制备18F-FLT的方法

摘要

一种制备18F-FLT的方法，涉及正电子放射性药物的制备。本发明的特点在于制备中间体的反应是在密闭条件下进行的，纯化操作包括利用强阳离子交换树脂对粗产品18F-FLT进行纯化处理。由于纯化采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过更换流动相洗脱杂质；制备中间体的反应在密闭条件下进行，前体用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40％，因此，本发明简单、合成效率高。本发明可用于18F-FLT的快速、高效制备。

权利要求

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1.一种制备 F-FLT的方法，包括如下步骤：

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(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与 F反应制备

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中间体DMTR- F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；

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(2)用盐酸将中间体DMTR- F-Boc-LT中和得到粗产品 F-FLT；

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(3)对粗产品 F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化是指将 F-FLT粗产品依次经离子保留柱、Dowex50强阳离子交换树脂、三氧化二铝柱处理，最终用注射用水洗柱后过无菌滤膜获得最终产品。

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2.一种制备 F-FLT的方法，包括如下步骤：

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(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与 F反应制备

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中间体DMTR- F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；

18 18

(2)用盐酸将中间体DMTR- F-Boc-LT中和得到粗产品 F-FLT；

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(3)对粗产品 F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化是指先将 F-FLT粗产品用碱中和后用Dowex50强阳离子交换树脂处理，然后流经两个反相C-18柱，用水洗脱该C-18柱，最终依次用无水乙醇、注射用水洗柱后过无菌滤膜获得最终产品。

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3.一种制备 F-FLT的方法，包括如下步骤：

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(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与 F反应制备

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中间体DMTR- F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；

18 18

(2)用盐酸将中间体DMTR- F-Boc-LT中和得到粗产品 F-FLT；

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(3)对粗产品 F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化是指先将 F-FLT粗产品用碱中和，再用三氧化二铝柱和Dowex50 强阳离子交换树脂处理，然后再经HPLC纯化获得最终产品。

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4.如权利要求1所说的一种制备 F-FLT的方法，其特征在于步骤(3)中使用的离子保留柱为离子保留柱AG11×A8。

说明书

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制备 F-FLT的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种正电子放射性药物的制备方法，具体涉及一种正电子断层显像18 18
(PET)诊断所用放射性药物 F-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷( F-FLT)的制备方法。

背景技术

[0002] 脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个抗病毒化合物，与胸腺嘧啶核不同，它不能掺入到DNA中，仅反映了DNA补救合成。细胞摄取FLT后被胸苷激酶(TK1)磷酰化滞留在细胞18 18
内。 F-FLT可用于肺癌、乳腺癌、脑癌等诊断。合成 F-FLT的前体有五种，但目前合成效率最高的前体是MTR-Nos-Boc-LT(3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷)。
现有的制备方法，其主要步骤均是首先在无水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作
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用下与 F氟化反应，生成棕黑色的DMTR- F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，生成桔黄色的
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F-FLT粗产品，最后经纯化去除未反应的氟离子、溶液中的K2.2.2、溶液中颜色，并中和至中性，过无菌膜得到无色透明的中性注射液。

[0003] 主要反应如下：

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[0005] 但现有合成 F-FLT的合成工艺存在明显不足：(1)现有的合成工艺，前体与 F氟化生成中间体的反应都是在开放状态下进行的。在此条件下，为了提高氟离子与前体的氟化反应效率，往往采取加大前体用量(由30mg增加至40mg)、延长反应时间、提高反应温度等措施；(2)为了去除溶液中的有颜色的杂质和其它化学杂质，现有技术均采用HPLC纯化方法。(Wodarski C J Lab Cpd Rad，2001：1211；Martin SJ Nucl Med Biol，2002：263；Yun M，Nucl MedBiol，2003：151)。18

[0006] 首先，F-FLT的前体价格贵，增加前体用量增加了合成成本；提高反应温度不便于自动化的控制，需在专用多功能模块上完成，不便于推广应用；由于氟-18的半衰期为110min，延长反应时间会降低合成效率。另外，实践中发现，采用制备型HPLC分离时约有
40％左右的放射性损失在柱上，降低了合成效率；同时，制备型HPLC不便于该药物的推广，且现有的流动相不能将有颜色的杂质从柱上洗脱，合成完后需更换流动相，将杂质洗脱，增加了工作量。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种合成时间短、减少反应所用前体、纯化更为简便的制18
备 F-FLT的方法。

[0008] 用以实现本发明目的的技术方案为：一种制备18F-FLT的方法，包括如下步骤：

[0009] (1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与18F反应18
制备中间体DMTR- F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；

[0010] (2)用盐酸将中间体DMTR-18F-Boc-LT中和得到粗产品18F-FLT；

[0011] (3)对粗产品18F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化包括利用强阳离子18
交换树脂对粗产品 F-FLT进行纯化处理。

[0012] 相对于现有的制备方法中，前体DMTR-Nos-Boc-LT与18F在开放状态下进行和利用HPLC纯化，本发明生成中间体的操作是在密闭条件下进行的，且纯化操作包括用强阳离子18
交换树脂对粗产品 F-FLT进行纯化，本方法最快用时25min，最慢也仅有35min；前体用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40％；纯化采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过更换流动相洗脱杂质。

[0013] 产品呈无色透明状，放射化学纯大于95％，符合相关要求。

具体实施方式

[0014] 下面通过实施例对发明作详细的介绍。

[0015] 实施例1.

[0016] (1)加速器生产的18F-被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。

[0017] (2)冷却后向残留物中加入乙腈溶解的20mgDMTR-Nos-Boc-LT，在密闭条件下加热至82℃，反应时间为9min，再于密闭状态以120℃加热除去体系中的乙腈，得中间体18
DMTR- F-Boc-LT。

[0018] (3)冷却后向体系中加入2ml浓度为1mol/L的HCl，在密闭条件下加热至120℃水18
解，5min后即可得到粗产品 F-FLT。

[0019] (4)18F-FLT的粗产品纯化：粗产品依次经离子保留树脂AG11×A8、强阳离子交换树脂AG50、三氧化二铝柱纯化，再用10ml注射用水洗柱，洗脱液经过无菌滤膜后获最终无色透明的产品。

[0020] 该实施例的优点：该方法简单，可以在现有的制备18F-FDG模块上用25min完成制备；产品呈无色透明状，不校正的合成效率为50％，产品放射化学纯度为95％。

[0021] 实施例2.

[0022] (1)加速器生产的18F-被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。

[0023] (2)冷却后向残留物中加入乙腈溶解的20mg DMTR-Nos-Boc-LT，在密闭条件下加热至120℃，反应时间为5min，再于开放状态下以120℃加热除体系中的乙腈，得中间体18
DMTR- F-Boc-LT。

[0024] (3)冷却后加入2ml浓度为1mol/L的HCl，在开放条件下以120℃加热水解，5min18
后得到粗产品 F-FLT。