眼液的稳定性。

[0060] 实施例7：

[0061] 除在溶液中添加玻璃酸钠外，其余与实施例6相同。

[0062] 实施例7结果如表7所示：

[0063] 表7：

[0064]