非索菲那定的中间体的合成方法

摘要

一种非索菲那定的中间体的合成方法，中间体为4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)。该方法是以甲基丙烯醇乙酸酯，苯为原料，经付克烷基化反应合成中间体i后，利用苯乙醇的邻对位定位效应及两个甲基增加空间位阻，经付克酰基化反应得中间体相对较纯的中间体ii；经碱水解得中间体iii，再经高锰酸钾氧化得中间体iv；相转移催化，碱性条件下缩合生成中间体v，v经硼氢化钠还原，成盐得非索菲那定。该方法工艺流畅、路线短，收率高、成本低、环境友好，是一条工业化可行的路线。

权利要求

1.非索菲那定的中间体的合成方法，该中间体的结构式为

4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)，其特征在于所述方法如下：将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，经相转移催化，在碱性的环境下缩合反应生成4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)，反应的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)、α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、相转移催化剂、NaOH的质量之比为

1∶0.8～1.5∶0.1～1.0∶1.5～2.5；反应的温度在10～60℃，反应时间是3～18小时。

说明书

非索菲那定的中间体的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种非索菲那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法。

背景技术

[0002] (±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，药物名非索菲那定(Fexofenadine)，专治季节性过敏性鼻炎、慢性突发性风疹。该药是特非那定(Terfenadine)的活性代谢产物，其主要优点是去除了其母体药物特非那定的心脏毒性。非索非那定是具有选择性拮抗外周H1受体作用的抗组胺剂，其对映异构体都显示出大约均等的抗组胺作用。它是由关键中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸还原和盐酸成盐而得。

[0003] 目前，有关非索非那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法主要有：

[0004] 美国专利US4254129的路线如下：

[0005]

[0006] 该路线为起始专利路线，优点是路线短，缺点是以α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯经傅克反应生成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，邻对位产物难以分离纯化(邻对位比为85％∶15％)，导致成本增高、工业化比较困难。

[0007] 美国专利US6348597路线如下：

[0008]

[0009] 虽然该方法改进了US4254129的方法，使得邻对位比例有所提高(90∶10)，但是还是使得分离成本偏高。

[0010] 世界专利WO9321156的方法如下：

[0011]

[0012] 该工艺将α，α-二甲基苯乙酸乙酯经LiAlH4还原、酯化生成中间体2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯，经付克反应、缩合、水解、氧化、还原制得产品，其优点在于解决了邻对位产物问题，不足是路线长(8步反应)，还原用氢化锂铝，成本高，且只能小批量生产，工业化困难。

[0013] 世界专利WO02/102776报道的方法是：

[0014]

[0015] 该路线通过用丁二酸酐和α，α-二甲基苯乙酸乙酯进行付克反应，虽未能解决路线US4254129和US6348597的邻对位产物的控制问题，但将邻对位产物通过成盐精制纯化，使得中间体纯度得到提高，解决了质量问题，但损失了收率，且路线长，总收率低成本高。

[0016] 美国专利US6242606路线如下：

[0017]

[0018] 该路线是一条工业化可行的路线，利用已经工业化且成本低廉的原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯合成中间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯后，利用苯乙醇的邻对位定位效应，和引入两个甲基增加空间位阻，使得对位产物增加，邻位产物比例较少，解决了产品纯度问题；经水解、氧化剂合成中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，在酸催化下催化下酯化合成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，然后在碱性条件下缩合得中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯；硼氢化钠还原生成中间体(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，水解成盐酸盐即得盐算非索非那定。该路线最大的问题在于反应得到关键中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)后，还要经过酯化、缩合、还原、水解、成盐四个单元反应，由于酯化反应可逆收率一般都在
70～85％，使得整个路线总收率只有28％左右。

发明内容

[0019] 本发明的目的就是为了解决上述US6242606的工艺中合成非索非那定，(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐过程中，必须将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)酯化后才能进行缩合反应，而后还要进行水解，增加两步反应的使总路线变长，收率降低成本升高的问题。

[0020] 为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

[0021] 一种结构如式(v)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法，所述方法如下：

[0022] (1)用原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯经AlCl3催化进行付克烷基化反应合成中间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i)；

[0023] (2)利用苯乙醇(i)的邻对位定位效应，和引入两个甲基增加空间位阻，使得对位产物增加，邻位产物比例较少合成中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)，解决了产品纯度问题；

[0024] (3)2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)经水解得中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)；

[0025] (4)2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)经高锰酸钾氧化得中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)；

[0026] (5)中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)在相转移催化、碱性条件下缩合生成中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)；

[0027] (6)4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)经硼氢化钠还原酸化成盐即得盐算非索非那定。

[0028] 本发明找到了一步合成关键中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)的方法，减少两步反应，使合成总收率由28％提高到40％。

[0029] 本发明的原理是：中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)在相转移催化，碱性条件下缩合生成中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)。

[0030]

[0031] 所述4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成反应中的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、相转移催化剂、碱物质的量之比为1∶0.8～1.5∶0.1～1.0∶1.5～2.5。

[0032] 所述的2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸、α，α-二苯基-4-哌啶甲醇、相转移催化剂、碱物质的量之比优选为1∶1∶0.66∶2.1。

[0033] 所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸合成相转移催化剂优选为苄基三乙基氯化铵(TEBA)。

[0034] 所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸碱优选为NaOH。

[0035] 所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成反应的温度在35～40℃、反应时间是5～8小时。

[0036] 所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成反应在以水溶液中进行。

[0037] 所述的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成反应液pH范围控制在7.5-8.5。具体实施方式：

[0038] 实施例一中间体2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i)的合成

[0039] 在三口瓶中加入甲基丙烯醇乙酸酯(228g，2.0mol)和苯1200ml后，降温至5℃。并保持温度在5℃以下加入无水三氯化铝(399g，3.0mol)，在该温度下保温反应1小时后，倒入冰水混合物中，并加入盐酸100ml，分离有机相，用水洗涤有机相至中性，硫酸钠干燥，回收苯后，减压蒸馏得到中间体2-苯基-2-甲基丙烯醇乙酸酯，GC检测含量。

[0040] 实施例二2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(ii)的合成[0041] 将中间体i(150g，0.78mol)溶于500ml二氯甲烷中，降温至5℃以下加入无水三氯化铝(208g，1.56mol)，并在该温度下滴加4-氯丁酰氯，在0-5℃反应15h。将反应液缓慢倒入冰水混合物中，加入盐酸150ml，分离有机相，分别用碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机相，干燥，蒸干溶剂，得到中间体ii为油状物(221.1g，95.6％)。不经纯化直接用于下一步反应。

[0042] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.18(2H，quent.)，3.13(2H，t)，3.65(2H，t)，4.12(2H，s)，7.43，7.90(2H each，d).

[0043] 实施例三2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(iii)的合成

[0044] 将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙烯醇乙酸酯，25％盐酸600ml，乙醇1500ml加入反应瓶中，回流反应3小时。蒸干乙醇后，将二氯甲烷加入残余液中，分别用碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机相，干燥，蒸干溶剂，得到中间体iii为油状物(211g，95％)。不经纯化直接用于下一步反应。

[0045] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(6H，s)，2.21(2H，quent.)3.15，(2H，t)，3.64(2H，s)，3.66(2H，5)，7.48，7.93(2Heach，d).

[0046] 实施例四2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)的合成

[0047] 将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙醇(24.5g，0.1mol)水34ml和乙酸150ml加入三口瓶中，降温至10℃以下，剧烈搅拌下分次加入高锰酸钾粉末，1.5小时加完，并在10℃以下搅拌5小时，过滤，加入冰水300ml，亚硫酸氢钠45g，二氯甲烷萃取150ml×3次，合并有机层，用100ml水洗涤一次后，用15％NaOH水溶液150ml×2洗涤二氯甲烷层，合并水层，用二氯甲烷萃取水相后，用盐酸将水层pH调至3。用二氯甲烷萃取，水洗干燥，蒸干溶剂后得到晶状固体21.25g(mp78.5-80.3)。

[0048] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(6H，s)，2.22(2H，quen t.)，3.17(2H，t)，3.67(2H，t)，7.50，7.92(2H each，d)，12.3(1H，s，br).

[0049] 实施例五4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸(v)的合成

[0050] 将TEBA 50g，α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(101.8g，0.335mol)，2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸，0.355mol和800ml水加入反应瓶中，控制温度不高于40度，滴加40％的氢氧化钠溶液调节至pH 8.0，并保持温度不超过40℃，通过滴加NaOH水溶液控制pH8.0至反应结束，TLC控制反应终点。待反应完全后用盐酸中和反应液至pH5.0，用二氯甲烷萃取300ml*2，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到该步产品200g。IR(KBr)3422，-1 13057，2965，1677，1604，1570，1470，1448，1406，1363，1249，1189，1099，750，705cm 。H NMR(CDCl3)：7.75(d，2H)，7.4(m，6H)，7.2(m，4H)，7.2(m，2H)，3.9(br.s，2H)，3.2(m，2H)，
2.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，1.9(m，3H)，1.8(m，2H)，1.44(s，6H)，1.4(m，2H)。

[0051] 实施例六～八

[0052] 其他条件同实施例五，将反应的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的量改为81.44g、112g、152.7g，同法处理产品的量分别为151g、198g、192g

[0053] 实施例九～十

[0054] 其他条件同实施例五，转移催化剂改为四丁基溴化铵50g、苄基三乙基氢氧化铵50g，产品得量分别为199.3g，198.5g。

[0055] 实施例十一～十三

[0056] 其他条件同实施例五，反应时间分别是3、12、18小时，产物的量分别是175g、198.2g、199.4g。