制备具有哌啶环的吲哚衍生物的方法

摘要

通过将(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛(其是通过对8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮进行氧化而获得的)与N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺偶联可在商业上有利地制备1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺。

权利要求

1.下面式(i)所示的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法：[式4]

其包括将下面式(a)所示的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛[式2]

与下面式(b)所示的N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺偶联，[式3]

式(a)所示的化合物是通过对下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮进行氧化而获得的：[式1]

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式5]

是通过除去下面式(a-5)所示的化合物的保护基而获得的：[式6]

其中X表示羟基的保护基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式7]

是通过以下方法获得的：将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物[式8]

与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-5)所示的化合物：[式9]

除去化合物(a-5)的保护基。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式10]

是通过以下方法获得的：将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物[式11]

与酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物，[式12]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-5)所示的化合物，[式13]

除去化合物(a-5)的保护基。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式14]

是通过以下方法获得的：对下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇的羟基进行保护，[式15]

得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，[式16]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物，[式17]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-5)所示的化合物，[式18]

除去化合物(a-5)的保护基。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式19]

是通过以下方法获得的：将下面式(a-1)所示的[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯还原，[式20]

得到下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇，[式21]

对该化合物的羟基进行保护，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，[式22]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物，[式23]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-5)所示的化合物，[式24]

除去化合物(a-5)的保护基。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮[式25]

是通过以下方法获得的：将下式所示的1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯[式26]

与溴乙酸乙酯进行反应，得到下面式(a-1)所示的[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯，[式27]

将化合物(a-1)还原，得到下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇，[式28]

对化合物(a-2)的羟基进行保护，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，[式29]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物，[式30]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-5)所示的化合物，[式31]

除去化合物(a-5)的保护基。

8.根据权利要求2至7中任意一项所述的制备方法，其中X是苯甲酰基。

9.下面式(II)所示的化合物：[式32]

其中X1表示氢原子或羟基的保护基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中羟基的保护基是苯甲酰基。

11.苯甲酸2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙酯或8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮。

12.下面式(i)所示的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法，[式34]

其包括将下面式(c-3)所示的化合物[式33]

与甲胺进行反应。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物[式35]

是通过对下面式(c-2)所示的化合物进行水解而获得的：[式36]

14.根据权利要求12所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物[式37]

是通过以下方法获得的：将下面式(a)所示的化合物[式38]

与下面式(c-1)所示的化合物[式39]

或其盐进行反应，得到下面式(c-2)所示的化合物，[式40]

将该化合物水解。

15.根据权利要求12所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物[式41]

是通过以下方法获得的：将下面式(a)所示的化合物[式42]

与下面式(c-1)所示的化合物或其盐进行反应，[式44]

得到下面式(c-2)所示的化合物，[式45]

将化合物(c-2)水解，其中式(c-1)所示的化合物是通过除去下面式(b′-4)所示的化合物的保护基而获得的：[式43]

其中Y表示仲胺的保护基。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其中Y是苄氧基羰基。

说明书

技术领域

本发明涉及制备对5HT1A具有拮抗活性和结合活性并且可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的方法。

背景技术

已知5HT1A受体是一种血清素受体，并且预期对5HT1A具有拮抗活性和结合亲和性的化合物可作为用于抑郁、焦虑障碍、认知功能损害、排尿障碍等的预防或治疗剂。作为这类化合物已经报道了许多具有哌啶环的化合物(见专利文献1、专利文献2和专利文献3)。
[专利文献1]WO99/06384
[专利文献2]JP-A-2002-114684
[专利文献3]WO98/43956

发明内容

本发明的发明人发现了下面的通式(I)所示的化合物，其是新的对5HT1A具有拮抗活性和结合亲和性的包含哌啶环的吲哚衍生物，
[式1]

其中
R1和R2是彼此毗邻的取代基，并且与它们分别连接的两个碳原子一起形成：
(1)5-至7-元非芳族碳环基团，
(2)5-至7-元非芳族杂环基团，
(3)6-元芳族碳环基团，或
(4)5-或6-元芳族杂环基团，
其可以被1至4个选自以下取代基组B1的取代基所取代；
R3表示氢原子或甲基；且
R6表示选自以下取代基组A1的取代基，
取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8环烷基，(8)C2-C6链烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺酰基，(13)C1-C6烷基，其可以被1至3个选自由卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基所取代，(14)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(15)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，和(16)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代；
取代基组B1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)氧代基，(7)羧基，(8)C3-C8环烷基，(9)C2-C6链烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺酰基，(14)C1-C6烷基，其可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代，(15)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(16)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，(17)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代，(18)C1-C6烷氧基亚氨基，(19)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基形成的C5-C6环烷基，和(20)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基与氧原子和该碳原子一起形成的四氢吡喃基，
本发明的发明人已经提交了专利申请(申请号为PCT/JP2005/008632的国际专利申请和申请号为11/126209的美国专利申请)。这些化合物对5HT1A表现出拮抗活性和结合亲和性，可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂。
具体而言，预期上面通式(I)中所包括的并且如下面式(i)所示的化合物1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺具有优良的作用。
[式2]

因此，本发明的目的是提供制备化合物(i)的方法和用于该方法的中间体化合物。
本发明的发明人已经进行了大量研究，因此发现了制备化合物(i)的方法并且完成了本发明。
即，本发明涉及下面的主题。
(1)下面式(i)所示的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法：
[式6]

其包括将下面式(a)所示的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛
[式4]

与下面式(b)所示的N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺偶联，
[式5]

式(a)所示的化合物是通过对下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮进行氧化获得的：
[式3]

(2)根据上面(1)所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式7]

是通过除去下面式(a-5)所示的化合物的保护基而获得的：
[式8]

其中X表示羟基的保护基；
(3)根据上面(1)或(2)所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式9]

是通过以下方法获得的：将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物
[式10]

与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物：
[式11]

除去化合物(a-5)的保护基；
(4)根据上面(1)至(3)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式12]

是通过以下方法获得的：将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物
[式13]

与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物，
[式14]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物，
[式15]

除去化合物(a-5)的保护基；
(5)根据上面(1)至(4)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式16]

是通过以下方法获得的：对下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇的羟基进行保护，
[式17]

得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，
[式18]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物，
[式19]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物，
[式20]

除去化合物(a-5)的保护基；
(6)根据上面(1)至(5)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式21]

是通过以下方法获得的：将下面式(a-1)所示的[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯还原，
[式22]

得到下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇，
[式23]

对该化合物的羟基进行保护，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，
[式24]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物，
[式25]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物，
[式26]

除去化合物(a-5)的保护基；
(7)根据上面(1)至(6)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮
[式27]

是通过以下方法获得的：将下式所示的1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯
[式28]

与溴乙酸乙酯进行反应，得到下面式(a-1)所示的[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯，
[式29]

将化合物(a-1)还原，得到下面式(a-2)所示的2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙醇，
[式30]

对化合物(a-2)的羟基进行保护，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物，
[式31]

将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物，
[式32]

将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物，
[式33]

除去化合物(a-5)的保护基；
(8)根据上面(2)至(7)中任意一项所述的制备方法，其中X是苯甲酰基；
(9)下面式(II)所示的化合物：
[式34]

其中X1表示氢原子或羟基的保护基；
(10)根据上面(9)所述的化合物，其中羟基的保护基是苯甲酰基；
(11)苯甲酸2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙酯或8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮；
(12)下面式(i)所示的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法，
[式36]

其包括将下面式(c-3)所示的化合物
[式35]

与甲胺进行反应；
(13)根据上面(12)所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物
[式37]

是通过对下面式(c-2)所示的化合物进行水解而获得的：
[式38]

(14)根据上面(12)所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物
[式39]

是通过以下方法获得的：将下面式(a)所示的化合物
[式40]

与下面式(c-1)所示的化合物
[式41]

或其盐进行反应，得到下面式(c-2)所示的化合物，
[式42]

将该化合物水解；
(15)根据上面(12)所述的制备方法，其中下面式(c-3)所示的化合物
[式43]

是通过以下方法获得的：将下面式(a)所示的化合物
[式44]

与下面式(c-1)所示的化合物或其盐进行反应，
[式46]

得到下面式(c-2)所示的化合物，
[式47]

将化合物(c-2)水解，
其中式(c-1)所示的化合物是通过除去下面式(b′-4)所示的化合物的保护基而获得的：
[式45]

其中Y表示仲胺的保护基；
和
(16)根据上面(15)所述的制备方法，其中Y是苄氧基羰基。
根据本发明，1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺可以有利地工业制备。此外，本发明还提供了可有利地用于该类制备的制备中间体。
本发明的最佳实施方式
制备本发明的下面式(i)所示的化合物的方法如下所示。
步骤(1)
步骤(1)是一个使下面式(a)所示的化合物和下面式(b)所示的化合物进行偶联反应并由此获得下面式(i)所示的化合物的步骤。
[式48]

步骤(1)中的偶联反应可以优选地在还原胺化反应条件、即与用于羰基化合物与胺化合物的还原胺化反应的条件相似的条件下进行。该步骤的还原反应没有特别限制，包括例如用还原剂如硼烷和硼氢化物配位化合物进行的还原胺化反应和在氢气氛下用金属催化剂进行的催化还原反应。
使用硼氢化物配位化合物进行的还原胺化反应的实例包括例如W.S.Emerson，Organic Reactions，4.174(1948)、C.F. Lane，Synthesis，135(1975)、J.C.Ctowell和S.J.Pedegimas，Synthesis，127(1974)和A.F.Abdel-Magid，K.G.Carson，B.D.Harris，C.A.Marryanoff和R.D.Shah，Journal of Organic Chemistry，61，3849(1996)等中所述的方法。作为硼氢化物配位化合物，例如可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。当用硼氢化物配位化合物作为还原剂时，对溶剂没有特别限制，只要不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，但是其具体实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
相对于化合物(a)，以0.8至2.5当量、优选1至1.5当量的比例使用化合物(b)。相对于化合物(a)，以1至3当量、优选1至1.5当量的比例使用硼氢化物配位化合物。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为0.5至12小时。对反应温度没有特别限制，但是其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为冰冷的温度至室温。
当催化还原反应在氢气氛下进行时，对所用溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应即可，溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和1，4-二烷。该反应所用的金属催化剂的实例包括钯、氧化铂和阮内镍。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为1至24小时。对反应条件没有特别限制，该反应可以在常压至15MPa的压力下在室温至溶剂回流温度的温度下进行，优选地在常压至0.5Mpa的压力下在室温至60℃下进行。
化合物(a)可以通过下面的步骤(A-1)至(A-6)和步骤(A)来获得。
步骤(A-1)
[式49]

步骤(A-1)是一个通过使1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯和溴乙酸乙酯进行反应来获得式(a-1)所示的化合物的步骤。
如果必要，该步骤可以在存在强碱如正-丁基锂的情况下进行。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其具体实例包括四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、1，2-二氯乙烷。对反应温度没有特别限制，但是其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为-78℃至0℃。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为1至24小时。
步骤(A-2)
[式50]

步骤(A-2)是一个通过对上面式(a-1)所示的化合物进行还原而获得上面式(a-2)所示的化合物的步骤。
步骤(A-2)中酯的还原反应可以在与例如Jikken Kagaku Koza(第4版)，第26卷，第159-266页中所述的还原反应中常用的条件相同的条件下进行，或者按照Jikken Kagaku Koza(第4版)，第26卷，第159-266页中所述的还原反应中常用的条件来进行。该反应中所用的还原剂的实例包括氢化铝锂、硼氢化锂、二异丁基氢化铝和氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。对该反应中所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可。该类溶剂的优选实例包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚、芳族烃溶剂如甲苯和二甲苯以及二氯甲烷。对反应温度没有特别限制。其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为-78℃至室温。相对于化合物(a-1)，以1至3当量、优选1至1.5当量的比例使用还原剂。
步骤(A-3)
[式51]

其中X表示羟基的保护基。
步骤(A-3)是一个通过对上面式(a-2)所示的化合物的羟基进行保护而获得上面式(a-3)所示的化合物的步骤。
X所表示的羟基保护基的实例包括通常已知的羟基保护基如乙酰基或苯甲酰基，但是其优选地是苯甲酰基。在该步骤中，当羟基例如被苯甲酰基保护时，用苯甲酰氯可在存在碱如三乙胺的情况下在芳族烃溶剂如甲苯和二甲苯、酯溶剂如乙酸乙酯或醚溶剂如二甲氧基乙烷和环戊基甲基醚中进行反应，从而得到目标产物。相对于化合物(a-2)，可以以一当量至大量过量的比例使用苯甲酰氯。可能存在通过在该反应中共存N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺等而获得优选结果如改善收率或减少反应时间的情况。反应温度为0至100℃，优选地为0℃至室温。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为0.5至4小时。
步骤(A-4)
[式52]

其中X如上文所定义。
步骤(A-4)是一个通过使上面式(a-3)所示的化合物与酸进行反应而获得上面式(a-4)所示的化合物的步骤。
该步骤中所用的酸可以是常用的任何酸，但是其优选地是盐酸。相对于化合物(a-3)，以一当量至大量过量的量使用酸。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，但是其具体实例包括甲苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、水和这些溶剂的混合溶剂。反应温度为0至100℃，优选地为0℃至室温。反应时间通常为0.5至48小时，优选地为1至4小时。
步骤(A-5)
[式53]

其中X如上文所定义。
步骤(A-5)是一个通过使上面式(a-4)所示的化合物与甲基巴豆酸进行反应而获得上面式(a-5)所示的化合物的步骤。
该步骤可以在与公开物如T.Timar等人，“Synthesis of 2，2-Dimethyl-4-Chromanones”，J.Heterocyclic Chem.，37，1389(2000)、J.C.Jaszberenyi等人，“On the Synthesis of Substituted 2，2-Dimethyl-4-Chromanones andRelated Compounds”，Tetrahedron Letters，33(20)，2791-2794，(1992)、J.C.Jaszberenyi等人，Heterocycles，38(9)，2099，(1994)中所述条件相似的条件下进行。除这些方法外，化合物(a-5)还可以通过使化合物(a-4)与甲基巴豆酸在存在甲磺酸的情况下进行反应来获得。相对于化合物(a-4)，以一当量至大量过量的比例使用甲基巴豆酸。如果必要，可以在该反应中加入脱水剂如五氧化二磷。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，但是其具体实例包括甲磺酸。反应温度为室温至100℃，优选地为40℃至60℃。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为1至4小时。
步骤(A-6)
[式54]

其中X如上文所定义。
步骤(A-6)是一个通过对上面式(a-5)所示的化合物的羟基的保护基进行脱保护而获得上面式(a-6)所示的化合物的步骤。
该反应可以在与公开物如T.W.Greene和P.g.M.Wuts，“Protectivegroups in Organic Synthesis，第二版”，John Wiley&Sons，Inc中所述的对醇羟基的保护基进行脱保护常用的条件相似的条件下进行。例如，使被苯甲酰基等保护的醇羟基与含水氢氧化钠等在有机溶剂如四氢呋喃、甲醇和乙醇或其混合溶剂中进行反应，从而得到感兴趣的产物。相对于化合物(a-5)，以一当量至大量过量的比例使用氢氧化钠。反应温度为0至100℃，优选地为室温至50℃。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为1至5小时。
步骤(A)
[式55]

步骤(A)是一个通过对上面式(a-6)所示的化合物进行氧化而获得上面式(a)所示的化合物的步骤。
醛化合物可以根据本领域技术人员已知的方法由醇化合物来获得。常规已知的氧化方法的实例包括Swern氧化、Corey-Kim氧化、Moffatt氧化、PCC氧化、PDC氧化、Dess-Martin氧化、SO3-吡啶氧化和TEMPO氧化。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水和其混合溶剂。相对于化合物(a-6)，以催化量至大量过量的比例使用氧化剂。对反应温度没有特别限制，但是其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为-5℃至室温。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至10小时，优选地为1至5小时。在TEMPO氧化的情况下，例如，其可以根据Jikken Kagaku Koza(第四版)第23卷，Yuki Gosei V，Sanka Hanno，Maruzen Co.，Ltd.，第369-403页中所述的方法来进行。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水和其混合溶剂。在存在2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物-溴化钠的情况下，相对于化合物(a-6)，以不小于一当量的比例使用氧化剂，例如，被混在碳酸氢钠水溶液中的次氯酸钠。对反应温度没有特别限制，但是其通常为-20℃至室温，优选地为-5℃至室温。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至10小时，优选地为1至5小时。
在Swern氧化的情况中，例如，其可以根据Jikken Kagaku Koza(第四版)第23卷，Yuki Gosei V，Sanka Hanno，Maruzen Co.，Ltd.，第298-346页中所述的方法来进行。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其实例包括二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、水和其混合溶剂。作为用作二甲基亚砜活化剂的氧化剂，草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、环己基亚胺、五氧化二磷等以相对于化合物(a-6)而言两倍摩尔量至大量过量的比例使用。对反应温度没有特别限制，但是其通常为-70℃至室温。对反应时间没有特别限制，但是其通常为3至10小时，优选地为3至5小时。醛化合物可以简单地通过将其转化成亚硫酸氢钠加合物来进行纯化，还可以根据D.P.Kjell等人，“A Novel，Nonaqueous Method for Regeneration of Aldehydes fromBisulfite Adducts”J.Organic.Chemistry.64，5722-5724(1999)中所述的方法来容易地被再生。所述亚硫酸氢钠加合物可以通过使醛化合物与亚硫酸氢钠水溶液进行反应、例如在有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯或甲醇中或在其混合溶剂中进行反应来获得。相对于醛化合物，以一当量至大量过量的比例使用亚硫酸氢钠。对反应温度没有特别限制，但是其通常为10至40℃，优选地为室温。
对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为12至24小时。
将由此获得的亚硫酸氢钠加合物在有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯和甲醇中或在其混合溶剂中用碱(水溶液)如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾处理，从而得到醛化合物。相对于亚硫酸氢钠加合物，以一当量至大量过量的比例使用碱。对反应温度没有特别限制，但是其通常为10至40℃，优选地为室温。
对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为12至24小时。化合物(a)可以在纯化后或在不进行纯化的情况下被用来制备化合物(i)。
同时，步骤(1)中所用的化合物(b)可以例如通过下面的步骤(B-1)至(B-6)来获得。
步骤(B-1)
[式56]

步骤(B-1)是一个通过使3-硝基-4-甲基苯甲酸与甲胺进行缩合反应而获得上面式(b-1)所示的化合物的步骤。
该反应可以在与通常使用的条件如下列文献中所述的那些条件相似的条件下进行。常规已知的方法的实例包括Rosowsky，A.；Forsch，R.A.；Moran，R.G.；Freisheim，J.H.；J.Med.Chem.34(1)，227-234(1991)，Brzostwska，M.；Brossi，A.；Flippen-Anderson，J.L.；Heterocycles，32(10)，1969-1972(1991)，Romero，D.L.；Morge，R.A.；Biles，C.；Berrios-Pena，N.；May，P.D.；Palmer，J.R.；Johnson，P.D.；Smith，H.W.；Busso，M.；Tan，C.-K.；Vorman，R.L.；Reusser，F.；ALthaus，I.W.；Downey，K.M，So，A.G.；Resnick，L.；Tarpley，W.G.；Aristoff，P.A.；J.Med.Chem.37(7)，999-1014(1994)。
缩合剂可包括CDI(N，N′-羰基二咪唑)、Bop(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基(三(二甲基氨基))六氟磷酸盐)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)和氰基磷酸二乙酯(Diethylphosphoryl cyanide)。如果必要，也可以加入对于3-硝基-4-甲基苯甲酸而言一当量至大量过量的有机碱例如三乙胺。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其具体实例包括四氢呋喃、1，4-二烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯。反应温度可以根据所用的起始材料和溶剂而变化，对其没有特别限制，但是其优选地为冰冷的温度至溶剂的回流温度。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为0.5至24小时。所得的化合物(b-1)可以在通过常规方法纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B-2)
[式57]

步骤(B-2)是一个通过使上面式(b-1)所示的化合物与二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行反应而获得化合物(b-2)的步骤。
该步骤可以通过本领域技术人员众所周知的方法来进行，例如可以在与Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.37(34)，6045-6048(1996)中所述条件相似的条件下进行。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，例如可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，优选地为室温至100℃。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至72小时，优选地为1至48小时。所得的化合物(b-2)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B-3)
[式58]

步骤(B-3)是一个通过将上面式(b-2)所示的化合物进行缩醛化而获得上面式(b-3)所示的化合物的步骤。
该步骤的缩醛化可以通过本领域技术人员众所周知的方法来进行，例如，可以在与Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.37(34)，6045-6048(1996)所述条件相似的条件下进行。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，优选地为室温至100℃。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至72小时，优选地为1至48小时。所得的化合物(b-3)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B-4)
[式59]

步骤(B-4)是一个通过将上面式(b-3)所示的化合物进行还原而获得上面式(b-4)所示的化合物的步骤。
该步骤中的还原反应可以包括常规已知的方法，其实例包括通过用阮内镍或贵金属催化剂如钯、钌、铑和铂进行催化氢化来进行还原。这种情况下的优选实例包括使用钯或氢氧化钯的方法。或者，可以例举的是在用氯化铵造成的中性条件下用铁进行的还原反应。对溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度溶解起始物质即可，例如可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。对反应条件没有特别限制，该反应可以在室温至溶剂的回流温度的温度下在大气压至15MPa的压力下进行，优选地在室温至60℃下在大气压至0.5MPa的压力下进行。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为1至24小时。所得的化合物(b-4)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B-5)
[式60]

其中Y表示仲胺的保护基。
步骤(B-5)是一个通过使上面式(b-4)所示的化合物和上面式(b-4′)所示的化合物进行还原胺化反应、然后进行环合反应而获得上面式(b-5)所示的化合物的步骤。
Y所表示的仲胺的保护基可以包括常规已知的基团，其实例包括苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基。还原胺化反应可以在与常用条件相似的条件下进行，包括例如用还原剂如硼烷和硼氢化物配位化合物进行的还原胺化反应和在氢气氛下用金属催化剂进行的催化还原反应。使用硼氢化物配位化合物进行的还原胺化反应的实例包括在公开物如Emerson，W.S.；OrganicReactions，4，174(1948)、Lane，C.F.；Synthesis，127(1974)、Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.和Shah，R.D.；Journal of Organic Chemistry，61，3849(1996)中所述的方法。
作为硼氢化物配位化合物，例如可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。当用硼氢化物配位化合物作为还原剂时，对溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，但是其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。该反应可以通过在存在酸的情况下进行反应提供优选的结果如改善收率。对所述酸没有特别限制，其优选实例包括无机酸如盐酸、有机酸如乙酸和路易斯酸如氯化锌、三氟化硼乙醚络合物和异丙醇钛(IV)。也可以用酸作为溶剂。
相对于化合物(b-4)，以0.8至2.5当量、优选1至1.5当量的比例使用化合物(b-4′)。相对于化合物(b-4)，以1至3当量、优选1至1.5当量的比例使用硼氢化物配位化合物。反应温度取决于所用的起始材料和溶剂，对其没有特别限制，但是其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为冰冷的温度至室温。对反应时间没有特别限制，但是其通常为0.5至48小时，优选地为0.5至12小时。
当催化还原反应在氢气氛下进行时，对所用溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应即可，溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和1，4-二烷。用于该反应的金属催化剂的实例包括钯、氧化铂和阮内镍。对反应条件没有特别限制，该反应可以在室温至溶剂回流温度的温度下在常压至15 MPa的压力下进行，优选地在室温至60℃下在常压至0.5MPa的压力下进行。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至48小时，优选地为1至24小时。
环合反应可以例如在与Coe，J.W.；Vetelino，M.G.；Bradlee，M.J.；Tetrahedron Lett.，37(34)，6045-6048(1996)、Arai，E.；Tokuyama，H.；Linsell，M.S.；Fukuyama，T.；Tetrahedron Lett.，39(1)，71-74(1998)、Tishler，A.N.，Lanza，T.J.；Tetrahedron Lett.，27(15)，1653(1986)和Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.，第34卷，第2362页(1986)中所述条件相似的条件下进行。
对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，但是具体而言，其可以例如用一当量至大量过量的适宜酸在水中或在含有有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷、苯、甲苯的水中进行。酸的实例包括乙酸、氯化氢、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、对-甲苯磺酸-吡啶盐和樟脑磺酸。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至24小时，优选地为1至24小时。所得的化合物(b-5)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B-6)
[式61]

其中Y如上文所定义。
步骤(B-6)是一个通过对上面式(b-5)所示的化合物的仲胺的保护基进行脱保护而获得上面式(b)所示的化合物的步骤。
脱保护反应可以在与用于消除氨基化合物的保护基常用的条件相似的条件下进行，例如可以在与公开物如T.W.Green和P.G.M.Wuts，“Protective groups in Organic Chemistry，第二版”，John Wiley&Sons(1991)，第309-405页中所述的条件相似的条件下进行。当Y是苄氧基羰基时，例如，可以通过用钯/碳作为催化剂在溶剂如醇和四氢呋喃中进行氢解来对该保护基进行脱保护，从而得到化合物(b)。
所得的化合物(b)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
除了上面的方法外，化合物(b)还可以通过下面的步骤(B′-1)至(B′-6)和上面的步骤(B-6)来获得。
[式62]

[式63]

[式64]

步骤(B′-1)
步骤(B′-1)是一个通过使3-硝基-4-甲基苯甲酸与二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行反应而获得化合物(b′-1)的步骤。该步骤可以在与上面步骤(B-2)相似的条件下进行。
步骤(B′-2)
步骤(B′-2)是一个通过将化合物(b′-1)进行缩醛化而获得化合物(b′-2)的步骤。该步骤可以在与上面步骤(B-3)相似的条件下进行。
步骤(B′-3)
步骤(B′-3)是一个通过将化合物(b′-2)进行还原而获得化合物(b′-3)的步骤。该步骤可以在与上面步骤(B-4)相似的条件下进行。
步骤(B′-4)
步骤(B′-4)是一个通过使化合物(b′-3)与化合物(b-4′)进行反应而获得化合物(b′-4)的步骤。该步骤可以在与上面步骤(B-5)相似的条件下进行。
步骤(B′-5)
步骤(B′-5)是一个通过将化合物(b′-4)进行水解而获得化合物(b′-5)的步骤。
该步骤可以在与例如Matassa，V.G.；Brown，F.J.；Bernstein，P.R.；Shapiro，H.S.；Maduskuie，T.P.J.；Cronk，L.A.；Vacek，E.P.；Yee，Y.K.；Snyder，D.W.；Krell，R.D.；Lerman，C.L.；Maloney，J.J.；J.Med.Chem.，33(9)，2621-2629(1990)中所述的那些条件相似的条件下进行。具体而言，例如，向包含化合物(b′-4)的溶液中加入碱(水溶液)如氢氧化钠，然后将该混合物搅拌数小时至1天，其后，将所得的混合物用酸如柠檬酸处理，从而得到化合物(b′-5)。对反应溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质即可，其实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，4-二烷和水。对碱没有特别限制，其实例包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。相对于化合物(b′-4)，所用碱的数量为一当量至大量过量，优选地位一当量至20当量。对反应时间没有特别限制，但是其通常为1至24小时，优选地为1至6小时。反应温度根据所用的起始材料和溶剂而变化，对其没有特别限制，但是其通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选地为冰冷的温度至室温。
所得的化合物(b′-5)可以在通过常规方法进行纯化后或者在不进行纯化的情况下用于下一步。
步骤(B′-6)
步骤(B′-6)是一个通过使化合物(b′-5)与甲胺进行缩合反应而获得化合物(b-5)的步骤。该步骤可以在与上面步骤(B-1)相似的条件下进行。
同时，化合物(i)还可以通过下面的步骤(C-1)至(C-4)来获得。
[式65]

[式66]

步骤(C-1)
步骤(C-1)是一个通过将其中Y表示仲胺的保护基的上面式(b′-4)所示的化合物的仲胺的保护基进行脱保护而获得上面式(c-1)所示的化合物或其盐的步骤。所述盐可以是药理学上可接受的任何常规已知的盐，但是其优选地是盐酸盐。
该步骤可以在与上面步骤(B-6)相似的条件下进行。
步骤(C-2)
步骤(C-2)是一个通过将上面式(c-1)所示的化合物和上面式(a)所示的化合物进行偶联而获得上面式(c-2)所示的化合物的步骤。
该步骤可以在与上面步骤(1)相似的条件下进行。
步骤(C-3)
步骤(C-3)是一个通过将上面式(c-2)所示的化合物进行水解而获得上面式(c-3)所示的化合物的步骤。
该步骤可以在与上面步骤(B’-5)相似的条件下进行。
步骤(C-4)
步骤(C-4)是一个通过使上面式(c-3)所示的化合物与甲胺进行缩合反应而获得上面式(i)所示的化合物的步骤。
该步骤可以在与上面步骤(B-1)相似的条件下进行。
在下文中用实施例对本发明进行了具体描述，但是本发明并不仅限于这些实施例。本说明书中所用的“室温”意指20至30℃，并且其优选地意指25℃。
制备例1
4-(2-二甲基氨基)乙烯基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
[式67]

将570.0g(3.15mol)4-甲基-3-硝基苯甲酸和3420mL N，N-二甲基甲酰胺(在下文被称为“DMF”)在氮气氛下加入到一个10L的四颈烧瓶中并对其进行搅拌。随后，分成三份向该反应混合物中逐份加入1334mL(1197g，9.44mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在将该反应混合物在室温下搅拌约1小时后，将反应容器在油浴(83℃)中进行加热。约15小时后，在用HPLC证实反应的进度后，停止加热并将容器用冰-水浴冷却以使内部温度达到28℃。
将9120mL水加入到一个15L四颈烧瓶中，将其在位于冰-水浴上的烧瓶中冷却和搅拌以制得冷水。在6分钟期间将上面的反应混合物倾倒到该水中。在用100mL DMF对残余的反应混合物进行冲洗后，除去冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌76分钟。通过过滤获得沉淀出来的固体，将残余的固体用1.5L水进行冲洗并再用1.5L水对其进行洗涤。将所得的粗晶体加入到一个20L的不锈钢容器中，向其中加入6840mL甲醇并将该反应混合物用机械搅拌器在室温下搅拌65分钟。通过过滤获得晶体，用1140mL甲醇洗涤。将所得的晶体在40℃下减压干燥，得到668.7g红色固体形式的标题化合物。
收率：84.9％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.99(s，6H)，3.90(s，3H)，5.92(d，J＝13.3Hz，1H)，7.16(d，J＝13.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)。
制备例2
4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
[式68]

在氮气氛下，将522g(2.09mol)4-(2-二甲基氨基)乙烯基-3-硝基苯甲酸甲酯加入到一个10L的四颈烧瓶中并向其中加入3500mL甲醇。在室温下，历经13分钟向该溶液中加入硫酸在甲醇中的溶液(浓硫酸：266g，甲醇：676mL)。将反应容器在油浴(55℃)中进行加热，在内部温度超过40℃后，将反应混合物加热和搅拌约4小时，然后将反应容器用冰-水浴冷却。在向反应混合物中加入193.5mL三乙胺后，将该溶液真空浓缩，向浓残余物中加入6000mL甲苯和2620mL水。将反应混合物用布氏漏斗通过HyfloSuper-Cel进行过滤并用525mL甲苯对布氏漏斗进行洗涤以除去不溶物。将该滤液转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。在将有机层用1305mL水进行洗涤后，将其真空浓缩(浴温：40℃)，得到含有625.7g标题化合物的棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.28(d，J＝5.3Hz，2H)，3.45(s，6H)，3.96(s，3H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.53(d，J＝1.8Hz，1H)。
制备例3
3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯的合成
[式69]

用3000mL甲醇将4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯(含量＝562g，2.09mol，假定前一步的收率为100％)冲洗到一个7L的高压釜中。向该溶液中加入56.2g钯/碳(10％(50％的水含量))并再加入2055mL甲醇。使冷却器的水通过反应器的夹套进行循环，开始反应并将反应混合物搅拌2.5小时，同时将氢气压力控制在0.1至0.3MPa(内部温度：14至23℃)。将反应混合物从反应器中撤出并用320mL甲醇进行冲洗。通过用Hyfio Super-Cel过滤来除去催化剂并将该催化剂用1080mL甲醇进行洗涤。当将滤液浓缩(浴温：40℃)时，结晶性标题化合物析出结晶。向这些晶体中加入265mL1，2-二甲氧基乙烷(在下文被称为“DME”)并在40℃下温热以使其溶解，然后再次将该溶液浓缩，从而得到含有标题化合物的棕色油状物。
量：572.4g
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.91(d，J＝5.3Hz，2H)，3.38(s，6H)，3.88(s，3H)，4.17(br，2H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.3-7.45(m，2H)。
制备例4
1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
[式70]

在氮气氛下，将475g(1.99mol)3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中并用3000mL乙酸进行冲洗。在搅拌的同时向该溶液中加入695g(2.98mol)4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯并用800mL乙酸洗涤。在将该反应混合物在室温下搅拌1小时后，将其在冰-水浴上进行搅拌。将631.1g(2.98mol)三乙酰氧基硼氢化钠分成8份加入该反应混合物中，同时保持内部温度低于15℃，将冰-水浴换成水浴并将反应混合物搅拌约3小时。将反应混合物再次用冰-水浴进行冷却并向反应混合物中加入3800mL水。将反应混合物用事先已经被温热至100℃的油浴进行加温，在内部温度达到80℃时的时间点后6小时停止加热。
将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中并向其中加入5938mL甲苯和2969mL水，在搅拌和沉淀后，弃去水层。将有机层顺序用4453mL和2969mL 0.5N氢氧化钠水溶液、2969mL 5％氯化钠溶液(两次)和2969mL水进行洗涤。
将有机层浓缩(浴温：40℃)，得到1025.1g含有标题化合物的棕色油状物。
将1017.1g该油状物溶解于1017mL甲醇中并在室温下向其中放置800mg标题化合物的晶种。在搅拌约17小时后，将晶体滤出并用500mL甲醇洗涤。将晶体在40℃下真空干燥约2.5小时，得到622.2g淡黄色晶体形式的标题化合物。
收率：79.3％
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.23(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)，3.96(s，3H)，4.30-4.60(m，3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J＝0.4，2.8Hz，1H)，7.30-7.45(m，6H)，7.64(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)。
制备例5
1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸的合成
[式71]

顺序将617.0g(1.57mol)1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、2036mL DME和4072mL二甲基亚砜加入到一个20L的四颈圆底烧瓶中并在用冰-水浴冷却的同时对其进行搅拌。当该混合物的温度达到10℃时，在7分钟期间向上面的溶液中滴加864.7g 8％的氢氧化钠水溶液(1.10摩尔当量，通过将74.4g氢氧化钠溶解于790mL水中获得)。在滴加结束后，将冰浴换成冰-水浴(24.5℃至22.3℃)并将反应混合物搅拌4小时10分钟，同时保持混合物的温度为20℃至22℃。
将反应混合物分成相等的两份(3.62L×2)，将每份以相同的方式进行后处理。将3.62L反应混合物用冰-水浴冷却并历经17分钟向其中加入2314mL水，随后加入1543mL乙酸乙酯。当混合物的温度达到10℃时，向反应混合物中加入420mL 2N盐酸以将水层的pH调节至7。将该溶液转移到一个20L的分液漏斗中并加入2314mL水和1543mL乙酸乙酯，在搅拌和沉降后，弃去水层。
将该有机层与由对另一份反应混合物进行后处理获得的有机层合并，顺序用3085g 5％氯化钠溶液和3085mL水洗涤。因为当开始真空浓缩有机层时就沉淀出晶体，因此停止浓缩并加入200mL四氢呋喃从而形成溶液，通过用HPLC对该溶液进行分析来测定其收率。将有机层真空浓缩并用2468mL甲苯(两次共沸操作所用的总量)在减压下进行两次共沸操作，得到1333.6g微黄白色固体和液体的混合物。
标题化合物含量：566.1g；收率：95.2％
1H-NMR(CDCCl3)δ(ppm)：1.80-2.04(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.94-3.16(m，2H)，4.30-4.58(m，3H)，5.19(s，2H)，6.60(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H)，7.68(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)。
制备例6
1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式72]

将1333.6g(含量566.1g，1.50mmol)1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸和5950mL四氢呋喃加入到一个位于氮气流中的15L的四颈圆底烧瓶中并在室温下对其进行搅拌。向该溶液中加入339.5g N，N′-羰基二咪唑(在下文被称为“CDI”)，在约1小时后再加入17.4g CDI。在约1小时后将反应混合物用冰-水浴冷却，当内部温度达到10℃或更低时，历经12分钟向其中滴加407mL 40％的甲胺水溶液并将反应混合物在相同的温度下搅拌约1.5小时。
将反应混合物分成两等份(有机层＝3740mL×2，水层＝92mL×2)，将其各自以相同的方式进行后处理。将反应混合物之一(有机层＝3740mL；水层＝92mL)转移到一个20L的分液漏斗中，顺序向其中加入5950mL乙酸乙酯和2975mL水并对该混合物进行搅拌、沉降和分离。向有机层中加入540mL 2N盐酸，将该混合物进行搅拌，在将水层的pH调至3后，使其分离。将有机层顺序用2975g 10％的氯化钠溶液、2975g 5％的氯化钠溶液和1488mL水进行洗涤。
将以另一份形式分出来并进行了后处理的有机层合并，对14921.6g有机层中的标题化合物进行分析。
当用HPLC进行分析时的含量：561.2g；收率：95.9％
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.93(brs，2H)，2.04-2.18(m，2H)，3.02(brs，2H)，4.26-4.60(m，3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.28-7.44(m，7H)，7.65(dd，J＝0.4，8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)。
将1270mL甲苯加入到12774.0g该有机层中，真空浓缩(浴温：40℃)，再向浓缩物中加入1270mL甲苯，从而在浓缩后得到986.5g微黄-棕色油状物。将该物质用于下面的制备例7中。
制备例7
N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式73]

向985.5g(含量为489.3g，1.25mmol)1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺在甲苯中的溶液中加入2447mL四氢呋喃并使其溶解，然后将其放到一个7L的高压釜中。接下来，顺序向该反应混合物中加入2447mL甲醇和49g(50％的水含量)10％钯/碳。将该反应容器的内部用氮气替代两次，随后用氢气替代两次。将反应混合物搅拌约2小时，同时将氢气压力控制在0.1MPa至0.2MPa。除去增压，将高压釜的内部用氮气提代两次，然后打开并将反应混合物从该反应器的底部排放出来。将高压釜的内部用甲醇/四氢呋喃(1/1)的混合溶液进行洗涤，将反应混合物与洗涤液合并。通过过滤收集催化剂并用甲醇/四氢呋喃(1/1)洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，得到830.5g棕色溶液。
含量：345.6g；收率：98.0％(由1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯开始的总收率)
向799.7g(含量为332.8g)该棕色溶液中加入1468mL DME并将其浓缩(水浴40℃)，再加入1468mL DME并浓缩，从而得到677.0g淡黄色固体和棕色溶液的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-2.02(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，4.46(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)。
制备例8
N-甲基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺的合成
[式74]

将1.83g(10mmol)3-硝基-4-甲基苯甲酸溶解于18.3mL四氢呋喃中并在室温下在氮气氛下向该溶液中加入2.43g(15mmol)CDI。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物用冰-水浴冷却并向其中滴加2.33g(30mmol)40％甲胺水溶液。在用冰-水浴冷却的同时将反应混合物搅拌15分钟并将其在室温下搅拌2.5小时。
在用乙酸乙酯稀释后，将反应混合物倾倒到5％的NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层顺序用0.1N盐酸、5％的碳酸氢钠水溶液、5％氯化钠水溶液和水进行洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，在通过过滤进行分离后，将滤液真空浓缩，得到1.75g白色晶体形式的标题化合物。
收率：90.1％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.66(s，3H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，6.20(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)
ESI-MS：m/z 217(M+Na)+
制备例9
4-(2-二甲基氨基乙烯基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺的合成
[式75]

将1.65g(8.49mmol)N-甲基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺溶解于9.9mLDMF中并在氮气氛下在室温下向该溶液中滴加6.49g(50.90mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，将该反应混合物在80℃下加热和搅拌46小时。
在将反应混合物真空浓缩后，将残余物用快速柱色谱法(Merck，硅胶60，230至400目；乙酸乙酯∶庚烷，1∶1→2∶1)进行纯化。在收集含有目标化合物的级分并将其真空浓缩后，将残余物用快速柱色谱法(Fuji silysia，NH-Silica Gel；乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)进行纯化。收集含有目标化合物的级分并将其真空浓缩，得到800.2mg深红色晶体形式的标题化合物。
收率：37.8％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.97(s，6H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，5.94(d，J＝13.2Hz，1H)，6.18(brs，1H)，7.12(d，J＝13.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)
ESI-MS：m/z 272(M+Na)+
制备例10
4-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺的合成
[式76]

将100.0mg(0.40mmol)在制备例9中获得的4-(2-二甲基氨基乙烯基)-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺溶解于0.5mL甲醇中，在室温下向该溶液中加入53.8mg硫酸在0.5mL甲醇中的溶液并将其在55℃下加热和搅拌5小时。
将反应混合物用冰-水浴冷却，向其中加入243mg(2.40mmol)三乙胺，然后将其真空浓缩。向残余物中加入水和甲苯并用甲苯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过过滤进行分离，然后真空浓缩，得到93.5mg橙-红色油状物形式的标题化合物。
收率：86.9％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，3.27(d，J＝5.2Hz，2H)，3.35(s，6H)，4.56(t，J＝5.2Hz，1H)，6.26(brs，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)
ESI-MS：m/z 291(M+Na)+
制备例11
3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
[式77]

将10mg 10％钯/碳加入到93.5mg(0.35mmol)制备例10中获得的4-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基苯甲醛在2mL甲醇中的溶液中并将该混合物在环境温度和大气压下进行氢化。
在该反应结束后，通过过滤用Hyflo Super-Cel除去催化剂，将滤液真空浓缩，从而得到83.4mg淡棕色油状物形式的标题化合物。
收率：100％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.88(d，J＝5.2Hz，2H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，3.37(s，6H)，4.18(brs，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，6.09(brs，1H)，7.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)
ESI-MS：m/z 261(M+Na)+
制备例12
1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式78]

将83.4mg(0.35mmol)制备例11中获得的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺溶解于1.7mL乙酸中并在室温下向该溶液中加入123mg(0.52mmol)4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯。将该反应混合物在室温下在氮气氛下进行搅拌。1小时后，将反应混合物在冰冷的水浴中冷却并向反应混合物中加入117mg(0.52mmol)STAB(三乙酰氧基硼氢化钠)，将反应混合物在室温下搅拌1小时20分钟。随后，将反应混合物在冰冷的水浴中冷却，在向该反应混合物中滴加1.7mL水后，将反应混合物在100℃下加热和搅拌5小时。
向该反应混合物中加入甲苯并进行萃取。这时，1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺沉淀，因此向水层中加入乙酸乙酯以使1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺溶解，随后用5N氢氧化钠溶液对其进行中和并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤进行分离，真空浓缩，将残余物用快速柱色谱法(Merck，硅胶60，230至400目；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)进行纯化，得到114.9mg无色油状物形式的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺。
将所得的油状物溶解于0.12mL甲苯中，在室温下搅拌的同时向该溶液中滴加环戊基甲基醚(0.96mL)。将该溶液在50℃下进行加热和搅拌并向其中加入1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的晶种。随后，向该反应混合物中滴加0.24mL庚烷，同时在50℃下进行搅拌。将该反应混合物在50℃下搅拌10分钟。将其以10℃/15 min的速率逐渐冷却至室温后，将混合物在10℃下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀出来的晶体，得到99.3mg白色晶体形式的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺。
收率：72.7％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.83-2.02(br，2H)，2.04-2.16(br，2H)，2.94-3.10(br，2H)，3.06(d，J＝4.8 Hz，3H)，4.30-4.58(m，3H)，5.17(s，2H)，6.24(brs，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31-7.41(m，6H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)
ESI-MS：m/z 414(M+Na)+
制备例13
1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯的合成
[式79]

在氮气流下，将2600mL四氢呋喃和650.4g(5.24mol)3-甲氧基苯酚加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中。随后，向该四氢呋喃溶液中加入65.8g(0.26mol)对-甲苯磺酸吡啶并开始进行搅拌。将该混合物在被设定为8℃的控温浴(temperature-controlled bath)中进行冷却，在约1.5小时期间向该反应混合物中滴加760.1g(10.54mol)乙基乙烯基醚。将该反应混合物在相同温度下搅拌2.7小时，然后将控温浴的温度设定为15℃。从内部温度超过14℃时的时间点开始，将其再搅拌约2小时。将控温浴的温度设定为8℃，在当内部温度达到几乎10℃时的时间点，历经10分钟向反应混合物中滴加715.2g 8％的碳酸氢钠水溶液[通过将57.2g碳酸氢钠溶解于658mL水中制备]。将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中，加入1040mL水并用4550mL甲苯进行萃取，将有机层用1300mL和650mL水洗涤两次。将所得的有机层在40℃的浴温下真空浓缩，得到含有标题化合物的淡黄色油状物。
量：1213.5g；含量：1019.3g；收率：99.1％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝6.8Hz，3H)，1.50(d，J＝5.2Hz，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.79(s，3H)，5.38(q，J＝5.2Hz，1H)，6.50-6.66(m，3H)，7.13-7.20(m，1H)。
实施例1
[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯的合成
[式80]

在氮气氛下，将854.0g 1-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯(含量：717.4g(3.66mol)放到一个20L的反应器中，用7174mL四氢呋喃进行冲洗并对该混合物进行搅拌。将被设定为4℃的冷却剂通过该反应器的夹套进行循环，在41分钟期间滴加1156g(4.41mol)正-丁基锂[2.71M，正-己烷溶液]，将反应混合物在相同温度下搅拌约1.5小时。将冷却剂温度设定为-20℃，在证实该混合物的温度低于-10℃后，分成三份向反应混合物中逐份加入417.8g(2.19mol)碘化亚铜(I)并将反应混合物在相同温度下搅拌约14小时。将冷却剂温度变为-90℃并历经26分钟向反应混合物中滴加702.1g(4.20mol)溴乙酸乙酯并用10mL四氢呋喃进行冲洗。在滴加结束后，将反应混合物搅拌44分钟，将液体冷却温度变成-35℃并将反应混合物再搅拌约1.8小时。将冷却剂温度变为-20℃，在混合物的温度超过-20℃时的时间点后将反应混合物搅拌1小时并用HPLC对反应进程进行确证。在相同温度下在约30分钟期间向反应混合物中加入1435mL 28％的氢氧化铵溶液并将冷却剂温度变为25℃。向反应混合物中加入7174mL甲苯并进行萃取，将有机层顺序用1440mL 28％的氢氧化铵溶液和1435mL×3水进行洗涤。向所得的有机层中加入127mL(0.73mol)N，N-二异丙基乙基胺并真空浓缩，从而得到含有标题化合物的淡橙色油状物。
量：1122.3g；含量：990.7g；收率：96.0％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H)，1.47(d，J＝5.2Hz，3H)，3.46-3.56(m，1H)，3.66-3.82(m，3H)，3.80(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.39(q，J＝5.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)。
实施例2
2-[1-乙氧基乙氧基]-6-甲氧基苯基]乙醇的合成
[式81]

在氮气氛下，将248.8g(含量为213.0g，0.754mol)和561.6g(含量为495.7g，756mol)[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酸乙酯、甲苯(8504mL)和DME(2126mL)顺序加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中，开始搅拌并将反应容器冰冷却。历经50分钟向该溶液中滴加1403.7g(65％甲苯溶液，1.8摩尔当量)氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。在滴加结束后，立即将冰-水浴换成水浴并将该反应混合物搅拌2.5小时。将水浴换成冰-水浴并向反应混合物中滴加8％(W/W)氢氧化钠水溶液[通过将4570mL水加入到430g氢氧化钠中制备(93.0％)]。在47分钟期间滴加约1.5L。将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中，向其中滴加制得的全部量的剩余氢氧化钠水溶液并弃去水层。将有机层用水(1417mL×2，709mL×1)洗涤三次，然后在40℃下真空浓缩，对浓缩残余物中所含的标题化合物进行分析。
浓缩残余物的重量：1042.0g；含量：563.3g
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(d，J＝5.6Hz，3H)，3.00(t，J＝6.8Hz，2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.68-3.90(m，3H)，3.82(s，3H)，5.42(q，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)。
实施例3
苯甲酸2-[2-(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基]乙酯的合成
[式82]

在氮气氛下，将1042.0g实施例2所获得的有机层的浓缩残余物放置到一个15L的四颈圆底烧瓶中并顺序加入8102mL甲苯、2025mL DME、304.8g三乙胺和29.2g N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。在冰冷条件下进行搅拌的同时，历经40分钟向该溶液中滴加388.1g(2.761mol)苯甲酰氯。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟后，将冰浴换成水浴并将反应混合物再搅拌2.8小时。将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中并用3544mL和709mL水洗涤。对10.84L所得有机层中的标题化合物进行分析。
含量：745.0g
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(d，J＝5.2Hz，3H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.56(m，1H)，3.66-3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.41(q，J＝5.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)
实施例4
苯甲酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯的合成
[式83]

将在实施例3中获得的有机层转移到一个15L的四颈圆底烧瓶中，加入2126mL四氢呋喃，用冰-水浴冷却并进行搅拌。历经23分钟向该反应混合物中滴加1417mL 5N盐酸并将反应混合物在相同温度下搅拌约1小时。然后，除去该浴中的冷却水并将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。将有机层用8％碳酸氢钠水溶液[通过将1956mL水加入到170g碳酸氢钠中制备]洗涤并用水(709mL×2)洗涤两次。将所得的有机层在40℃的浴温下真空浓缩，从而得到1463.0g浆液。
将所得的浆液用709mL四氢呋喃洗涤到一个10L的四颈圆底烧瓶中。在搅拌的同时，历经2.5小时向反应混合物中滴加5670mL甲苯-庚烷(1∶8)的混合溶液，将反应混合物在室温下再搅拌约14小时。通过过滤收集沉淀出的晶体并将其用708mL甲苯-庚烷(1∶8)的混合溶液洗涤。将该晶体在40℃的浴温下真空干燥约4.5小时，得到白色晶体形式的标题化合物。
量：535.9g；收率：78.4％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.86(s，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例5
苯甲酸2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙酯的合成
[式84]

在氮气流中，将202.2g(2.020mol)3-甲基巴豆酸和2L甲磺酸放置到一个10L的四颈圆底烧瓶中并将其在50℃水浴上进行搅拌。将500.0g(1.836mol)在实施例4中获得的苯甲酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯加入到该溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌1.8小时并冰冷却。向反应混合物中加入2.5L甲苯，随后在约1小时期间滴加5L水。将内容物转移到一个20L的分液漏斗中并使其分离，弃去水层。将有机层用水(5L×3)洗涤三次并在40℃浴上真空浓缩，得到846.1g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.39(s，6H)，2.62(s，2H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.51-7.57(m，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-8.04(m，2H)。
实施例6
8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮的合成
[式85]

将844.9g在上面实施例5中获得的油状物质溶解于2.5L四氢呋喃中并转移到一个20L的四颈圆底烧瓶中。向该四氢呋喃溶液中加入2.5L甲醇并将该混合物用水浴(水温：22℃)冷却。在搅拌的同时，历经18分钟滴加8％(W/W)氢氧化钠水溶液[通过将1678mL水加入到158g氢氧化钠中制备(93.0％)]。在滴加结束后，除去水浴并将反应混合物在室温下搅拌约3.5小时。在约1小时期间向反应混合物中滴加10L水。将反应容器冰冷却并在保持其内部温度低于10℃的同时将反应混合物搅拌约1小时。通过过滤收集沉淀出的晶体并顺序用2L水和甲醇-水混合物(1∶4，400mL/1600mL)洗涤。将所得的晶体在40℃下减压干燥直至其重量恒定，得到374.7g微黄白色固体形式的标题化合物粗品。
量：374.7g；含量：305.8g；收率：66.6％
将374.7g该标题化合物粗品(含量为305.8g)和2L乙酸乙酯加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中，用被加热至80℃的水浴开始进行加热和搅拌。向该混悬液中加入4.116L乙酸乙酯并将浴温设定变为75℃。在确定晶体溶解后，逐渐降低浴温，在45.3℃的内部温度下加入晶种。在加入晶种后6分钟观察到晶体沉淀。进一步降低水浴的温度，当混合物的温度降低到低于30℃时，历经约1小时向该混悬液中加入6.116L庚烷并在相同温度下搅拌约13小时。将混悬液冰冷却，通过用布氏漏斗过滤收集晶体，在4小时后，将该晶体用918mL乙酸乙酯-庚烷混合物(1∶2)进行洗涤。将所得的晶体在40℃的水浴上真空干燥约3小时，在室温下真空干燥约14小时，得到微灰白色固体形式的标题化合物。
量：294.5g；含量：275.4g；收率：90.1％
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，6H)，2.68(s，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73-3.80(m，2H)3.89(s，3H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例7
8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮的合成(重结晶)
将3.71g(含量为3.0g)标题化合物粗品和45mL甲基异丁基酮放置到一个100mL的四颈圆底烧瓶中，将其在被加热至82℃的油浴上进行加热和搅拌从而形成溶液。将该溶液逐渐冷却并且当混合物的温度达到59℃时加入晶种。每30分钟将油浴的温度设定降低5℃，当混合物的温度为26.7℃时历经约1小时滴加30mL庚烷。经过18分钟后，将该混悬液用冷水冷却，在1小时50分钟后，通过过滤获得晶体。将所得晶体用3mL甲基异丁基酮-庚烷混合物(3∶2)进行洗涤并在40℃的水浴上真空干燥约1小时，得到白色固体形式的标题化合物。
量：2.72g；含量：2.64g；收率：87.8％
实施例8
(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛的合成
[式86]

将248.3g(含量为232.7g，0.930mol)8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮、294.0g(含量为274.9g，1.098mol)该化合物和7614mL乙酸乙酯放置到一个15L的四颈圆底烧瓶中并进行搅拌。在设定至-4℃的冷浴中开始对该混悬液进行冷却，向其中顺序加入161.9g(1.574mol)溴化钠、508mL水、3.17g(20.28mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。在内部温度达到0℃后，历经约2小时向烧瓶中滴加5.536mol次氯酸钠溶液和2538g 7％(W/W)碳酸氢钠水溶液的混合物。在滴加结束后，将冷却浴温度变为0℃并继续搅拌45分钟。将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中并弃去水层。将有机层顺序用2030g 10％氯化钠水溶液和2030mL水进行洗涤。将所得的有机层真空浓缩(40℃)，得到743.7g浆液。向所得浆液中加入500mL DME，从而形成溶液，再次真空浓缩(40℃)，再向沉淀物中加入500mL DME以使其溶解。将该溶液转移到一个5L的四颈圆底烧瓶中并将其在40℃的水浴中进行加温。再加入515mL DME并在183rpm下搅拌，向其中投入约500mL水，在4分钟后开始用冰-水浴冷却。加入晶种并将该混合物搅拌约1小时，历经约30分钟再加入515mL水。在搅拌约1.3小时后，历经1小时再加入1523mL庚烷并在相同温度下搅拌约1小时或更长时间。通过过滤收集沉淀出的进体，用DME/水/庚烷[约600mL，DME/水/庚烷＝1/1/1.5]洗涤。将晶体真空干燥(浴温：40℃)直至重量几乎恒定，得到微黄白色固体形式的标题化合物。
量：478.0g；含量：413.9g；收率：82.2％
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(s，6H)，2.70(s，2H)，3.63(s，2H)，3.83(s，3H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，9.58(s，1H)。
实施例9
(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛的合成
[式87]

将6.54g(含量为6.0g)(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛、54mL乙醇和6mL乙酸乙酯加入到一个200mL的四颈圆底烧瓶中，将该反应混合物在室温下进行搅拌。在20分钟期间向其中滴加亚硫酸氢钠水溶液(通过将2.51g溶解于6mL水中制备)。随后，在1.5小时期间滴加60mL乙酸乙酯并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀出的晶体，用乙醇/乙酸乙酯(1/1)混合溶液(12mL)洗涤，得到8.14g标题化合物的亚硫酸氢钠加合物。
标题化合物的亚硫酸氢钠加合物
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.35(s，3H)，1.36(s，3H)，2.66(s，2H)，2.88(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.0，11.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.18(ddd，J＝11.0，6.0，3.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.0Hz，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)
将6.0g标题化合物的亚硫酸氢钠加合物和120mL乙酸乙酯加入到一个300mL的四颈圆底烧瓶中并对其进行搅拌。向该混悬液中加入30g 10％碳酸钾水溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时以上。将有机层分离出来并将有机层顺序用10％氯化钠溶液和水(两次)洗涤。向有机层中加入12mL甲苯，并且，在真空浓缩后将其真空干燥，得到3.49g淡黄色固体形式的标题化合物。
实施例10
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式88]

在氮气流下，将677.7g(含量：332.8g，1.293mmol)制备例7中合成的N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺和2000mL四氢呋喃加入到一个15L的四颈圆底烧瓶中。此外，向该混悬液中顺序加入426.4g(含量：369.2g；1.15当量)在实施例8中获得的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛、1328mL四氢呋喃和148mL(2.0摩尔当量)乙酸，从确定起始物质溶解时的时间点开始在室温下将该反应混合物搅拌1小时。随后，用冰-水浴将该反应混合物冷却至低于10℃并分四份逐份向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(356.3g；1.3摩尔当量)。约10分钟后，将冰-水浴换成水浴(21.9℃)并将混合物在温度控制下进行搅拌。约1小时后对反应混合物进行取样并用HPLC分析，证实反应结束。将反应容器用冰-水浴冷却并在约10℃下向反应混合物中加入4500mL乙酸乙酯。然后，在36分钟期间向反应混合物中投入5200mL 1N氢氧化钠水溶液。
将反应混合物转移到一个20L的分液漏斗中并用2156mL乙酸乙酯冲洗，分离出有机层。将有机层顺序用1000g7％碳酸氢钠水溶液、5％氯化钠溶液(3328g，1000g，两次)和3328mL水洗涤。
将有机层真空浓缩，加入1664mL乙醇并将其浓缩，对1902.6g所得溶液进行分析。标题化合物的含量为581.1g，收率为91.8％，HPLC纯度为92.5％。
向浓缩物中加入1664mL乙醇，使其溶解并且在加入57.0g活性碳后搅拌约1小时。通过用Hyflo Super-Cel过滤除去活性碳并用400mL乙醇洗涤。将滤液真空浓缩(浴温：40℃)，得到1461.8g棕色油状物形式的标题化合物。
含量：552.5g；HPLC纯度：92.5％
实施例11
1-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯盐酸盐
[式89]

将27.5g 1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲基甲酸甲酯溶解于68.75mL甲醇和68.75mL四氢呋喃中并在存在1.1g 10％钯/碳(约50％的含水产品)的情况下在0.3Mpa的氢气氛下搅拌约7.5小时。通过过滤除去催化剂并蒸发掉溶剂，得到16.69g混合物。其中，使用6.96g该混合物并将其溶解于77mL 2-丙醇中，在进行冰冷却的同时逐渐加入2.73mL浓盐酸。通过过滤收集沉淀出的晶体，将该晶体用2-丙醇洗涤。在真空干燥后，得到5.89g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.00-2.30(m，4H)，3.05-3.25(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，3.85(s，3H)，4.80-5.00(m，1H)，6.61(d，J＝3.1Hz，1H)，7.61(d，J＝3.1Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.26(s，1H)。
实施例12
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酸甲酯的合成
[式90]

向2.92g 1-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯盐酸盐和2.92g (7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛中加入58.4mL四氢呋喃和14.6mL温热至40℃的乙酸并将该反应混合物搅拌约3小时。将反应混合物用冰-水浴冷却，分三份逐份加入2.52g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物温热至室温并且在30分钟后对反应的进程进行确证。将反应混合物再用冰-水浴冷却，向其中加入87mL甲苯和29mL水并弃去水层。将有机层顺序用49mL、69mL、30mL 1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用29mL、14mL 5％氯化钠溶液和14mL水洗涤。蒸发掉溶剂，得到4.80g标题化合物粗品。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(s，6H)，2.10-2.20(m，4H)，2.25-2.40(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.69(s，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.50-6.60(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.40，1.50Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(s，1H)。
实施例13
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酸的合成
[式91]

将3.5g上面1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的粗产物溶解于28.0mL四氢呋喃中并加入14mL 1N氢氧化钠水溶液。加入14mL甲醇，将该混合物加热至40℃并搅拌30分钟。加入7mL四氢呋喃和3.5mL甲醇，将该混合物搅拌2小时，进一步将其在相同温度下搅拌约16小时。当将反应混合物用冰-水浴冷却且用12.2mL 1N盐酸和0.5mL 1N氢氧化钠将pH调至7时，沉淀出晶体。进一步向该浆液中加入10mL水，过滤获得晶体并将该晶体用21mL 2-丙醇和水(5∶1)的混合物洗涤。将晶体真空干燥，得到2.45g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，6H)，1.90-2.10(m，4H)，2.20-2.35(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.70(s，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.85(s，3H)，4.40-4.55(m，1H)，6.53(dJ＝3.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝3.4Hz，1H)，8.15(s，1H)。
实施例14
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酸甲酯的合成
[式92]

将28mL DME、14mL四氢呋喃和1.24mL乙酸加入到2.80g 1-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和3.16g(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛中。尽管沉淀出晶体，但是仍然将反应混合物就这样搅拌1小时。将反应混合物用冰-水浴冷却，分三份向反应混合物中逐份加入2.75g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物温热至室温并加入3mL四氢呋喃，约1.5小时后，对反应进程进行确证。将反应混合物再次用冰-水浴冷却并加入68mL甲苯和29mL水，在澄清和过滤后，加入30mL甲苯并弃去水层。将有机层用29mL 1N氢氧化钠水溶液、29mL×25％氯化钠溶液和29mL水洗涤。蒸发掉溶剂，得到5.62g标题化合物粗品。
实施例15
1-{1-[2-(7-甲氧基-2.2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6- 甲酸的合成
[式93]

将4.0g上面1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯粗产物溶解于40.0mL四氢呋喃中并加入16mL1N氢氧化钠水溶液。加入20mL甲醇以除去反应混合物的层分离，将反应混合物在40℃下搅拌约20.5小时。当将反应混合物用冰-水浴冷却并用15mL 1N盐酸将pH调至7时，沉淀出晶体。再向该浆液中加入10mL水，通过过滤得到晶体，将该晶体用24mL 2-丙醇和水(1∶5)的混合物洗涤。将该晶体真空干燥，得到3.34g标题化合物。
实施例16
1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基 -1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
[式94]

将1.0g 1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸溶解于25mL乙醇中，加入851mg 1，1′-羰基二咪唑并将该反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰-水浴冷却，向其中加入1.81mL 40％甲胺水溶液并搅拌50分钟。向反应混合物中加入40mL乙酸乙酯和20mL水并分离出有机层。将有机层用20mL 10％氯化钠溶液洗涤，加入8.5mL 1N盐酸以将pH调至7。弃去水层，将有机层用10mL水洗涤。将有机层真空浓缩，加入3mL 1-丙醇并再次浓缩，得到标题化合物。
可以通过下列参考例来制备实施例6的化合物。
参考例1
2，6-二乙酰氧基甲苯的合成
[式95]

历经3分钟将15.0mL乙酸酐(16.3g，160mmol)滴加到62mL在冰-水浴上进行着搅拌的6.2g(50mmol)2，6-二羟基甲苯和27.6g(200mmol)碳酸钾的乙腈混悬液中。27分钟后停止搅拌，将反应混合物在室温下放置过夜，然后过滤。将滤液搅拌并且在加入100mL甲苯和50mL水时使其在分液漏斗中沉降。弃去水层，将有机层用25mL水洗涤两次，蒸发掉溶剂，得到10.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(s，3H)，2.33(s，6H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(t，J＝8.3Hz，1H)
参考例2
2-二乙酰氧基-6-羟基甲苯的合成
[式96]

将8.22g(39.5mmol) 2，6-二乙酰氧基甲苯溶解于82mL乙二醇二甲醚中，加入14.9g(395mmol)硼氢化钠，加热并在60℃的水浴上搅拌9小时44分钟。将已经在室温下放置过夜的反应混合物加入到在冰-水浴上进行着搅拌的100mL甲苯和100mL水的混合物中，搅拌5分钟后，将其转移到一个分液漏斗中，然后进行沉降。将分离出的水层用50mL甲苯进行萃取，在将合并的有机层用50mL水洗涤两次后，蒸发掉溶剂，得到5.01g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.34(s，3H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例3
2-乙酰氧基-6-甲氧基甲苯的合成
[式97]

向5.01g(30.0mmol)2-乙酰氧基-6-羟基甲苯在50mL乙腈中的溶液中加入12.44g(90.0mmol)碳酸钾和12.77g(90.0mmol)碘甲烷并在90℃的油浴上加热和搅拌96分钟。将已经在室温下放置了约3小时的反应混合物加入到在冰-水浴上进行着搅拌的100mL甲苯和100mL水的混合物中，搅拌2分钟后，将其转移到一个分液漏斗中，然后进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用20mL 1N氢氧化钠水溶液和20mL水(三次)进行洗涤后，蒸发掉溶剂，得到4.69g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.03(s，3H)，2.32(s，3H)，3.84(s，3H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例4
2-羟基-6-甲氧基甲苯的合成
[式98]

将18.0mL浓硫酸在90mL水中的溶液加入到4.69g(26.0mmol)2-乙酰氧基-6-甲氧基甲苯在360mL乙醇中的溶液中并在120℃的油浴上加热和搅拌36分钟。将已经在室温下放置过夜的反应混合物转移到一个分液漏斗中，用50mL和20mL甲苯进行萃取，在将合并的有机层用30mL水、30mL5％的碳酸氢钠水溶液和30mL水(两次)洗涤后，蒸发掉溶剂，得到3.15g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.12(s，3H)，3.82(s，3H)，4.71(s，1H)，6.45(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例5
2-(N，N-二乙基氨基甲酰氧基)-6-甲氧基甲苯的合成
[式99]

向3.15g(22.8mmol)2-羟基-6-甲氧基甲苯在16mL乙腈中的溶液中加入3.50g(25.1mmol)碳酸钾和3.4g(25.1mmol)二乙基氨基甲酰氯并在100℃的油浴上加热和搅拌59分钟。在加入0.6g(4.4mmol)二乙基氨基甲酰氯并加热38分钟后，在冰-水浴上进行搅拌的同时，向该反应混合物中加入30mL甲苯和30mL水，将该混合物搅拌20分钟，转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用10mL 2N氢氧化钠水溶液和10mL水(两次)洗涤后，蒸发掉溶剂，得到5.58g标题化合物粗品。因为该混合物固化，所以其中一部分以晶种的形式获得。
将5.58g标题化合物粗产物在50℃的水浴上加热、搅拌和溶解于14.5mL乙醇和8.9mL水中，在室温下使其开始冷却。当溶液温度变为35℃时，向其中加入晶种，在确定开始结晶后，将其用水浴和冰-水浴冷却。将该混合物在冰-水浴上搅拌约1小时，当该正在结晶的混合物的温度为2.2℃时，通过过滤获得晶体，用8mL 50％乙醇水溶液对其进行洗涤。将晶体真空干燥(30℃，90分钟)，得到3.89g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24(m，6H)，2.05(s，3H)，3.43(m，4H)，3.85(s，3H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例6
N，N-二乙基-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
[式100]

将5.0mL二异丙基氨基锂(2M/四氢呋喃-乙基苯，10mmol)在干冰-乙醇浴上进行搅拌和冷却，历经16分钟向其中滴加8.0mL含有0.95g(4.0mmol)2-(N，N-二乙基氨基甲酰氧基)-6-甲氧基甲苯的四氢呋喃溶液。1分钟后，在室温下开始温热，在将该混合物搅拌47分钟后，将其放置过夜。向其中加入10mL甲苯和10mL水，在将该混合物搅拌4分钟后，将其转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离并收集水层，将其与由用2N氢氧化钾水溶液萃取两次(每次5.0mL)萃取有机层获得的水层合并。在将该水层用10mL甲苯进行洗涤后，向其中加入10mL甲苯，在搅拌的同时向其中加入20mL2N盐酸水溶液，将该混合物转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离并收集有机层，将其与由用5mL甲苯萃取水层获得的有机层合并。将该有机层用5mL水洗涤两次，然后真空浓缩，从而得到0.81g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(m，6H)，3.49(m，4H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例7
4-甲氧基-3H-苯并呋喃-2-酮的合成
[式101]

向0.47g(2.0mmol)N，N-二乙基-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酰胺在5.0mL甲苯中的溶液中加入0.92mL(1.36g，12mmol)三氟乙酸并在125℃的油浴上加热和搅拌71分钟。将该混合物在室温下进行冷却，在搅拌的同时加入24mL 0.5N氢氧化钠水溶液，然后将其转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用5mL水洗涤两次后，蒸发掉溶剂，得到0.27g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.66(s，2H)，3.86(s，3H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例8
2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙醇的合成
[式102]

将7.18g(189mmol)硼氢化钠加入到10.76g(65.5mmol)4-甲氧基-3H-苯并呋喃-2-酮在150mL乙二醇二甲醚中的溶液中并进行搅拌。在冰-水浴上冷却的同时，历经30分钟向其中滴加5.25mL(9.66g，94.5mmol)浓硫酸在21mL乙二醇二甲醚中的溶液。将该混合物在50℃的水浴上加热和搅拌49分钟，然后在冰-水浴上进行搅拌的同时，在6分钟期间向其中滴加32mL(25.3g，790mmol)甲醇。将该混合物在50℃的水浴上加热和搅拌53分钟，在室温下放置过夜。向其中加入300mL乙酸异丙酯和200mL水，然后将该混合物搅拌5分钟，转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用100mL水洗涤两次后，蒸发掉溶剂。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，将所得的晶体在30℃下真空干燥，得到3.12g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.98(t，J＝5.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)。
参考例9
乙酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯的合成
[式103]

将1.0mL(1.8g，18mmol)浓硫酸滴加到0.27g(1.6mmol)2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙醇在5.0mL乙酸中的溶液中，同时在冰-水浴上进行冷却。将该混合物在室温下搅拌5分钟并向其中滴加6.0mL(4.7g，102mmol)乙醇。将20mL甲苯和20mL水加入到该混合物中，在搅拌5分钟后，将该混合物转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用100mL水洗涤两次后，蒸发掉溶剂，得到0.16g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.09(s，3H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.3Hz，1H)。
参考例10
8-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮的合成
[式104]

将5.79g(27.5mmol)乙酸2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酯、3.03g(30.3mmol)2-甲基巴豆酸和3.26g(16.9mmol)五氧化二磷在29.0mL甲磺酸中的溶液在70℃下加热和搅拌75分钟。在室温下向其中加入50mL甲苯和50mL水并将该混合物搅拌5分钟，然后将其转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层顺序用25mL 5％的碳酸氢钠水溶液和25mL水进行洗涤后，蒸发掉溶剂，得到7.85g标题化合物粗品。用硅胶色谱法(展开溶液组成：10％乙酸乙酯-己烷(体积比)，Rf：0.4)对其进行纯化，得到2.96g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.46(s，6H)，2.04(s，3H)，2.67(s，2H)，2.99(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.18(t，J＝7.3Hz，2H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)。
参考例11
8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮的合成
[式105]

在室温下进行搅拌的同时，将在9.0mL水中的1.80mL(3.31g，32.4mmol)浓硫酸加入到2.80g(9.58mmol)8-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮在18.0mL乙醇中的溶液中，将其在100℃的油浴上加热和搅拌43分钟。当将该混合物在室温下冷却并且然后向该混合物中加入90mL甲苯和18mL水时，沉淀出白色晶体，通过过滤得到这些晶体(晶体1)并且通过过滤进一步获得当将滤液冰冷却时沉淀出来的晶体(晶体2)。将由此获得的滤液转移到一个分液漏斗中并进行沉降。分离出水层并将其弃去，在将有机层用40mL 1N碳酸钾水溶液和20mL水(两次)洗涤后，蒸发掉溶剂，向由此获得的浓缩物中加入2mL DME和5mL水，通过过滤获得沉淀出的晶体(晶体3)。将晶体1至3合并，用10mL水进行洗涤，将其在40℃下真空干燥1小时，得到2.44g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，6H)，2.68(s，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)。
工业实用性
本发明使得可以工业制备1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺。