作为抗菌剂的二环吡唑化合物转让专利
申请号 : CN200680019054.6
文献号 : CN101184487B
文献日 : 2010-11-03
发明人 : B·D·阿利森 , L·戈麦斯 , C·A·格赖斯 , M·D·哈克 , B·J·莫罗 , T·S·莫特利 , A·桑蒂兰 , K·J·肖 , K·L·施瓦茨 , 杨柳 , H·文卡特桑 , J·J·M·维纳
申请人 : 詹森药业有限公司
摘要 :
本发明提供了抗菌化合物，含有它们的组合物，和用于抑制细菌活性和治疗、防止或者抑制细菌感染的方法。
权利要求 :
1.式(I)化合物及其外消旋物或药学上可接受的盐：其中所述式(I)具有含B二环系统
和稠合吡唑部分
其中
1 5
B 和B 各自独立地为CH或者N；
8
B 为CH；
2 3
R 和R 各自独立地选自-H、-C1-4烷基和-CF3；
6 7 b b
R 和R 各自独立地选自-H、-OR、卤素和-CF3，其中R 为-C1-4烷基；
含B二环系统连接在稠合吡唑部分的1-或者2-位上；
m为0或者1；
n为1或者2，其中m+n为2或者3；
X为CH或者N；
条件是当X为N时，那么Y为-C(O)-或-CH2C(O)-；
e
和当X为CH时，那么Y为-N(R)Z-；
Z选自：任选被-C1-3烷基取代的C1-3亚烷基；任选被-C1-3烷基取代的C3亚烯基；任f选被-C1-3烷基取代的-C(O)C2烯基；-(CH2)0-1C(O)-；-CH2C(O)N(R)(CH2)0-1-；-(CH2)2-3O-；
g1 g2
和-C(O)C(R )(R )-；
e
其中R 为-H、-C1-4烷基、苄基、-C1-6烷基CO2C1-6烷基或者-C1-6烷基CO2H；
f
R 为-H或者-C1-4烷基；和
g1 g2 g1 g2
R 和R 与它们连接的碳原子合起来形成C3-7环烷基，或者基团C(R )(R )为基团C＝O；
A为选自以下的芳基或者杂芳基环：
a)未被取代的苯基、未被取代的吡啶基、取代苯基和取代吡啶基，其中所述取代苯基为部分(M1)或者部分(M2)和所述取代吡啶基为部分(M3)或者部分(M4)r r
其中R(p-q)代表至少p个和不超过q个R 取代基，和 为在两个相邻h h
碳原子上的二取代基，所述二取代基选自-O-C14AL-O-、-N(R)(CH2)2-3S-、-N(R)C(O)h h h(CH2)1-2S-、-N(R)C(O)C(CH3)2S-、-N(R)(CH2)2-3O-、-N(R)C(O)(CH2)1-2O-，其中所述C14AL为任选被F单取代或者二取代的C1-4亚烷基，r y z t
其中-R 各自独立地选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(R)R、-N(R)C(O)tR、-C(O)C1-6烷基、卤素、-CF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基；
t
其中R 为-H或者-C1-6烷基；
y z y z
R 和R 独立地选自-H和-C1-6烷基，或者R 和R 与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基；和h
R 选自-H和-C1-6烷基；
b)五元单环杂芳香基团，具有为连接点的碳成员、具有一个为＞O、＞S、或＞NH的杂原r子成员、具有至多一个另外的为-N＝的杂原子成员，所述五元单环杂芳香基团任选被R 单r取代或者二取代，并且任选苯并稠合，其中苯并稠合部分任选被R 单、二或者三取代；和c)六元单环杂芳香基团，具有为连接点的碳成员、具有两个各自为-N＝的杂原子成r员，所述六元单环杂芳香基团任选被R 单取代或者二取代，并且任选苯并稠合，其中苯并稠r合部分任选被R 单取代或者二取代。
1 5 8
2.权利要求1的化合物，其中B、B 和B 各自为CH。
1 5 8
3.权利要求1的化合物，其中B 为N，B 为N，和B 为CH。
1 5 8
4.权利要求1的化合物，其中B 为N，B 为CH，和B 为CH。
1 5 8
5.权利要求1的化合物，其中B 为CH，B 为N，和B 为CH。
2
6.权利要求1的化合物，其中R 为-H、-CH3或者-CF3。
6
7.权利要求1的化合物，其中R 为-H、-OC1-3烷基或者卤素。
6
8.权利要求1的化合物，其中R 为-OC1-3烷基。
6
9.权利要求1的化合物，其中R 为-H、-OCH3或者-F。
6
10.权利要求1的化合物，其中R 为-OCH3。
7
11.权利要求1的化合物，其中R 为-H或者-Cl。
12.权利要求1的化合物，其中含B二环系统连接在稠合吡唑部分的2-位。
13.权利要求1的化合物，其中m＝n＝1。
14.权利要求1的化合物，其中n为2和m为1。
15.权利要求1的化合物，其中X为N。
16.权利要求1的化合物，其中X为CH。
17.权利要求16的化合物，其中Y为-N(苄基)CH2-、-N(CH2CO2tBu)CH2-、-N(CH2CO2H)CH
2-、-NHCH2-、-NH(CH2)3-、-NHCH2CHCH-、-NHCH2C(Me)CH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CHCH-、-NHCH2C(O)g1NH-、-NHCH2C(O)NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-NHC(O)C(O)-、-NH(CH2)2O- 或 者 -NHC(O)C(R )g2(R )-。
18.权利要求1的化合物，其中X为CH，和Z为C1-3亚烷基、C3亚烯基、-C(O)C2烯f g1 g2基-、-(CH2)0-1C(O)-、-CH2C(O)N(R)(CH2)0-1-、-(CH2)2-3O-、和-C(O)C(R )(R )-中的一种。
e
19.权利要求1的化合物，其中X为CH，R 为-H，和Z为C＝O。
6 8 1 5
20.权利要求1的化合物，其中R 为-OC1-3烷基，X为CH，B 为CH，B 为N，和B 为CH，m＝n＝1，含B二环系统连接在稠合吡唑部分的2-位上，和A为选自针对式(I)化合物所定义的a)、b)和c)的芳基或者杂芳基环。
6 8 1 5
21.权利要求1的化合物，其中R 为-OC1-3烷基，X为CH，B 为CH，B 为N，和B 为N，m＝n＝1，含B二环系统连接在稠合吡唑部分的2-位上，和A为选自针对式(I)化合物所定义的a)、b)和c)的芳基或者杂芳基环。
22.权利要求1的化合物，其中A为苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-硝基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-哌啶-1-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、2-氟-4，
5-二甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、2-氟-3-氰基-4-二甲基氨基苯基、吡啶-3-基、
2-氯-吡啶-3-基或者吡啶-2-基。
23.权利要求1的化合物，其中A为4-甲基-3-硝基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、5-乙酰氨基-2-溴苯基或者2，4-二氯-5-氟苯基。
24.权利要求1的化合物，其中A为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、7-氟-2，
3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、
3-氧代-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或者4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，
4]噁嗪-7-基。
25.权利要求1的化合物，其中A为8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、
7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、
7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，
4]噻嗪-6-基、3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、
2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、
7-乙氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或者7-羧基-3-氧代-3，
4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
26.权利要求1的化合物，其中A为4，6-二氟-1H-吲哚-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、
1H-吲哚-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、噻吩-2-基、喹喔啉-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5，6-二氟-1H-吲哚-2-基、5-甲基-1H-吲哚-2-基、5-溴-1H-吲哚-2-基或者5-氯-1H-吲哚-2-基。
27.化合物，选自：
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3，4-二 氢-2H- 苯 并[b][1，4]二 氧 庚 英-7- 羧 酸[2-(6-甲 氧 基-[1，5] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧 代-3，4-二 氢-2H-苯 并[1，4]噻 嗪-6-羧 酸[2-(6-甲 氧基-[1，5] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺；
3-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
3-(3-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
3-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰胺；
6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-羰基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
4-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
苯并呋喃-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2-(1H-吲哚-2-基 )-N-[2-(6-甲氧基-喹 啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H- 吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]-酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-噻吩-2-基-丙烯酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄腈；
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(4-二甲基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-丙基)-胺；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；
[2-(6-甲氧 基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基]-(3- 吡啶-3-基-烯丙基)-胺；
[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-对甲苯基-丙基)-胺；
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；
[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺；
[3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-N-对甲苯基-乙酰胺；
N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺
6-{2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-{2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺；
6-({苄基-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
[[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-氧代-3，
4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙酸叔丁酯；
[[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-氧代-3，
4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙酸；
4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
喹喔 啉-2-羧 酸[2-(6-甲氧 基-[1，5]萘啶 -4-基)-4，5，6，7-四氢-2H- 吲唑-5-基]-酰胺；
1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5-溴-噻 吩 -2-羧 酸[2-(6-甲 氧 基-喹 啉 -4-基)-4，5，6，7-四 氢-2H- 吲唑-5-基]-酰胺；
5-乙酰基-噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5-溴-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2-氯-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-烟酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
1-(4-氯-苯基)-环戊烷羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(7-氯-喹啉-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙酰胺；
N-苄基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
(4-二乙基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[2-(6-甲氧 基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7- 四氢-2H-吲唑-5- 基]-(4-哌啶-1-基-苄基)-胺；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-苄基)-胺；
(2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-[3-(2-硝基-苯基)-烯丙基]-胺；
3-(4-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，
6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
3-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
3-(2-氯-5-硝基-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺；和
3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺。
28.化合物，选自：
(8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[2-(3-氨基-吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-胺；
(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉基)-4，5，
6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
(7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺；
N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺；
3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，
5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
3-氧 代-3，4-二 氢-2H-苯 并[1，4]噁 嗪-6-羧 酸[2-(6-甲 氧基-[1，5] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2-氟-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-硝基-苯甲酰胺；
4- 甲 氧 基 -N-[2-(6- 甲 氧 基 -[1，5] 萘 啶 -4- 基 )-4，5，6，7-四 氢 -2H- 吲唑-5-基]-3-硝基-苯甲酰胺；
3-(2，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[2-(3，5-二 氟-苯 氧基 )-乙基 ]-{2-[1-(6-甲氧 基-喹 啉-4-基)-1H- 吡唑-4-基]-1-甲基-乙基}-胺；
2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
5-乙酰氨基-2-溴-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺；
2，4-二氯-5-氟-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺；
6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄腈；
8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，
5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，
7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺；
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯；
6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸，钾盐；
6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯；
6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸；和
6-{[1-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
29.一种体外抑制细菌活性的方法，包括将细菌暴露于抑制量的至少一种权利要求1的化合物。
30.治疗有效量的包含至少一种权利要求1化合物的药物组合物在制备用于在对象中预防、抑制或者治疗细菌状况的药物中的用途。
31.权利要求30的用途，其中所述细菌状况为细菌感染。
32.包含至少一种权利要求1的化合物的药物组合物。
33.权利要求1的化合物在制备用于预防、抑制或者治疗细菌感染的药物中的用途。
34.权利要求30的用途，其中所述对象为人。
35.权利要求33的用途，其中所述对象为人。
36.权利要求29的用途，其中DNA回旋酶被抑制。
37.权利要求29的用途，其中拓扑异构酶IV被抑制。
38.权利要求29的用途，其中甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)被抑制。
39.权利要求29的用途，其中环丙沙星-抗性MRSA被抑制。
说明书 :
作为抗菌剂的二环吡唑化合物
发明领域
[0001] 本发明涉及杂环化合物，更特别而言涉及吡唑化合物，含有它们的组合物和将它们用作抗菌剂的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 化学和医学文献已经描述了抗菌化合物，即能够破坏或者抑制微生物(比如细菌)生长或者繁殖的化合物。例如，所述抗菌剂描述在Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for DiseaseControl(M.Greyson编辑，1982)，The Molecular Basis of AntibioticAction，第二版(E.Gale，等，1981)，Recent Research Developments inAntimicrobial Agents & Chemotherapy(S.G.Pandalai 编 辑，2001)，Quinolone Antimicrobial Agents(J.S.Wolfson，D.C.Hooper，eds.，1989)， 和 Antibiotics and Chemotherapy，第 七 版 .(F.O ′ Grady，H.P.Lambert，R.G.Finch，D.Greenwood，M.Dedicoat，1997)中。
[0004] 这些抗菌剂的作用机制是不同的。然而，它们可以通过一种或者多种途径实现功能，包括：抑制细胞壁合成或者修复；改变细胞壁或者细胞膜渗透性；抑制或者改变蛋白质合成；抑制核酸合成或者抑制叶酸盐代谢作用。例如，β-内酰胺抗菌剂通过在细菌中抑制对细胞壁合成必不可少的必要的盘尼西林结合蛋白(PBP)发挥作用。作为另一种实施例，喹诺酮至少部分通过抑制DNA合成，由此抑制细胞复制发挥作用。
[0005] 抗微生物剂的药理学特性和它们对于任何给定临床应用的适用性都是不同的。例如，各类抗微生物剂(和一类中的成员)可以在以下方面不同：1)它们对不同类型微生物的相对效力，2)它们的微生物抗性频率和发展速度，和3)它们的药理学特性，比如它们的生物利用度和生物分布。据此，在给定的临床情形中，适当的抗微生物剂的选择需要分析多种因素，包括涉及的有机体的种类、期望的给药方法、进行处理的感染的位置和其它因素。
[0006] 然而，多数生产改良抗微生物剂的努力都得到了含糊的结果。实际上，就它们的抗微生物活性图谱、微生物抗性的避免、药理学和毒物学方面而言，极少生产出真正临床上可接受的抗微生物剂。由此，继续需要有效抵抗微生物的抗微生物剂。在相关文献中，这种需求非常显著。参见，例如，C.F.Amáile-Cuevas，“New Antibiotics and NewResistance”，American Scientist，vol.91，138-149(March-April 2003)(应当指出，对于最近二十年，直至20世纪90年代后期，“没有一种真正的新抗生素被引入到临床应用中”，同时“抗性继续发展，和药物迅速丧失它们的效力，导致升高的治疗成本、劳动时间的损失和当然所有里面最糟糕的事情，失去生命”。)。
[0007] 抗抗生素疗法的细菌感染的实施例在过去已经得到了报道；它们当今显著威胁着公共健康。例如，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种耐某些抗生素的细菌。这些抗生素包括甲氧西林、阿莫西林和环丙沙星。葡萄球菌感染，比如那些具有MRSA的葡萄球菌感染具有多种起源。它们通常主要存在于具有削弱的免疫系统的医院和保健机构的人群中，比如护理室和透析中心。然而，这些感染并不限于暴露于保健机构或者医疗处理(比如透析、手术和导管)的环境中，它们还通过大量建群获得，由此称为与群落相关的MRSA。微生物抗性的发展(可能是抗菌剂广泛使用的结果)在医学科学中受到日益关注。“抗性”可以定义为，在给定微生物物种的群体内，存在的有机体对给定抗微生物剂的作用的敏感性显著降低。这种抗性是环境(比如医务室和护理室)中尤其关注的问题，其中相对较高的感染速率和抗菌剂的广泛应用是普遍的。参见，例如，W.Sanders，Jr.等人，“Inducible Beta-lactamases：Clinical and Epidemiologic Implicationsfor the Use of Newer Cephalosporins”，Review of Infectious Diseases，p.830(1988)。
[0008] 已知病原细菌经几种不同的机制获得抗性，包括通过细菌酶类(例如，水解盘尼西林和头孢菌素的β-内酰胺酶)使抗生素失活，其中这些酶通过本地基因被编码至有机体中或者通过由外部来源转移获得的基因编码(例如，在金黄色葡萄球菌中的甲氧西林-抗性)；使用射流泵除去抗生素；经突变和基因重组改变抗生素的靶体(例如，在Neiserria gonorrhoeae中的盘尼西林-抗性)。存在某些实质上对所有市售抗生物具有抗性的格兰氏阳性病原体，比如万古霉素-抗性屎肠球菌。
[0009] 由此，现有的抗菌剂在克服抗性威胁中的能力有限。由此，提供可以用于抵抗抗性微生物的新抗菌剂将是有利的。
[0010] 本发明包括吡唑化合物及其衍生物；所述吡唑化合物作为细菌生长抑制剂的用途；它们用于处理细菌感染的用途；和用于处理细菌感染的药物组合物的制备。还可以将根据本发明的化合物及其衍生物在根据一种或者多种涉及细菌活性的因素评价抗菌特性的测定中用作参比化合物，所述因素比如细菌生长抑制作用、毒性、生物利用度和蛋白结合能力。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了具有以下通式(I)的化合物：
[0013]
[0014] 其中所述式(I)具有含B二环系统
[0015]
[0016] 和稠合吡唑部分
[0017]
[0018] 其中
[0019] B1、B5和B8各自独立地为CRa或者N，其中B1、B5和B8三个不都是N；
[0020] Ra、R2、R3、R6和R7各自独立地选自-H、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6环烷b c d c d b b b基、-OR、-NRR、-O(CH2)2-3NRR、-SR、-S(O)R、-SO2R、氰基、-CF3、卤素、-NO2、-OCF3、-C(O)b b c d b b c d
R、-OC(O)R、-C(O)NRR 和-CO2R ；其中R、R 和R 各自独立地选自-H、-C1-4烷基、-C3-6环a 2 3 6 7 b c d
烷基和-C1-2烷基(C3-6环烷基)-；和其中在任意R、R、R、R、R、R、R 和R 中的烷基或者环烷基部分各自任选和独立地被一个、两个或者三个选自-C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
R、-OC(O)R、-C(O)NRR 和-CO2R ；其中R、R 和R 各自独立地选自-H、-C1-4烷基、-C3-6环a 2 3 6 7 b c d
烷基和-C1-2烷基(C3-6环烷基)-；和其中在任意R、R、R、R、R、R、R 和R 中的烷基或者环烷基部分各自任选和独立地被一个、两个或者三个选自-C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
[0021] 含B二环系统连接在稠合吡唑部分的1-或者2-位上；
[0022] m为0或者1；
[0023] n为1或者2，其中m+n为2或者3；
[0024] X为CH或者N；
[0025] 条件是当X为N时，那么Y为-C(O)-、-CH2C(O)-或者任选被-C1-3烷基取代的-(CH2)2-3O-；
[0026] 和当X为CH时，那么Y为-N(Re)Z-；
[0027] Z选自：任选被-C1-3烷基取代的C1-3亚烷基；任选被-C1-3烷基取代的C3亚烯基；f
任选被-C1-3烷基取代的-C(O)C2烯基；-(CH2)0-1C(O)-；-CH2C(O)N(R)(CH2)0-1-；-(CH2)2-3O-；
g1 g2
和-C(O)C(R )(R )-；
任选被-C1-3烷基取代的-C(O)C2烯基；-(CH2)0-1C(O)-；-CH2C(O)N(R)(CH2)0-1-；-(CH2)2-3O-；
g1 g2
和-C(O)C(R )(R )-；
[0028] 其中Re为-H、-C1-4烷基、苄基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)苯基、-C(O)苄基、-C1-6烷基CO2C1-6烷基或者-C1-6烷基CO2H；
[0029] Rf为-H或者-C1-4烷基；和
[0030] Rg1和Rg2各自独立地为-H或者甲基，或者Rg1和Rg2与它们连接的碳原子合起来形g1 g2成C3-7环烷基，或者基团C(R )(R )为基团C＝O；
[0031] A为选自以下的芳基或者杂芳基环：
[0032] a)未被取代的苯基、未被取代的吡啶基、取代苯基和取代吡啶基，
[0033] 其中所述取代苯基为部分(M1)或者部分(M2)
[0034]
[0035] 和所述取代吡啶基为部分(M3)或者部分(M4)
[0036]r r
[0037] 其中R(p-q)代表至少p个和不超过q个R 取代基，和 为在两个相邻碳h h
原子上的二取代基，所述二取代基选自-O-C14AL-O-、-N(R)(CH2)2-3S-、-N(R)C(O)h h h h
(CH2)1-2S-、-N(R)C(O)C(CH3)2S-、-N(R)(CH2)2-3O-、-N(R)C(O)(CH2)1-2O-、-N(R )h
(CH2)2-3NH-和-N(R)C(O)(CH2)1-2NH-，其中所述C14AL为任选被F单取代或者二取代的C1-4亚烷基，
原子上的二取代基，所述二取代基选自-O-C14AL-O-、-N(R)(CH2)2-3S-、-N(R)C(O)h h h h
(CH2)1-2S-、-N(R)C(O)C(CH3)2S-、-N(R)(CH2)2-3O-、-N(R)C(O)(CH2)1-2O-、-N(R )h
(CH2)2-3NH-和-N(R)C(O)(CH2)1-2NH-，其中所述C14AL为任选被F单取代或者二取代的C1-4亚烷基，
[0038] 其中-Rr各自独立地选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6y z y z t t t炔基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(R)R、-C(O)N(R)R、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2C1-6烷基、-C(O)y z
C1-6烷基、-SC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2N(R)R、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基；
C1-6烷基、-SC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2N(R)R、卤素、-CF3、-OCF3、-CO2H和-CO2C1-6烷基；
[0039] 其中Rt为-H或者-C1-6烷基；
[0040] Ry和Rz独立地选自-H和-C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基；和
[0041] Rh选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基CO2H、-C1-6烷基CO2C1-6烷基和苄基；
[0042] b)具有为连接点的碳成员、具有一个为＞O、＞S、＞NH或者＞N(C1-4烷基)的杂原子成员、具有至多一个另外的为-N＝杂原子成员的五元单环杂芳香基团，所述五元单环r杂芳香基团任选被R 单取代或者二取代，并且任选苯并稠合或者吡啶并稠合，其中苯并稠r
合或者吡啶并稠合部分任选被R 单、二或者三取代；和
合或者吡啶并稠合部分任选被R 单、二或者三取代；和
[0043] c)具有为连接点的碳成员、具有两个各自为-N＝的杂原子成员的六元单环杂芳r香基团，所述六元单环杂芳香基团任选被R 单取代或者二取代，并且任选苯并稠合或者吡r
啶并稠合，其中苯并稠合或者吡啶并稠合部分任选被R 单取代或者二取代；
啶并稠合，其中苯并稠合或者吡啶并稠合部分任选被R 单取代或者二取代；
[0044] 及其异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐、酯和酰胺。
[0045] 与部分(M1)-(M4)一起使用的符号“(p-q)”表示具有1～5个独立选择的取代r r基R 的部分(M1)。部分(M3)具有1～4个独立选择的取代基R。在部分(M2)中，独立选r r
择的取代基R 的数目范围为0～3，和在部分(M4)中，独立选择的取代基R 的数目范围为
0～2。
择的取代基R 的数目范围为0～3，和在部分(M4)中，独立选择的取代基R 的数目范围为
0～2。
[0046] 现已发现，本发明化合物和含有这些化合物的组合物对多种致病微生物具有抗菌活性，同时对抗性菌株具有有利的活性。
[0047] 据此，本发明还涉及治疗患有由细菌感染引起或者归因于细菌感染的状况的对象的方法，包括给药所述对象治疗有效量的至少一种式(I)化合物和/或其衍生物。
[0048] 本发明还涉及预防对象患有由细菌感染引起或者归因于细菌感染的状况的方法，包括给药所述对象预防有效量的至少一种式(I)化合物和/或其衍生物。
[0049] 式(I)化合物的实施方案为抗菌剂。本发明的实施方案包含式(I)化合物的混合物。
[0050] 式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的异构形式都包括在本发明内，并且在本文中提及的一种所述异构形式是指至少一种所述异构形式。本领域普通技术人员应当认可，根据本发明的化合物可以，例如，以单一异构形式存在，同时其它化合物可以以区域异构混合物的形式存在。根据本发明的化合物还可以，例如以单一阻转异构形式或者作为阻转异构体混合物存在。阻转异构体是由围绕单键进行位阻旋转得到的立体异构体，其中转动障碍高至足以允许构象异构体分离存在。参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry ofOrganic Compounds，Ch.14，Wiley&Sons，New york(1 994)，和M.，Top.Stereochem.Vol.14，1-81(1984)。
[0051] 无论是否在撰写的说明书和权利要求的任何部分中进行了明确描述，应当理解，除非另有说明，在本发明上下文中的各个取代基和成员分配都独立于任何其它成员和取代1 2
基分配。第一实施例关于取代基命名，如果取代基S 实例是S1和S2中的一种，和取代基S 实例
1
是S3和S4中的一种，那么这些分配是指根据以下选择给出的本发明实施方案，S 实例为S1和
2 1 2 1 2 1 2
S 实例为S3；S 实例为S1和S 实例为S4；S 实例为S2和S 实例为S3；S 实例为S2和S 实例为S4；以及各
1 2
种等同的所述选择。较短的术语“S 实例是S1和S2中一种，和S 实例是S3和S4中一种”是为了简要起见而在此相应使用的术语，并不是借此进行限制。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的第一实施例应当理解为说明多种在本文中所述的取代基R分配。当适用时，在本文中关于取代基给出的上述规定可以延伸至成员(比如X和Z)和任何适用的符号。
基分配。第一实施例关于取代基命名，如果取代基S 实例是S1和S2中的一种，和取代基S 实例
1
是S3和S4中的一种，那么这些分配是指根据以下选择给出的本发明实施方案，S 实例为S1和
2 1 2 1 2 1 2
S 实例为S3；S 实例为S1和S 实例为S4；S 实例为S2和S 实例为S3；S 实例为S2和S 实例为S4；以及各
1 2
种等同的所述选择。较短的术语“S 实例是S1和S2中一种，和S 实例是S3和S4中一种”是为了简要起见而在此相应使用的术语，并不是借此进行限制。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的第一实施例应当理解为说明多种在本文中所述的取代基R分配。当适用时，在本文中关于取代基给出的上述规定可以延伸至成员(比如X和Z)和任何适用的符号。
[0052] 此外，当将多于一种分配给予任何成员或者取代基时，本发明的实施方案包括可以由所列举的独立采用的分配及其等价分配构成的多种分组。关于取代基命名的第二实施例，如果在本文中描述取代基S实例为S1、S2和S3中的一种，该列举是指以下本发明实施方案，S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一种；S实例为S1和S3中的一种；S实例为S2和S3中的一种；S实例为S1、S2和S3中的一种；和S实例为各种所述选择的任何等价分配。较短的术语“S实例是S1、S2和S3中的一种”是为了简要起见而在此相应使用的术语，并不是借此进行限制。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的第二实施例应当理解为说明多种在本文中所述的取代基R分配。当适用时，在本文中关于取代基给出的上述规定可以延伸至成员(比如X和Z)和任何适用的索引。
[0053] 符号“Ci-j”，其中j＞i，当在此将其用于一类取代基时，是指从i至j各种数目碳原子的本发明实施方案都独立得到了实现，包括i和j。例如，术语C1-3独立地是指具有一个碳原子成员(C1)的实施方案、具有两个碳原子成员(C2)的实施方案和具有三个碳原子成员(C3)的实施方案。
[0054] 术语Cn-m烷基涉及在链上具有总数N个碳原子成员的直链或者支链脂肪链，其满足n≤N≤m，同时m＞n。
[0055] 当关于取代基、化合物成员或者符号的任何变量出现多于一次时，分配的整体范围是指适用于每种情况，独立于所述变量的任何其它各次情况时的具体分配。对于变量的各次情况，应当理解，所述分配独立于其它成员和取代基分配进行。
[0056] 根据上述对分配和命名进行的解释性说明，应当理解，在本文中对集合的明确引用，其中在化学性质上有意义和除非另有说明，独立地是指所述集合的实施方案，和指明确引用的集合的子集的各种可能实施方案中的每一种。
[0057] 当允许存在多于一种所述连接可能性时，任何在本文中提及的二取代基是指包括多种连接可能性。例如，对二取代基-A-B-的引用，其中A≠B，在本文中是指A连接的第一取代成员和B连接在第二取代成员上的所述二取代基，和它还指A连接在第二取代成员和B连接在第一取代成员上的所述二取代基。
[0058] 本发明的特征还在于用所述化合物抑制细菌活性的方法、含有所述化合物的药物组合物和在通过细菌活性介导的状况(比如感染)的治疗或者预防中使用所述组合物的方法。
[0059] 根据本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物。如果将多于一种所述化合物合并入组合物中，那么治疗有效量可以是联合有效量。作为所述的细菌活性抑制剂，根据本发明的化合物和组合物可以用于细菌感染的预防、抑制或者治疗中。
[0060] 本发明的特征还在于用于在对象中治疗或者预防细菌感染的药物组合物，其中包括治疗有效量的至少一种选自式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗菌剂。此外，本发明的特征在于用于在对象中抑制细菌活性或者感染的药物组合物，包括治疗有效量的至少一种选自式(I)化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗菌剂。本发明的另一特征在于抗菌或者抗感染组合物，其中包括治疗有效量的至少一种选自式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗菌化合物。
[0061] 本发明的特征还在于在对象中治疗或者预防细菌介导的状况或者细菌感染的方法，包括给药所述对象包含治疗有效量的至少一种选自式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗菌剂的药物组合物。此外，本发明的特征在于用于在对象中抑制细菌活性的方法，包括给药所述对象包含治疗有效量的至少一种选自式(I)化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗菌剂的药物组合物。
[0062] 本发明的特征在于治疗、预防和/或抑制与细菌感染相关和/或导致细菌感染的状况的方法。实施所述方法的对象并不受宿主性质的限制。
[0063] 根据以下详细说明(包括实施例)和附加权利要求，本发明的其它特征和优点将显而易见。
[0064] 发明详述
[0065] 本发明涉及如本文中所定义的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、酰胺和酯，含有至少一种所述化合物的药物组合物，使用方法，包括治疗和/或预防比如由细菌活性介导的那些状况，和制备所述药物组合物的方法。
[0066] 以下术语定义如下，它们用于整个公开文本中。
[0067] “烷基”包括至少一个氢被除去从而形成自由基的直链和支链烃类。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等等。烷基不包括环烷基。
[0068] “烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的如上所述的直链和支链烃基。除非另外通过表示碳原子成员数目的前缀表示，烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或者烯丙基)、异丙烯基(或者1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等等。
[0069] “炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述的直链和支链烃基。除非另外通过表示碳原子成员数目的前缀表示，炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有双键和三键的烃基，比如2-戊烯-4-炔基，在本文中定义为炔基基团。
[0070] “烷氧基”包括具有将烷基连接在分子剩余部分上的末端氧的直链或者支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。“氨基烷基”、“硫烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，分别用NH(或者NR)、S和SO2替换烷氧基的末端氧原子。
[0071] 除非另外通过表示碳原子成员数目的前缀表示，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
[0072] 除非另外通过表明环状结构中成员数目的前缀表示，“杂环基”、“杂环的”或者“杂环”是包括碳原子的3-～8-元芳香、饱和或者部分饱和单环或者稠环系统，其中杂原子选自N、O和S。杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋吖基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己亚氨基、环庚亚氨基，并且更优选哌啶基。
[0073] “芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等等，它们各自可以任选被取代。芳基还包括芳基烷基基团，比如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任选取代6元碳环芳环的环状系统，所述系统可以是二环、桥接和/或稠环系统。该系统可以包括为芳香环、或者部分饱和或完全饱和环的环。环状系统的实例包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等等。除非另外表示，术语“杂芳基”或者“杂芳香基”是指那些本性上芳香的杂环。说明杂芳基的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、 唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、吡啶基和嘧啶基。
[0074] “卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且优选氟或者氯。
[0075] 术语“羰基”是指＞C＝O部分，从而当该术语的特征在于属于链或者环状结构一部分时，羰基上的碳原子成员可以为所述链或者环状结构的一个碳原子成员。
[0076] 如同标准化学命名法中一样，基团苯基在此是指“苯基”或者“Ph”。
[0077] 为了提供更为简洁的说明，在本文中给出的一些数量表达并没有用术语“约”限定。应当理解，无论术语“约”是否明确使用，在本文中给出的每个量都是指实际的给定值，并且它还指基于本领域普通技术人员可以合理推断的所述给定值的近似值，包括由于所述给定值的试验和/或测量条件而得到的等价值和近似值。任何时候当产率以百分比给出时，所述产率是指相对于根据具体化学计量条件可以获得相同实体的最大质量，给出产率的实体质量。以百分比给出的浓度，除非另外表明，是指质量比。
[0078] 应当理解，在此所述的取代和取代组合，无论是否明确描述，是指符合被取代的成员化合价的取代。比如“化合价允许位置”、“化合价允许成员”及其形态变体的术语以该意义使用。例如，当将“化合价允许”用于碳成员时，是指四价的C；当用于氮成员时，是指三价的N；和它是指通常特征在于正电荷或者四价形式的氮成员的键接。本发明还包括如本文中所述的化合物及其具有至少一个化合价允许的氮成员的等价物，包括但不限于季氮成员和氮氧化物，各自可以根据已知的方法进行制备(参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第 四版，1991，pp.411-412，1200-1201；R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，1989，pp.397-400，421-425；并且其在此引入作为参考)。
[0079] 本发明具体优选的化合物包括式(I)化合物、或者其对映异构体、非对映异构体、1
外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、或者其药学上可接受的盐、酰胺或者酯，其中B、
5 8 a 2 3 6 7
B、B、R、R、R、R、R、m、n、X、Y和A具有上文所定义的任何含义及其等价含义，或者至少一种以下分配及其等价物。应当理解，适当时这些分配可以与本文中限定的任何定义、权利要求或者实施方案一起使用：
外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、或者其药学上可接受的盐、酰胺或者酯，其中B、
5 8 a 2 3 6 7
B、B、R、R、R、R、R、m、n、X、Y和A具有上文所定义的任何含义及其等价含义，或者至少一种以下分配及其等价物。应当理解，适当时这些分配可以与本文中限定的任何定义、权利要求或者实施方案一起使用：
[0080] B1、B5和B8各自为CH；
[0081] B1为N，B5为N，和B8为CH；
[0082] B1为N，B5为CH，和B8为CH；
[0083] B1为CH，B5为N，和B8为CH；
[0084] Ra、R2、R3、R6和R7各自独立地选自-H、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、卤素或者-CF3；
[0085] Ra为-H或者-CF3；
[0086] R2为-H、-CH3或者-CF3；
[0087] R6为-H、-OC1-3烷基或者卤素；
[0088] R6为-OC1-3烷基；
[0089] R6为-H、-OCH3或者-F；
[0090] R6为-OCH3；
[0091] R7为-H或者-Cl；
[0092] N2-连接的区域异构体；
[0093] m＝n＝1；
[0094] n为2和m为1；
[0095] X为N；
[0096] X为CH；
[0097] X为CH，和Y为-N(苄基)CH2-、-N(CH2CO2tBu)CH2-、-N(CH2CO2H)CH2-、-NHCH2-、-NH(CH2)3-、-NHCH2CHCH-、-NHCH2C(Me)CH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CHCH-、-NHCH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)g1 g2NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-NHC(O)C(O)-、-NH(CH2)2O-或者-NHC(O)C(R )(R )-；
[0098] X为CH，和Z为C1-3亚烷基、C1-3亚烯基、-C(O)C2烯基-、-(CH2)0-1C(O)-、-CH2C(O)f g1 g2N(R)(CH2)0-1-、-(CH2)2-3O-和-C(O)C(R R )-之一；
[0099] X为CH，Re为H和Z为C＝O；
[0100] R6为-OC1-3烷基，X为CH，B8为CH，B1为N和B5为CH，m＝n＝1，N2-连接的区域异构体，和A为选自对于式(I)化合物所定义的a)、b)和c)的芳基或者杂芳基环；
[0101] R6为-OC1-3烷基，X为CH，B8为CH，B1为N和B5为N，m＝n＝1，N2-连接的区域异构体，和A为选自对于式(I)化合物所定义的a)、b)和c)的芳基或者杂芳基环；
[0102] A为苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-硝基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-哌啶-1-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、2-氟-3-氰基-4-二甲基氨基苯基、吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基或者吡啶-2-基；
[0103] A为4-甲基-3-硝基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、5-乙酰氨基-2-溴苯基或者2，4-二氯-5-氟苯基；
[0104] A为2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基、7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英(dioxepin)-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、
3-氧代-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-6-基、3-氧代-4H-苯并[1，4] 嗪-6-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或者4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，
4] 嗪-7-基；
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、
3-氧代-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-6-基、3-氧代-4H-苯并[1，4] 嗪-6-基、4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或者4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，
4] 嗪-7-基；
[0105] A为8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基、7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基、6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-基、2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-乙氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或者7-羧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，
4]噻嗪-6-基；和
4]噻嗪-6-基；和
[0106] A为4，6-二氟-1H-吲哚-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-吲哚-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、噻吩-2-基、喹喔啉-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5，6-二氟-1H-吲哚-2-基、5-甲基-1 H-吲哚-2-基、5-溴-1 H-吲哚-2-基或者5-氯-1H-吲哚-2-基。
[0107] 式(I)化合物包括满足任意一种本文中给出的定义及其等价定义的组合的化合物。
[0108] 应当理解，在本文中涉及的一些化合物为手性化合物和/或具有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包括所有这种具有表征本发明化合物的活性的旋光异构体(包括非对映异构体和外消旋混合物)、阻转异构体和几何异构体。此外，某些在本文中涉及的化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化形式存在。应当理解，本发明包括所有具有表征本发明化合物的活性的上述溶剂化物和非溶剂化形式。进行修饰以便可以通过一些分析技术进行检测的根据本发明的化合物同样在本发明范围之内。所述化合物的实例为同位素标18
记的化合物，比如可以在检测和/或成像工艺中用作探针的 F同位素标记的化合物，比如正电子发射层析成象(PET)和单光子发射计算层析成象(SPECT)。所述化合物的另一种实例为同位素标记的化合物，比如可以用于反应动力学研究中的氘和/或氚标记的化合物。
记的化合物，比如可以在检测和/或成像工艺中用作探针的 F同位素标记的化合物，比如正电子发射层析成象(PET)和单光子发射计算层析成象(SPECT)。所述化合物的另一种实例为同位素标记的化合物，比如可以用于反应动力学研究中的氘和/或氚标记的化合物。
[0109] 本发明包括本发明化合物的前药。通常，所述前药是可以在体内轻易转换成所需化合物的化合物官能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包含利用明确公开的化合物或者可能没有明确公开，但是在给药患者后在体内转化成指定化合物的化合物所进行的多种病症的治疗。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
[0110] 在本文中涉及的化合物表示涉及以下任何一种：(a)实际描述的所述化合物的形式，和(b)当命名时考虑化合物时，介质中的所述化合物的任何形式。例如，在本文中涉及的比如R-COOH的化合物，包括涉及任何一种以下形式，例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和-R-COO(sol)。在该实施例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或者一些其它固体组合物或者制剂的形式；R-COOH(sol)是指在溶剂(比如水)中未离解的化合物形式；和R-COO-(sol)是指在溶剂中离解的化合物形式，比如化合物在含水环境中的离解形式，无论所-
述离解形式由R-COOH、其盐或者通过在考虑的介质中离解产生R-COO 的任何其它实体衍生得到。在另一实例中，比如“ 将实体暴露于式R-COOH的化合物”的表达是指将所述实体暴露于在进行所述暴露的介质中存在的化合物R-COOH的形式。关于这一点，如果所述实体例如在含水环境中，应当理解，化合物R-COOH在相同介质中，并且由此使该实体暴露于比如-
R-COOH(aq)和/或R-COO(aq)的物质，其中下标“(aq)”表示与其在化学和生物化学中常规含义相应的“含水”。在这些命名实施例中选择了羧酸官能团；然而，该选择并非意图进行限定，而仅仅是一种例证说明。应当理解，可以鉴于其它官能团提供类似的实施例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(比如在胺中的那些碱性氮成员)和在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或者转化的任何其它基团。所述相互作用和转化包括但不限于分解、结合、互变异构、溶剂解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实施例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于本领域普通技术人员是已知的。
述离解形式由R-COOH、其盐或者通过在考虑的介质中离解产生R-COO 的任何其它实体衍生得到。在另一实例中，比如“ 将实体暴露于式R-COOH的化合物”的表达是指将所述实体暴露于在进行所述暴露的介质中存在的化合物R-COOH的形式。关于这一点，如果所述实体例如在含水环境中，应当理解，化合物R-COOH在相同介质中，并且由此使该实体暴露于比如-
R-COOH(aq)和/或R-COO(aq)的物质，其中下标“(aq)”表示与其在化学和生物化学中常规含义相应的“含水”。在这些命名实施例中选择了羧酸官能团；然而，该选择并非意图进行限定，而仅仅是一种例证说明。应当理解，可以鉴于其它官能团提供类似的实施例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(比如在胺中的那些碱性氮成员)和在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或者转化的任何其它基团。所述相互作用和转化包括但不限于分解、结合、互变异构、溶剂解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实施例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于本领域普通技术人员是已知的。
[0111] 本发明实施方案根据方案A-C中概述的合成方法进行制备，其已经表明了抗菌活性，并且选自：
[0112] Ex. 化合物名称
[0113] 2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]
[0114] 1
[0115] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0116] 7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧
[0117] 2 基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-
[0118] 酰胺；
[0119] 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英(dioxepine)-7-羧酸
[0120] 3 [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0121] 唑-5-基]-酰胺；
[0122] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-
[0123] 4 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0124] 基]-酰胺；
[0125] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0126] 5 [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0127] 唑-5-基]-酰胺；
[0128] 7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0129] 6 [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0130] 唑-5-基]-酰胺；
[0131] 4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-
[0132] 7
[0133] 4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0134] 8
[0135] 1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0136] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0137] 2-(1 H-吲哚-2-基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4
[0138] 9 -基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰
[0139] 胺；
[0140] 10
[0141] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0142] -吲唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺；
[0143] 11
[0144] 3-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0145] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0146] 12
[0147] 3-(3-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0148] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0149] 13
[0150] 3-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0151] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0152] 14
[0153] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0154] -吲唑-5-基]-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰胺；
[0155] 6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，7，8-四氢-2H
[0156] 15 -1，2，6-三氮杂-薁-6-羰基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-
[0157] 酮；
[0158] 16
[0159] 2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉
[0160] -4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0161] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-
[0162] 17 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0163] -酰胺；
[0164] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0165] 18 [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0166] 5-基]-酰胺；
[0167] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0168] 19 [1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-
[0169] 5-基]-酰胺；
[0170] 7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0171] 20 [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0172] 5-基]-酰胺；
[0173] 1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7
[0174] 21
[0175] -四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0176] 22
[0177] 4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0178] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0179] 23
[0180] 苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0181] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0182] 24
[0183] 4-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0184] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0185] 25
[0186] 苯并呋喃-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7
[0187] -四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0188] 26
[0189] 2-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)
[0190] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺；
[0191] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-
[0192] 27 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]
[0193] -酰胺；
[0194] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0195] 28 [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0196] 6-基]-酰胺；
[0197] N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0198] 29
[0199] 唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺；
[0200] N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0201] 30
[0202] 唑-5-基]-3-噻吩-2-基-丙烯酰胺；
[0203] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-喹啉
[0204] 31
[0205] -8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
[0206] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0207] 32
[0208] (2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
[0209] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0210] 33 (2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
[0211] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-萘-
[0212] 34
[0213] 1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺；
[0214] 6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4
[0215] 35 -基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄
[0216] 腈；
[0217] (3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧
[0218] 36 基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-
[0219] 胺；
[0220] 37
[0221] 苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[2-(6-甲氧基-[1，5]
[0222] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0223] (2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-[2-(6-
[0224] 38 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0225] 基]-胺；
[0226] (4-二甲基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0227] 39
[0228] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0229] 7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-
[0230] 40 四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪
[0231] -3-酮；
[0232] 41
[0233] 6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0234] -吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
[0235] (2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基
[0236] 42 -[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-
[0237] 胺；
[0238] (7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0239] 43 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0240] 基]-胺；
[0241] 6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0242] 44 -吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪
[0243] -3-酮；
[0244] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0245] 45
[0246] 唑-5-基]-(3-苯基-丙基)-胺；
[0247] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0248] 46
[0249] 唑-5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；
[0250] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0251] 47
[0252] 唑-5-基]-(3-吡啶-3-基-烯丙基)-胺；
[0253] [3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶
[0254] 48
[0255] -4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0256] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0257] 49
[0258] 唑-5-基]-(3-对-甲苯基-丙基)-胺；
[0259] (2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基
[0260] 50
[0261] -喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0262] (7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0263] 51 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0264] -胺；
[0265] 6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0266] 52
[0267] 唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
[0268] 7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢
[0269] 53 -2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-
[0270] 酮；
[0271] 6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0272] 54 唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-
[0273] 酮；
[0274] [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0275] 55
[0276] 5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺；
[0277] [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0278] 56
[0279] 5-基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺；
[0280] [3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0281] 57
[0282] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0283] N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0284] 58
[0285] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
[0286] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0287] 59
[0288] -吲唑-5-基氨基]-N-苯基-乙酰胺；
[0289] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0290] 60
[0291] -吲唑-5-基氨基]-N-对-甲苯基-乙酰胺；
[0292] N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0293] 61
[0294] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
[0295] N-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0296] 62
[0297] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺
[0298] 6-{2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0299] 63
[0300] -吲唑-5-基氨基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮；
[0301] 6-{2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，4，6，7-四氢-吡
[0302] 64
[0303] 唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4] 嗪-3
[0304] -酮；
[0305] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0306] 65
[0307] 唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺；
[0308] 6-({苄基-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四
[0309] 氢-2H-吲唑-5-基]-氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪
[0310] 66
[0311] -3-酮；
[0312] [[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0313] 67 吲唑-5-基]-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0314] -基甲基)-氨基]-乙酸叔丁酯；
[0315] [[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0316] 68 吲唑-5-基]-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0317] -基甲基)-氨基]-乙酸；
[0318] 4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧
[0319] 69 酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0320] 吲唑-5-基]-酰胺；
[0321] 喹喔啉-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-
[0322] 70
[0323] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0324] 1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0325] 71
[0326] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺
[0327] 5-溴-噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0328] 72
[0329] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0330] 5-乙酰基-噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-
[0331] 73
[0332] 4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0333] 5，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0334] 74
[0335] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0336] 5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0337] 75
[0338] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0339] 5-溴-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)
[0340] 76
[0341] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0342] 5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)
[0343] 77
[0344] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0345] 2-氯-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-
[0346] 78
[0347] 2H-吲唑-5-基]-烟酰胺；
[0348] 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-7-羧酸[2-(6-
[0349] 79 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0350] -酰胺；
[0351] 1-(4-氯-苯基)-环戊烷羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-
[0352] 80
[0353] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0354] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(7-
[0355] 氯-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰
[0356] 81
[0357] 胺；
[0358] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-
[0359] 82 氟-2-甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5
[0360] -基]-酰胺；
[0361] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0362] 83 -吲唑-5-基氨基]-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并
[0363] [1，4]噻嗪-6-基)-乙酰胺；
[0364] N-苄基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-
[0365] 84
[0366] 四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
[0367] (4-二乙基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0368] 85
[0369] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0370] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0371] 86
[0372] 唑-5-基]-(4-哌啶-1-基-苄基)-胺；
[0373] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0374] 87
[0375] 唑-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-苄基)-胺；
[0376] (2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶
[0377] 88
[0378] -4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0379] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0380] 89
[0381] 唑-5-基]-[3-(2-硝基-苯基)-烯丙基]-胺；
[0382] 3-(4-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0383] 90
[0384] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0385] [3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-[2-(6-甲氧基
[0386] 91 -[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-
[0387] 胺；
[0388] 3-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0389] 92
[0390] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0391] 3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0392] 93
[0393] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0394] 3-(2-氯-5-硝基-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶
[0395] 94
[0396] -4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0397] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0398] 95
[0399] -吲唑-5-基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺；
[0400] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2，8
[0401] 96 -双-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑
[0402] -5-基]-酰胺；
[0403] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2-
[0404] 97 三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-
[0405] 基]-酰胺；
[0406] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0407] 98 [1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-
[0408] 5-基]-酰胺；
[0409] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0410] 99 -羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1 H-
[0411] 吲唑-5-基]-酰胺；
[0412] (8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0413] 100 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0414] -胺；
[0415] (8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0416] 101 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0417] 基]-胺；
[0418] 102 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧
[0419] 基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0420] (7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0421] 103 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0422] -胺；
[0423] (7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-
[0424] 104 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0425] 基]-胺；
[0426] [2-(3-氨基-吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5
[0427] 105
[0428] -基]-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-胺；
[0429] (7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-
[0430] 106 (6-甲氧基-喹啉-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0431] -胺；
[0432] (7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-
[0433] 107 (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0434] 5-基]-胺；
[0435] 5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-
[0436] 108 羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0437] 唑-5-基]-酰胺；
[0438] 5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-
[0439] 109 羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0440] -吲唑-5-基]-酰胺；
[0441] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0442] 110
[0443] -吲唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺；
[0444] N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0445] 111
[0446] 唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺；
[0447] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0448] 112 -羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-
[0449] 2H-吲唑-5-基]-酰胺；
[0450] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0451] 113 [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0452] 唑-5-基]-酰胺；
[0453] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
[0454] 114 [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-
[0455] 5-基]-酰胺；
[0456] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0457] 115 -羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0458] 吲唑-5-基]-酰胺；
[0459] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸[2-(6-
[0460] 116 甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]
[0461] -酰胺；
[0462] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸[2-(6-
[0463] 117 甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-
[0464] 基]-酰胺；
[0465] 2-氟-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-
[0466] 118
[0467] 2H-吲唑-5-基]-4-硝基-苯甲酰胺；
[0468] 4-甲氧基-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7
[0469] 119
[0470] -四氢-2H-吲唑-5-基]-3-硝基-苯甲酰胺；
[0471] 3-(2，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0472] 120
[0473] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺；
[0474] [2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-{2-[1-(6-甲氧基-喹
[0475] 121
[0476] 啉-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-乙基}-胺；
[0477] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0478] 122
[0479] -吲唑-5-基氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
[0480] N-(3-氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0481] 123
[0482] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺；
[0483] 5-乙酰氨基-2-溴-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-
[0484] 124
[0485] 基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺；
[0486] 2，4-二氯-5-氟-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)
[0487] 125
[0488] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺；
[0489] 6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)
[0490] 126
[0491] -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄腈；
[0492] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧
[0493] 127 基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-
[0494] 酰胺；
[0495] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧
[0496] 128 基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰
[0497] 胺；
[0498] 2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6
[0499] 129 -羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0500] 吲唑-5-基]-酰胺；
[0501] 7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-
[0502] 130 羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0503] -吲唑-5-基]-酰胺；
[0504] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧
[0505] 131 酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑
[0506] -5-基]-酰胺；
[0507] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧
[0508] 132 酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑
[0509] -5-基]-酰胺；
[0510] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧
[0511] 133 酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-
[0512] 吲唑-5-基]-酰胺；
[0513] [2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘
[0514] 134
[0515] 啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺；
[0516] 6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0517] 135 唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并
[0518] [1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯；
[0519] 6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
[0520] 136 唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并
[0521] [1，4]噻嗪-7-羧酸，钾盐；
[0522] 6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0523] 137 -吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯
[0524] 并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯；
[0525] 6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H
[0526] 138 -吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯
[0527] 并[1，4]噻嗪-7-羧酸，和
[0528] 6-{[1-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-
[0529] 139
[0530] 吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
[0531] 根据本发明的化合物可以根据本领域熟练技术人员已知的方法和/或根据本发明的方法进行制备，比如在以下方案和实施例中所述的那些方法和以其为基础的方法或者组合方法。为了获得本文中的多种化合物，可以使用带有最终期望的取代基的原料，不过反应方案可以酌情进行或者不进行保护。原料可以由商业来源获得或者通过本领域熟练技术人员已知的方法进行合成。另外地，可能需要使用可以在反应方案过程中带有并且适当时用期望的取代基替换的适宜基团来代替最终期望的取代基。本领域普通技术人员将能够修饰和改造本文中提供的指导，从而制备得到根据本发明的化合物。
[0532] 在此说明的方法实施方案，在化学上有意义时，包括一个或者多个比如水解、卤化、保护和去保护的步骤。这些步骤可以根据本文中提供的教导和本领域普通技术实现。
[0533] 在制备本发明化合物的任何过程期间，可以必要和/或合意地对任何涉及的分子的敏感或者活性基团进行保护。此外，可以通过使用保护基对本发明化合物进行修饰；所述化合物、前体或者前药同样包括在本发明范围内。这种修饰可以通过常规的保护基团得到实现，比如那些描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，主编J.F.W.McOmie，P1enum Press，1973； 和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，1999中的保护基团。这些保护基团可以在适宜的随后阶段利用本领域已知的方法除去。
[0534] 简称表
[0535]术语 简称
四氢呋喃 THF
N，N-二甲基甲酰胺 DMF
N，N-二甲基乙酰胺 DMA
二甲亚砜 DMSO
叔丁基氨基甲酰基 Boc
牛血清蛋白 BSA
高压液相色谱法 HPLC
薄层色谱法 TLC
N，N-二异丙基乙胺 DIEA
术语 简称
三乙胺 TEA
1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯 DBU
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EDC
1-羟基苯并三唑 HOBT
甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌 MRSA
四氢呋喃 THF
N，N-二甲基甲酰胺 DMF
N，N-二甲基乙酰胺 DMA
二甲亚砜 DMSO
叔丁基氨基甲酰基 Boc
牛血清蛋白 BSA
高压液相色谱法 HPLC
薄层色谱法 TLC
N，N-二异丙基乙胺 DIEA
术语 简称
三乙胺 TEA
1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯 DBU
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EDC
1-羟基苯并三唑 HOBT
甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌 MRSA
[0536] 方案A
[0537]
[0538] 参考方案A，二环醇A1可以市场购买到，或者可以如以下实施例所述进行制备。醇A1向相应溴化物(未显示)的转化可以通过使用多种溴化试剂，比如纯或者在适宜溶剂(比如DMF)中的PBr3、PBr5或者HBr得到实现。优选使用PBr3的DMF溶液。肼A2可以由溴化物通过在比如1-甲基-2-吡咯烷酮、EtOH或者2-甲氧基乙醇的极性溶剂中，在室温至溶剂沸点的温度下用肼处理得到制备。优选的溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮和EtOH。高温可以用于升高期望反应的速率和降低副反应的发生。
[0539] 然后，肼A2可以与酮A3缩合，其中G为＞NPro或者＞C(H)-NHPro，从而形成化合物A4。变量“Pro”是指适宜的氮保护基，包括叔丁基氨基甲酰基(Boc)、苄基或者取代苄基。所述缩合反应可以在酸(比如对甲苯磺酸、乙酸或者HCl)存在下，在适宜的溶剂(比如THF、EtOH或者CH3OH)中进行。另外地，该反应可以在酸不存在下，在比如EtOH或者CH3OH的质子溶剂中进行。优选，使用对甲苯磺酸的THF溶液进行反应。
[0540] 式A4化合物中的保护基可以使用本领域熟练技术人员熟知的方法除去，从而形成式A5的胺。例如，当使用Boc基团时，它可以通过在比如CH3OH、二氧六环或者CH2Cl2的溶剂中使用HCl、TFA或者对甲苯磺酸得到除去。优选Boc基团用HCl在二氧六环中除去。当使用苄基时，它可以通过催化氢化条件得到除去，所述催化氢化条件包括比如Pd碳黑或者Pd/C的催化剂、比如环已二烯、甲酸铵或者气体H2的氢源和在比如CH3OH、EtOH或者EtOAc的溶剂中。另外地，苄基可以在比如苯的溶剂中通过使用比如AlCl3的路易斯酸得到除去。优选氢化反应在比如EtOH的溶剂中使用Pd/C和甲酸铵进行。
[0541] 方案B
[0542]
[0543] 参考方案B，反应由其中X为CH和R为NH2的式A5化合物开始，但是应当理解，反应还可以对其中X为N和R为H的式A5化合物进行，从而形成式(I)化合物。
[0544] 通过在标准酰胺偶联方法(比如HOBT/EDC)中，在比如DMF的溶剂中与其中LG为OH的式B1酰基衍生物反应，式A5的胺可以转化为式B2的酰胺。另外地，酰基化反应可以通过与其中LG为氯化物的式B1化合物在适宜的叔胺碱(比如Et3N)存在下，在比如CH2Cl2的溶剂中反应得到进行。酰胺A5中的羰基可以使用适当的还原剂(比如BH3)还原成亚甲基，从而形成胺B3。另外地，胺B3可以直接由胺A5通过与式B4的醛进行还原氨基化反应得到制备。所述还原氨基化反应可以通过以下方式进行：在比如CH3OH、DMF、二氯乙烷或者THF的溶剂中，加入或者未加入活化剂(比如分子筛、AcOH或者Ti(OiPr)4)，随后加入还原剂，比如NaBH3CN、NaB(OAc)3H或者NaBH4。优选的条件包括NaB(OAc)3H，在催化剂乙酸存在下，在比如二氯乙烷的溶剂中；NaBH4，在比如CH3OH的溶剂中；或者NaBH4和Ti(OiPr)4，在比如CH3OH的溶剂中。
[0545] 胺A5还可以用适宜的卤化物B5(其中HAL为Cl、Br、OTs或者I)进行烷基化，从而形成其中Z为C1-3亚烷基、C3亚烯基或者CH2C(O)的胺B6，其中该基团CH2C(O)中的CH2连接在HAL基团上。烷基化反应可以在比如K2CO3、Et3N、NaHCO3、DIEA的碱存在下，存在或者不存在催化性NaI下，在比如DMF、丙酮、CH3CN、EtOH或者THF的溶剂中，在室温至使用的溶剂的沸点温度之间的温度下完成。优选烷基化反应在约50℃下，在比如DMF的溶剂中，使用Et3N或者K2CO3与催化性NaI。
[0546] 式B2、B3和B6化合物表示其中Re为-H的式(I)化合物。
[0547] 方案C
[0548]
[0549] 参考方案C，式B2、B3或者B6化合物可以使用本领域熟练技术人员熟知的方法进e行烷基化、还原氨基化或者酰基化反应，从而加入R 取代基和形成式Cl化合物。式C1化e
合物表示其中R 不是-H的式(I)化合物。
合物表示其中R 不是-H的式(I)化合物。
[0550] 当制备根据本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规方法进行分离，比如拆分(例如通过形成非对映体的盐、包括其变体的动力学拆分(比如动态拆分，优选结晶))、生物转化、酶转化和制备色谱法。本发明化合物可以制备成消旋形式，或者可以通过对映专一性合成或者通过拆分制备成单个对映异构体。例如，所述化合物可以通过标准方法拆分成它们的组分对映异构体，比如通过用光活性酸(比如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸)成盐形成其非对映体对，随后进行分步结晶和再生游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映体的胺、酯或者酰胺，随后对其进行色谱分离和除去手性助剂进行拆分。另外，所述化合物可以利用手性HPLC柱进行分离。还可以通过常规方法将区域异构体混合物分离成它们的组成区域异构体。类似地，本发明化合物可以以阻转异构体形式存在，和所述形式可以使用常规方法进行分离。
[0551] 对于治疗学应用，本发明化合物的盐是那些药学上可接受的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐还可以用于，例如药学上可接受的化合物的制备或者纯化中。所有的盐，不论是药学上可接受的盐或者非药学上可接受的盐都包括在本发明范围之内。
[0552] 根据本发明化合物的药学上可接受的盐、酯和酰胺是指那些对于药物化学家而言显而易见的本发明化合物的盐、酯和酰胺形式，即，无毒并且将有利地影响本发明所述化合物的药物动力学性能的那些盐、酯和酰胺。具有有利的药物动力学性能的那些化合物对于药物化学家将是显而易见的，即，那些无毒并且具有所述药物动力学性能从而提供充分的适口性、吸收、分布、代谢和排泄的化合物。其它在选择中同样重要的在本质上更为现实的因素是所得大量药物的原料成本、易于结晶、产率、稳定性、吸湿性和流动性。
[0553] 可以用于药学上可接受的盐的制备中的酸的实例包括以下：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰基化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、和十一碳烯酸。
[0554] 通过用适当的有机和无机碱处理，可以将含有酸性质子的本发明化合物转化为它们的治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐；碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐，它们可以通过用例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或者氢氧化钠进行处理得到制备)；和与有机碱形成的胺盐(例如，伯、仲和叔脂族和芳香族胺，比如L-精氨酸、苯明青霉素、苄星青霉素、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙基胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇)。参见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，其在此引入作为参考。
[0555] “盐”还包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。所述形式的实例为水合物和醇化物，并且通常为溶剂化物。
[0556] 适宜的酯的实例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基、取代苯基和苯基C1-6烷基酯。优选的酯包括甲酯。此外，适宜的酯的实例包括其中一个或者多个羧基取代基被替换为以下基团的酯：对甲氧基苄氧基-羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽氧基羰基、CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基-羰基、呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰氧基-羰基、对-硝基苄氧基-羰基、4-吡啶基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧基-羰基、二苯基甲氧羰基、三苯基甲氧羰基、金刚烷基氧基-羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲基硫代苯氧基羰基或者四氢吡喃-2-基氧基羰基。
[0557] 无论在本文中是否明确涉及，术语“药学上可接受的盐”、“药学上可接受的酯”、“药学上可接受的酰胺”各自分别包括那些不改变活性成分内在性质的盐、酯和酰胺。参见，例如，Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy，704(第二十版，2000)。
[0558] “对象”或者“患者”是指真核生物，并且其包括需要结合相关疾病或者状况进行观察、试验、治疗或者预防的哺乳动物，比如人类和动物(例如，家犬、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人类灵长类动物)。优选所述患者或者对象为人类。
[0559] “组合物”包括以特定量(包括有效量)含有特定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
[0560] 给药至少一种式(I)化合物和/或其衍生物是指以适宜的形式给药所述化合物，不论是化合物自身或者作为适宜的药物组合物的一部分。
[0561] “治疗有效量”或者“有效量”和语法相关的术语是指由研究人员、兽医、医生或者其他临床医生寻求的、在体外系统、组织系统、动物或者人类中引起生物学或者药物响应活性化合物或者药物试剂的量，其中所述药物响应包括但不限于进行治疗的疾病或者病症的症状的缓解。类似地，比如“抑制量”、“抗微生物量”、“抗感染量”、“抗菌量”、“预防有效量”和语法相关术语的术语是指由研究人员、兽医、医药医生或者其它临床医生寻求的，在所研究的系统(无论体外系统、动物或者人类)中引起所涉及响应(比如，抑制和抗菌作用)的活性化合物或者药物试剂的量，其中药物响应包括但不限于进行治疗的疾病或者病症的症状的缓解。为了鉴于所述测定而确定的在本文中提及的效果所进行的实验室测定实践和准则是众所周知的，它们属于本领域的标准实践，因此在此没有明确提供。类似地，根据所述测定确定的效果进行的本发明实施方案的具体选择同样是常规试验内容，可以通过利用所述测定和本文提供的教导进行。在多种真核生物中，本发明实施方案对细菌的效果都得到了明确表明。据此，其中抗菌作用得到明确表明的具体宿主并不是对本发明的限制。除了药品之外，本发明实施方案的应用领域还包括兽医应用，包括比如水产养殖的领域。
[0562] 本发明实施方案包括抑制细菌活性的方法。抑制作用包括但不限于对至少一种DNA回旋酶、拓扑异构酶IV、MRSA、环丙沙星-抗性(CipR)MRSA及其组合的抑制作用。
[0563] 在此使用的“治疗”疾病和语法相关的术语是指消除或者以其他方式改善原因和/或其作用。比如“抑制”病症或者结果的发作和语法相关术语以及“预防”病症或者状况和语法相关术语是指预防、延迟或者降低所述发作的可能性。
[0564] 在本文中使用的术语“单元剂量”和其语法等价形式是指适宜于作为人类患者和其它动物的单位剂量的物理分离单位，各单元含有被计算来产生期望的药理学作用的预定有效、药理学量的活性成分。本发明新颖单元剂型的规格由以下确定并且直接取决于以下：活性成分的特性和配混用于人类和其它动物的治疗学应用的所述活性成分领域的固有限制。
[0565] 本发明化合物可以在用于治疗患有涉及细菌活性的病症的患者(人类和其它哺乳动物)的药物组合物中。特别是，本发明化合物可以在用于治疗细菌感染的药物组合物中使用。
[0566] 本发明的特征在于含有所述化合物的药物组合物和在通过细菌活性介导的状况的治疗或者预防中使用所述组合物的方法。据此，本发明还预期了包括至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，优选在药学上可接受的载体中。至少一种根据本发明的化合物以足以抑制细菌活性的量存在于所述组合物中。更特别而言，至少一种根据本发明的化合物以足以抗细菌量存在于所述组合物中。
[0567] 据此，在此还预期在药学上可接受的载体中包含抗细菌量的至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。所述组合物包含至少一种根据本发明的化合物的单元剂量。在优选的实践中，当将药物组合物作为单元剂量引入到适当的患者或者对象中时，包含在药物组合物中的至少一种根据本发明的化合物能够以化合物存在于药物组合物中的量抑制细菌活性。
[0568] 所述药物组合物可以使用常规的药物赋形剂和配混技术进行制备。适宜的单位剂型的实施例是片剂、胶囊、丸剂、粉剂包、粒剂、板片等等，任何单元剂型的隔离多重形式以及液体溶液和混悬剂。口服剂量形式可以为酏剂、糖浆剂、胶囊、片剂等等。固体载体的实例包括那些通常用于丸剂或者片剂制造中的物质(比如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、甘露醇等等)、增稠剂(比如西黄蓍胶和甲基纤维素USP)、细碎SiO2、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等等。一般的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等等。所有赋形剂都可以根据需要通过制备剂型领域普通技术人员熟知的常规方法与惰性稀释剂(例如，碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖)、崩解剂(例如，玉米淀粉和藻酸)、稀释剂、成粒剂、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石)、粘合剂(例如，淀粉和凝胶)、增稠剂(例如，石蜡烃、石蜡和矿脂)、增香剂、着色剂、防腐剂等等混合。包衣可以存在，包括例如单硬脂酸甘油酯和/或二硬脂酸甘油酯。用于口服应用的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬胶囊和其中活性成分与水或者油(比如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合的软胶囊。
[0569] 胃肠外剂型可以使用水或者其它无菌载体制备。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用，本发明化合物通常将被提供在缓冲至适当pH值和等渗性的无菌含水液剂或者混悬剂中。适宜的含水溶媒包括Ringer’s溶液和等渗氯化钠。含水悬浮液可以包括助悬剂(比如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍树胶)和润湿剂(比如卵磷脂)。用于含水混悬剂的适宜防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。胃肠外制剂包括药学上可接受的含水或者非水溶液剂、分散体、混悬剂、乳剂和用于该制剂的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射的有机酯(比如油酸乙酯)。通过使用包衣(比如卵磷脂)、表面活性剂或者保持适当的粒度，流动性可以得到保持。用于固体剂型的载体包括(a)填料或者膨胀剂，(b)粘合剂，(c)湿润剂，(d)崩解剂，(e)溶液缓凝剂，(f)吸收促进剂，(g)吸附剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂，和(j)发射剂。
[0570] 为了促进溶解性，可以将适宜的成分(比如环糊精)包含在组合物内。适当的环糊精(CD)为α-、β-、γ-环糊精或者醚及其混合醚，其中环糊精葡糖酐单元的一个或者多个羟基被以下基团取代：C1-6烷基(特别是甲基、乙基或者异丙基)，例如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟基丙基或者羟基丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或者羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的配位剂和/或增溶剂为β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，并且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基被不同的基团(比如，例如为羟丙基和羟乙基)醚化的环糊精衍生物。
[0571] 组合物还可以含有助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂；抗微生物剂，比如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚和山梨酸；等渗剂，比如蔗糖或者氯化钠；吸收延长试剂，比如单硬脂酸铝和凝胶；和吸收增强试剂。
[0572] 生理学可接受的载体是本领域熟知的。液体载体的实例是其中根据本发明的化合物形成液剂、乳剂和分散体的溶液。相容的抗氧化剂(比如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)可以存在于固体和液体组合物中，如甜味剂那样。
[0573] 根据本发明的药物组合物可以包括一般在乳剂组合物中使用的适宜乳化剂。所述乳化剂描述在标准出版物中，比如H.P.Fiedler，1989，Lexikon der HilfsstoffePharmazie，Kosmetic und agrenzende Gebiete，Cantor ed.，Aulendorf，Germany，和Handbook of PharmaceuticalExcipients，1986，American Pharmaceutical Association，Washington，DC，和the Pharmaceutical Society of Great Britain，London，UK中，它们在此引入作为参考。乳化剂的实例给出于美国专利号6,352,998，4-5栏中。还可以将胶凝剂加入到根据本发明的组合物中。聚丙烯酸衍生物，比如卡波姆，是胶凝剂的实例，并且更特别而言，一般以约0.2％～约2％的量使用的多种类型的聚羧乙烯。可以将混悬剂制备成乳膏剂、膏剂(包括无水膏剂)、油包水乳剂、水包油乳剂、乳液凝胶或者凝胶。
[0574] 可以预期，本发明化合物可以通过口服或者胃肠外路线进行给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药和吸入给药。对于口服给药，本发明化合物通常将以片剂、胶囊的形式提供或者作为溶液剂或者混悬剂提供。其它给药方法包括控释制剂，比如皮下植入片和皮肤贴片。
[0575] 根据本发明的化合物及其混合物提供了活性物质在药物组合物中的实施方案，所述药物组合物由赋形剂和所述成分形成并且由本领域普通技术人员制备。赋形剂和用于药物组合物的成分的目录可以获得于标准参考文献中。例如，比如The Science and Practice ofPharmacy，A.R.Gennaro主编，第5部分第20章，pp.669-1050的标准文本提供了药物制造，包括制造药物组合物的成分列表，所述药物组合物比如溶液剂(包括香水、含水酸、灌洗剂、灌肠剂、含漱剂、漱口药、浆汁、鼻用液剂、耳用液剂、灌注液剂、糖浆剂、蜜、胶水、胶状物、棉胶、酏剂、甘油、吸入剂、涂抹油、油制剂、香精和液滴)、乳剂(包括多重乳剂和微乳剂)、混悬剂(包括凝胶剂、洗剂、配制片剂的混悬剂、糊剂和乳剂及其混合物和常规混悬剂)、提取物、胃肠外制剂、静脉内制剂、眼用制剂、局部制剂、口服固体剂型、包衣、控制释放的药物递送系统、气雾剂、包装物质、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、增香剂、稀释剂、赋形剂、乳化剂、助悬剂、软膏基质、药物溶剂和混杂药物必需品，包括制造所述制剂的工艺和设备。
[0576] 本发明化合物的有效剂量可以通过常规方法确定。对于任何具体患者，所需的具体剂量水平将取决于多种因素，包括状况的严重程度、需要治疗的症状的类型、给药途径、患者体重、年龄和一般条件以及其它药物的给药。
[0577] 通常，可以预料，日剂量(无论以单一剂量或者以分离剂量给药)将是约0.01mg～约1000mg/天，更通常是约1mg～约500mg/天，和最通常是约10mg～约200mg/天。表示为每单位体重的剂量，一般剂量将预期为约0.0001mg/kg～约15mg/kg，特别是约
0.01mg/kg～约7mg/kg，并且最特别是约0.15mg/kg～2.5mg/kg。
0.01mg/kg～约7mg/kg，并且最特别是约0.15mg/kg～2.5mg/kg。
[0578] 预期的口服剂量范围包括约0.01～500mg/kg/天，更优选约0.05～约100mg/kg，分为1-4分离剂量服用。一些本发明化合物的口服剂量可以为约0.05～约50mg/kg/天，4
而其它可以为0.05～约20mg/kg/天。输注剂量可以为约1.0～约1.0×10μg/(kg.min)抑制剂，与药物载体混合在数分钟至数天的时间内应用。对于局部给药，本发明化合物可以与药物载体在约0.1％～10％的药物：载体的浓度下混合。胶囊、片剂或者其它制剂(比如液体和薄膜包衣的片剂)可以为0.5～200mg，比如1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mg和
100mg，并且可以根据公开的方法进行给药。对于正常体重的成年人，预期的每日剂量为，例如10mg～5000mg。
而其它可以为0.05～约20mg/kg/天。输注剂量可以为约1.0～约1.0×10μg/(kg.min)抑制剂，与药物载体混合在数分钟至数天的时间内应用。对于局部给药，本发明化合物可以与药物载体在约0.1％～10％的药物：载体的浓度下混合。胶囊、片剂或者其它制剂(比如液体和薄膜包衣的片剂)可以为0.5～200mg，比如1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mg和
100mg，并且可以根据公开的方法进行给药。对于正常体重的成年人，预期的每日剂量为，例如10mg～5000mg。
[0579] 还可以预期在表现出细菌状况或者感染或对细菌状况或者感染敏感的患者中治疗细菌状况或者感染的方法。所述方法包括给药所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包括分散在药学上可接受的载体中的为至少一种根据本发明的化合物的活性成分的单元剂量。
[0580] 实施例
[0581] 为了例证说明本发明，提供了以下实施例。这些实施例并不限制本发明。它们意图说明本发明的实施方案。本领域熟练技术人员根据在此提供的教导和实施例可以发现另外的实施方案，另外的实施方案视为在本发明范围内。
[0582] 一般实验细节：
[0583] NMR 光 谱 在 Bruker model DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz) 或 者1
DPX600(600MHz)光谱仪上获得。H NMR数据的形式如下：四甲基硅烷参比的下移区域的ppm表示的化学位移(多重性，耦合常数J以Hz表示，积分)。
DPX600(600MHz)光谱仪上获得。H NMR数据的形式如下：四甲基硅烷参比的下移区域的ppm表示的化学位移(多重性，耦合常数J以Hz表示，积分)。
[0584] 质谱在Agilent系列1100MSD上获得，使用如其中所示的正或者负模式的电喷射离子化(ESI)。
[0585] 分析HPLC保留时间以分钟报道，使用以下方法和条件：仪器：Agilent HP-1100；溶剂：乙腈/H2O(20mM NH4OH)；温度：30℃；波长：在220nm和254nm下进行二元检测；方法：
Xterra RP 18柱(3.5μm，4.6×100mm)，1mL/min，以10-min线性梯度变化从1％H2O～99％H2O。
Xterra RP 18柱(3.5μm，4.6×100mm)，1mL/min，以10-min线性梯度变化从1％H2O～99％H2O。
[0586] 制备HPLC在酸性或者碱性条件下进行：
[0587] 酸性条件：仪器：Gilson；溶剂：乙腈/H2O(0.1％TFA)；温度：30℃；波长：在220nm和254nm下进行二元检测；方法：Xterra RP 18柱(5μm，30×75mm)，20mL/min，梯度变化为1％H2O～99％H2O。碱性条件：仪器、温度和波长如上；溶剂：乙腈/H2O(20mM NH4OH)；方法：Phenomenex Synergi Max(21.2×150mm)，20mL/min，梯度变化为1％H2O～99％H2O。
[0588] 快速柱色谱使用ISCO Foxy 200系统和一种以下可市场购买到的预填充柱实现：Biotage 40L(SiO2；120g)、Biotage 65M(SiO2；300g)或者ISCO Redisep(SiO2；4、12、40、
120或者330g)。
120或者330g)。
[0589] 超临界流体色谱法(SFC)：仪器：Thar Technologies SFC-50；溶剂：15％CH3OH(0.02％Et3N)/CO2；温度：30℃；压力：100bar；方法：YMC-pack，DIOL-120 NP柱(s-5μm，12nm，150×20mm)，38mL/min。
[0590] 当将溶液“浓缩”时，它们通常在减压下利用旋转蒸发器进行浓缩。
[0591] 实施例A
[0592]
[0593] 2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺.
[0594]
[0595] A.5-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二 烷-4，6-二酮。向5-氨基-2-甲氧基吡啶(37.2g，0.300mol)的EtOH(225mL)溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二 烷-4，6-二酮(Meldrum’s酸)(51g，350mmol)和原甲酸三乙酯(44.5g，
0.300mol)。将上述混合物加热至回流并且将其搅拌3小时。将所得悬浮液冷却至室温、过滤、用EtOH(200mL)洗涤并且在真空中进行干燥，从而提供75g(90％)为棕褐色固体的标题
1
化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.26(d，J＝14.6，1H)，8.45(d，J＝14.6，1H)，8.38(d，J＝2.9，1H)，7.97(dd，J＝8.9，2.9，1H)，6.88(d，J＝8.9，1H)，3.86(s，3H)，1.67(s，6H).[0596]
0.300mol)。将上述混合物加热至回流并且将其搅拌3小时。将所得悬浮液冷却至室温、过滤、用EtOH(200mL)洗涤并且在真空中进行干燥，从而提供75g(90％)为棕褐色固体的标题
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化合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.26(d，J＝14.6，1H)，8.45(d，J＝14.6，1H)，8.38(d，J＝2.9，1H)，7.97(dd，J＝8.9，2.9，1H)，6.88(d，J＝8.9，1H)，3.86(s，3H)，1.67(s，6H).[0596]
[0597] B.6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇。将道氏热载体A(26.5：73.5二苯基/二苯基氧化物)(140mL)加入到装配有空气冷凝器、热电偶和漏斗的三颈烧瓶中，并且将该溶剂加热至260℃。在10分钟时间内向道氏热载体A中加入5-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二 烷-4，6-二酮(34.8g，125mmol)，保持温度在250℃以上。漏斗用道氏热载体A(20mL)进行冲洗。将反应混合物进一步加热4分钟，然后除去热源。将所得悬浮液冷却至室温，并且用Et2O(200mL)进行处理。将固体过滤、用Et2O(300mL)洗涤、己烷(500mL)洗涤并且在真空中进行干燥，从而得到18.8g(85％)为棕褐色固体的标题化
1
合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.88(br s，1H)，8.13(br s，2H)，7.17(s，1H)，6.22(br s，
1H)，3.93(s，3H).
1
合物。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.88(br s，1H)，8.13(br s，2H)，7.17(s，1H)，6.22(br s，
1H)，3.93(s，3H).
[0598]
[0599] C.8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶。在45℃下，向6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(8.8g，0.050mol)的DMF(167mL)悬浮液中加入PBr3(4.7mL，0.050mol)。上述悬浮液成为均相，然后在20分钟后形成悬浮液。将混合物冷却至室温，将固体过滤并且用Et2O(100mL)洗涤。固体进一步从滤液中沉淀析出，对其进行收集。将水(50mL)加入到固体中，并且用1N NaOH(200mL)对由此得到的悬浮液进行碱化。所得水层用CH2Cl2(3×250mL)提取、用盐水(150mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-60％EtOAc/己烷)上对所得残余物进行纯化，从而提供8.9g(75％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1
C9H7BrN2O，237.97；m/z实测值，239.2[M+H]。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.57(d，J＝4.7，
1H)，8.27(d，J＝9.0，1H)，8.05(d，J＝4.7，1H)，7.30(d，J＝9.0，1H)，4.04(s，3H).[0600]
C9H7BrN2O，237.97；m/z实测值，239.2[M+H]。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.57(d，J＝4.7，
1H)，8.27(d，J＝9.0，1H)，8.05(d，J＝4.7，1H)，7.30(d，J＝9.0，1H)，4.04(s，3H).[0600]
[0601] D.(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-肼。向8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(5.1g，21mmol)的EtOH(64mL)溶液中加入肼(1.3mL，42mmol)。将该溶液加热至78℃并且将其搅拌
6天，此时溶液成为多相系统。将上述悬浮液冷却至室温并且对其进行浓缩。将所得固体溶于CH2Cl2(100mL)中并且用10％NaOH水溶液(100mL)洗涤。所得水相用CH2Cl2(2×100mL)进行反提取。对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而提供3.4g(83％)褐+ 1
色固体。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H10N4O，190.09；m/z实测值，191.3[M+H].H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝5.2，1H)，8.11(d，J＝9.1，1H)，7.08(d，J＝9.1，1H)，6.92(d，J＝5.2，1H)，4.03(s，3H)，3.73(d，J＝2.8，2H).
6天，此时溶液成为多相系统。将上述悬浮液冷却至室温并且对其进行浓缩。将所得固体溶于CH2Cl2(100mL)中并且用10％NaOH水溶液(100mL)洗涤。所得水相用CH2Cl2(2×100mL)进行反提取。对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而提供3.4g(83％)褐+ 1
色固体。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H10N4O，190.09；m/z实测值，191.3[M+H].H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝5.2，1H)，8.11(d，J＝9.1，1H)，7.08(d，J＝9.1，1H)，6.92(d，J＝5.2，1H)，4.03(s，3H)，3.73(d，J＝2.8，2H).
[0602]
[0603] E.[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯。向(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.00g，23.2mmol)的THF(116mL)溶液中加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(9.6mL，46mmol)。将上述溶液加热至65℃并且将其搅拌24小时。将溶液冷却至室温，将10％HCl水溶液(100mL)加入其中，并且将所得混合物搅拌3.5小时。所得混合物用CH2Cl2(2×200mL)提取。合并的有机提取物用10％HCl水溶液(150mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而提供5.4g棕色油，(3-羟基亚甲基-4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，其不需要进一步纯化即可用于以下步骤和后来实施例中。向该油(3.4g，14mmol)中加入(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-肼(3.23g，16.7mmol)，随后向其中加入THF(44.4mL)。在室温下将上述溶液搅拌4小时。将对甲苯磺酸(7.9g，42mmol)加入其中，并且在室温下将所得深红色溶液搅拌13小时。将该溶液倾倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并且用CH2Cl2(4×150mL)进行提取。对所得有机提取物进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗油，在SiO2(0-100％EtOAc/己烷)对其进行纯化，从而提供2.75g(50％)棕色油。MS(ESI)：计算的精确质量，C21H25N5O3，395.20；m/z实测值，396.5[M+H]+.1HNMR(500 MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，4.67-4.66(m，1H)，4.10(s，3H)，
4.07-4.03(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.15-2.10(m，
1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.55(s，9H).
4.07-4.03(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.15-2.10(m，
1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.55(s，9H).
[0604] F.向[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(317mg，0.800mmol)的CH2Cl2(3.6mL)溶液中加入4M HCl的二 烷溶液(3.40mL，13.7mmol)，并且在室温下将该溶液搅拌3.5小时。对该溶液进行浓缩，从而提供粗固体，将其溶于CH3OH(10mL)中。将阴离子交换树脂(550 OH，100mg)加入其中并且将所得混合物搅拌20分钟。对上述混合物进行过滤，并且用CH3OH(30mL)对树脂进行洗涤。对滤液进行浓缩，从而提供234mg(99％粗产物)为棕色油的标题化合物。MS(ESI)：计算的+ 1
精确质量，C16H17N5O，295.14；m/z实测值，296.3[M+H].HNMR(400 MHz，CDCl3)：9.08(s，1H)，
8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，
4.10(s，3H)，3.29-3.27(m，1H)，3.01-2.96(m，2H)，2.87-2.80(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，
2.11-2.05(m，1H)，1.82-1.64(m，3H).
精确质量，C16H17N5O，295.14；m/z实测值，296.3[M+H].HNMR(400 MHz，CDCl3)：9.08(s，1H)，
8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，
4.10(s，3H)，3.29-3.27(m，1H)，3.01-2.96(m，2H)，2.87-2.80(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，
2.11-2.05(m，1H)，1.82-1.64(m，3H).
[0605] 实施例B
[0606]
[0607] 2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁.[0608]
[0609] A.4-羟基亚甲基-5-氧代-氮杂庚烷-1-羧酸叔丁酯。向4-氧代-氮杂庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)的THF(16mL)溶液中加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(2.0mL，9.4mmol)，并且在65℃下将反应加热12小时。冷却至室温，反应用
1NHCl(10mL)稀释并且在相同温度下将其搅拌3小时。用Et2O(30mL)对上述反应进行稀释。
将有机层分离，所得水层用Et2O(2×20mL)提取。合并的有机层用1N NaOH(40mL)洗涤、盐水(20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供1.1g(100％粗产物)为浅黄色油
1
的标题化合物，其由不可分离的异构体混合物组成。HNMR(500 MHz，CDCl3)：14.88(br s，
0.2H)，14.40(d，J ＝ 9.2，0.8H)，7.81-7.62(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，
2.67-2.65(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.46-1.35(m，9H).
1NHCl(10mL)稀释并且在相同温度下将其搅拌3小时。用Et2O(30mL)对上述反应进行稀释。
将有机层分离，所得水层用Et2O(2×20mL)提取。合并的有机层用1N NaOH(40mL)洗涤、盐水(20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供1.1g(100％粗产物)为浅黄色油
1
的标题化合物，其由不可分离的异构体混合物组成。HNMR(500 MHz，CDCl3)：14.88(br s，
0.2H)，14.40(d，J ＝ 9.2，0.8H)，7.81-7.62(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，
2.67-2.65(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.46-1.35(m，9H).
[0610]
[0611] B.2-(6-甲 氧 基-[1，5] 萘 啶 -4- 基)-4，5，7，8- 四 氢-2H--1，2，6- 三 氮杂-薁-6-羧酸叔丁酯。向4-羟基亚甲基-5-氧代-氮杂庚烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-肼(480mg，2.4mmol)。
在室温下将上述反应搅拌4小时。然后将对甲苯磺酸(600mg，6.0mmol)加入其中，并且在室温下将该反应另外搅拌12小时。上述反应用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(40mL)进行稀释。将有机层分离，所得水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的有机层用1N NaOH(50mL)洗涤、盐水(30mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(60％EtOAc/己烷)上对
1
所得残余物进行纯化，从而提供510mg(65％)为浅黄色油的标题化合物。H NMR(7∶3异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：9.25-9.22(m，0.7H)，9.14(s，0.3H)，8.75(d，J＝5.0，1H)，
8.27-8.12(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.12(s，3H)，3.71-3.57(m，2H)，
3.05-2.99(m，2H)，2.81-2.79(m，0.7H)，1.90-1.87(m，1.3H)，1.69-1.65(m，1H)，1.50(s，
3H)，1.40(s，6H).
在室温下将上述反应搅拌4小时。然后将对甲苯磺酸(600mg，6.0mmol)加入其中，并且在室温下将该反应另外搅拌12小时。上述反应用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(40mL)进行稀释。将有机层分离，所得水层用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并的有机层用1N NaOH(50mL)洗涤、盐水(30mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(60％EtOAc/己烷)上对
1
所得残余物进行纯化，从而提供510mg(65％)为浅黄色油的标题化合物。H NMR(7∶3异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：9.25-9.22(m，0.7H)，9.14(s，0.3H)，8.75(d，J＝5.0，1H)，
8.27-8.12(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.12(s，3H)，3.71-3.57(m，2H)，
3.05-2.99(m，2H)，2.81-2.79(m，0.7H)，1.90-1.87(m，1.3H)，1.69-1.65(m，1H)，1.50(s，
3H)，1.40(s，6H).
[0612] C.该化合物根据实施例A步骤F中所述的方法进行制备。标题化合物为浅黄色泡沫(异构体混合物)。MS(ESI)：计算的精确质量，C16H17N5O，295.14；m/z实测值，+296.30[M+H].
[0613] 实施例C
[0614]
[0615] 2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺.
[0616]
[0617] A.5-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二 烷-4，6-二酮。1
该化合物根据实施例A步骤A中所述的方法进行制备。H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.26(d，J＝ 14.3，1H)，8.57(d，J＝ 14.3，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，3.87(s，3H)，
1.78(s，6H).
该化合物根据实施例A步骤A中所述的方法进行制备。H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.26(d，J＝ 14.3，1H)，8.57(d，J＝ 14.3，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，3.87(s，3H)，
1.78(s，6H).
[0618]
[0619] B.-4-溴-6-甲氧基-喹啉。该标题化合物如实施例A步骤B和C所述进行制备，从而给出粗固体。在步骤C中，将反应混合物加热至80℃而不是45℃。进行重结晶，给出1
2.02g(36％)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(d，J＝4.7，1H)，8.00-7.98(m，1H)，
7.66(d，J＝4.7，1H)，7.41-7.39(m，2H)，3.98(s，3H).
2.02g(36％)白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(d，J＝4.7，1H)，8.00-7.98(m，1H)，
7.66(d，J＝4.7，1H)，7.41-7.39(m，2H)，3.98(s，3H).
[0620]
[0621] C.(6-甲氧基-喹啉-4-基)-肼。向4-溴-6-甲氧基-喹啉(5.4g，28mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(27mL)溶液中加入肼(1.52mL，33.6mmol)。在150℃下将上述反应加热12小时。然后将反应冷却至室温，并且在室温下向其中滴加加入乙醚溶液(700mL)。
白色沉淀通过过滤进行收集、用Et2O(80mL)洗涤并且在减压下进行干燥。将所得固体溶于CH2Cl2(100mL)中并且用1N NaOH水溶液(100mL)洗涤。所得水层用CH2Cl2(2×100mL)进行反提取。合并的有机层用1N NaOH(50mL)洗涤、盐水(30mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供4.3g(82％粗产物)褐色固体。HPLC：Rt＝4.22min.MS(ESI)：计算的+ 1
精确质量，C10H11N3O，189.1；m/z实测值，190.4[M+H].H NMR(500 MHz，CDCl3)：8.26(d，J＝
6.5，1H)，7.75(d，J＝9.2，1H)，7.52(d，J＝2.5，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.6，1H)，7.19(d，J＝6.5，1H)，3.95(s，3H).
白色沉淀通过过滤进行收集、用Et2O(80mL)洗涤并且在减压下进行干燥。将所得固体溶于CH2Cl2(100mL)中并且用1N NaOH水溶液(100mL)洗涤。所得水层用CH2Cl2(2×100mL)进行反提取。合并的有机层用1N NaOH(50mL)洗涤、盐水(30mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供4.3g(82％粗产物)褐色固体。HPLC：Rt＝4.22min.MS(ESI)：计算的+ 1
精确质量，C10H11N3O，189.1；m/z实测值，190.4[M+H].H NMR(500 MHz，CDCl3)：8.26(d，J＝
6.5，1H)，7.75(d，J＝9.2，1H)，7.52(d，J＝2.5，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.6，1H)，7.19(d，J＝6.5，1H)，3.95(s，3H).
[0622]
[0623] D.[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯。该反应根据实施例A步骤E中所述的方法进行。在SiO2(20％(2.5％(CH3OH/EtOAc)/CH2Cl2))上对所得粗残余物进行纯化，从而提供510mg(65％)为浅黄色油的标+ 1题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C22H26N4O2，394.20；m/z实测值，395.39[M+H].H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.84(d，J＝4.6，0.4H)，8.79(d，J＝4.7，
0.6H)，8.08-8.06(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.34(d，J ＝ 4.7，0.6H)，
7.30(d，J ＝ 4.6，0.4H)，7.01(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.91(s，2H)，
3.83(s，1H)，3.82(t，J＝7.0，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.37(t，J＝7.0，
1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.62(s，3.6H)，1.48(s，5.4H).
0.6H)，8.08-8.06(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.34(d，J ＝ 4.7，0.6H)，
7.30(d，J ＝ 4.6，0.4H)，7.01(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.91(s，2H)，
3.83(s，1H)，3.82(t，J＝7.0，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.37(t，J＝7.0，
1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.62(s，3.6H)，1.48(s，5.4H).
[0624] E.目标化合物根据实施例A步骤F中所述的方法进行制备，从而获得浅黄色泡沫。+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C17H18N4O，294.15；m/z实测值，295.31[M+H].H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.82-8.81(m，0.4H)，8.76-8.75(m，0.6H)，8.06-8.05(m，1H)，
7.68-7.65(m，1H)，7.42(d，J＝9.1，1H)，7.34(d，J＝7.3，1H)，7.30(d，J＝5.7，0.6H)，
7.08-7.07(m，0.4H)，3.90(s，2H)，3.83(s，1H)，3.38(t，J ＝ 7.0，1H)，3.35-3.28(m，1H)，
3.01-2.8 1(m，1H)，2.6(br s，1H)，2.48-2.35(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.80-1.70(m，
1H).
MS(ESI)：计算的精确质量，C17H18N4O，294.15；m/z实测值，295.31[M+H].H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.82-8.81(m，0.4H)，8.76-8.75(m，0.6H)，8.06-8.05(m，1H)，
7.68-7.65(m，1H)，7.42(d，J＝9.1，1H)，7.34(d，J＝7.3，1H)，7.30(d，J＝5.7，0.6H)，
7.08-7.07(m，0.4H)，3.90(s，2H)，3.83(s，1H)，3.38(t，J ＝ 7.0，1H)，3.35-3.28(m，1H)，
3.01-2.8 1(m，1H)，2.6(br s，1H)，2.48-2.35(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.80-1.70(m，
1H).
[0625] 实施例D
[0626]
[0627] 2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基胺.
[0628]
[0629] A.[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]-氨基甲酸叔丁酯。该化合物根据实施例A步骤E所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确+ 1
质量，C22H26N4O3，394.20；m/z实测值，395.8[M+H].H NMR(2∶1异构体的混合物；500 MHz，CDCl3)：8.77-8.76(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86(br s，0.5H)，7.64(br s，0.5H)，
7.62(br s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，4.87(br s，1H)，4.72(br s，0.5H)，
4.12-4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20(dd，J ＝ 16.1，4.9，0.5H)，2.8 3-2.76(m，2H)，
2.67(dd，J ＝ 16.0，8.2，0.5H)，2.15-2.08(m，1H)，2.02-1.95(m，1.5H)，1.94-1.74(m，
1.5H)，1.73-1.61(m，0.6H)，1.60-1.54(m，0.2H)，1.45(s，9.5H)，1.25-1.21(m，0.6H).[0630] B.目标化合物根据实施例A步骤F中所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一步纯化即可使用。
质量，C22H26N4O3，394.20；m/z实测值，395.8[M+H].H NMR(2∶1异构体的混合物；500 MHz，CDCl3)：8.77-8.76(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86(br s，0.5H)，7.64(br s，0.5H)，
7.62(br s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，4.87(br s，1H)，4.72(br s，0.5H)，
4.12-4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20(dd，J ＝ 16.1，4.9，0.5H)，2.8 3-2.76(m，2H)，
2.67(dd，J ＝ 16.0，8.2，0.5H)，2.15-2.08(m，1H)，2.02-1.95(m，1.5H)，1.94-1.74(m，
1.5H)，1.73-1.61(m，0.6H)，1.60-1.54(m，0.2H)，1.45(s，9.5H)，1.25-1.21(m，0.6H).[0630] B.目标化合物根据实施例A步骤F中所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一步纯化即可使用。
[0631] 实施例E
[0632]
[0633] 6-甲氧基-4-(4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)-喹啉.
[0634]
[0635] A.-3-羟基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯。该反应根据实施例B步骤A中所述的方法进行，从而获得浅黄色油(异构体的混合物)，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.48(br s，0.7H)，7.35-7.25(m，5H)，5.15(s，1.5H)，5.11(s，0.5H)，4.34(s，1.5H)，4.17(s，0.5H)，3.74-3.72(m，0.5H)，3.67-3.64(m，1.5H)，
2.49-2.44(m，1.5)，1.85-1.83(m，0.5H).
2.49-2.44(m，1.5)，1.85-1.83(m，0.5H).
[0636]
[0637] B.2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苄。该反应根据实施例B步骤B中所述的方法进行。在SiO2(20％(2.5％CH3OH/EtOAc)/CH2Cl2)上对所得粗残余物进行纯化，从而提供700mg(8 5％)为浅黄色油的标题化合物。1H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.84-8.82(m，0.6H)，8.79-8.77(m，0.4H)，8.08-8.06(m，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.42-7.33(m，5H)，7.26-7.25(m，0.6H)，
7.12(s，0.4H)，5.19(s，2H)，4.72(s，0.8H)，4.62(s，1.2H)，3.88(s，2H)，3.82-3.78(m，3H)，
3.36(td，J＝6.9，3.3，0.6H)，2.96(s，0.4H)，2.67(s，1H)，2.34(t，J＝7.9，0.6H).[0638] C.向2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苄酯(300mg，0.7mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入HCO2NH4(70mg，1mmol)和10％Pd/C(300mg)。在室温下将上述混合物搅拌16小时。将粗混合物滤过硅藻土、用EtOH(10mL)洗涤并且对滤液进行浓缩，从而提供203mg(100％粗产物)为浅黄色泡沫的标题化合物。
+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C16H16N4O，280.13；m/z实测值，281.32[M+H].H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.80-8.79(m，0.6H)，8.78-8.76(m，0.4H)，8.08-8.05(m，
1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.24-7.18(m，0.6H)，7.11(s，0.4H)，5.00(s，2H)，4.68(s，0.8H)，
4.52(s，1.2H)，3.61-3.58(m，3H)，3.01(td，J ＝ 6.9，3.3，0.6H)，2.54(s，0.4H)，2.38(s，
1H)，2.02(t，J＝7.9，1H).
7.12(s，0.4H)，5.19(s，2H)，4.72(s，0.8H)，4.62(s，1.2H)，3.88(s，2H)，3.82-3.78(m，3H)，
3.36(td，J＝6.9，3.3，0.6H)，2.96(s，0.4H)，2.67(s，1H)，2.34(t，J＝7.9，0.6H).[0638] C.向2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸苄酯(300mg，0.7mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入HCO2NH4(70mg，1mmol)和10％Pd/C(300mg)。在室温下将上述混合物搅拌16小时。将粗混合物滤过硅藻土、用EtOH(10mL)洗涤并且对滤液进行浓缩，从而提供203mg(100％粗产物)为浅黄色泡沫的标题化合物。
+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C16H16N4O，280.13；m/z实测值，281.32[M+H].H NMR(3∶2异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：8.80-8.79(m，0.6H)，8.78-8.76(m，0.4H)，8.08-8.05(m，
1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.24-7.18(m，0.6H)，7.11(s，0.4H)，5.00(s，2H)，4.68(s，0.8H)，
4.52(s，1.2H)，3.61-3.58(m，3H)，3.01(td，J ＝ 6.9，3.3，0.6H)，2.54(s，0.4H)，2.38(s，
1H)，2.02(t，J＝7.9，1H).
[0639] 实施例F
[0640]
[0641] 2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺.
[0642]
[0643] A.(2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基-氨基甲酸叔丁酯。该反应根据实施例A步骤E中所述的方法进行。在SiO2(40％EtOAc/己烷)上对所得粗残余物进行纯化，从而提供320mg(42％)为浅黄色油的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.96(dd，J＝ 4.1，1.7，1H)，8.45(s，1H)，8.23(dd，J＝ 8.3，1.7，1H)，8.13(dd，J＝ 7.5，1.2，1H)，7.75(dd，J＝8.3，1.2，1H)，7.62(t，J＝7.5，1H)，7.46(dd，J＝4.1，4.1，1H)，4.71(br s，
1H)，4.08(br s，1H)，3.08(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.91(t，J＝2.4，2H)，2.63-2.57(m，1H)，
2.12-2.08(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.46(s，9H).
1H)，4.08(br s，1H)，3.08(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.91(t，J＝2.4，2H)，2.63-2.57(m，1H)，
2.12-2.08(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.46(s，9H).
[0644] B.该化合物根据实施例A步骤F中所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C16H16N4，264.16；m/z实测值，265.30[M+H]+.[0645] 实施例G
[0646]
[0647] 2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺.
[0648] 该化合物根据实施例A步骤E和F所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一+ 1步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C17H17N3，263.14；m/z实测值，264.3[M+H].H NMR(9∶1异构体的混合物；500MHz，CDCl3)：7.93-7.89(m，3.5H)，7.55-7.46(m，7H)，
3.30-3.27(m，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.88-2.85(m，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.09-2.06(m，
1H)，1.95-1.87(m，0.6H)，1.81-1.77(m，1H).
3.30-3.27(m，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.88-2.85(m，1H)，2.46-2.41(m，2H)，2.09-2.06(m，
1H)，1.95-1.87(m，0.6H)，1.81-1.77(m，1H).
[0649] 实施例H
[0650]
[0651] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛.
[0652]
[0653] A.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4噻嗪-6-羧酸。向3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(1.5g，6.7mmol)的THF/H2O混合物(1∶1，63mL)溶液中加入4N LiOH(8.0mL，32mmol)，并且在室温下将所得溶液搅拌24小时。将上述溶液部分浓缩并且用H2O(50mL)稀释。使用浓HCl对上述溶液进行酸化，沉淀出固体。经过滤对固体进行收集、用H2O洗涤和在真空中干燥，从而提供0.79g(60％)为白色固体的标题化合+ 1物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7NO3S，209.01；m/z实测值，210.2[M+H].HNMR(500MHz，CD3OD)：7.65-7.61(m，2H)，7.40(d，J＝8.1，1H)，3.48(s，2H).
[0654]
[0655] B.6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。向0℃的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(400mg，2mmol)的THF(19mL)悬浮液中加入Et3N(0.32mL，2mmol)，并且用氯甲酸异丁酯(0.3mL，2mmol)对所得溶液进行处理。在0℃下将所得悬浮液搅拌2小时、进行过滤并且用THF洗涤固体。将滤液冷却至0℃、用NaBH4(150mg，4.3mmol)处理并且缓缓用H2O(10mL)处理。将所得悬浮液升温至室温并且将其搅拌18小时。所得悬浮液用1NHCl中和并且用H2O(100mL)稀释。所得有机层用EtOAc(3×200mL)提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-10％CH3OH/CH2Cl2)上对所得残余物进行纯化，从而提供330mg(89％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C9H9NO2S，195.04；m/z实测值，196.1[M+H].H NMR(500MHz，CD3OD)：7.26(d，J＝7.9，1H)，
7.01-6.98(m，2H)，4.55(s，2H)，3.40(s，2H).
7.01-6.98(m，2H)，4.55(s，2H)，3.40(s，2H).
[0656] C.向6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(360mg，1.8mmol)的THF/CHCl3(2∶1，18mL)溶液中加入MnO2(1.6g，18mmol)，并且将所得悬浮液加热至70℃和搅拌4小时。对所得悬浮液滤过硅藻土并且对所得滤液进行浓缩。将所得固体与EtOAc/己烷(1∶1)以及少量CH3OH一起研磨，从而提供200mg(56％)为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的+ 1
精确质量，C9H7NO2S，193.02；m/z实测值，194.1[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)，
8.78(brs，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.37(d，J＝1.5，1H)，3.52(s，2H).
精确质量，C9H7NO2S，193.02；m/z实测值，194.1[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)，
8.78(brs，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.37(d，J＝1.5，1H)，3.52(s，2H).
[0657] 实施例I
[0658]
[0659] 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛.
[0660]
[0661] A.(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲醇。向3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(750mg，3.4mmol)的Et2O(32mL)溶液中加入LiAlH4(240mg，6.3mmol)，并且在室温下将所得悬浮液搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，并且用H2O(0.5mL)、15％NaOH水溶液(0.5mL)和H2O(1.5mL)对其进行处理。对所得悬浮液进行过滤。对滤液进行浓缩，从而提供340mg(58％)为琥珀油的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H11NOS，181.06；m/z实测值，182.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.96(d，J＝
7.9，1H)，6.60(dd，J＝7.9，1.6，1H)，6.49(d，J＝7.9，1H)，4.52(s，2H)，3.65-3.62(m，2H)，
3.06-3.04(m，2H).
7.9，1H)，6.60(dd，J＝7.9，1.6，1H)，6.49(d，J＝7.9，1H)，4.52(s，2H)，3.65-3.62(m，2H)，
3.06-3.04(m，2H).
[0662] B.该化合物根据实施例H步骤C中所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H9NOS，179.04；m/z实测值，180.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.79(s，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.95(d，J＝1.6，1H)，3.67-3.64(m，2H)，3.12-3.10(m，2H).[0663] 实施例J
[0664]
[0665] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛.
[0666]
[0667] A.2，4-二氟-苯甲酸乙酯。向2，4-二氟苯甲酸(36.0g，228mmol)的EtOH(250mL)溶液中鼓泡HCl(g)15分钟。将上述溶液加热至80℃并且将其搅拌24小时。将上述溶液部分浓缩并且用H2O(300mL)稀释。所得水层用EtOAc(3×300mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供27.2g(76％)为透明油的标题化合物。MS(ESI)：1
计算的精确质量，C9H8F2O2，186.05；m/z未发现.H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，
6.95-6.85(m，2H)，4.39(q，J＝7.1，2H)，1.39(t，J＝7.1，3H).
计算的精确质量，C9H8F2O2，186.05；m/z未发现.H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.01-7.95(m，1H)，
6.95-6.85(m，2H)，4.39(q，J＝7.1，2H)，1.39(t，J＝7.1，3H).
[0668]
[0669] B.2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯。向0℃的2，4-二氟-苯甲酸乙酯(6.4g，34mmol)中加入HNO3/H2SO4(1∶1，10mL)。将所得溶液升温至室温并且将其搅拌18小时。
将所得反应混合物分配在H2O和CH2Cl2(4O0mL)之间。所得有机层用盐水(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供7.0g(88％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计
1
算的精确质量，C9H7F2NO4，231.03；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(dd，J＝8.3，
7.3，1H)，7.14(t，J＝9.9，1H)，4.44(q，J＝7.2，2H)，1.42(t，J＝7.2，3H).[0670]
将所得反应混合物分配在H2O和CH2Cl2(4O0mL)之间。所得有机层用盐水(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供7.0g(88％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计
1
算的精确质量，C9H7F2NO4，231.03；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(dd，J＝8.3，
7.3，1H)，7.14(t，J＝9.9，1H)，4.44(q，J＝7.2，2H)，1.42(t，J＝7.2，3H).[0670]
[0671] C.4-乙氧羰基甲硫烷基-2-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯。在0℃下，向2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(7.0g，0.030mol)的CH2Cl2(125mL)溶液中加入Et3N(5.0mL，36mmol)。在加入2-巯基乙酸乙酯(3.30mL，30.3mmol)之后，将溶液升温至室温并且搅拌18小时。将所得反应混合物分配在H2O和CH2Cl2(400mL)之间。所得有机层用0.05M HCl(200mL)洗涤、盐水(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供9.6g(96％)
1
为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C13H14FNO6S，331.05；m/z未发现.H NMR(500MHz，CDCl3)：8.88(d，J＝6.9，1H)，7.14(d，J＝11.4，1H)，4.41(q，J＝7.2，2H)，
4.29(q，J＝7.2，2H)，3.75(s，2H)，1.40(t，J＝7.2，3H)，1.29(t，J＝7.2，3H).[0672]
1
为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C13H14FNO6S，331.05；m/z未发现.H NMR(500MHz，CDCl3)：8.88(d，J＝6.9，1H)，7.14(d，J＝11.4，1H)，4.41(q，J＝7.2，2H)，
4.29(q，J＝7.2，2H)，3.75(s，2H)，1.40(t，J＝7.2，3H)，1.29(t，J＝7.2，3H).[0672]
[0673] D.7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸乙酯。向4-乙氧羰基甲硫烷基-2-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(2.7g，8.2mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入铁(4.8g，86mmol)，将所得悬浮液加热至80℃并且将其搅拌2小时。对上述反应混合物进行过滤，将所得滤液分配在H2O和EtOAc(1×200mL；2×100mL)之间。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供1.7g(82％)为棕褐色固体的标题化合物。
+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C11H10FNO3S，255.04；m/z实测值，256.3[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(br s，1H)，7.46(d，J＝6.1，1H)，7.12(d，J＝10.4，1H)，4.40(q，J＝7.1，2H)，
3.48(s，2H)，1.38(t，J＝7.1，3H).
+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C11H10FNO3S，255.04；m/z实测值，256.3[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(br s，1H)，7.46(d，J＝6.1，1H)，7.12(d，J＝10.4，1H)，4.40(q，J＝7.1，2H)，
3.48(s，2H)，1.38(t，J＝7.1，3H).
[0674]
[0675] E.7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[ 1，4]噻嗪-6-羧酸。该化合物根据实施例H步骤A中所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H6FNO3S，227.01；m/z+ 1实测值，228.3[M+H].HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.25(br s，1H)，10.72(s，1H)，7.46(d，J＝
6.7，1H)，7.38(d，J＝10.6，1H)，3.55(s，2H).
6.7，1H)，7.38(d，J＝10.6，1H)，3.55(s，2H).
[0676]
[0677] F.7-氟-6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。该化合物根据实施例H步骤B中所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H8FNO2S，213.03；m/z未发现.1H NMR(500 MHz，CDCl3/CD3OD，9∶1)：6.94(d，J＝7.8，1H)，6.92(d，J＝5.1，1H)，4.61(s，2H)，3.33(s，2H).
[0678] G.该化合物根据实施例H步骤C中所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H6FNO2S，211.01；m/z实测值，212.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.78(br s，1H)，10.09(brs，1H)，7.49(d，J＝10.5，1H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，3.56(s，2H).[0679] 实施例K
[0680]
[0681] 7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸.
[0682] 该标题化合物由2-氯-4-氟-苯甲酸开始，根据实施例J步骤A～E中所述的方法进行制备。
[0683]
[0684] A.2-氯-4-氟-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H8ClFO2，202.02；m/z1
未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(dd，J＝8.8，6.2，1H)，7.19(dd，J＝8.5，2.5，1H)，
7.05-7.00(m，1H)，4.39(q，J＝7.1，2H)，1.40(t，J＝7.1，3H).
未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(dd，J＝8.8，6.2，1H)，7.19(dd，J＝8.5，2.5，1H)，
7.05-7.00(m，1H)，4.39(q，J＝7.1，2H)，1.40(t，J＝7.1，3H).
[0685]
[0686] B.-2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7ClFNO4，247.00；m/z未发现.1H NMR(500 MHz，CDCl3)：8.48(d，J＝8.0，1H)，7.35(d，J＝10.3，1H)，
4.31(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H).
4.31(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H).
[0687]
[0688] C.2-氯-4-乙氧羰基甲硫烷基-5-硝基-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：计算的精确质量，1
C13H14ClNO6S，347.02；m/z未发现.HNMR(500MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，7.57(s，1H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，4.25(q，J＝7.1，2H)，3.77(s，2H)，1.41(t，J＝7.1，3H)，1.30(t，J＝7.1，
3H).
C13H14ClNO6S，347.02；m/z未发现.HNMR(500MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，7.57(s，1H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，4.25(q，J＝7.1，2H)，3.77(s，2H)，1.41(t，J＝7.1，3H)，1.30(t，J＝7.1，
3H).
[0689]
[0690] D.7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸乙酯。MS(ESI)计算的1
精确质量，C11H10ClNO3S，271.01；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)，7.41(s，
2H)，4.40(q，J＝6.9，2H)，3.47(s，2H)，1.40(t，J＝6.9，3H).
精确质量，C11H10ClNO3S，271.01；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)，7.41(s，
2H)，4.40(q，J＝6.9，2H)，3.47(s，2H)，1.40(t，J＝6.9，3H).
[0691] E.7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸。MS(ESI)：计算的1
精确质量，C9H6ClNO3S，242.98；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：10.67(s，1H)，7.38(s，
1H)，7.23(s，1H)，3.49(s，2H).
精确质量，C9H6ClNO3S，242.98；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：10.67(s，1H)，7.38(s，
1H)，7.23(s，1H)，3.49(s，2H).
[0692] 实施例L
[0693]
[0694] 3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-6-甲醛.
[0695]
[0696] A.6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇。向3-羟基-2-硝基吡啶(20g，140mmol)的CH3OH(400mL)溶液中加入25％NaOCH3的CH3OH溶液(33.0mL，153mmol)。在室温下搅拌
30分钟之后，将反应混合物冷却至0℃并且将Br2(7.2mL，140mmol)缓缓加入其中。将所得混合物搅拌30分钟，然后用冰醋酸(2.5mL)猝灭。在减压下将溶剂除去。部分粗物质在SiO2(50％EtOAc/己烷)上进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算
1
的精确质量，C5H3BrN2O3，217.93；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：10.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.6，1H)，7.54(d，J＝8.6，1H).
30分钟之后，将反应混合物冷却至0℃并且将Br2(7.2mL，140mmol)缓缓加入其中。将所得混合物搅拌30分钟，然后用冰醋酸(2.5mL)猝灭。在减压下将溶剂除去。部分粗物质在SiO2(50％EtOAc/己烷)上进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算
1
的精确质量，C5H3BrN2O3，217.93；m/z未发现.H NMR(400MHz，CDCl3)：10.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.6，1H)，7.54(d，J＝8.6，1H).
[0697]
[0698] B.(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯。向6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇(3.07g，14.0mmol)的丙酮(20mL)悬浮液中加入K2CO3(3.93g，28.0mmol)和溴乙酸乙酯(1.55mL，14.0mmol)。将上述混合物加热至回流并且将其搅拌20小时。将所得悬浮液冷却至室温、用Et2O(100mL)稀释并且进行过滤。对所得滤液进行浓缩，从而提供3.14g(74％)标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H9BrN2O5，+ 1303.97；m/z实测值，305.2[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67(d，J＝8.6，1H)，7.35(d，J＝8.7，1H)，4.78(s，2H)，4.27(q，J＝7.1，2H)，1.30(t，J＝8.5，3H).
[0699]
[0700] C.6-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-酮。向(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酸乙酯(3.14g，10.3mmol)的冰醋酸(12.4mL)溶液中加入铁粉(1.67g，29.9mmol)。将该悬浮液加热至90℃并且将其搅拌6小时，此后将其冷却至室温并且用EtOAc(50mL)进行稀释。将上述混合物滤过SiO2垫片并且对所得滤液进行浓缩。在CH3OH中重结晶，提供1.32g(57％)为固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C7H5BrN2O2，227.95；m/+ 1
z实测值，228.2[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝5.3，1H)，7.16-7.09(m，1H)，
6.98(dd，J＝8.0，4.9，1H)，4.68(d，J＝1.4，2H).
z实测值，228.2[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(d，J＝5.3，1H)，7.16-7.09(m，1H)，
6.98(dd，J＝8.0，4.9，1H)，4.68(d，J＝1.4，2H).
[0701]
[0702] D.6-苯乙烯基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-酮。向6-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-酮(3.2g，14mmol)的1，4-二 烷(80mL)溶液中加入反式-2-苯基乙烯基硼酸(2.1g，14mmol)。在用氮气对反应混合物脱气之后，将四(三苯基膦)钯(0)(0.129g，0.112mmol)和K2CO3(3.7g，27mmol)的H2O(10.7mL)溶液加入其中。将反应加热回流17小时，然后冷却至室温，并且用EtOAc(300mL)稀释。将有机层分离，用H2O(300mL)洗涤、用盐水(300mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)和浓缩。在SiO2(5-10％EtOAc/CHCl3)上对固体残余物进行纯化，从而提供1.5g(43％)为固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质+ 1
量，C15H12N2O2，252.09；m/z实测值，253.2[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53-7.00(m，9H)，
4.66(d，J＝6.9，2H).
量，C15H12N2O2，252.09；m/z实测值，253.2[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53-7.00(m，9H)，
4.66(d，J＝6.9，2H).
[0703] E.在-78℃下，在搅拌的同时向6-苯乙烯基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮(757mg，3.00mmol)的CH2Cl2(128mL)溶液鼓泡臭氧，直至呈现淡蓝色为止。通过鼓泡氧气通过反应混合物15分钟将过量臭氧除去。将Me2S(1.0mL，14mmol)加入其中，并且在-78℃下将反应搅拌3小时，然后在室温下搅拌24小时。对溶剂进行浓缩，并且将所得残余物与Et2O(100mL)一起研磨。另外用Et2O对通过过滤悬浮液收集的固体进行洗涤并且对其进行真空干燥，从而提供340mg(63％粗产物)固体，其不需要进一步纯化即可使用。
+
MS(ESI)：计算的精确质量，C8H6N2O3，178.04；m/z实测值，179.2[M+H].
+
MS(ESI)：计算的精确质量，C8H6N2O3，178.04；m/z实测值，179.2[M+H].
[0704] 实施例M
[0705]
[0706] 7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲醛.
[0707] 向6-氟藜芦 醛(1.2g，6.2mmol)的CH2Cl2(62mL)溶液中 加入BBr3(6.2mL，62mmol)，并且在室温下将所得溶液搅拌4小时。然后将溶液冷却至0℃、用EtOAc(120mL)稀释并且缓缓用H2O(60mL)处理。所得有机层用盐水(2×100mL)洗涤、进行干燥、过滤和浓缩，从而提供为暗褐色固体的期望邻苯二酚中间体(1.0g，6.4mmol)。该固体立即用1，
2-二溴乙烷(0.60mL，7.1mmol)处理并且加热至100℃。所得悬浮液通过在1小时内滴加NaOH(0.50g，13mmol)的H2O(30mL)溶液进行处理，并且在100℃下将其搅拌2天。然后，对所得悬浮液进行过滤。将收集的固体再悬浮于CHCl3中并且进行过滤。对滤液进行浓缩，从而提供0.22g(19％)为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7FO3，
1
182.04；m/z未发现.H NMR(500MHz，CDCl3)：10.21(s，1H)，7.35(d，J＝6.7，1H)，6.66(d，J＝10.9，1H)，4.33(m，2H)，4.25(m，2H).
2-二溴乙烷(0.60mL，7.1mmol)处理并且加热至100℃。所得悬浮液通过在1小时内滴加NaOH(0.50g，13mmol)的H2O(30mL)溶液进行处理，并且在100℃下将其搅拌2天。然后，对所得悬浮液进行过滤。将收集的固体再悬浮于CHCl3中并且进行过滤。对滤液进行浓缩，从而提供0.22g(19％)为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7FO3，
1
182.04；m/z未发现.H NMR(500MHz，CDCl3)：10.21(s，1H)，7.35(d，J＝6.7，1H)，6.66(d，J＝10.9，1H)，4.33(m，2H)，4.25(m，2H).
[0708] 实施例N
[0709]
[0710] 7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸.
[0711] 在80℃下，向KMnO4(0.35g，2.2mmol)的H2O(11mL)溶液中加入7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲醛(0.20g，1.1mmol)。在100℃下将所得悬浮液搅拌24小时。对反应混合物进行过滤，和所得固体用H2O(30mL)洗涤。所得滤液用浓HCl酸化，这导致形成白色沉淀，进行收集、用H2O洗涤和在真空中进行干燥，从而提供0.12g(57％)为白色固
1
体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7FO4，198.03；m/z未发现.H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，7.29(d，J＝7.2，1H)，6.87(d，J＝11.6，1H)，4.34-4.31(m，2H)，
4.27-4.24(m，2H).
1
体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7FO4，198.03；m/z未发现.H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，7.29(d，J＝7.2，1H)，6.87(d，J＝11.6，1H)，4.34-4.31(m，2H)，
4.27-4.24(m，2H).
[0712] 实施例O
[0713]
[0714] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲醛.
[0715] 该化合物根据对实施例M所述的方法进行制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.78(d，J＝2.0，1H)，7.22-7.26(m，2H)，4.38-4.41(m，2H)，4.33-4.35(m，2H).
[0716] 实施例P
[0717]
[0718] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸.1
[0719] 该化合物根据对实施例N所述的方法进行制备。H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，7.27(d，J＝11.0，1H)，7.22(m，1H)，4.31-4.36(m，4H).
[0720] 实施例Q
[0721]
[0722] 7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-甲醛.1
[0723] 该化合物根据对实施例M所述的方法进行制备。H NMR(500MHz，CDCl3)：10.21(s，1H)，7.45(s，1H)，6.94(s，1H)，4.31-4.33(m，2H)，4.26-4.28(m，2H).
[0724] 实施例R
[0725]
[0726] 5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸.
[0727]
[0728] A.2，4，6-三氟苯甲酸乙酯。将2，4，6-三氟苯甲酸(4.93g，28.0mmol)的亚硫酰氯(15mL)溶液加热回流1小时。冷却之后，在真空中将亚硫酰氯除去，并且将最后的痕量亚硫酰氯与CH2Cl2一起共沸除去，从而剩余为浅黄色液体的酰基氯。在室温下，经移液管向EtOH(3.3mL，56mmol)和吡啶(4.5mL，56mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入酰基氯的CH2Cl2(5mL)溶液。在室温下将混合物搅拌2小时，然后将其倾倒入1N HCl中并且用CH2Cl2提取。所得有机层用1NHCl(1×)和饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。对所得有机层进行干1
燥(Na2SO4)和浓缩，从而提供3.93g(69％)为浅黄色液体的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.72(m，1H)，4.41(q，J＝7.2，2H)，1.39(t，J＝7.2，3H).
燥(Na2SO4)和浓缩，从而提供3.93g(69％)为浅黄色液体的标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.72(m，1H)，4.41(q，J＝7.2，2H)，1.39(t，J＝7.2，3H).
[0729]
[0730] B.3-硝基-2，4，6-三氟苯甲酸乙酯。在0℃下，经移液管向2，4，6-三氟苯甲酸乙酯(3.93g，19.2mmol)的浓H2SO4悬浮液中滴加加入浓HNO3(70％HNO3)。加入完成之后，使反应升温至室温并且将其搅拌4小时。将所得双相混合物倾倒入H2O中并且用CH2Cl2对其进行提取(3×)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而提供4.71g(98％)为浅黄1
色固体的标题化合物。H NMR(400 MHz，CDCl3)：6.96(ddd，J＝9.2，9.2，2.2，1H)，4.45(q，J＝7.2，2H)，1.40(t，J＝7.2，3H).
色固体的标题化合物。H NMR(400 MHz，CDCl3)：6.96(ddd，J＝9.2，9.2，2.2，1H)，4.45(q，J＝7.2，2H)，1.40(t，J＝7.2，3H).
[0731]
[0732] C.4-乙氧羰基甲硫烷基-2，6-二氟-3-硝基-苯甲酸乙酯。该化合物根据对实施例J步骤C所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C13H13F2NO6S，349.0；m/z实+ + 1测值，350[M+H]，372[M+Na].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17(dd，J＝10.0，1.9，1H)，4.44(q，J＝7.1，2H)，4.24(q，J＝7.2，2H)，3.73(s，2H)，1.39(t，J＝7.1，3H)，1.29(t，J＝7.1，
3H).
3H).
[0733]
[0734] D.5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸乙酯。该化合物根据对实施例J步骤D所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C11H9F2NO3S，273.0；m/+ 1z实测值，274[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(br s，1H)，6.95(d，J＝8.8，1H)，4.42(q，J＝7.0，2H)，3.49(s，2H)，1.39(t，J＝7.0，3H).
[0735] E.该化合物根据对实施例H步骤A所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一+ 1步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H5F2NO3S，245.0；m/z实测值，246[M+H].H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.10(dd，J＝9.3，1.8，1H)，3.52(s，2H).
[0736] 实施例S
[0737]
[0738] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸.
[0739]
[0740] A.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸甲酯。向4-羟基-3-硝基-苯甲酸甲酯(10.0g，50.7mmol)的丙酮(72mL)悬浮液中加入K2CO3(14.0g，101mmol)，随后向其中加入溴乙酸乙酯(5.60mL，50.7mmol)。将上述混合物加热至55℃并且将其搅拌18小时。使混合物冷却至室温、用Et2O(75mL)稀释并且进行过滤。对所得滤液进行浓缩，从而提供
14.9g固体，将其溶于冰醋酸(63mL)中。向该溶液中加入Fe粉(8.50g，151mmol)。将该悬浮液加热至117℃并且将其搅拌5.5小时，此后将其冷却至室温并且用EtOAc(70mL)进行稀释。将所得混合物滤过SiO2垫片，用EtOAc洗脱。对所得滤液进行浓缩，从而给出固体，在MeOH中对其进行重结晶，从而提供9.2g(84％)为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计+ 1
算的精确质量，C10H9NO4，207.05；m/z实测值，208.2[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：8.06(br s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，7.7，1H)，7.51(d，J＝1.9，1H)，7.00(d，J＝8.4，1H)，4.69(s，
2H)，3.90(s，3H).
14.9g固体，将其溶于冰醋酸(63mL)中。向该溶液中加入Fe粉(8.50g，151mmol)。将该悬浮液加热至117℃并且将其搅拌5.5小时，此后将其冷却至室温并且用EtOAc(70mL)进行稀释。将所得混合物滤过SiO2垫片，用EtOAc洗脱。对所得滤液进行浓缩，从而给出固体，在MeOH中对其进行重结晶，从而提供9.2g(84％)为棕褐色固体的标题化合物。MS(ESI)：计+ 1
算的精确质量，C10H9NO4，207.05；m/z实测值，208.2[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：8.06(br s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，7.7，1H)，7.51(d，J＝1.9，1H)，7.00(d，J＝8.4，1H)，4.69(s，
2H)，3.90(s，3H).
[0741] B.向3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸甲酯(3.13g，15.1mmol)的THF/H2O(3∶1；76mL)溶液中加入LiOH(4M H2O水溶液；19.0mL，75.5mmol)，并且在室温下将所得溶液搅拌24小时。对所得溶液进行浓缩、用H2O(50mL)稀释并且用浓HCl将其酸化至pH＜1。通过过滤收集所得沉淀，提供7.6g被过量HCl和H2O污染的标题化合+ 1物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H7NO4，193.04；m/z实测值，194.2[M+H].H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.85(br s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，6.99(d，J＝8.3，1H)，4.63(s，2H).[0742] 实施例T
[0743]
[0744] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸.
[0745] 该化合物根据对实施例H步骤A所述的方法进行制备。所得粗产品不需要进一步+ 1纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C10H6F3NO3S，277.0；m/z实测值，278.0[M+H].H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.91(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.20(s，1H)，3.45(s，2H).[0746] 实施例U
[0747]
[0748] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸.
[0749]
[0750] A.2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯。在室温下，向2-溴-4-氟-苯甲酸(10.95g，50mmol)的甲苯/MeOH(3∶1；200mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液；36mL，71.7mmol)3小时。该混合物用EtOAc(300mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而提供11.5g(99％)粗物质，其不需要进一
1
步纯化即可用于下一步骤中。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.86(dd，J＝8.8，6.0，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.5，2H)，7.08-7.05(m，1H)，3.91(s，3H).
1
步纯化即可用于下一步骤中。H NMR(500MHz，CDCl3)：7.86(dd，J＝8.8，6.0，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.5，2H)，7.08-7.05(m，1H)，3.91(s，3H).
[0751]
[0752] B.2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯。在0℃下，向浓发烟H2SO4(8mL)中加入浓发烟HNO3(8mL)，并且将所得混合物放置5分钟。在0℃下，在30分钟时间内，向
2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(9.32g，40mmol)溶液中滴加加入上述酸混合物。使所得混合物升温至室温并且搅拌18小时。将混合物倾倒入冰水中、用EtOAc稀释并且用6N NaOH处理。所得水层用EtOAc(3×300mL)进行提取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-25％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而提供
1
4.9g(43％)标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.61(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝10.0，
1H)，3.91(s，3H).
2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(9.32g，40mmol)溶液中滴加加入上述酸混合物。使所得混合物升温至室温并且搅拌18小时。将混合物倾倒入冰水中、用EtOAc稀释并且用6N NaOH处理。所得水层用EtOAc(3×300mL)进行提取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-25％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而提供
1
4.9g(43％)标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.61(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝10.0，
1H)，3.91(s，3H).
[0753]
[0754] C.2-溴-4-乙氧羰基甲硫烷基-5-硝基-苯甲酸甲酯。向0℃的2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(4.8g，17.3mmol)的CH2Cl2(87mL)溶液中加入Et3N，随后向其中加入巯基乙酸乙酯，并且在室温下将所得混合物搅拌4小时。所得混合物用EtOAc(250mL)稀释、用盐水(50mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-35％EtOAc/己烷)上对所得粗物质1
进行纯化，从而提供5g(77％)标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，7.79(s，
1H)，4.24(q，J＝7.2，2H)，3.96(s，3H)，3.78(s，2H)，1.30(t，J＝7.2，3H).[0755]
进行纯化，从而提供5g(77％)标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，7.79(s，
1H)，4.24(q，J＝7.2，2H)，3.96(s，3H)，3.78(s，2H)，1.30(t，J＝7.2，3H).[0755]
[0756] D.7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯。该化合物根据对实施例J步骤D所述的方法进行制备，从而提供2.26g(94％)粗物质，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，C10H8BrNO3S，300.94；m/z实测值，+ 1
302.1[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，3.91(s，3H)，
3.46(s，2H).
302.1[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，3.91(s，3H)，
3.46(s，2H).
[0757] E.该化合物根据对实施例H步骤A所述的方法进行制备，从而提供0.17g(60％)+ 1标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C9H6BrNO3S，286.93；m/z实测值，285.8[M-H].H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.35(br s，1H)，10.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，3.51(s，
2H).
2H).
[0758] 实施例1
[0759]
[0760] 2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0761] 向2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸(44mg，0.24mmol)和2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(48mg，0.16mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HOBT(1-羟基苯并三唑；33mg，0.24mmol)和EDC(47mg，0.24mmol)。在室温下将上述反应混合物搅拌1.5小时。所得反应混合物用CH3OH稀释并且通过碱性反相HPLC直接进行纯化，从而提供22mg(30％)标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23N5O4，457.18；m/z+ 1
实测值，458.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝9.1，
1H)，6.86(d，J ＝ 8.4，1H)，6.13(d，J ＝ 7.7，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.27-4.24(m，4H)，
4.07(s，3H)，3.19(dd，J＝15.5，5.1，1H)，2.99-2.96(m，2H)，2.66(dd，J＝15.5，7.7，1H)，
2.21-2.16(m，1H)，2.10-2.03(m，1H).
实测值，458.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝9.1，
1H)，6.86(d，J ＝ 8.4，1H)，6.13(d，J ＝ 7.7，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.27-4.24(m，4H)，
4.07(s，3H)，3.19(dd，J＝15.5，5.1，1H)，2.99-2.96(m，2H)，2.66(dd，J＝15.5，7.7，1H)，
2.21-2.16(m，1H)，2.10-2.03(m，1H).
[0762] 实施例2-32中的化合物根据对实施例1所述的方法进行制备，同时其中指出了调整。
[0763] 实施例2
[0764]
[0765] 7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0766] 一旦反应完成，反应混合物用EtOAc(20mL)和1N NaOH(10mL)进行稀释。所得水层用EtOAc(3×20mL)进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而提供64mg(69％)标题化合物。+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22FN5O4，475.17；m/z实测值，476.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.17(d，J＝ 5.0，1H)，
7.62(d，J＝ 7.6，1H)，7.19(d，J ＝9.1，1H)，6.77(dd，J ＝ 14.2，7.4，1H)，6.61(d，J ＝
12.5，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.30-4.28(m，2H)，4.25-4.24(m，2H)，4.09(s，3H)，3.21(dd，J＝15.4，5.1，1H)，3.00(t，J＝6.6，2H)，2.69(dd，J＝15.5，8.0，1H)，2.26-2.20(m，1H)，
2.09-2.02(m，1H).
MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22FN5O4，475.17；m/z实测值，476.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.17(d，J＝ 5.0，1H)，
7.62(d，J＝ 7.6，1H)，7.19(d，J ＝9.1，1H)，6.77(dd，J ＝ 14.2，7.4，1H)，6.61(d，J ＝
12.5，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.30-4.28(m，2H)，4.25-4.24(m，2H)，4.09(s，3H)，3.21(dd，J＝15.4，5.1，1H)，3.00(t，J＝6.6，2H)，2.69(dd，J＝15.5，8.0，1H)，2.26-2.20(m，1H)，
2.09-2.02(m，1H).
[0767] 实施例3
[0768]
[0769] 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英(dioxepine)-7-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
+ 1
+ 1
[0770] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H25N5O4，471.19；m/z实测 值，472.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.15(s，1H)，8.77(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.17(d，J＝5.1，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.96(d，J＝8.3，1H)，6.12(d，J＝7.8，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.27-4.21(m，4H)，4.08(s，3H)，3.19(dd，J ＝ 15.5，5.0，1H)，
2.99-2.97(m，2H)，2.67(dd，J＝15.5，7.5，1H)，2.22-2.17(m，3H)，2.09-2.05(m，1H).[0771] 实施例4
2.99-2.97(m，2H)，2.67(dd，J＝15.5，7.5，1H)，2.22-2.17(m，3H)，2.09-2.05(m，1H).[0771] 实施例4
[0772]
[0773] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0774] HPLC：Rt＝6.29min.MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22N6O3S，486.15；m/z实测值，+ 1487.4[M+H].H NMR(500 MHz，CDCl3)：10.13(s，1H)，9.72(d，J＝ 5.1，1H)，9.22(d，J ＝
9.1，1H)，9.12(d，J＝5.1，1H)，8.96(br s，1H)，8.34(d，J＝1.7，1H)，8.30(d，J＝8.1，1H)，
8.22(dd，J＝8.1，1.7，1H)，8.19(d，J＝9.1，1H)，7.13(d，J＝7.1，1H)，5.56-5.52(m，1H)，
5.03(s，3H)，4.41(s，2H)，4.17(dd，J ＝ 15.5，4.9，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.68-3.63(m，
1H)，3.18-3.12(m，2H).
9.1，1H)，9.12(d，J＝5.1，1H)，8.96(br s，1H)，8.34(d，J＝1.7，1H)，8.30(d，J＝8.1，1H)，
8.22(dd，J＝8.1，1.7，1H)，8.19(d，J＝9.1，1H)，7.13(d，J＝7.1，1H)，5.56-5.52(m，1H)，
5.03(s，3H)，4.41(s，2H)，4.17(dd，J ＝ 15.5，4.9，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.68-3.63(m，
1H)，3.18-3.12(m，2H).
[0775] 实施例5
[0776]
[0777] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0778] 一旦反应完成，将1N NaOH(10mL)加入到反应混合物中，沉淀得到形成。对所得固体进行过滤，用1N HCl、1N NaOH和H2O洗涤。真空干燥，给出42mg(76％)标题化合物。+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21FN6O3S，504.14；m/z实测值，505.3[M+H].HNMR(500MHz，DMSO-d6)：10.66(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.38(d，J＝6.6，1H)，
8.31(d，J ＝ 9.1，1H)，8.08(d，J ＝ 5.1，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.17(d，J ＝ 6.6，1H)，
4.20-4.15(m，1H)，4.04(s，3H)，3.49(s，2H)，3.03(dd，J ＝ 15.4，5.1，1H)，2.92-2.86(m，
1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.60(dd，J＝15.4，9.4，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.92-1.85(m，1H).[0779] 实施例6
MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21FN6O3S，504.14；m/z实测值，505.3[M+H].HNMR(500MHz，DMSO-d6)：10.66(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.38(d，J＝6.6，1H)，
8.31(d，J ＝ 9.1，1H)，8.08(d，J ＝ 5.1，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.17(d，J ＝ 6.6，1H)，
4.20-4.15(m，1H)，4.04(s，3H)，3.49(s，2H)，3.03(dd，J ＝ 15.4，5.1，1H)，2.92-2.86(m，
1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.60(dd，J＝15.4，9.4，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.92-1.85(m，1H).[0779] 实施例6
[0780]
[0781] 7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0782] 所得粗物质在SiO2(0-10％CH3OH/CH2Cl2，然后50-100％EtOAc/己烷)上进+ 1行纯化。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21ClN6O3S，520.11；m/z实测值，521.3[M+H].H NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.72(br s，1H)，9.14(s，1H)，8.77(d，J＝5.0，1H)，8.60(d，J＝
7.7，1H)，8.32(d，J＝9.1，1H)，8.09(d，J＝5.0，1H)，7.48(s，1H)，7.35(d，J＝9.1，1H)，
6.96(s，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.06(s，3H)，3.48(s，2H)，3.04(dd，J ＝ 16.0，5.0，1H)，
2.93-2.88(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.06-2.05(m，1H)，1.91-1.83(m，
1H).
7.7，1H)，8.32(d，J＝9.1，1H)，8.09(d，J＝5.0，1H)，7.48(s，1H)，7.35(d，J＝9.1，1H)，
6.96(s，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.06(s，3H)，3.48(s，2H)，3.04(dd，J ＝ 16.0，5.0，1H)，
2.93-2.88(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.62-2.60(m，1H)，2.06-2.05(m，1H)，1.91-1.83(m，
1H).
[0783] 实施例7
[0784]
[0785] 4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+ 1
[0786] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H20F2N6O2，474.16；m/z实测值，475.3[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：9.43(s，1H)，9.19(s，1H)，8.80(d，J＝5.0，1H)，8.28(d，J＝9.1，1H)，8.19(d，J＝5.1，1H)，7.21(d，J＝9.1，1H)，6.94(d，J＝8.8，1H)，6.89(s，1H)，6.65(dt，J ＝ 9.9，1.8，1H)，6.25(d，J ＝ 7.7，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.10(s，3H)，3.25(dd，J ＝
15.4，5.1，1H)，3.03(dd，J＝6.5，6.5，2H)，2.74(dd，J＝15.3，7.6，1H)，2.29-2.22(m，1H)，
2.16-2.10(m，1H).
15.4，5.1，1H)，3.03(dd，J＝6.5，6.5，2H)，2.74(dd，J＝15.3，7.6，1H)，2.29-2.22(m，1H)，
2.16-2.10(m，1H).
[0787] 实施例8
[0788]
[0789] 1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0790] MS(ESI)：计算的 精确质量，C24H21N7O2，439.18；m/z实测 值，440.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3，含有一滴CD3OD)：9.16(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J ＝ 5.1，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.3 6(br s，2H)，7.26(d，J ＝ 9.1，1H)，
4.50(br s，1H)，4.13(t，3H)，3.25(dd，J＝15.5，5.2，1H)，3.18-3.08(m，2H)，3.04-2.98(m，
1H)，2.84(dd，J＝15.5，8.7，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.19-2.11(m，1H).
4.50(br s，1H)，4.13(t，3H)，3.25(dd，J＝15.5，5.2，1H)，3.18-3.08(m，2H)，3.04-2.98(m，
1H)，2.84(dd，J＝15.5，8.7，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.19-2.11(m，1H).
[0791] 实施例9
[0792]
[0793] 2-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺.
[0794] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H22N6O3，466.18；m/z实测 值，467.3[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.16(s，1H)，9.14(d，J ＝ 3.1，1H)，8.88(s，1H)，8.80(d，J ＝ 5.0，1H)，8.42(d，J＝7.9，1H)，8.28(d，J＝9.1，1H)，8.18(d，J＝5.0，1H)，7.68(d，J＝8.0，
1H)，7.47(d，J ＝ 7.5，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.20(d，J ＝ 9.1，1H)，4.43-4.38(m，1H)，
4.11(s，3H)，3.20(dd，J＝15.4，5.2，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.73(dd，J＝15.4，8.2，1H)，
2.27-2.21(m，1H)，2.12-2.05(m，1H).
1H)，7.47(d，J ＝ 7.5，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.20(d，J ＝ 9.1，1H)，4.43-4.38(m，1H)，
4.11(s，3H)，3.20(dd，J＝15.4，5.2，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.73(dd，J＝15.4，8.2，1H)，
2.27-2.21(m，1H)，2.12-2.05(m，1H).
[0795] 实施例10
[0796]
[0797] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺.
[0798] 在SiO2(0-10％CH3OH/EtOAc)上对所得粗物质进行纯化，从而提供37mg(45％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23N5O2，425.19；m/z实测值，+ 1426.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.07(br s，1H)，8.68(d，J＝5.2，1H)，8.20(d，J＝
9.1，1H)，8.07(d，J ＝ 5.2，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.35-7.30(m，3H)，7.22(d，J ＝ 9.1，
1H)，6.59(d，J＝15.7，1H)，4.32-4.29(m，1H)，4.08(s，3H)，3.11(dd，J＝15.3，5.2，1H)，
3.01-2.91(m，2H)，2.63(dd，J＝15.5，9.1，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.97-1.95(m，1H).[0799] 实施例11
9.1，1H)，8.07(d，J ＝ 5.2，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.35-7.30(m，3H)，7.22(d，J ＝ 9.1，
1H)，6.59(d，J＝15.7，1H)，4.32-4.29(m，1H)，4.08(s，3H)，3.11(dd，J＝15.3，5.2，1H)，
3.01-2.91(m，2H)，2.63(dd，J＝15.5，9.1，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.97-1.95(m，1H).[0799] 实施例11
[0800]
[0801] 3-(3，5-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[0802] 将反应混合物搅拌过夜而不是1.5小时。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21F2N5O2，+ 1461.17；m/z实测值，462.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.74(d，J＝5.1，
1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.55(d，J＝15.5，1H)，7.18(d，J＝9.1，
1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，6.42(d，J ＝ 15.5，1H)，6.02(d，J ＝ 7.9，1H)，
4.55-4.51(m，1H)，4.06(s，3H)，3.14(dd，J＝15.3，4.7，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.66(dd，J＝15.6，6.8，1H)，2.16-2.03(m，2H).
1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.55(d，J＝15.5，1H)，7.18(d，J＝9.1，
1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，6.42(d，J ＝ 15.5，1H)，6.02(d，J ＝ 7.9，1H)，
4.55-4.51(m，1H)，4.06(s，3H)，3.14(dd，J＝15.3，4.7，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.66(dd，J＝15.6，6.8，1H)，2.16-2.03(m，2H).
[0803] 实施例12
[0804]
[0805] 3-(3-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[0806] 将反应混合物搅拌过夜而不是1.5小时。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22ClN5O2，+ 1459.15；m/z实测值，460.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3，含有一滴CD3OD)：9.09(s，1H)，
8.73(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.12(d，J＝5.1，1H)，7.55(d，J＝9.3，1H)，
7.50(br s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝9.1，1H)，6.53(d，J ＝
15.7，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.09(s，3H)，3.15(dd，J＝15.4，5.2，1H)，3.03-2.93(m，2H)，
2.66(dd，J＝15.6，8.0，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.07-2.01(m，1H).
8.73(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.12(d，J＝5.1，1H)，7.55(d，J＝9.3，1H)，
7.50(br s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝9.1，1H)，6.53(d，J ＝
15.7，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.09(s，3H)，3.15(dd，J＝15.4，5.2，1H)，3.03-2.93(m，2H)，
2.66(dd，J＝15.6，8.0，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.07-2.01(m，1H).
[0807] 实施例13
[0808]
[0809] 3-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[0810] 将反应混合物搅拌过夜而不是1.5小时。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22FN5O2，+ 1443.18；m/z实测值，444.3[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3，具有CD3OD液滴)：9.12(s，1H)，
8.74(d，J＝5.4，1H)，8.26(d，J＝9.0，1H)，8.13(d，J＝5.4，1H)，7.58(d，J＝15.6，1H)，
7.54-7.51(m，2H)，7.25(d，J ＝ 9.0，1H)，7.07(t，J ＝ 8.4，2H)，6.46(d，J ＝ 15.6，1H)，
4.43-4.41(m，1H)，4.11(s，3H)，3.16(dd，J＝15.0，4.8，1H)，3.01-2.97(m，2H)，2.67(dd，J＝15.6，8.4，1H)，2.19-2.18(m，1H)，2.03-2.02(m，1H).
8.74(d，J＝5.4，1H)，8.26(d，J＝9.0，1H)，8.13(d，J＝5.4，1H)，7.58(d，J＝15.6，1H)，
7.54-7.51(m，2H)，7.25(d，J ＝ 9.0，1H)，7.07(t，J ＝ 8.4，2H)，6.46(d，J ＝ 15.6，1H)，
4.43-4.41(m，1H)，4.11(s，3H)，3.16(dd，J＝15.0，4.8，1H)，3.01-2.97(m，2H)，2.67(dd，J＝15.6，8.4，1H)，2.19-2.18(m，1H)，2.03-2.02(m，1H).
[0811] 实施例14
[0812]
[0813] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-(3-硝基-苯基)-丙烯酰胺.
[0814] 将反应混合物搅拌过夜而不是1.5小时。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22N6O4，+ 1470.17；m/z实测值，471.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3，含有一滴CD3OD)：9.11(s，1H)，
8.73(d，J＝4.9，1H)，8.39(br s，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，8.12(d，J＝5.1，1H)，7.83(d，J＝3.9，1H)，7.66(d，J＝15.7，1H)，7.58(t，J＝8.0，1H)，7.24(d，J＝9.1，1H)，6.71(d，J＝15.8，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.10(s，3H)，3.17(dd，J＝15.7，
5.1，1H)，3.05-2.94(m，2H)，2.24-2.21(m，1H)，2.07-1.99(m，1H).
8.73(d，J＝4.9，1H)，8.39(br s，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，8.12(d，J＝5.1，1H)，7.83(d，J＝3.9，1H)，7.66(d，J＝15.7，1H)，7.58(t，J＝8.0，1H)，7.24(d，J＝9.1，1H)，6.71(d，J＝15.8，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.10(s，3H)，3.17(dd，J＝15.7，
5.1，1H)，3.05-2.94(m，2H)，2.24-2.21(m，1H)，2.07-1.99(m，1H).
[0815] 实施例15
[0816]
[0817] 6-[2-(6-甲 氧 基-[1，5] 萘 啶 -4- 基)-4，5，7，8- 四 氢-2H-1，2，6- 三 氮杂-薁-6-羰基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[0818] HPLC：Rt＝5.85min.MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22N6O3S，486.15；m/z实测值，+ 1487.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.25-9.15(m，1H)，8.79-8.75(m，1H)，8.28(d，J ＝
9.0，1H)，8.22-8.12(m，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.20(d，J ＝ 9.1，1H)，
7.08(dd，J ＝ 7.9，1.6，1H)，6.92(d，J ＝ 1.6，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.99-3.82(m，2H)，
3.69-3.60(m，2H)，3.47(s，2H)，3.25-3.21(m，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.78-2.70(m，1H).[0819] 实施例16
9.0，1H)，8.22-8.12(m，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.20(d，J ＝ 9.1，1H)，
7.08(dd，J ＝ 7.9，1.6，1H)，6.92(d，J ＝ 1.6，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.99-3.82(m，2H)，
3.69-3.60(m，2H)，3.47(s，2H)，3.25-3.21(m，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.78-2.70(m，1H).[0819] 实施例16
[0820]
[0821] 2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0822] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H24N4O4，456.18；m/z实测 值，457.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J＝2.8，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.36(d，J＝4.7，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.91(d，J ＝ 8.4，1H)，6.11(d，J ＝ 7.8，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.33-4.27(m，4H)，3.91(s，3H)，3.21(dd，J＝15.5，5.1，1H)，3.03-3.00(m，2H)，2.67(dd，J＝15.5，7.9，1H)，2.27-2.20(m，
1H)，2.12-2.03(m，1H).
1H)，2.12-2.03(m，1H).
[0823] 实施例17
[0824]
[0825] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0826] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H23N5O3S，485.15；m/z实测值，486.8[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.01(d，J＝5.6，1H)，8.39(d，J＝9.4，1H)，8.13(d，J＝2.5，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.3 8-7.29(m，3H)，6.17(d，J ＝ 7.6，1H)，
4.55-4.53(m，1H)，3.97(s，3H)，3.46(s，2H)，3.27(dd，J ＝ 15.7，5.7，1H)，3.06-3.03(m，
2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.30-2.27(m，1H)，2.10-2.05(m，1H).
4.55-4.53(m，1H)，3.97(s，3H)，3.46(s，2H)，3.27(dd，J ＝ 15.7，5.7，1H)，3.06-3.03(m，
2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.30-2.27(m，1H)，2.10-2.05(m，1H).
[0827] 实施例18
[0828]
[0829] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0830] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22FN5O3S，503.14；m/z实测值，504.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.59(s，1H)，8.80(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，8.01(d，J＝7.0，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝2.8，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.37(d，J＝4.7，
1H)，7.09(d，J＝11.5，1H)，7.00(dd，J＝14.7，7.8，1H)，4.80-4.76(m，1H)，3.91(s，3H)，
3.46(s，2H)，3.26(dd，J＝15.7，5.0，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.76(dd，J＝15.7，7.3，1H)，
2.30-2.25(m，1H)，2.18-2.09(m，1H).
1H)，7.09(d，J＝11.5，1H)，7.00(dd，J＝14.7，7.8，1H)，4.80-4.76(m，1H)，3.91(s，3H)，
3.46(s，2H)，3.26(dd，J＝15.7，5.0，1H)，3.12-2.96(m，2H)，2.76(dd，J＝15.7，7.3，1H)，
2.30-2.25(m，1H)，2.18-2.09(m，1H).
[0831] 实施例19
[0832]
[0833] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0834] 该化合物是提供实施例18的反应的副产品。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C26H22FN5O3S，503.14；m/z实 测 值，504.5[M+H].HNMR(400MHz，CDCl3)：8.85(d，J＝ 4.6，
1H)，8.82(s，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝6.9，1H)，7.67(s，1H)，7.43(dd，J＝
9.2，2.8，1H)，7.31(d，J＝4.6，1H)，7.11(d，J＝11.5，1H)，7.07(d，J＝2.8，1H)，6.90(dd，J＝ 14.6，7.9，1H)，4.74-4.70(m，1H)，3.84(s，3H)，3.46(s，2H)，3.18(dd，J＝ 15.6，5.1，
1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.73-2.57(m，2H)，2.19-2.16(m1H)，2.06-1.99(m，1H).[0835] 实施例20
1H)，8.82(s，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝6.9，1H)，7.67(s，1H)，7.43(dd，J＝
9.2，2.8，1H)，7.31(d，J＝4.6，1H)，7.11(d，J＝11.5，1H)，7.07(d，J＝2.8，1H)，6.90(dd，J＝ 14.6，7.9，1H)，4.74-4.70(m，1H)，3.84(s，3H)，3.46(s，2H)，3.18(dd，J＝ 15.6，5.1，
1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.73-2.57(m，2H)，2.19-2.16(m1H)，2.06-1.99(m，1H).[0835] 实施例20
[0836]
[0837] 7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0838] 所得粗物质在SiO2(O-10％CH3OH/CH2Cl2，然后50-100％EtOAc/己烷)上进+ 1行纯化。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22ClN5O3S，519.11；m/z实测值，520.3[M+H].H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.79(d，J＝4.7，1H)，8.07(d，J＝9.2，1H)，7.80(s，1H)，7.68(s，
1H)，7.62(d，J ＝ 2.8，1H)，7.43(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.36(s，1H)，7.34-7.33(m，2H)，
6.59(d，J＝7.9，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.44(s，2H)，3.20(dd，J＝15.6，4.8，
1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.75(dd，J＝15.7，7.1，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.17-2.13(m，1H).[0839] 实施例21
1H)，7.62(d，J ＝ 2.8，1H)，7.43(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.36(s，1H)，7.34-7.33(m，2H)，
6.59(d，J＝7.9，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.44(s，2H)，3.20(dd，J＝15.6，4.8，
1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.75(dd，J＝15.7，7.1，1H)，2.27-2.22(m，1H)，2.17-2.13(m，1H).[0839] 实施例21
[0840]
[0841] 1H-吲哚-2- 羧酸[2-(6-甲 氧基 -喹啉-4-基 )-4，5，6，7-四氢-2H- 吲唑-5-基]-酰胺.
[0842] MS(ESI)：计算的 精确质量，C25H23N5O2，437.19；m/z实测 值，438.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.37(s，1H)，8.80(d，J ＝ 4.7，1H)，8.08(d，J ＝ 9.2，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35(d，J ＝ 4.7，1H)，7.29(dd，J ＝ 7.1，1.0，1H)，
7.14(dd，J＝7.2，0.9，1H)，6.87(d，J＝1.3，1H)，6.3 1(d，J＝7.9，1H)，4.64-4.61(m，
1H)，3.91(s，3H)，3.24(dd，J＝15.5，5.2，1H)，3.05(dd，J＝6.7，6.7，2H)，2.72(dd，J＝
15.6，8.1，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.15-2.07(m，1H).
7.14(dd，J＝7.2，0.9，1H)，6.87(d，J＝1.3，1H)，6.3 1(d，J＝7.9，1H)，4.64-4.61(m，
1H)，3.91(s，3H)，3.24(dd，J＝15.5，5.2，1H)，3.05(dd，J＝6.7，6.7，2H)，2.72(dd，J＝
15.6，8.1，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.15-2.07(m，1H).
[0843] 实施例22
[0844]
[0845] 4，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0846] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H21F2N5O2，473.17；m/z实测值，474.3[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.77(s，1H)，8.81(d，J ＝ 4.7，1H)，8.09(d，J ＝ 9.2，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝ 2.7，1H)，7.44(dd，J＝ 9.2，2.8，1H)，7.37(d，J＝ 4.7，1H)，6.96(d，J＝ 8.7，1H)，6.93(d，J ＝ 2.0，1H)，6.66(dt，J ＝ 10.0，1.9，1H)，6.31(d，J ＝ 8.0，1H)，
4.63-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝15.5，5.1，1H)，3.06(dd，J＝6.6，6.6，2H)，
2.74(dd，J＝15.5，8.1，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.16-2.10(m，1H).
4.63-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝15.5，5.1，1H)，3.06(dd，J＝6.6，6.6，2H)，
2.74(dd，J＝15.5，8.1，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.16-2.10(m，1H).
[0847] 实施例23
[0848]
[0849] 苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0850] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22N4O2S，454.15；m/z实测值，455.3[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J ＝ 4.7，1H)，8.08(d，J ＝ 9.2，1H)，7.85(dd，J ＝ 16.8，7.9，1H)，7.80(s，2H)，7.69(s，1H)，7.66(dd，J＝2.7，2.7，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.36(d，J＝ 4.7，1H)，6.29(d，J＝ 7.7，1H)，4.62-4.56(m，1H)，3.91(s，3H)，3.25(dd，J＝ 15.4，
5.1，1H)，3.04(dd，J ＝ 6.3，6.3，2H)，2.73(dd，J ＝ 15.5，8.1，1H)，2.31-2.27(m，1H)，
2.15-2.09(m，1H).
5.1，1H)，3.04(dd，J ＝ 6.3，6.3，2H)，2.73(dd，J ＝ 15.5，8.1，1H)，2.31-2.27(m，1H)，
2.15-2.09(m，1H).
[0851] 实施例24
[0852]
[0853] 4-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0854] 将反应混合物搅拌过夜而不是1.5小时。MS(ESI)： 计算的精确质量，+ 1
C26H21FN4O2S，472.14；m/z实测值，473.3[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，
1H)，8.08(d，J＝ 9.2，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(d，J ＝ 2.7，1H)，7.63(d，J ＝
7.6，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.36(d，J＝4.7，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7，1H)，6.37(d，J＝7.7，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.91(s，3H)，3.26(dd，J＝15.5，
5.1，1H)，3.04(dd，J ＝ 6.3，6.3，2H)，2.74(dd，J ＝ 15.5，8.2，1H)，2.31-2.28(m，1H)，
2.16-2.09(m，1H).
C26H21FN4O2S，472.14；m/z实测值，473.3[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，
1H)，8.08(d，J＝ 9.2，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(d，J ＝ 2.7，1H)，7.63(d，J ＝
7.6，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.36(d，J＝4.7，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7，1H)，6.37(d，J＝7.7，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.91(s，3H)，3.26(dd，J＝15.5，
5.1，1H)，3.04(dd，J ＝ 6.3，6.3，2H)，2.74(dd，J ＝ 15.5，8.2，1H)，2.31-2.28(m，1H)，
2.16-2.09(m，1H).
[0855] 实施例25
[0856]
[0857] 苯并呋喃-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[0858] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H22N4O3，438.17；m/z实测 值，439.3[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.81(d，J＝4.7，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，7.71(s，1H)，7.69(d，J＝7.7，1H)，7.67(d，J＝2.7，1H)，7.52-7.51(m，2H)，7.45-7.42(m 2H)，7.38(d，J＝4.7，1H)，
7.31(dd，J＝7.8，7.8，1H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，4.63-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.25(dd，J ＝ 15.5，5.2，1H)，3.09-3.03(m，2H)，2.76(dd，J ＝ 15.5，8.3，1H)，2.33-2.28(m，1H)，
2.16-2.10(m，1H).
7.31(dd，J＝7.8，7.8，1H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，4.63-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.25(dd，J ＝ 15.5，5.2，1H)，3.09-3.03(m，2H)，2.76(dd，J ＝ 15.5，8.3，1H)，2.33-2.28(m，1H)，
2.16-2.10(m，1H).
[0859] 实施例26
[0860]
[0861] 2-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-2-氧代-乙酰胺.
[0862] MS(ESI)：计算的 精确质量，C27H23N5O3，465.18；m/z实测 值，466.3[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.21(s，1H)，9.14(d，J＝3.0，1H)，8.81(d，J＝4.7，1H)，8.42(d，J＝7.3，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝2.7，1 H)，7.46-7.43(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，4.47-4.41(m，1H)，3.93(s，3H)，3.19(dd，J ＝ 1 5.5，5.1，1H)，
3.06-3.00(m，2H)，2.74(dd，J＝15.5，7.9，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.14-2.08(m，1H).[0863] 实施例27
3.06-3.00(m，2H)，2.74(dd，J＝15.5，7.9，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.14-2.08(m，1H).[0863] 实施例27
[0864]
[0865] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]-酰胺.
[0866] 所得粗物质通过超临界流体色谱法进行纯化，从而提供标题化合物。MS(ESI)：+ 1
计算的精确质量，C26H23N5O3S，485.15；m/z实测值，486.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.79(d，J＝4.7，1H)，8.73(br s，1H)，8.07(d，J＝9.3，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝2.8，
1H)，7.53(s，1H)，7.42(dd，J ＝ 2.8，9.3，1H)，7.36-7.30(m，3H)，6.33(d，J ＝ 7.9，1H)，
4.68-4.65(m，1H)，3.89(s，3H)，3.35(dd，J ＝ 5.3，16.1，1H)，3.44(s，2H)，2.91-2.80(m，
3H)，2.24-2.20(m，1H)，2.02-1.93(m，1H).
计算的精确质量，C26H23N5O3S，485.15；m/z实测值，486.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.79(d，J＝4.7，1H)，8.73(br s，1H)，8.07(d，J＝9.3，1H)，7.67(s，1H)，7.65(d，J＝2.8，
1H)，7.53(s，1H)，7.42(dd，J ＝ 2.8，9.3，1H)，7.36-7.30(m，3H)，6.33(d，J ＝ 7.9，1H)，
4.68-4.65(m，1H)，3.89(s，3H)，3.35(dd，J ＝ 5.3，16.1，1H)，3.44(s，2H)，2.91-2.80(m，
3H)，2.24-2.20(m，1H)，2.02-1.93(m，1H).
[0867] 实施例28
[0868]
[0869] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基]-酰胺.
[0870] 所得粗物质通过超临界流体色谱法进行纯化，从而提供标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22FN5O3S，503.14；m/z实测值，504.8[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：
8.95(s，1H)，8.80(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.89(d，J＝6.8，1H)，7.69(s，
1H)，7.67(d，J＝ 2.8，1H)，7.43(dd，J＝ 9.2，2.8，1H)，7.35(d，J＝ 4.7，1H)，7.11(d，J＝ 11.4，1H)，6.94(dd，J ＝ 14.7，7.9，1H)，4.82-4.79(m，1H)，3.91(s，3H)，3.46(s，2H)，
3.3 6(dd，J ＝ 16.1，5.3，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.26-2.23(m，1H)，
2.04-1.97(m，1H).
8.95(s，1H)，8.80(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.89(d，J＝6.8，1H)，7.69(s，
1H)，7.67(d，J＝ 2.8，1H)，7.43(dd，J＝ 9.2，2.8，1H)，7.35(d，J＝ 4.7，1H)，7.11(d，J＝ 11.4，1H)，6.94(dd，J ＝ 14.7，7.9，1H)，4.82-4.79(m，1H)，3.91(s，3H)，3.46(s，2H)，
3.3 6(dd，J ＝ 16.1，5.3，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.26-2.23(m，1H)，
2.04-1.97(m，1H).
[0871] 实施例29
[0872]
[0873] N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-苯基-丙烯酰胺.+ 1
[0874] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H24N4O2，424.19；m/z实测 值，425.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，J ＝ 4.7，1H)，8.08(d，J ＝ 9.2，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.52-7.49(m，2H)，7.43(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.38-7.33(m，4H)，6.44(d，J ＝ 15.6，
1H)，5.91(d，J ＝ 7.9，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.91(s，3H)，3.18(dd，J ＝ 15.6，5.1，1H)，
3.02-2.99(m，2H)，2.66(dd，J＝15.6，7.6，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.12-2.02(m，1H).[0875] 实施例30
1H)，5.91(d，J ＝ 7.9，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.91(s，3H)，3.18(dd，J ＝ 15.6，5.1，1H)，
3.02-2.99(m，2H)，2.66(dd，J＝15.6，7.6，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.12-2.02(m，1H).[0875] 实施例30
[0876]
[0877] N-[2-(6-甲氧基 -喹啉-4-基)-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基 ]-3-噻吩-2-基-丙烯酰胺.+ 1
[0878] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22N4O2S，430.15；m/z实测值，431.3[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.80(d，J＝15.2，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.43(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.35(d，J ＝ 4.7，1H)，7.32(d，J ＝ 5.1，
1H)，7.23(d，J ＝ 3.6，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.22(d，J ＝ 15.2，1H)，5.72(d，J ＝ 7.9，
1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.92(s，3H)，3.17(dd，J ＝ 15.5，5.2，1H)，3.03-2.96(m，2H)，
2.67-2.62(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.09-2.03(m，1H).
1H)，7.23(d，J ＝ 3.6，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.22(d，J ＝ 15.2，1H)，5.72(d，J ＝ 7.9，
1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.92(s，3H)，3.17(dd，J ＝ 15.5，5.2，1H)，3.03-2.96(m，2H)，
2.67-2.62(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.09-2.03(m，1H).
[0879] 实施例31
[0880]
[0881] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺.
[0882] HPLC：Rt＝8.00min.MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21N5O2S，455.14；m/z实测值，456.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.96(dd，J ＝ 4.1，1.6，1H)，8.48(s，1H)，8.24(dd，J ＝ 8.3，1.6，1H)，8.14(d，J ＝ 7.5，1H)，7.76(d，J ＝ 8.1，1H)，7.62(t，J ＝ 7.8，1H)，
7.47(dd，J＝4.1，4.1，1H)，7.38(d，J＝1.4，1H)，7.34-7.29(m，2H)，6.30(d，J＝7.9，1H)，
4.62-4.60(m，1H)，3.43(s，2H)，3.38(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.99-2.93(m，2H)，2.74(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.15-2.12(m，2H).
7.47(dd，J＝4.1，4.1，1H)，7.38(d，J＝1.4，1H)，7.34-7.29(m，2H)，6.30(d，J＝7.9，1H)，
4.62-4.60(m，1H)，3.43(s，2H)，3.38(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.99-2.93(m，2H)，2.74(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.15-2.12(m，2H).
[0883] 实施例32
[0884]
[0885] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-喹啉-8-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺.
[0886] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H20FN5O2S，473.13；m/z实测值474.3[M+H]+.1H NMR：8.96(dd，J＝3.6，1.8，1H)，8.51(br s，1H)，8.48(br s，1H)，8.23(dd，J＝8.3，1.8，1H)，
8.16(dd，J ＝ 7.6，1.4，1H)，7.75-7.76(m，1H)，7.74(br s，1H)，7.62(t，J ＝ 7.9，1H)，
7.47(q，J＝4.2，1H)，7.08(d，J＝11.3，1H)，6.89(dd，J＝13.3，7.7，1H)，4.67(br s，1H)，
3.45(s，2H)，3.21(dd，J＝15.5，5.1，1H)，2.93-3.07(m，2H)，2.76(dd，J＝15.4，7.1，1H)，
2.25-2.19(m，1H)，2.1 3-2.06(m，1H).
8.16(dd，J ＝ 7.6，1.4，1H)，7.75-7.76(m，1H)，7.74(br s，1H)，7.62(t，J ＝ 7.9，1H)，
7.47(q，J＝4.2，1H)，7.08(d，J＝11.3，1H)，6.89(dd，J＝13.3，7.7，1H)，4.67(br s，1H)，
3.45(s，2H)，3.21(dd，J＝15.5，5.1，1H)，2.93-3.07(m，2H)，2.76(dd，J＝15.4，7.1，1H)，
2.25-2.19(m，1H)，2.1 3-2.06(m，1H).
[0887] 实施例33
[0888]
[0889] 7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺.
[0890] 向7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(17mg，0.076mmol)、2-萘-1-基-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑 -5-基胺(18mg，0.069mmol)和HOBT(24.0mg，
0.103mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDC(20.0mg，0.103mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用EtOAc(10mL)和1N NaOH(5mL)对反应进行稀释。所得水层用EtOAc(3×10mL)进行提取。合并的有机层1N HCl(10mL)洗涤、用盐水(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过酸性反相HPLC对所得粗产品进行纯化。将标题化合物的TFA盐稀释在CH3OH(10mL)中并且用阴离子交换树脂(550 ，OH)进行稀释。在室温下将该混合物搅拌
20分钟。将上述混合物过滤并且将滤液浓缩，从而提供2.8mg(8％)标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
计算的精确质量，C26H21FN4O2S，472.14；m/z实测值，473.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.76(br s，1H)，7.91-7.84(m，4H)，7.54-7.49(m，5H)，7.11(d，J＝11.4，1H)，6.97-6.92(m，
1H)，4.73-4.71(m，1H)，3.46(s，2H)，3.20(dd，J ＝ 15.5，5.0，1H)，3.08-3.02(m，1H)，
3.00-2.94(m，1H)，2.74(dd，J＝15.5，7.0，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.17-2.11(m，1H).[0891] 实施例34
0.103mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDC(20.0mg，0.103mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用EtOAc(10mL)和1N NaOH(5mL)对反应进行稀释。所得水层用EtOAc(3×10mL)进行提取。合并的有机层1N HCl(10mL)洗涤、用盐水(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过酸性反相HPLC对所得粗产品进行纯化。将标题化合物的TFA盐稀释在CH3OH(10mL)中并且用阴离子交换树脂(550 ，OH)进行稀释。在室温下将该混合物搅拌
20分钟。将上述混合物过滤并且将滤液浓缩，从而提供2.8mg(8％)标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
计算的精确质量，C26H21FN4O2S，472.14；m/z实测值，473.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.76(br s，1H)，7.91-7.84(m，4H)，7.54-7.49(m，5H)，7.11(d，J＝11.4，1H)，6.97-6.92(m，
1H)，4.73-4.71(m，1H)，3.46(s，2H)，3.20(dd，J ＝ 15.5，5.0，1H)，3.08-3.02(m，1H)，
3.00-2.94(m，1H)，2.74(dd，J＝15.5，7.0，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.17-2.11(m，1H).[0891] 实施例34
[0892]
[0893] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸(2-萘-1-基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-酰胺.
[0894] 该化合物根据对实施例3 3所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C26H22N4O2S，454.15；m/z 实 测 值，455.3[M+H].HNMR(500 MHz，CDCl3)： 7.94-7.86(m，
3H)，7.54-7.49(m，6H)，7.33-7.27(m，2H)，6.35-6.31(m，1H)，4.64(br s，1H)，3.43(s，2H)，
3.18(dd，J＝15.7，4.9，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.70(dd，J＝15.6，7.1，1H)，2.25-2.19(m，
1H)，2.14-2.07(m，1H).
3H)，7.54-7.49(m，6H)，7.33-7.27(m，2H)，6.35-6.31(m，1H)，4.64(br s，1H)，3.43(s，2H)，
3.18(dd，J＝15.7，4.9，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.70(dd，J＝15.6，7.1，1H)，2.25-2.19(m，
1H)，2.14-2.07(m，1H).
[0895] 实施例35
[0896]
[0897] 6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄腈.
[0898] 向6-二甲基氨基-2-氟-3-甲酰基-苄腈(69mg，0.36mmol)的CH3OH(7mL)溶液中加入2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(11mg，0.34mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后将NaBH4(19mg，0.50mmol)加入其中，并且在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。上述反应混合物用几滴H2O稀释，并且在减压下将溶剂除去。通过碱性反相对所得粗物质进行纯化，从而提供70mg(44％)标题化合+ 1
物。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26FN7O，471.22；m/z实测值，472.5[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝ 5.1，1H)，
7.38(t，J＝8.7，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.58(d，J＝8.7，1H)，4.75(br s，1H)，4.10(s，
3H)，3.86(s，2H)，3.08(s，6H)，3.02-2.97(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.52(dd，J ＝ 16.6，
9.9，1H)，2.15-2.11(m，1H).
物。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26FN7O，471.22；m/z实测值，472.5[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝ 5.1，1H)，
7.38(t，J＝8.7，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.58(d，J＝8.7，1H)，4.75(br s，1H)，4.10(s，
3H)，3.86(s，2H)，3.08(s，6H)，3.02-2.97(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.52(dd，J ＝ 16.6，
9.9，1H)，2.15-2.11(m，1H).
[0899] 实施例36-43中的化合物根据对实施例35所述的方法进行制备。
[0900] 实施例36
[0901]
[0902] (3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-基甲 基)-[2-(6-甲氧基-[1，5] 萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.+ 1
[0903] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H26N6OS，458.19；m/z实测值，459.5[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.08(s，1H)，8.75(d，J ＝ 5.1，1H)，8.25(d，J ＝ 9.1，1H)，8.14(d，J＝ 5.1，1H)，7.18(d，J＝ 9.1，1H)，6.94(d，J＝ 7.9，1H)，6.60(dd，J＝ 7.9，1.7，1H)，6.50(s，1H)，4.10(s，3H)，3.99(br s，1H)，3.76(s，2H)，3.62-3.61(m，2H)，3.04-2.96(m，
5H)，2.83-2.76(m，1H)，2.53(dd，J＝15.0，8.8，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.88-1.80(m，1H).[0904] 实施例37
5H)，2.83-2.76(m，1H)，2.53(dd，J＝15.0，8.8，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.88-1.80(m，1H).[0904] 实施例37
[0905]
[0906] 苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0907] MS(ESI)：计算的 精确质量，C24H22N5O3，429.18；m/z实测 值，430.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.86(d，J＝1.6，1H)，6.79(dd，J＝7.9，1.6，1H)，6.75(d，J＝ 7.9，1H)，5.93(s，2H)，4.10(s，3H)，3.82(s，2H)，3.08-2.96(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，
2.51(dd，J＝15.3，8.3，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.86-1.79(m，1H).
2.51(dd，J＝15.3，8.3，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.86-1.79(m，1H).
[0908] 实施例38
[0909]
[0910] (2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0911] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H21F2N5O3，465.16；m/z实测值，466.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，7.13(d，J＝1.5，1H)，7.04(dd，J＝8.1，1.5，1H)，6.98(d，J＝8.1，1H)，4.09(s，3H)，3.89(s，2H)，3.06-2.96(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.52(dd，J＝
15.0，8.1，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.34(br s，1H).
15.0，8.1，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.34(br s，1H).
[0912] 实施例39
[0913]
[0914] (4-二甲基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0915] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H28N6O，428.23；m/z实测值，451.8[M+Na]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.08(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.13(d，J＝5.1，1H)，7.22(d，J＝ 8.7，2H)，7.17(d，J＝9.1，1H)，6.70(d，J＝ 8.7，2H)，4.00(s，3H)，3.83(s，2H)，3.11-3.06(m，1H)，3.06-2.96(m，2H)，2.91(s，6H)，2.82-2.75(m，1H)，
2.57-2.53(m，1H)，2.16-2.13(m，2H)，1.87-1.79(m，1H).
2.57-2.53(m，1H)，2.16-2.13(m，2H)，1.87-1.79(m，1H).
[0916] 实施例40
[0917]
[0918] 7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[0919] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23FN6O2S，490.16；m/z实测值，491.7[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：9.07(s，1H)，8.70(d，J＝4.8，1H)，8.23(d，J＝8.6，1H)，8.07(d，J＝4.8，1H)，7.26(d，J＝9.2，1H)，7.05(d，J＝9.2，1H)，6.99(d，J＝6.4，1H)，4.10(s，3H)，
3.88(s，2H)，3.38(s，2H)，3.06-2.95(m，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.50(dd，J ＝ 14.6，8.5，
1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.82-1.77(m，1H).
3.88(s，2H)，3.38(s，2H)，3.06-2.95(m，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.50(dd，J ＝ 14.6，8.5，
1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.82-1.77(m，1H).
[0920] 实施例41
[0921]
[0922] 6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[0923] 使用DMF代替CH3OH。HPLC：Rt＝6.16min.MS(ESI)：计算的精确质量，C25H24N6O2S，+ 1472.17；m/z实测值，473.5[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.76(d，J＝5.0，
1H)，8.26(d，J ＝ 9.1，1H)，8.16(d，J ＝ 5.0，1H)，7.77(br s，1H)，7.27(d，J ＝ 7.9，
1H)，7.19(d，J ＝ 9.1，1H)，7.02(dd，J ＝ 7.9，1.4，1H)，6.86(d，J ＝ 1.4，1H)，4.11(s，
3H)，3.87(s，2H)，3.41(s，2H)，3.01-2.97(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，
2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.82(m，1H).
1H)，8.26(d，J ＝ 9.1，1H)，8.16(d，J ＝ 5.0，1H)，7.77(br s，1H)，7.27(d，J ＝ 7.9，
1H)，7.19(d，J ＝ 9.1，1H)，7.02(dd，J ＝ 7.9，1.4，1H)，6.86(d，J ＝ 1.4，1H)，4.11(s，
3H)，3.87(s，2H)，3.41(s，2H)，3.01-2.97(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，
2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.82(m，1H).
[0924] 实施例42
[0925]
[0926] (2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基 -[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0927] 使用DMF代替CH3OH。HPLC：Rt＝6.85min.MS(ESI)：计算的精确质量，C25H25N5O3，+ 1443.2；m/z实测值，444.6[M+H}.H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.0，
1H)，8.26(d，J ＝ 9.1，1H)，8.14(d，J ＝ 5.0，1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.88(s，1H)，
6.82(s，2H)，4.26(s，4H)，4.41(s，3H)，3.8(s，2H)，3.10-3.00(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，
2.56-2.51(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.80(m，1H).
1H)，8.26(d，J ＝ 9.1，1H)，8.14(d，J ＝ 5.0，1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.88(s，1H)，
6.82(s，2H)，4.26(s，4H)，4.41(s，3H)，3.8(s，2H)，3.10-3.00(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，
2.56-2.51(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.80(m，1H).
[0928] 实施例43
[0929]
[0930] (7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0931] 一旦反应完成，所得反应混合物用EtOAc(3×20mL)提取、用盐水(20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而提供标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H24FN5O3，461.19；m/z实测值，+ 1462.4[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.08(s，1H)，8.75(d，J＝4.9，1H)，8.25(d，J＝9.1，
1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.17(d，J＝9.0，1H)，6.84(d，J＝7.2，1H)，6.56(d，J＝10.5，
1H)，4.24-4.19(m，5H)，4.10(s，3H)，3.85(s，2H)，3.05-2.96(m，3H)，2.8 3-2.76(m，1H)，
2.53-2.49(m，1H)，2.1 4-2.11(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).
1H)，8.14(d，J＝5.1，1H)，7.17(d，J＝9.0，1H)，6.84(d，J＝7.2，1H)，6.56(d，J＝10.5，
1H)，4.24-4.19(m，5H)，4.10(s，3H)，3.85(s，2H)，3.05-2.96(m，3H)，2.8 3-2.76(m，1H)，
2.53-2.49(m，1H)，2.1 4-2.11(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).
[0932] 实施例44
[0933]
[0934] 6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-酮.
[0935] 向3-氧代-3，4- 二氢-2H-吡 啶并[3，2-b][1，4] 嗪-6-甲醛 (153mg，0.858mmol)的DMF(1.36mL)溶液中加入2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(84.4mg，0.286mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后将NaBH4(37.6mg，0.572mmol)加入其中，并且在室温下将所得悬浮液搅拌1小时。所得反应混合物用CH3OH稀释并且将其倾倒入1N NaOH中。将有机层分离、用盐水(4×)洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过碱性反相HPLC对所得粗物质进行纯化，从而提供4.6mg(3.5％)+ 1
标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H23N7O3，457.19；m/z实测值，458.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝
5.1，1H)，7.19(d，J＝8.0，1H)，7.17(d，J＝9.1，1H)，6.95(d，J＝8.0，1H)，4.62(s，2H)，
4.09(s，3H)，3.92(s，2H)，3.09-2.98(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.56(dd，J ＝ 14.6，7.9，
1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.24(s，1H).
标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H23N7O3，457.19；m/z实测值，458.3[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.14(d，J＝
5.1，1H)，7.19(d，J＝8.0，1H)，7.17(d，J＝9.1，1H)，6.95(d，J＝8.0，1H)，4.62(s，2H)，
4.09(s，3H)，3.92(s，2H)，3.09-2.98(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.56(dd，J ＝ 14.6，7.9，
1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.24(s，1H).
[0936] 实施例45
[0937]
[0938] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-丙基)-胺.
[0939] 向搅拌的2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(50mg，0.17mmol)和3-苯基丙醛(20mg，0.2mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中加入NaB(OAc)3H(37mg，0.17mmol)和乙酸(2滴)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将水(5mL)加入其中，并且所得水层用CH2Cl2(3×15mL)进行提取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得粗物质进行纯化，从而给出24mg(36％)为透明油的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H27N5O，+ 1
413.22；m/z实测值，414.5[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.07(s，1H)，8.72-8.70(m，1H)，
8.25-8.23(m，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.30-7.21(m，5H)，7.18-7.16(m，1H)，4.09(s，3H)，
3.06-2.90(m，3H)，2.80-2.68(m，5H)，2.46-2.40(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.93-1.86(m，
2H)，1.77-1.67(m，1H).
413.22；m/z实测值，414.5[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.07(s，1H)，8.72-8.70(m，1H)，
8.25-8.23(m，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.30-7.21(m，5H)，7.18-7.16(m，1H)，4.09(s，3H)，
3.06-2.90(m，3H)，2.80-2.68(m，5H)，2.46-2.40(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.93-1.86(m，
2H)，1.77-1.67(m，1H).
[0940] 实施例46
[0941]
[0942] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺.
[0943] 向2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(50mg，0.17mmol)和反式-肉桂醛(20mg，0.15mmol)的Ti(OiPr)4(0.074mL，0.25mmol)悬浮液中加入CH3OH(1mL)。在室温下将所得悬浮液搅拌3小时。将NaBH4(9.0mg，0.24mmol)加入其中，并且将所得反应混合物另外搅拌10分钟，随后加入3NNaOH(5mL)。所得水层用EtOAc(3×20mL)进行提取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得粗物质进行纯化，从而给出30mg(50％)为透明+ 1
油的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H25N5O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，2H)，7.37(d，J＝7.4，2H)，7.30(d，J＝7.4，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.18(d，J＝
9.1，1H)，6.57(d，J ＝15.9，1H)，6.34(dt，J ＝ 15.9，6.4，1H)，4.10(s，3H)，3.55(d，J ＝
6.4，2H)，3.15-3.11(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.99(t，J ＝ 5.3，1H)，2.86-2.80(m，1H)，
2.53(q，J＝8.5，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.88-1.81(m，1H).
油的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H25N5O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，2H)，7.37(d，J＝7.4，2H)，7.30(d，J＝7.4，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.18(d，J＝
9.1，1H)，6.57(d，J ＝15.9，1H)，6.34(dt，J ＝ 15.9，6.4，1H)，4.10(s，3H)，3.55(d，J ＝
6.4，2H)，3.15-3.11(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.99(t，J ＝ 5.3，1H)，2.86-2.80(m，1H)，
2.53(q，J＝8.5，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.88-1.81(m，1H).
[0944] 实施例47
[0945]
[0946] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-吡啶-3-基-烯丙基)-胺.
[0947] 该化合物根据对实施例35所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H24N6O，412.20；m/z实 测 值，413.4[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.07(s，1H)，8.72(d，J ＝ 5.0，1H)，8.55(d，J ＝ 2.0，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.22(d，J ＝ 9.0，1H)，8.11(d，J ＝ 5.0，1H)，7.66(d，J ＝ 8.0，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.14(d，J ＝ 9.0，1H)，6.53(d，J ＝ 15.0，1H)，6.40-6.37(m，1H)，4.06(s，3H)，3.55(d，J ＝ 5.0，2H)，3.10-3.08(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.82-2.80(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.13-2.12(m，1H)，1.82-1.81(m，
1H).
1H).
[0948] 实施例48
[0949]
[0950] [3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0951] A.3-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙酰胺。向3-(3，4-二氯-苯基)丙酸(30mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HOBT(28mg，0.21mmol)、EDC(40mg，0.2mmol)和2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(50mg，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将水(10mL)加入其中，所得水层用EtOAc(3×30mL)进行提取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)对所得粗产品进行纯化，从而给出黄色油。然后，该油用1N NaOH(3×10mL)洗涤、盐水(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和过滤，从而提供50mg(72％)白色固体。MS(ESI)：
+ 1
计算的精确质量，C25H23Cl2N5O2，495.12；m/z实测值，496.4[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.13(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.34(d，J＝
8.2，1H)，7.31(d，J＝2.0，1H)，7.20(d，J＝9.1，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.0，1H)，5.43(d，J＝ 7.5，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.10(s，3H)，3.05(dd，J＝ 15.6，5.1，1H)，2.97-2.80(m，
4H)，2.5 1-2.41(m，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.96-1.88(m，1H).
+ 1
计算的精确质量，C25H23Cl2N5O2，495.12；m/z实测值，496.4[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：
9.13(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.34(d，J＝
8.2，1H)，7.31(d，J＝2.0，1H)，7.20(d，J＝9.1，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.0，1H)，5.43(d，J＝ 7.5，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.10(s，3H)，3.05(dd，J＝ 15.6，5.1，1H)，2.97-2.80(m，
4H)，2.5 1-2.41(m，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.96-1.88(m，1H).
[0952] B.[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺。在-78℃下，3-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙酰胺(20mg，0.04mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用DIBAL-H(1M THF溶液，0.4mL，0.4mmol)处理30分钟。将上述反应混合物升温至0℃并且将其搅拌20分钟，然后在室温下将其搅拌3小时。对溶液进行再冷却(-78℃)，并且用另外的DIBAL-H(0.4mL，0.4mmol)对其进行处理。在-78℃下将上述溶液搅拌30分钟，随后在0℃下搅拌20分钟。在-30℃下，将饱和酒石酸钠钾溶液(5mL)加入到上述反应混合物中。将反应混合物升温至室温和将其搅拌2小时。将水(10mL)加入其中，并且所得水层用EtOAc(3×30mL)进行提取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得粗物质进行纯化，从而给出10mg(50％)为透明油+ 1的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H25Cl2N5O，481.14；m/z实测值，482.4[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.77(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.16(d，J＝5.1，1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.30(d，J＝2.0，1H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，7.03(dd，J ＝ 8.2，2.0，1H)，4.10(s，3H)，3.04-2.95(m，3H)，2.85-2.74(m，3H)，2.68-2.65(m，2H)，
2.52-2.48(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.87-1.78(m，4H).
2.52-2.48(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.87-1.78(m，4H).
[0953] 实施例49
[0954]
[0955] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-对-甲苯基-丙基)-胺.
[0956] A.N-[2-(6- 甲 氧 基 -[1，5] 萘 啶 -4- 基 )-4，5，6，7- 四 氢 -2H- 吲唑-5-基]-3-对-甲苯基-丙酰胺。该化合物根据实施例48步骤A中所述的方法进行制+ 1备。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H27N5O2，441.22；m/z实测值，442.5[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.77(d，J＝5.1，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝ 5.1，1H)，
7.20(d，J＝9.1，1H)，7.09(s，4H)，5.44(d，J＝7.9，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.09(s，3H)，
3.04(dd，J ＝ 15.6，5.1，1H)，2.96-2.86(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.51-2.45(m，3H)，
2.32-2.29(m，3H)，2.04-2.00(m，1H)，1.93-1.86(m，1H).
7.20(d，J＝9.1，1H)，7.09(s，4H)，5.44(d，J＝7.9，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.09(s，3H)，
3.04(dd，J ＝ 15.6，5.1，1H)，2.96-2.86(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.51-2.45(m，3H)，
2.32-2.29(m，3H)，2.04-2.00(m，1H)，1.93-1.86(m，1H).
[0957] B.[2-(6- 甲 氧 基 -[1，5] 萘 啶 -4- 基 )-4，5，6，7- 四 氢 -2H- 吲唑-5-基]-(3-对-甲苯基-丙基)-胺。在-78℃下，N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-对-甲苯基-丙酰胺(0.020g，0.045mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用DIBAL-H(1M THF溶液，0.45mL，0.45mmol)处理30分钟。将上述反应混合物升温至0℃并且将其搅拌20分钟，然后在室温下将其搅拌1小时。在-30℃下，将饱和酒石酸钠钾溶液(5mL)加入其中。将溶液升温至室温和将其搅拌1小时。将水(10mL)加入其中，并且所得水层用EtOAc(3×30mL)进行提取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得粗物质进行纯化，从而给出10mg(53％)为透明油的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H29N5O，427.24；
+ 1
m/z 实 测 值，428.5[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.77(d，J ＝ 5.1，1H)，
8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，7.09(s，4H)，4.10(s，
3H)，3.03-2.95(m，3H)，2.84-2.76(m，3H)，2.68-2.64(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.31(s，
3H)，2.15-2.13(m，1H)，1.91-1.80(m，4H).
+ 1
m/z 实 测 值，428.5[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.77(d，J ＝ 5.1，1H)，
8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，7.09(s，4H)，4.10(s，
3H)，3.03-2.95(m，3H)，2.84-2.76(m，3H)，2.68-2.64(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.31(s，
3H)，2.15-2.13(m，1H)，1.91-1.80(m，4H).
[0958] 实施例50
[0959]
[0960] (2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0961] 该化合物根据实施例35中所述的方法进行制备，使用DMF而不是CH3OH。HPLC：+ 1
Rt＝6.45min.MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26N4O3，442.5；m/z实测值，443.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，
7.63(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，6.88(s，1H)，6.83(s，
1H)，4.27(s，4H)，3.92，(s，3H)，3.79(s，2H)，3.11-2.78(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，
2.54-2.49(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.83(m，2H).
Rt＝6.45min.MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26N4O3，442.5；m/z实测值，443.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，
7.63(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，6.88(s，1H)，6.83(s，
1H)，4.27(s，4H)，3.92，(s，3H)，3.79(s，2H)，3.11-2.78(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，
2.54-2.49(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.83(m，2H).
[0962] 实施例51
[0963]
[0964] (7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0965] 该化合物根据对实施例43所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C26H25FN4O3，460.19；m/z实测 值，461.4[M+H].HNMR(500 MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.7，
1H)，8.05(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，7.63(s，1H)，7.41(dd，J＝7.0，2.8，1H)，
7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，6.84(d，J ＝ 7.2，1H)，6.60(d，J ＝ 10.4，1H)，4.24-4.20(m，4H)，
3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.07-2.97(m，3H)，2.84-2.78(m，1H)，2.52(dd，J ＝ 15.1，8.2，
1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).
1H)，8.05(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，7.63(s，1H)，7.41(dd，J＝7.0，2.8，1H)，
7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，6.84(d，J ＝ 7.2，1H)，6.60(d，J ＝ 10.4，1H)，4.24-4.20(m，4H)，
3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.07-2.97(m，3H)，2.84-2.78(m，1H)，2.52(dd，J ＝ 15.1，8.2，
1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).
[0966] 实施例52
[0967]
[0968] 6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[0969] 该化合物根据实施例3 5中所述的方法进行制备，使用DMF而不是CH3OH。HPLC：+ 1
Rt＝5.86min.MS(ESI)：计算的精确质量，C26H25N5O2S，471.17；m/z实测值，472.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，7.80(br s，1H)，7.69(d，J＝2.7，1H)，7.64(s，1H)，7.42(dd，J＝9.2，2.7，1H)，7.32(d，J＝4.7，1H)，7.27(d，J＝
7.9，1H)，7.02(dd，J＝7.9，1.5，1H)，6.88(d，J＝1.4，1H)，3.92-3.81(m，5H)，3.42(s，2H)，
3.11-2.98(m，3H)，2.86-2.80(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.18-2.1 5(m，1H)，1.89-1.81(m，
1H).
Rt＝5.86min.MS(ESI)：计算的精确质量，C26H25N5O2S，471.17；m/z实测值，472.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，7.80(br s，1H)，7.69(d，J＝2.7，1H)，7.64(s，1H)，7.42(dd，J＝9.2，2.7，1H)，7.32(d，J＝4.7，1H)，7.27(d，J＝
7.9，1H)，7.02(dd，J＝7.9，1.5，1H)，6.88(d，J＝1.4，1H)，3.92-3.81(m，5H)，3.42(s，2H)，
3.11-2.98(m，3H)，2.86-2.80(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.18-2.1 5(m，1H)，1.89-1.81(m，
1H).
[0970] 实施例53
[0971]
[0972] 7-氟-6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[0973] 该化合物根据实施例3 5中所述的方法进行制备，使用DMF而不是CH3OH。+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C26H24FN5O2S，489.16；m/z实测值，490.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J ＝ 4.7，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.69(d，J ＝ 2.8，1H)，7.65(s，1H)，
7.42(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.33(d，J＝4.7，1H)，7.05(d，J＝9.3，1H)，6.92(d，J＝6.3，
1H)，3.93(s，2H)，3.91(s，3H)，3.42(s，2H)，3.05-3.00(m，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.54(dd，J＝14.4，7.6，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.91-1.82(m，1H).
MS(ESI)：计算的精确质量，C26H24FN5O2S，489.16；m/z实测值，490.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J ＝ 4.7，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.69(d，J ＝ 2.8，1H)，7.65(s，1H)，
7.42(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.33(d，J＝4.7，1H)，7.05(d，J＝9.3，1H)，6.92(d，J＝6.3，
1H)，3.93(s，2H)，3.91(s，3H)，3.42(s，2H)，3.05-3.00(m，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.54(dd，J＝14.4，7.6，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.91-1.82(m，1H).
[0974] 实施例54
[0975]
[0976] 6-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪-3-酮.
[0977] 该化合物根据对实施例44所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C25H24N6O3，456.19；m/z实测值，457.4[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.7，1H)，
8.06(d，J ＝ 9.2，1H)，7.69(d，J ＝ 2.8，1H)，7.63(s，1H)，7.41(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，
7.31(d，J＝4.7，1H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，6.96(d，J＝8.1，1H)，4.63(s，2H)，3.93(s，
2H)，3.89(s，3H)，3.05-3.00(m，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.56(dd，J ＝ 15.0，8.3，1H)，
2.58-2.54(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.66(br s，1H).
8.06(d，J ＝ 9.2，1H)，7.69(d，J ＝ 2.8，1H)，7.63(s，1H)，7.41(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，
7.31(d，J＝4.7，1H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，6.96(d，J＝8.1，1H)，4.63(s，2H)，3.93(s，
2H)，3.89(s，3H)，3.05-3.00(m，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.56(dd，J ＝ 15.0，8.3，1H)，
2.58-2.54(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.66(br s，1H).
[0978] 实施例55
[0979]
[0980] [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-苯基-烯丙基)-胺.
[0981] 向反式-肉桂醛(0.0275mL，0.218mmol)的DMF(0.74mL)溶液中加入2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(45.7mg，0.155mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后将NaBH4(11.7mg，0.31mmol)加入其中，并且在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。所得反应混合物用CH3OH稀释并且通过酸性反相HPLC直接进行纯化，从而提供23.8mg标题化合物的TFA盐。向CH3OH中的该盐中加入阴离子交换树脂(550 ，OH)。在室温下将该混合物搅拌20分钟。将上述混合物过滤并且将滤液浓缩，从而提供13.6mg(21％)标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26N4O，410.21；m/z实+ 1测值，411.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，
7.70(d，J＝2.8，1H)，7.65(s，1H)，7.43-7.20(m，8H)，6.58(d，J＝15.9，1H)，6.36(dt，J＝
15.9，6.4，1H)，3.90(s，3H)，3.57(d，J ＝ 6.1，2H)，3.19-3.1 2(m，1H)，3.07-2.99(m，2H)，
2.89-2.81(m，1 H)，2.53(dd，J＝15.3，8.5，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.90-1.81(m，1H).[0982] 实施例56
7.70(d，J＝2.8，1H)，7.65(s，1H)，7.43-7.20(m，8H)，6.58(d，J＝15.9，1H)，6.36(dt，J＝
15.9，6.4，1H)，3.90(s，3H)，3.57(d，J ＝ 6.1，2H)，3.19-3.1 2(m，1H)，3.07-2.99(m，2H)，
2.89-2.81(m，1 H)，2.53(dd，J＝15.3，8.5，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.90-1.81(m，1H).[0982] 实施例56
[0983]
[0984] [2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺.
[0985] 该化合物根据实施例35中所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C27H28N4O，424.23；m/z实测值，425.4[M+H].HNMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.7，1H)，
8.06(d，J ＝ 9.2，1H)，7.71(d，J ＝ 2.7，1H)，7.65(s，1H)，7.42(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，
7.36-7.26(m，5H)，7.23-7.20(m，1H)，6.51(s，1H)，3.90(s，3H)，3.48(s，2H)，3.13-2.99(m，
3H)，2.89-2.85(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.0，8.3，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.95(s，3H)，
1.88-1.84(m，1H)，1.28-1.25(m，1H).
8.06(d，J ＝ 9.2，1H)，7.71(d，J ＝ 2.7，1H)，7.65(s，1H)，7.42(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，
7.36-7.26(m，5H)，7.23-7.20(m，1H)，6.51(s，1H)，3.90(s，3H)，3.48(s，2H)，3.13-2.99(m，
3H)，2.89-2.85(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.0，8.3，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.95(s，3H)，
1.88-1.84(m，1H)，1.28-1.25(m，1H).
[0986] 实施例57
[0987]
[0988] [3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[0989] 该化合物根据对实施例35所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+ 1C26H25FN4O，428.20；m/z 实 测 值，429.4[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：8.76(d，J ＝ 4.7，
1H)，8.05(d，J ＝ 9.2，1H)，7.68(d，J ＝ 2.8，1H)，7.64(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.2，2.8，
1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.04-6.96(m，2H)，6.53(d，J ＝ 15.9，1H)，6.28-6.23(m，1H)，
3.89(s，3H)，3.54(d，J ＝ 6.4，2H)，3.46(s，1H)，3.14-3.11(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，
2.87-2.82(m，1H)，2.52(dd，J＝15.3，8.5，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).[0990] 实施例58
1H)，8.05(d，J ＝ 9.2，1H)，7.68(d，J ＝ 2.8，1H)，7.64(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.2，2.8，
1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.04-6.96(m，2H)，6.53(d，J ＝ 15.9，1H)，6.28-6.23(m，1H)，
3.89(s，3H)，3.54(d，J ＝ 6.4，2H)，3.46(s，1H)，3.14-3.11(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，
2.87-2.82(m，1H)，2.52(dd，J＝15.3，8.5，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.86-1.81(m，1H).[0990] 实施例58
[0991]
[0992] N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺.
[0993]
[0994] A.2-氯-N-(3，5-二氟-苯基)-乙酰胺。在0℃下，向3，5-二氟苯胺(390mg，3.0mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)，随后向其中加入氯乙酰氯(0.263mL，3.3mmol)，并且使混合物升温至室温34时。上述混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，和所得水层用CH2Cl2(3×25mL)提取、用盐水(25mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(20-60％EtOAc/己烷)上对所得残余物进行纯化，从而
1
提供600mg(97％)为浅黄色固体的标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.27(br s，1H)，
7.20-7.15(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，4.18(s，2H).
1
提供600mg(97％)为浅黄色固体的标题化合物。H NMR(500MHz，CDCl3)：8.27(br s，1H)，
7.20-7.15(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，4.18(s，2H).
[0995] B.向2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(30mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(40mg，0.3mmol)和2-氯-N-(3，5-二氟-苯基)-乙酰胺(20mg，0.1mmol)，并且将所得混合物搅拌15小时。将催化量的NaI加入其中，并且在
50℃下将混合物加热15小时。上述混合物用EtOAc(25mL)稀释、用盐水(4×10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得残余物进行纯化，从而提供
30mg(64％)为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22F2N6O2，464.18；
+ 1
m/z实测值，465.3[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.30(br s，1H)，9.08(s，1H)，8.76(d，J＝
9.2，1H)，8.24(d，J＝5.9，1H)，8.19(d，J＝5.1，1H)，7.15(d，J＝9.1，1H)，6.93-6.87(m，
2H)，6.26(tt，J＝8.9，2.3，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J＝17.7，1H)，3.36(d，J＝17.7，
1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.62(dd，J＝15.7，5.7，1H)，
2.12-2.08(m，1H)，2.00-1.96(m，1H).
50℃下将混合物加热15小时。上述混合物用EtOAc(25mL)稀释、用盐水(4×10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。在SiO2(0-5％CH3OH/CH2Cl2)上对所得残余物进行纯化，从而提供
30mg(64％)为浅黄色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22F2N6O2，464.18；
+ 1
m/z实测值，465.3[M+H].HNMR(500MHz，CDCl3)：9.30(br s，1H)，9.08(s，1H)，8.76(d，J＝
9.2，1H)，8.24(d，J＝5.9，1H)，8.19(d，J＝5.1，1H)，7.15(d，J＝9.1，1H)，6.93-6.87(m，
2H)，6.26(tt，J＝8.9，2.3，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J＝17.7，1H)，3.36(d，J＝17.7，
1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.62(dd，J＝15.7，5.7，1H)，
2.12-2.08(m，1H)，2.00-1.96(m，1H).
[0996] 实施例59-62中的化合物根据实施例58中所述的方法进行制备。
[0997] 实施例59
[0998]
[0999] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-N-苯基-乙酰胺.
[1000] MS(ESI)：计算的 精确质量，C24H24N6O2，428.20；m/z实测 值，429.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.19(br s，1H)，9.06(s，1H)，8.78(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝9.1，1H)，8.19(d，J＝5.1，1H)，7.35(d，J＝5.6，2H)，7.14(d，J＝9.1，1H)，7.05(t，J＝5.6，
2H)，6.86(t，J ＝ 8.5，1H)，3.91(s，3H)，3.59(d，J ＝ 17.5，1H)，3.36(d，J ＝ 17.5，1H)，
3.22-3.20(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.6，6.3，1H)，
2.14-2.08(m，1H)，1.99-1.93(m，1H).
2H)，6.86(t，J ＝ 8.5，1H)，3.91(s，3H)，3.59(d，J ＝ 17.5，1H)，3.36(d，J ＝ 17.5，1H)，
3.22-3.20(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.6，6.3，1H)，
2.14-2.08(m，1H)，1.99-1.93(m，1H).
[1001] 实施例60
[1002]
[1003] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基 氨基]-N-对-甲苯基-乙酰胺.
[1004] MS(ESI)：计算的 精确质量，C25H26N6O2，442.21；m/z实测 值，443.4[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，9.06(s，1H)，8.78(d，J ＝ 5.1，1H)，8.25(d，J ＝ 9.1，1H)，8.19(d，J ＝ 5.1，1H)，7.22(d，J ＝ 8.4，2H)，7.14(d，J ＝ 9.1，1H)，6.81(d，J ＝
8.3，2H)，3.89(s，3H)，3.58(d，J ＝ 17.4，1H)，3.36(d，J ＝ 17.4，1H)，3.24-3.20(m，1H)，
3.09-3.03(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.7，6.2，1H)，2.15-2.10(m，4H)，
2.00-1.93(m，1H).
8.3，2H)，3.89(s，3H)，3.58(d，J ＝ 17.4，1H)，3.36(d，J ＝ 17.4，1H)，3.24-3.20(m，1H)，
3.09-3.03(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.7，6.2，1H)，2.15-2.10(m，4H)，
2.00-1.93(m，1H).
[1005] 实施例61
[1006]
[1007] N-(3，5-二氟-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺.
[1008] 通过碱性反相HPLC对所得粗物质进行纯化，从而提供30mg(31％)为白色固体的+ 1标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23F2N5O2，463.18；m/z实测值，464.8[M+H].H NMR(400MHz，CDCl3)：9.44(br s，1H)，8.78(d，J＝4.8，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.66(d，J ＝ 2.7，1H)，7.64(s，1H)，7.43(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.27(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，
6.51(tt，J＝8.9，2.3，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J＝17.6，1H)，3.46(d，J＝17.6，1H)，
3.21-2.92(m，4H)，2.61(dd，J＝15.6，7.0，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.95-1.86(m，1H).[1009] 实施例62
6.51(tt，J＝8.9，2.3，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J＝17.6，1H)，3.46(d，J＝17.6，1H)，
3.21-2.92(m，4H)，2.61(dd，J＝15.6，7.0，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.95-1.86(m，1H).[1009] 实施例62
[1010]
[1011] N-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺.
[1012] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23Cl2N5O2，495.12；m/z实测值，496.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.7，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.74(t，J＝2.6，1H)，7.67(d，J＝2.8，1H)，7.62(s，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.24(s，2H)，7.20(d，J＝
4.7，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J ＝ 17.5，1H)，3.45(d，J ＝ 17.5，1H)，3.22-3.21(m，1H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.97-2.90(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.6，6.84，1H)，2.17-2.15(m，1H)，
1.97-1.95(m，1H).
4.7，1H)，3.89(s，3H)，3.59(d，J ＝ 17.5，1H)，3.45(d，J ＝ 17.5，1H)，3.22-3.21(m，1H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.97-2.90(m，2H)，2.62(dd，J ＝ 15.6，6.84，1H)，2.17-2.15(m，1H)，
1.97-1.95(m，1H).
[1013] 实施例63
[1014]
[1015] 6-{2-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮.
[1016] 向2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(50mg，0.2mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮(0.05g，0.22mmol)和Et3N(0.033mL，0.22mmol)。将上述反应加热至50℃并且将其搅拌12小时。通过碱性反相HPLC直接对所得粗物质进行纯化，从而提供0.8mg(10％)标题化合物。HPLC：
Rt＝5.50min.MS(ESI)：计算的精确质量，C27H25N5O4，483.19；m/z实测值，484.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78(d，J ＝ 4.7，1H)，8.06(d，J ＝ 9.1，1H)，7.69-7.61(m，3H)，
7.42(d，J ＝ 2.6，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.1，2.6，1H)，7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，7.04(d，J ＝
8.9，1H)，4.70(s，2H)，4.21(s，1H)，3.89(s，3H)，3.11-2.80(m，5H)，2.62-2.58(m，1H)，
2.26-2.17(m，1H)，1.93-1.86(m，1H).
Rt＝5.50min.MS(ESI)：计算的精确质量，C27H25N5O4，483.19；m/z实测值，484.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78(d，J ＝ 4.7，1H)，8.06(d，J ＝ 9.1，1H)，7.69-7.61(m，3H)，
7.42(d，J ＝ 2.6，1H)，7.40(dd，J ＝ 9.1，2.6，1H)，7.32(d，J ＝ 4.7，1H)，7.04(d，J ＝
8.9，1H)，4.70(s，2H)，4.21(s，1H)，3.89(s，3H)，3.11-2.80(m，5H)，2.62-2.58(m，1H)，
2.26-2.17(m，1H)，1.93-1.86(m，1H).
[1017] 实施例64
[1018]
[1019] 6-{2-[2-(6-甲 氧基 -喹 啉-4-基)-2，4，6，7-四 氢- 吡唑 并[4，3-c] 吡啶-5-基]-乙酰基}-4H-苯并[1，4] 嗪-3-酮.
[1020] 该化合物根据对实施例63所述的方法进行制备。HPLC：Rt＝5.49min.MS(ESI)：+ 1
计算的精确质量，C26H23N5O4，469.18；m/z实测值，470.5[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.93-8.89(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.95(s，1H)，7.59-7.32(m，5H)，7.03-7.01(m，
1H)，4.90(s，1H)，4.66-4.63(m，4H)，3.94(s，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，
3.37-3.34(m，2H).
计算的精确质量，C26H23N5O4，469.18；m/z实测值，470.5[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：
8.93-8.89(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.95(s，1H)，7.59-7.32(m，5H)，7.03-7.01(m，
1H)，4.90(s，1H)，4.66-4.63(m，4H)，3.94(s，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，
3.37-3.34(m，2H).
[1021] 实施例65
[1022]
[1023] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺.
[1024] A.[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(104mg，0.260mmol)的DMF(2.6mL)溶液中加入NaH(在矿物油中为60％，27mg，0.66mmol)。将反应混合物升温至室温和将其搅拌
30分钟。在冷却至0℃之后，将β-溴苯乙醚(78mg，0.39mmol)加入其中。将混合物升温至室温，并且用另外的NaH(31mg，1.3mmol)和β-溴苯乙醚(261mg，1.30mmol)进行处理。30小时之后，将H2O(30mL)和EtOAc(40mL)加入到反应混合物中。将有机层分离、用盐水(20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而给出的65mg(48％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算+ 1
的精确质量，C29H33N5O4，515.25；m/z实测值，516.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(br s，1H)，8.77(d，J＝5.0，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.0，1H)，7.30-7.27(m，
2H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.8，2H)，4.16-4.04(m，6H)，
3.65-3.59(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.92(br s，3H)，2.11(br s，2H)，1.49(s，9H).[1025] B.[2-(6-甲氧基-[ 1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺。向[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌1小时之后，对反应混合物进行浓缩。向所得残余物中加入CH3OH(5mL)和阴离子交换树脂(550 OH，50mg)。在室温下将上述混合物搅拌2小时。对上述混合物进行过滤并且将滤液浓缩，从而提供46mg(96％)为棕褐色固体的+ 1
标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H25N5O2，415.20；m/z实测值，416.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.96-6.91(m，3H)，4.16-4.10(m，5H)，
3.74-3.69(m，1H)，3.16-3.06(m，3H)，3.05-2.98(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.51(d，J ＝
8.5，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.87-1.79(m，1H).
30分钟。在冷却至0℃之后，将β-溴苯乙醚(78mg，0.39mmol)加入其中。将混合物升温至室温，并且用另外的NaH(31mg，1.3mmol)和β-溴苯乙醚(261mg，1.30mmol)进行处理。30小时之后，将H2O(30mL)和EtOAc(40mL)加入到反应混合物中。将有机层分离、用盐水(20mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在SiO2(0-100％EtOAc/己烷)上对所得粗物质进行纯化，从而给出的65mg(48％)为白色固体的标题化合物。MS(ESI)：计算+ 1
的精确质量，C29H33N5O4，515.25；m/z实测值，516.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(br s，1H)，8.77(d，J＝5.0，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.0，1H)，7.30-7.27(m，
2H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.8，2H)，4.16-4.04(m，6H)，
3.65-3.59(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.92(br s，3H)，2.11(br s，2H)，1.49(s，9H).[1025] B.[2-(6-甲氧基-[ 1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺。向[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲
唑-5-基]-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌1小时之后，对反应混合物进行浓缩。向所得残余物中加入CH3OH(5mL)和阴离子交换树脂(550 OH，50mg)。在室温下将上述混合物搅拌2小时。对上述混合物进行过滤并且将滤液浓缩，从而提供46mg(96％)为棕褐色固体的+ 1
标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C24H25N5O2，415.20；m/z实测值，416.4[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.96-6.91(m，3H)，4.16-4.10(m，5H)，
3.74-3.69(m，1H)，3.16-3.06(m，3H)，3.05-2.98(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.51(d，J ＝
8.5，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.87-1.79(m，1H).
[1026] 实施例66
[1027]
[1028] 6-({苄 基 -[2-(6- 甲 氧 基-[1，5] 萘 啶 -4-基 )-4，5，6，7-四 氢-2H- 吲唑-5-基]-氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.
[1029] 向6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(30mg，0.06mmol)和4 分子筛(30mg)的混合物中加入二氯乙烷(0.4mL)和苯甲醛(13μL，0.13mmol)。将所得溶液搅拌1小时，在此之后将NaB(OAc)3H(27mg，0.13mmol)加入其中。在室温下搅拌过夜之后，在60℃下将反应混合物加热7小时。然后将DMF(0.5mL)、NaBH4(30mg，0.8mmol)和CH2Cl2(0.2mL)加入其中，并且在60℃下将反应混合物加热过夜。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过碱性反相HPLC直接对所得粗物质进行纯化，从而提供2mg(5％)标题化合物。MS(ESI)：计算的精确+
质量，C32H30N6O2S，562.22；m/z实测值，563.5[M+H].
质量，C32H30N6O2S，562.22；m/z实测值，563.5[M+H].
[1030] 实旋例67
[1031]
[1032] [[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙酸叔丁酯.
[1033] 向6-{[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(50mg，0.1mmol)的DMF(600μL)溶液中加入Et3N(19μL，0.13mmol)和溴乙酸叔丁酯(19μL，0.13mmol)。在50℃下将上述反应混合物加热过夜。通过碱性反相HPLC直接对所得粗物质进行纯化，从而提供15mg(24％)标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C31H34N6O4S，586.24；m/z实测值，587.23[M+H]+.[1034] 实施例68
[1035]
[1036] [[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙酸.
[1037] 在室温下，将[[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-乙酸叔丁酯(5mg，0.009mmol)的4 M HCl的Et2O溶液(1mL)的溶液搅拌3小时。对反应混合物进行浓缩，从而提供4.5mg(100％)标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质量，C27H26N6O4S，530.17；+
m/z实测值，531.08[M+H].
m/z实测值，531.08[M+H].
[1038] 实施例69～97如先前实施例所述进行制备。
[1039] 实施例69
[1040]
[1041] 4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1042] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H24N6O3S，500.16；m/z实测值，501.3[M+H]+.[1043] 实旋例70
[1044]
[1045] 喹喔啉-2-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+
[1046] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21N7O2，451.18；m/z实测值，452.5[M+H].[1047] 实施例71
[1048]
[1049] 1H-苯并咪唑-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1050] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22N6O2，438.18；m/z实测值，439.4[M+H]+.[1051] 实施例72
[1052]
[1053] 5-溴-噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1054] MS(ESI)：计算的精确质量，C22H19BrN4O2S，482.04；m/z实测值，483.2[M+H]+.[1055] 实施例73
[1056]
[1057] 5-乙酰基-噻吩-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1058] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22N4O3S，446.14；m/z实测值，447.3[M+H]+.[1059] 实施例74
[1060]
[1061] 5，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+
[1062] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H21F2N5O2，473.17；m/z实测值，474.3[M+H].[1063] 实施例75
[1064]
[1065] 5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1066] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H25N5O2，451.20；m/z实测值，452.4[M+H]+.[1067] 实施例76
[1068]
[1069] 5-溴-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1070] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22BrN5O2，515.10；m/z实测值，518.2[M+H]+.[1071] 实施例77
[1072]
[1073] 5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+
[1074] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22ClN5O2，471.15；m/z实测值，472.3[M+H].[1075] 实施例78
[1076]
[1077] 2-氯-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-烟酰胺.
[1078] MS(ESI)：计算的精确质量，C23H20ClN5O2，433.13；m/z实测值，434.3[M+H]+.[1079] 实施例79
[1080]
[1081] 4-甲 基-3，4-二 氢 -2H-苯 并[1，4] 嗪 -7-羧 酸[2-(6-甲 氧 基- 喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1082] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H27N5O3，469.21；m/z实测值，470.4[M+H]+.[1083] 实施例80
[1084]
[1085] 1-(4-氯-苯基)-环戊烷羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1086] MS(ESI)：计算的精确质量，C29H29ClN4O2，500.20；m/z实测值，501.4[M+H]+.[1087] 实施例81
[1088]
[1089] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(7-氯-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
+
+
[1090] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H20CIN5O2S，489.10；m/z实测值，490.30[M+H].[1091] 实施例82
[1092]
[1093] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1094] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22FN5O2S，487.15；m/z实测值，488.3[M+H]+.[1095] 实施例83
[1096]
[1097] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基 氨基]-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-乙酰胺.+
[1098] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H25N7O3S，515.17；m/z实测值，516.3[M+H].[1099] 实施例84
[1100]
[1101] N-苄基-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺.
[1102] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H26N6O2，442.21；m/z实测值，443.4[M+H]+.[1103] 实施例85
[1104]
[1105] (4-二乙基氨基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1106] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H32N6O，456.26；m/z实测值，455.4[M-2+H]+.[1107] 实施例86
[1108]
[1109] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(4-哌啶-1-基-苄基)-胺.+
[1110] MS(ESI)：计算的精确质量，C28H32N6O，468.26；m/z实测值，467.4[M-2+H].[1111] 实施例87
[1112]
[1113] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-苄基)-胺.
[1114] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H30N6O，454.25；m/z实测值，453.4[M-2+H]+.[1115] 实施例88
[1116]
[1117] (2-氟-4，5-二甲氧基-苄基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1118] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H26FN5O3，463.20；m/z实测值，464.4[M+H]+.[1119] 实施例89
[1120]
[1121] [2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-[3-(2-硝基-苯基)-烯丙基]-胺.
[1122] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H24N6O3，456.19；m/z实测值，457.4[M+H]+.[1123] 实施例90
[1124]
[1125] 3-(4-氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[1126] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22ClN5O2，459.15；m/z实测值，460.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：9.11(s，1H)，8.74(d，J ＝ 5.1，1H)，8.26(d，J ＝ 9.1，1H)，8.12(d，J＝5.1，1H)，7.56(d，J＝15.6，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.26(d，J＝9.1，1H)，6.55(d，J＝15.5，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.11(s，3H)，3.16(dd，J＝15.3，
5.1，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.66(dd，J＝15.4，8.6，1H)，2.22-2.20(m，1H)，2.02-1.99(m，
1H).
5.1，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.66(dd，J＝15.4，8.6，1H)，2.22-2.20(m，1H)，2.02-1.99(m，
1H).
[1127] 实施例91
[1128]
[1129] 3-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[1130] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H21F4N5O2，511.16；m/z实测值，512.3[M+H]+.[1131] 实施例92
[1132]
[1133] 3-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.+
[1134] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21C12N5O2，493.11；m/z实测值，494.3[M+H].[1135] 实施例93
[1136]
[1137] 3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[1138] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21F2N5O2，461.17；m/z实测值，462.3[M+H]+.[1139] 实施例94
[1140]
[1141] 3-(2-氯-5-硝基-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.+
[1142] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21ClN6O4，504.13；m/z实测值，505.3[M+H].[1143] 实施例95
[1144]
[1145] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺.
[1146] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22N6O2，426.18；m/z实测值，427.3[M+H]+.[1147] 实施例96
[1148]
[1149] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1150] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H19F6N5O2S，591.12；m/z实测值，592.3[M+H]+.[1151] 实施例97
[1152]
[1153] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1154] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H20F3N5O2S，523.13；m/z实测值，524.80[M+H]+.[1155] 实施例98
[1156]
[1157] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1158] 该化合物根据对实施例1所述的方法进行制备。一旦反应完成，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，和用饱和NaHCO3溶液(10mL)、H2O(4×20mL)和盐水(10mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)和浓缩。所得粗残余物用CH3OH进行稀释并且通过碱性反相HPLC进行纯化。+ 1
MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22BrN5O3S，563.06；m/z实测值，564.0[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.85(d，J ＝ 4.6，1H)，8.71(s，1H)，8.09(d，J ＝ 9.2，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，
1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.7，1H)，7.37(s，1H)，7.29(d，J＝4.6，1H)，7.06(d，J＝2.7，1H)，
6.47(d，J＝7.9，1H)，4.67-4.62(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43(s，2H)，3.16(dd，J＝15.4，5.0，
1H)，2.80-2.71(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，2.12-2.06(m，1H).[1159] 实施例99
MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22BrN5O3S，563.06；m/z实测值，564.0[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.85(d，J ＝ 4.6，1H)，8.71(s，1H)，8.09(d，J ＝ 9.2，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，
1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.7，1H)，7.37(s，1H)，7.29(d，J＝4.6，1H)，7.06(d，J＝2.7，1H)，
6.47(d，J＝7.9，1H)，4.67-4.62(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43(s，2H)，3.16(dd，J＝15.4，5.0，
1H)，2.80-2.71(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，2.12-2.06(m，1H).[1159] 实施例99
[1160]
[1161] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1162] 该化合物根据对实施例1所述的方法进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C27H22F3N5O3S，5 53.14；m/z实测值，554.1[M+H]+.1HNMR(600 MHz，CDCl3)：8.85(d，J＝4.6，1H)，8.38(s，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，7.65(s，2H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.09(s，
1H)，7.04(d，J＝2.8，1H)，5.93(d，J＝8.1，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.83(s，3H)，3.47(s，
2H)，3.15(dd，J＝15.2，5.1，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，
1.99-1.94(m，1H).
1H)，7.04(d，J＝2.8，1H)，5.93(d，J＝8.1，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.83(s，3H)，3.47(s，
2H)，3.15(dd，J＝15.2，5.1，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，
1.99-1.94(m，1H).
[1163] 实施例100-107中的化合物根据对实施例35所述的方法进行制备。
[1164] 实施例100
[1165]
[1166] (8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1167] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H25FN4O3，460.51；m/z实测值，461.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.78(d，J＝4.7，1H)，8.06(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，7.63(br s，1H)，7.41(dd，J＝ 9.2，2.8，1H)，7.33(d，J ＝4.7，1H)，6.72(dd，J ＝ 11.1，
2.0，1H)，6.68(br s，1H)，4.31-4.27(m，4H)，3.90(s，3H)，3.81(s，2H)，3.08-2.97(m，3H)，
2.85-2.79(m，1H)，2.51(dd，J＝15.2，8.4，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.85-1.82(m，1H).[1168] 实施例101
2.0，1H)，6.68(br s，1H)，4.31-4.27(m，4H)，3.90(s，3H)，3.81(s，2H)，3.08-2.97(m，3H)，
2.85-2.79(m，1H)，2.51(dd，J＝15.2，8.4，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.85-1.82(m，1H).[1168] 实施例101
[1169]
[1170] (8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1171] MS(ESI)：计算 的精 确质 量，C25H24FN5O3，461.50；m/z实 测值，462.1[M+H]+，+ 1 3484.1[M+Na].H NMR(500 MHz，CDCl)：9.09(brs，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.25(d，J＝
9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.71(dd，J＝11.1，1.9，1H)，6.67(br s，1H)，4.30-4.26(m，4H)，4.11(s，3H)，3.79(s，2H)，3.07-2.96(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，
2.51(dd，J＝14.9，8.1，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.86-1.78(m，1H).
9.1，1H)，8.15(d，J＝5.1，1H)，7.18(d，J＝9.1，1H)，6.71(dd，J＝11.1，1.9，1H)，6.67(br s，1H)，4.30-4.26(m，4H)，4.11(s，3H)，3.79(s，2H)，3.07-2.96(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，
2.51(dd，J＝14.9，8.1，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.86-1.78(m，1H).
[1172] 实施例102
[1173]
[1174] 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1175] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H27N5OS，457.59；m/z实测值，458.1[M+H]+.1H NMR(500 MHz，CD3OD)：8.74(d，J＝4.8，1H)，8.01(d，J＝9.2，1H)，7.93(s，1H)，7.69(d，J＝2.7，1H)，7.50-7.48(m，2H)，6.85(d，J＝7.8，1H)，6.58(dd，J＝7.8，1.7，1H)，6.54(d，J＝1.7，1H)，3.89(s，3H)，3.73(s，2H)，3.56-3.54(m，2H)，3.08-2.94(m，5H)，2.78(ddd，J＝16.7，11.0，5.7，1H)，2.50(dd，J＝14.4，8.5，1H)，2.23-2.20(m，1H)，1.83-1.75(m，1H).[1176] 实施例103
[1177]
[1178] (7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
+ 1
+ 1
[1179] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H25ClN4O3，476.97；m/z实测值，477.1[M+H].H NMR(500MHz，CDCl3)：8.77(d，J＝4.7，1H)，8.05(d，J＝9.2，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，7.63(s，1H)，7.40(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.32(d，J＝4.7，1H)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，
4.23(s，4H)，3.91-3.89(m，5H)，3.08-2.98(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.0，
8.2，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.83(m，1H).
4.23(s，4H)，3.91-3.89(m，5H)，3.08-2.98(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.0，
8.2，1H)，2.17-2.13(m，1H)，1.88-1.83(m，1H).
[1180] 实施例104
[1181]
[1182] (7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1183] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H24ClN5O3，477.95；m/z实测值，478.1[M+H]+，+ 1500.1[M+Na].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，
1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.92(s，1H)，6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，4.23(s，4H)，4.11(s，
3H)，3.89(s，2H)，3.06-2.98(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.3，8.6，1H)，
2.17-2.12(m，1H)，1.85-1.80(m，1H).
1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.92(s，1H)，6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，4.23(s，4H)，4.11(s，
3H)，3.89(s，2H)，3.06-2.98(m，3H)，2.84-2.77(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.3，8.6，1H)，
2.17-2.12(m，1H)，1.85-1.80(m，1H).
[1184] 实施例105
[1185]
[1186] [2-(3-氨基-吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-胺.
[1187] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H22ClN5O3，463.93；m/z实测值，464.2[M+H]+，+ 1500.1[M+Na].H NMR(500MHz，CDCl3)：9.10(s，1H)，8.76(d，J＝5.1，1H)，8.26(d，J＝9.1，
1H)，8.15(d，J ＝ 5.1，1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.92(s，1H)，6.84(s，1H)，5.96(s，2H)，
4.11(s，2H)，3.90(s，3H)，3.07-2.98(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.3，8.5，
1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.88-1.81(m，1H).
1H)，8.15(d，J ＝ 5.1，1H)，7.18(d，J ＝ 9.1，1H)，6.92(s，1H)，6.84(s，1H)，5.96(s，2H)，
4.11(s，2H)，3.90(s，3H)，3.07-2.98(m，3H)，2.85-2.78(m，1H)，2.54(dd，J ＝ 15.3，8.5，
1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.88-1.81(m，1H).
[1188] 实施例106
[1189]
[1190] (7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-喹啉-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1191] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H26FN5OS，475.58；m/z实测值，476.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.74(d，J＝4.8，1H)，8.01(d，J＝9.3，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，J＝2.8，1H)，7.50-7.48(m，2H)，6.66(d，J＝10.2，1H)，6.56(d，J＝6.7，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，3.09-2.94(m，5H)，2.79(ddd，J ＝ 16.6，10.8，5.8，1H)，
2.51(dd，J＝14.9，8.8，1H)，2.23-2.20(m，1H)，1.84-1.76(m，1H).
2.51(dd，J＝14.9，8.8，1H)，2.23-2.20(m，1H)，1.84-1.76(m，1H).
[1192] 实施例107
[1193]
[1194] (7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1195] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H25FN6OS，476.57；m/z实测值，477.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：9.31(s，1H)，8.81(d，J＝5.4，1H)，8.33(d，J＝9.2，1H)，8.27(d，J＝5.4，1H)，7.41(d，J＝9.2，1H)，6.84(d，J＝10.1，1H)，6.63(d，J＝6.6，1H)，4.27(d，J＝
5.1，2H)，4.15(s，3H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.53(m，2H)，3.42(dd，J＝1 5.1，5.0，1H)，
3.10(ddd，J＝1 7.1，5.4，3.5，1H)，3.05-3.04(m，2H)，2.94(ddd，J＝17.2，11.4，5.8，1H)，
2.85(dd，J＝15.1，10.3，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.09-2.01(m，1H).
5.1，2H)，4.15(s，3H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.53(m，2H)，3.42(dd，J＝1 5.1，5.0，1H)，
3.10(ddd，J＝1 7.1，5.4，3.5，1H)，3.05-3.04(m，2H)，2.94(ddd，J＝17.2，11.4，5.8，1H)，
2.85(dd，J＝15.1，10.3，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.09-2.01(m，1H).
[1196] 实施例108-120中的化合物根据对实施例1所述的方法进行制备。
[1197] 实施例108
[1198]
[1199] 5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1200] MS(ESI)：计算的 精确质 量，C26H21F2N5O3S，521.1；m/z实测 值，522[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.80(d，J＝9.2，1H)，7.69(br s，2H)，7.63(d，J＝2.7，1H)，7.44(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.34(d，J＝4.7，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.8，1H)，6.05(d，J＝7.9，1H)，4.67-4.56(m，1H)，3.91(s，3H)，3.48(s，2H)，3.23(dd，J＝15.7，5.0，
1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.72(dd，J＝15.8，7.7，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H). HPLC(反相，Waters Xterra RP185μ柱，4.6×100mm，具有20mM NH4OH梯度洗脱的1％～
99％乙腈水溶液，1.5mL/min)：RT＝4.50min.
1H)，3.08-2.95(m，2H)，2.72(dd，J＝15.8，7.7，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H). HPLC(反相，Waters Xterra RP185μ柱，4.6×100mm，具有20mM NH4OH梯度洗脱的1％～
99％乙腈水溶液，1.5mL/min)：RT＝4.50min.
[1201] 实施例109
[1202]
[1203] 5，7-二氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1204] MS(ESI)：计算的 精确质 量，C25H20F2N6O3S，522.1；m/z实测 值，523[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.17(s，1H)，8.78(d，J＝5.0，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.17(d，J＝5.0，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.20(d，J＝9.1，1H)，6.94(dd，J＝8.9，1.7，1H)，6.07(d，J ＝ 7.4，1H)，4.66-4.57(m，1H)，4.10(s，3H)，3.46(s，2H)，3.22(dd，J ＝ 15.8，5.0，1H)，3.09-2.92(m，2H)，2.72(dd，J＝15.8，7.1，1H)，2.30-2.08(m，2H). HPLC(反相，Waters Xterra RP185μ柱，4.6×100mm，具有20mM NH4OH梯度洗脱的1％～99％乙腈水溶液，
1.5mL/min)：RT＝4.64min.
1.5mL/min)：RT＝4.64min.
[1205] 实施例110
[1206]
[1207] N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺.
[1208] MS(ESI)：计算的 精确质量，C24H22N6O4，458.17；m/z实测 值，459.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.20(s，1H)，8.79(d，J＝5.1，1H)，8.33(d，J＝1.6，1H)，8.28(d，J＝9.1，1H)，8.19(d，J＝5.0，1H)，7.95(d，J＝9.6，1H)，7.45(d，J＝8.1，1H)，7.21(d，J＝9.1，1H)，6.22(d，J＝7.2，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.11(s，3H)，3.26(dd，J＝15.3，4.9，1H)，3.03(dd，J＝7.8，7.8，2H)，2.73(dd，J＝15.3，7.6，1H)，2.66(s，3H)，2.28-2.23(m，
1H)，2.16-2.10(m，1H).
1H)，2.16-2.10(m，1H).
[1209] 实施例111
[1210]
[1211] N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺.
[1212] MS(ESI)：计算的 精确质量，C25H23N5O4，457.18；m/z实测 值，458.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.35(d，J＝1.6，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.98(d，J＝9.6，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝2.7，1H)，7.46(d，J＝8.0，1H)，7.44(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.36(d，J＝4.7，1H)，6.29(d，J＝7.8，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.92(s，
3H)，3.26(dd，J＝15.4，5.0，1H)，3.04(dd，J＝6.9，6.9，2H)，2.72(dd，J＝15.4，8.3，1H)，
2.67(s，3H)，2.3 1-2.26(m，1H)，2.14-2.08(m，1H).
3H)，3.26(dd，J＝15.4，5.0，1H)，3.04(dd，J＝6.9，6.9，2H)，2.72(dd，J＝15.4，8.3，1H)，
2.67(s，3H)，2.3 1-2.26(m，1H)，2.14-2.08(m，1H).
[1213] 实施例112
[1214]
[1215] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1216] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H21F3N6O3S，554.13；m/z实测值，555.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，DMF-d7)：9.30(s，1H)，8.86(d，J＝5.0，1H)，8.58(d，J＝ 7.7，1H)，8.38(d，J＝ 9.1，1H)，8.22(d，J＝ 5.0，1H)，7.77(s，1H)，7.39(d，J＝ 9.1，1H)，7.25(s，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.17(s，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.68(s，2H)，3.16(dd，J ＝ 15.3，5.3，1H)，
3.06-2.98(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.06-1.97(m，1H).[1217] 实施例113
3.06-2.98(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.06-1.97(m，1H).[1217] 实施例113
[1218]
[1219] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1220] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H21BrN6O3S，565.44；m/z实测值，566.4[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.16(s，1H)，8.78(d，J＝5.0，1H)，8.27(d，J＝9.0，1H)，8.16(d，J＝5.0，1H)，7.82(s，1H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J＝9.0，1H)，7.16(s，1H)，6.31(d，J＝8.5，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.09(s，3H)，3.42(s，2H)，3.20(dd，J＝ 15.5，5.1，1H)，3.01(dd，J＝6.6，6.6，2H)，2.76(dd，J＝15.0，6.7，1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.17-2.10(m，1H).[1221] 实施例114
[1222]
[1223] 7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1224] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22BrN5O3S，564.45；m/z实测值，565.4[M+H]+.1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.75(s，1H)，8.79(d，J＝4.7，1H)，8.63(d，J＝7.6，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，J ＝ 9.2，1H)，7.87(d，J ＝ 2.8，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，J ＝ 4.8，1H)，
7.5 1(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，6.96(s，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.87(s，3H)，3.51(s，2H)，
3.03(dd，J＝15.4，5.2，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.62(dd，J＝15.7，9.1，
1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.93-1.87(m，1H).
7.5 1(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，6.96(s，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.87(s，3H)，3.51(s，2H)，
3.03(dd，J＝15.4，5.2，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.62(dd，J＝15.7，9.1，
1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.93-1.87(m，1H).
[1225] 实施例115
[1226]
[1227] 3-氧代-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1228] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H22F3N5O3S，553.14；m/z实测值，554.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.30(br s，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.69(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，J＝2.8，1H)，7.43(dd，J＝9.2，2.8，1H)，7.34(d，J＝4.7，1H)，
7.08(s，1H)，5.95(d，J ＝ 8.2，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.47(s，2H)，3.20(dd，J ＝ 15.7，4.9，1H)，3.07-2.95(m，2H)，2.71(dd，J ＝ 15.5，7.7，1H)，2.27-2.22(m，1H)，
2.13-2.05(m，1H).
7.08(s，1H)，5.95(d，J ＝ 8.2，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.90(s，3H)，3.47(s，2H)，3.20(dd，J ＝ 15.7，4.9，1H)，3.07-2.95(m，2H)，2.71(dd，J ＝ 15.5，7.7，1H)，2.27-2.22(m，1H)，
2.13-2.05(m，1H).
[1229] 实施例116
[1230]
[1231] 3-氧 代-3，4-二 氢 -2H-苯 并[1，4] 嗪 -6-羧 酸[2-(6-甲 氧 基- 喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+ 1
[1232] MS(ESI)：计算的 精确质量，C26H23N5O4，469.18；m/z实测 值，470.2[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.80(d，J＝4.7，1H)，8.61(br s，1H)，8.08(d，J＝9.2，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J ＝ 2.7，1H)，7.58(d，J ＝ 1.3，1H)，7.44(dd，J ＝ 9.2，2.1，1H)，7.36(d，J＝ 4.7，1H)，7.29(dd，J＝ 8.4，2.0，1H)，6.99(d，J＝ 8.3，1H)，6.21(d，J＝ 7.8，1H)，
4.67(s，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.25(dd，J ＝ 15.5，5.0，1H)，3.09-2.99(m，
2H)，2.71(dd，J＝15.5，7.8，1H)，2.29-2.23(m，1H)，2.14-2.07(m，1H).
4.67(s，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.92(s，3H)，3.25(dd，J ＝ 15.5，5.0，1H)，3.09-2.99(m，
2H)，2.71(dd，J＝15.5，7.8，1H)，2.29-2.23(m，1H)，2.14-2.07(m，1H).
[1233] 实施例117
[1234]
[1235] 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1236] MS(ESI)：计算的 精确质量，C25H22N6O4，470.17；m/z实测 值，471.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.20(s，1H)，8.79(d，J＝5.1，1H)，8.28(d，J＝9.9，1H)，8.19(d，J＝ 5.0，1H)，7.95(br s，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.21(d，J ＝ 9.8，1H)，6.99(d，J＝8.3，1H)，6.14(d，J＝8.0，1H)，4.67(s，2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.10(s，3H)，
3.24(dd，J＝15.1，5.2，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.72(dd，J＝15.5，7.5，1H)，2.26-2.19(m，
1H)，2.16-2.08(m，1H).
3.24(dd，J＝15.1，5.2，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.72(dd，J＝15.5，7.5，1H)，2.26-2.19(m，
1H)，2.16-2.08(m，1H).
[1237] 实施例118
[1238]
[1239] 2-氟-N-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-4-硝基-苯甲酰胺.+ 1
[1240] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H20FN5O4，461.15；m/z实测值，462.1[M+H].H NMR(600MHz，CDCl3)：8.81(d，J＝4.7，1H)，8.33(dd，J＝8.12，8.12，1H)，8.19(dd，J＝8.6，2.1，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，8.02(dd，J＝11.1，2.1，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J＝2.8，
1H)，7.44(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.36(d，J ＝ 4.7，1H)，6.83-6.80(m，1H)，4.66-4.60(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝15.6，5.1，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.75(dd，J＝15.5，7.9，
1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.16-2.10(m，1H).
1H)，7.44(dd，J ＝ 9.2，2.8，1H)，7.36(d，J ＝ 4.7，1H)，6.83-6.80(m，1H)，4.66-4.60(m，
1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝15.6，5.1，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.75(dd，J＝15.5，7.9，
1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.16-2.10(m，1H).
[1241] 实施例119
[1242]
[1243] 4-甲氧基-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基]-3-硝基-苯甲酰胺.
[1244] MS(ESI)：计算的 精确质量，C24H22N6O5，474.17；m/z实测 值，475.1[M+H]+.1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.17(s，1H)，8.78(d，J＝5.0，1H)，8.27(d，J＝9.1，1H)，8.24(d，J＝2.3，1H)，8.17(d，J＝5.0，1H)，8.06(dd，J＝8.8，2.3，1H)，7.19(d，J＝9.1，1H)，7.14(d，J＝8.8，1H)，6.27(d，J＝7.6，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.09(s，3H)，4.01(s，3H)，3.24(dd，J＝15.4，5.1，1H)，3.01(dd，J＝6.6，6.6，2H)，2.72(dd，J＝15.4，7.7，1H)，2.26-2.21(m，
1H)，2.13-2.09(m，1H).
1H)，2.13-2.09(m，1H).
[1245] 实施例120
[1246]
[1247] 3-(2，4-二氟-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-丙烯酰胺.
[1248] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22F2N4O2，461.17；m/z实测值462.3，[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.09(s，1H)，8.72(d，J＝5.1，1H)，8.23(d，J＝9.1，1H)，8.11(d，J＝5.1，1H)，7.62(d，J＝15.8，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.17(d，J＝9.1，1H)，6.87-6.78(m，2H)，6.49(d，J＝15.8，1H)，6.26(d，J＝7.0，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.05(s，3H)，3.12(dd，J＝15.5，5.0，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.62(dd，J＝15.6，7.2，1H)，2.16-2.03(m，2H).[1249] 实施例121
[1250]
[1251] [2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-{2-{2-[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-乙基}-胺.
[1252] 向2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(160mg，0.54mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氟-苯(154mg，0.65mmol)、Cs2CO3(267mg，0.82mmol)和催化性NaI(25mg，0.002mmol)。在50℃下反应48小时之后，对混合物进行浓缩，并且将所得残余物溶于EtOAc中，用H2O洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。
通过碱性反相HPLC对所得残余物进行纯化，从而提供53.8mg(29％)为褐色胶的标题化合物。
通过碱性反相HPLC对所得残余物进行纯化，从而提供53.8mg(29％)为褐色胶的标题化合物。
[1253] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H24F2N4O2，450.48；m/z实测值，451.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.74(d，J＝4.9，1H)，8.01(d，J＝9.2，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，J＝2.7 1H)，7.50-7.48(m，2H)，6.61(dd，J＝9.2，2.1，2H)，6.52(tt，J＝9.2，2.2，1H)，4.14(t，J＝5.3，2H)，3.90(s，3H)，3.13-3.09(m，4H)，3.00-2.96(m，1H)，2.83(ddd，J＝16.6，
10.7，5.8，1H)，2.54-2.51(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)，1.85-1.77(m，1H).
10.7，5.8，1H)，2.54-2.51(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)，1.85-1.77(m，1H).
[1254] 实施例122-123中的化合物根据实施例58中所述的方法进行制备。
[1255] 实施例122
[1256]
[1257] 2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基 氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺.
[1258] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23F3N6O2，496.18；m/z实测值，497.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.37(s，1H)，9.09(s，1H)，8.79(d，J ＝ 5.0，1H)，8.24(d，J ＝ 7.8，1H)，8.2(d，J ＝ 5.0，1H)，7.82(br s，1H)，7.38(d，J ＝ 8.0，1H)，7.15(d，J ＝ 9.0，
1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J ＝ 17.8，1H)，3.43(d，J ＝ 17.8，1H)，
3.29-3.20(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.64(dd，J ＝ 15.7，9.0，1H)，
2.17-2.13(m，1H)，2.03-1.97(m，1H).
1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J ＝ 17.8，1H)，3.43(d，J ＝ 17.8，1H)，
3.29-3.20(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.64(dd，J ＝ 15.7，9.0，1H)，
2.17-2.13(m，1H)，2.03-1.97(m，1H).
[1259] 实施例123
[1260]
[1261] N-(3-氯-苯基)-2-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-乙酰胺.
[1262] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H23ClN6O2，462.16；m/z实测值，463.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.22(s，1H)，9.09(s，1H)，8.78(d，J ＝ 5.0，1H)，8.25(d，J ＝ 9.1，1H)，8.21(d，J＝5.0，1H)，7.37(t，J＝1.8，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.16(d，J＝9.0，1H)，
6.89(t，J ＝ 8.0，1H)，6.80-6.78(m，1H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J ＝ 17.5，1H)，3.37(d，J＝17.5，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.65(dd，J＝15.8，
5.6，1H)，2.14-2.11(m，1H)，2.02-1.99(m，1H).
6.89(t，J ＝ 8.0，1H)，6.80-6.78(m，1H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J ＝ 17.5，1H)，3.37(d，J＝17.5，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.65(dd，J＝15.8，
5.6，1H)，2.14-2.11(m，1H)，2.02-1.99(m，1H).
[1263] 实施例124-134中的化合物根据先前实施例中所述的方法进行制备。
[1264] 实施例124
[1265]
[1266] 5-乙酰氨基-2-溴-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺.
[1267] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H23BrN6O3，534.10；m/z实测值，535.1[M+H]+.[1268] 实施例125
[1269]
[1270] 2，4-二氯-5-氟-N-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-苯甲酰胺.+
[1271] MS(ESI)：计算的精确质量，C23H18Cl2FN5O2，485.08；m/z实测值，486.1[M+H].[1272] 实施例126
[1273]
[1274] 6-二甲基氨基-2-氟-3-{[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-苄腈.
[1275] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H27FN6O，470.22；m/z实测值，471.2[M+H]+.[1276] 实施例127
[1277]
[1278] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1279] MS(ESI)：计算的精确质量，C25H22FN5O4，475.17；m/z实测值，476.2[M+H]+.[1280] 实施例128
[1281]
[1282] 8-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
+
+
[1283] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H23FN4O4，474.17；m/z实测值，475.2[M+H].[1284] 实施例129
[1285]
[1286] 2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.+
[1287] MS(ESI)：计算的精确质量，C28H27N5O3S，513.18；m/z实测值，514.2[M+H].[1288] 实施例130
[1289]
[1290] 7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1291] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H24N6O4S，516.16；m/z实测值，517.2[M+H]+.[1292] 实施例131
[1293]
[1294] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
[1295] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H25N5O3S，499.17；m/z实测值，500.2[M+H]+.[1296] 实施例132
[1297]
[1298] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺.+
[1299] MS(ESI)：计算的精确质量，C27H25N5O3S，499.17；m/z实测值，500.2[M+H].[1300] 实施例133
[1301]
[1302] 7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-酰胺.
+
+
[1303] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H24N6O3S，500.16；m/z实测值，501.2[M+H].[1304] 实施例134
[1305]
[1306] [2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基]-胺.
[1307] MS(ESI)：计算的精确质量，C24H23F2N5O2，451.18；m/z实测值，452.2[M+H]+.[1308] 实施例135
[1309]
[1310] 6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯.
[1311]
[1312] A.3-氢代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6，7-二羧酸7-乙酯6-甲酯。该标题化合物如实施例H所述进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，C13H13NO5S，295.05；m/z实+测值，296.1[M+H].
[1313] B.3-氢代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6，7-二羧酸7-乙酯。向三甲基硅醇钾(16mg，0.125mmol)的无水CH2Cl2(0.78mL)浆液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6，7-二羧酸7-乙酯6-甲酯(37mg，0.125mmol)，并且在氮气气氛下，在室温下将混合物搅拌3小时。所得混合物用1N HCl(20mL)稀释并用EtOAc(1×20mL)提取。所得有机层用H2O(2×20mL)和饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。MS(ESI)：计算的精确质量，+C12H11NO5S，281.04；m/z实测值，282.0[M+H].
[1314] C.该标题化合物如先前实施例所述进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+C29H27N5O5S，557.17；m/z实测值，558.2[M+H].
[1315] 实施例136
[1316]
[1317] 6-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸，钾盐
[1318] 向6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯(5.9mg，0.011mmol)的异丙醇(0.5mL)溶液中加入KOH(0.21M H2O溶液；50mL，1当量KOH)。在室温下搅拌3小时之后，对混合物进行浓缩，将其再溶于温乙腈中并且冷却至-78℃。在冷冻干燥器上对所得冷冻样品进行干燥，从而提供5.8mg(100％)为羧酸钾盐的标题化合物。MS(ESI)：计算的精确质+量，C27H23N5O5S，529.14；m/z实测值，530.1[M+H].
[1319] 实施例137
[1320]
[1321] 6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸乙酯.
[1322] 该标题化合物如实施例135中所述进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+C28H26N6O5S，558.17；m/z实测值，559.2[M+H].
[1323] 实施例138
[1324]
[1325] 6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-7-羧酸.
[1326] 该标题化合物如实施例136中所述进行制备。MS(ESI)：计算的精确质量，+C26H22N6O5S，530.14；m/z实测值，531.1[M+H].
[1327] 实施例139
[1328]
[1329] 6-{[1-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮.+
[1330] MS(ESI)：计算的精确质量，C26H22F3N5OS，509.15；m/z实测值，510.8[M+H].[1331] 根据本发明化合物的实施方案包括具有骨架(FM)的结构组分
[1332]
[1333] 本发明的其它例证性实施方案通过组合(FM)中的取代基和组合B1、B5、B8、n、m和X以及N1或者N2键接的分配得到提供，在此未对它们进行明确列举，但是本领域普通技术人员根据在此提供的教导将能够进行制备。
[1334] 本发明实施方案的进一步实施例由在此例证说明的化合物的盐、酯和酰胺形式及其等价物构成。例如，比如实施例68的化合物中的羧基可以形成盐，优选药学上可接受的盐；比如实施例1-99的化合物中的碱性氮成员可以形成盐，优选药学上可接受的盐；和比如实施例68的化合物中的羧酸基团可以形成酰胺，其中所述盐、酯和酰胺通过本领域已知的方法形成。
[1335] 测定方法
[1336] 在此提供的测定结果是对本发明化合物进行的测定的例证性结果。
[1337] 生物学实施例1：体外抗菌活性(MIC测定)
[1338] 最小抑菌浓度(MIC)是本领域广泛使用的体外抗菌活性的指示器。化合物的体外抗菌活性通过the National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)在NCCLS文件M7-A5，Vol.20，No.2，“ Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test forBacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition”中所述的肉汤微稀释方法进行确定，其在此引入作为参考。
[1339] 在该方法中，将在100％DMSO中化合物2倍系列稀释的11点系列的测试化合物试样加入到微稀释板的孔中。通过调节活性生长的肉汤培养物的混浊度对测试有机体进行制备，从而使得测试有机体在加入到有或者没有化合物的孔中之后的最后浓度为大约5
5×10CFU/mL。
5×10CFU/mL。
[1340] 在对微稀释板进行接种之后，将板在35℃下培养16-24小时，然后对细菌生长进行记分。MIC的定义为完全抑制测试有机体明显生长的测试化合物的最低浓度。在各个板中，将含有测试化合物的孔中的生长量与生长对照孔(未使用测试化合物)中的生长量比较，并且与含有对比化合物(比如环丙沙星)的孔中的生长量比较。本发明化合物对几种菌株进行测试。对革兰氏阴性(大肠杆菌KL-16(GSC株4245)的MIC值(单位为μg/mL)存在于表1中；标记为(*)的数据由大肠杆菌ATCC25922)和革兰氏阳性菌(金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)ATCC13709；肺炎链球菌(S.pneumoniae)ATCC49619)获得。
[1341] 生物学实施例2：DNA回旋酶抑制测定
[1342] 对大肠杆菌DNA回旋酶的超螺旋活性的抑制作用使用来源于John InnesEnterprises Ltd.(John Innes Centre，UK)的酶、缓冲液和底物进行确定。反应根据生产商的指导进行，同时存在以下改变。
[1343] DNA超螺旋化反应在含有250 ng松弛pBR322、35mM Tris-HCl(pH 7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、1.8mM亚精胺、1mM ATP、6.5％甘油和100μg/mL白蛋白的20μL总反应体积中进行。将稀释在10％DMSO中的化合物加入到反应混合物中，从而达到0.5％DMSO的最后浓度。在50mM Tris-HCl(pH7.5)、100mM KCl、2mM二硫苏糖醇、1mM EDTA和50％甘油的溶液中，将酶稀释至0.08单位/μL。将稀释的酶(0.2单位)加入到各个反应中。
[1344] 在37℃下将反应培养30分钟。然后将反应冷却至0℃，随后加入3μL40％甘油、100mM Tris-HCl(pH7.5)、50mM EDTA、0.5％SDS和0.1％溴酚蓝。在1.0％琼脂糖凝胶上对样品进行分离。用溴乙啡啶对凝胶进行着色并且用Stratagene Eagle Eye II进行照相。
通过视觉观察图片，对IC50值(μg/mL)进行确定，并且将其列于表1中。
通过视觉观察图片，对IC50值(μg/mL)进行确定，并且将其列于表1中。
[1345] 表1.
[1346]实施例 大 肠 杆 菌KL-16 金黄色酿脓葡萄球菌 肺 炎 链 球 菌 DNA回旋酶 IC50MIC(μg/mL) ATCC13709MIC(μg/mL) ATCC49619 MIC(μg/mL)
1 ＞128 0.5 8 ＞32
2 ＞128 0.5 8 16
3 ＞128 1 4 4
4 ＞128 0.06 4 0.25
5 128 0.25 2 0.12
6 2 ＜0.125 4 0.12
7 ＞128 0.25 ＞128 2
8 ＞128 0.25 4 ＞16
9 ＞128 0.25 4 ＞16
10 ＞128 0.25 2 8
11 ＞128 ＜0.125 16 2
12 ＞128 0.25 8 2
13 ＞128 0.5 8 ＞16
14 ＞128 1 16 1
15 ＞128 1 16 ＞32
1 ＞128 0.5 8 ＞32
2 ＞128 0.5 8 16
3 ＞128 1 4 4
4 ＞128 0.06 4 0.25
5 128 0.25 2 0.12
6 2 ＜0.125 4 0.12
7 ＞128 0.25 ＞128 2
8 ＞128 0.25 4 ＞16
9 ＞128 0.25 4 ＞16
10 ＞128 0.25 2 8
11 ＞128 ＜0.125 16 2
12 ＞128 0.25 8 2
13 ＞128 0.5 8 ＞16
14 ＞128 1 16 1
15 ＞128 1 16 ＞32
[1347]16 ＞128 2 8 4
17 4 0.25 2 0.12
18 4 0.03 1 8
19 ＞128 0.5 8 ＞32
20 2 ＜0.125 2 0.5
21 ＞128 1 8 ＞16
22 ＞128 0.5 8 0.5
23 ＞128 ＜0.125 2 4
24 ＞128 ＜0.125 4 16
25 ＞128 1 8 ＞16
26 ＞128 0.25 2 ＞16
27 4 0.125 4 4
28 16 0.25 4 2
29 ＞128 1 4 16
30 ＞128 1 8 16
31 16 0.25 4 2
32 16 0.25 4 16
33 ＞128 1 8 2
34 ＞128 0.5 8 2
35 ＞128 ＜0.125 1 2
36 8 ＜0.125 0.25 0.5
37 32 0.5 2 0.25
38 ＞128 0.25 4 2
39 ＞128 0.5 1 4
40 4 0.25 4 2
41 2 0.25 2 0.06
42 32 0.03 0.5 1
43 16 ＞0.125 1 0.5
44 2 0.5 2 ＜0.125
45 128 0.25 ＜0.125 0.8
46 16 0.06 ＜0.125 0.12
17 4 0.25 2 0.12
18 4 0.03 1 8
19 ＞128 0.5 8 ＞32
20 2 ＜0.125 2 0.5
21 ＞128 1 8 ＞16
22 ＞128 0.5 8 0.5
23 ＞128 ＜0.125 2 4
24 ＞128 ＜0.125 4 16
25 ＞128 1 8 ＞16
26 ＞128 0.25 2 ＞16
27 4 0.125 4 4
28 16 0.25 4 2
29 ＞128 1 4 16
30 ＞128 1 8 16
31 16 0.25 4 2
32 16 0.25 4 16
33 ＞128 1 8 2
34 ＞128 0.5 8 2
35 ＞128 ＜0.125 1 2
36 8 ＜0.125 0.25 0.5
37 32 0.5 2 0.25
38 ＞128 0.25 4 2
39 ＞128 0.5 1 4
40 4 0.25 4 2
41 2 0.25 2 0.06
42 32 0.03 0.5 1
43 16 ＞0.125 1 0.5
44 2 0.5 2 ＜0.125
45 128 0.25 ＜0.125 0.8
46 16 0.06 ＜0.125 0.12
[1348]47 128 1 4 2
48 32 0.25 1 ＞32
49 128 ＜0.125 0.5 3
50 128 0.5 1 2
51 ＞128 1 1 4
52 2 0.25 1 0.125
53 4 0.25 2 0.5
54 2 1 2 0.06
55 64 0.5 1 4
56 128 1 2 4
57 64 1 2 2
58 16 0.25 4 1
59 128 1 8 16
60 ＞128 1 8 ＞16
61 16 0.5 8 2
62 ＞128 1 16 4
63 6 0.1 0.8 4
64 64 4 128 ＞4
65 ＞128 0.5 1 1
66 ＞128 8 ＞128 2
67 ＞128 4 64 ＞8
68 ＞128 8 8 1
69 ＞128 4 64 ＞4
70 ＞128 2 32 ＞32
71 ＞128 2 8 16
72 ＞128 2 ＞128 ＞16
73 ＞128 4 64 ＞16
74 ＞128 1 8 2
75 ＞128 4 16 ＞16
76 ＞128 2 ＞128 16
77 ＞128 2 16 ＞16
48 32 0.25 1 ＞32
49 128 ＜0.125 0.5 3
50 128 0.5 1 2
51 ＞128 1 1 4
52 2 0.25 1 0.125
53 4 0.25 2 0.5
54 2 1 2 0.06
55 64 0.5 1 4
56 128 1 2 4
57 64 1 2 2
58 16 0.25 4 1
59 128 1 8 16
60 ＞128 1 8 ＞16
61 16 0.5 8 2
62 ＞128 1 16 4
63 6 0.1 0.8 4
64 64 4 128 ＞4
65 ＞128 0.5 1 1
66 ＞128 8 ＞128 2
67 ＞128 4 64 ＞8
68 ＞128 8 8 1
69 ＞128 4 64 ＞4
70 ＞128 2 32 ＞32
71 ＞128 2 8 16
72 ＞128 2 ＞128 ＞16
73 ＞128 4 64 ＞16
74 ＞128 1 8 2
75 ＞128 4 16 ＞16
76 ＞128 2 ＞128 16
77 ＞128 2 16 ＞16
[1349]78 ＞128 16 ＞128 ＞16
79 ＞128 4 8 ＞16
80 ＞128 8 128 ＞16
81 ＞128 2 ＞128 16
82 ＞128 8 ＞128 4
83 ＞128 2 32 ＜0.25
84 ＞128 2 16 8
85 64 8 8 2
86 ＞128 4 4 2
87 64 2 8 2
88 ＞128 4 8 NT
89 16 2 2 0.125
90 ＞128 0.5 ＞128 ＞16
91 ＞128 4 ＞128 ＞16
92 ＞128 0.5 ＞128 ＞16
93 ＞128 0.25 16 ＞16
94 ＞128 2 ＞128 4
95 ＞128 2 8 ＞16
96 64 8 32 ＞4
97 ＞128 ＞128 ＞128 ＞16
98 ＞128 16 64 NT
99 ＞128 2 ＞128 8
100 16 0.25 0.5 0.5
101 4 0.125 1 0.25
102 8 0.5 0.5 0.5
103 32 0.5 4 2
104 8 0.125 1 0.5
105 ＞128 0.5 4 2
106 8 0.5 1 2
107 8* 0.25 2 NT
108 8 0.125 1 1
79 ＞128 4 8 ＞16
80 ＞128 8 128 ＞16
81 ＞128 2 ＞128 16
82 ＞128 8 ＞128 4
83 ＞128 2 32 ＜0.25
84 ＞128 2 16 8
85 64 8 8 2
86 ＞128 4 4 2
87 64 2 8 2
88 ＞128 4 8 NT
89 16 2 2 0.125
90 ＞128 0.5 ＞128 ＞16
91 ＞128 4 ＞128 ＞16
92 ＞128 0.5 ＞128 ＞16
93 ＞128 0.25 16 ＞16
94 ＞128 2 ＞128 4
95 ＞128 2 8 ＞16
96 64 8 32 ＞4
97 ＞128 ＞128 ＞128 ＞16
98 ＞128 16 64 NT
99 ＞128 2 ＞128 8
100 16 0.25 0.5 0.5
101 4 0.125 1 0.25
102 8 0.5 0.5 0.5
103 32 0.5 4 2
104 8 0.125 1 0.5
105 ＞128 0.5 4 2
106 8 0.5 1 2
107 8* 0.25 2 NT
108 8 0.125 1 1
[1350]109 ＞128 0.125 4 1
110 ＞128 0.25 8 NT
111 ＞128 0.25 4 ＞16
112 4 0.125 8 0.25
109 ＞128 0.125 4 1
113 2 0.125 2 0.25
114 2 0.125 2 0.5
115 8 0.125 8 1
116 2 0.125 4 0.25
117 4 0.125 8 1
118 ＞128 4 ＞128 ＞16
119 ＞128 4 8 NT
120 ＞128 0.125 4 2
121 8 1 2 0.5
122 ＞128 2 32 4
123 ＞128 1 ＞128 4
124 ＞128 4 ＞128 NT
125 ＞128 0.25 8 NT
126 ＞128 1 2 NT
127 ＞128 0.5 8 NT
128 ＞128 2 8 NT
129 ＞16* 1 4 NT
130 ＞16* 2 16 NT
131 8 0.5 16 NT
132 ＞16* 2 ＞16 NT
*
133 ＞16 0.25 ＞16 NT
134 ＞16* 1 4 NT
135 ＞16* 2 ＞16 NT
*
136 ＞16 1 ＞16 NT
137 ＞16* 0.5 ＞16 NT
138 ＞16* 0.5 16 NT
139 ＞128 8 32 ＞16
110 ＞128 0.25 8 NT
111 ＞128 0.25 4 ＞16
112 4 0.125 8 0.25
109 ＞128 0.125 4 1
113 2 0.125 2 0.25
114 2 0.125 2 0.5
115 8 0.125 8 1
116 2 0.125 4 0.25
117 4 0.125 8 1
118 ＞128 4 ＞128 ＞16
119 ＞128 4 8 NT
120 ＞128 0.125 4 2
121 8 1 2 0.5
122 ＞128 2 32 4
123 ＞128 1 ＞128 4
124 ＞128 4 ＞128 NT
125 ＞128 0.25 8 NT
126 ＞128 1 2 NT
127 ＞128 0.5 8 NT
128 ＞128 2 8 NT
129 ＞16* 1 4 NT
130 ＞16* 2 16 NT
131 8 0.5 16 NT
132 ＞16* 2 ＞16 NT
*
133 ＞16 0.25 ＞16 NT
134 ＞16* 1 4 NT
135 ＞16* 2 ＞16 NT
*
136 ＞16 1 ＞16 NT
137 ＞16* 0.5 ＞16 NT
138 ＞16* 0.5 16 NT
139 ＞128 8 32 ＞16
[1351] NT＝未测试
[1352] 生物学实施例3：拓扑异构酶IV抑制测定
[1353] 对大肠杆菌拓扑异构酶IV的松弛活性的抑制作用使用来源于John Innes Enterprises Ltd.(John Innes Centre，UK)的酶、缓冲液和底物进行确定。反应根据生产商的指导进行，同时存在以下改变。
[1354] DNA松弛反应在含有300ng超螺旋pBR322、40mM HEPES-KOH(pH 7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM Mg(OAc)2、10mM DTT、4μg/mL tRNA、2mM ATP和50μg/mL BSA的20μL总反应体积中进行。将稀释在10％DMSO中的化合物加入到反应混合物中，从而达到0.5％DMSO的最后浓度。在40mM HEPES-KOH(pH 7.6)、150mM谷氨酸钾、1mM DTT、1mM EDTA和40％甘油的溶液中，将酶稀释至0.45单位/μL。将稀释的酶(0.9单位)加入到各个反应中。
[1355] 在37℃下将反应培养45分钟。然后将反应冷却至0℃，随后加入3μL40％甘油、100mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM EDTA、0.5％SDS和0.1％溴酚蓝。在1.0％琼脂糖凝胶上对样品进行分离。用溴乙啡啶对凝胶进行着色并且用Stratagene Eagle Eye II进行照相。
通过视觉观察图片，对IC50值(μg/mL)进行确定，并且将其列于表2中。
通过视觉观察图片，对IC50值(μg/mL)进行确定，并且将其列于表2中。
[1356] 表2.
[1357]实施例 拓扑异构酶IV IC50 实施例 拓扑异构酶IV IC50
1 ＞1 41 0.016
3 1 42 0.25
4 0.25 44 0.016
5 0.125 46 ＜0.015
17 0.125 50 0.06
18 0.25 52 0.03
21 1 53 0.016
23 ＞1 54 0.016
25 1 58 0.016
27 0.5 64 0.25
1 ＞1 41 0.016
3 1 42 0.25
4 0.25 44 0.016
5 0.125 46 ＜0.015
17 0.125 50 0.06
18 0.25 52 0.03
21 1 53 0.016
23 ＞1 54 0.016
25 1 58 0.016
27 0.5 64 0.25
[1358]28 0.5 68 0.5
29 0.5 69 0.5
31 0.125 70 ＞1
32 0.125 80 ＞1
33 1 81 ＞0.5
34 0.125 82 0.5
36 0.03 83 0.25
37 0.25 86 1
38 0.25 87 0.5
39 0.5 89 0.015
40 0.06 115 0.25
102 0.0625 116 0.5
103 0.25 117 0.25
113 0.25 121 0.125
114 0.125
29 0.5 69 0.5
31 0.125 70 ＞1
32 0.125 80 ＞1
33 1 81 ＞0.5
34 0.125 82 0.5
36 0.03 83 0.25
37 0.25 86 1
38 0.25 87 0.5
39 0.5 89 0.015
40 0.06 115 0.25
102 0.0625 116 0.5
103 0.25 117 0.25
113 0.25 121 0.125
114 0.125
[1359] 生物学实施例4：抗性株测定
[1360] 测试本发明化合物对敏感和抗菌菌株的体外活性，并且将活性与已知的抗菌剂相比。测试方案遵循用于肉汤微稀释测定的NCCLS方法。对以下菌株，表示为μg/mL的MIC值存在于表3中：栏A：MSSAATCC13709(Smith)；栏B：MSSA ATCC 292135栏C：MRSA OC3726(COL)；栏D：MRSA OC2878。
[1361] 表3.
[1362]实施例或者名称 A B C D
环丙沙星 0.25-0.5 0.25-0.5 0.5-1 0.5
诺氟沙星 1 2 2 1
司帕沙星 0.062 0.062 0.125 0.062
4 0.06 1 0.062 0.031
5 0.25 0.031 0.062 0.031
17 0.25 0.062 0.125 0.125
环丙沙星 0.25-0.5 0.25-0.5 0.5-1 0.5
诺氟沙星 1 2 2 1
司帕沙星 0.062 0.062 0.125 0.062
4 0.06 1 0.062 0.031
5 0.25 0.031 0.062 0.031
17 0.25 0.062 0.125 0.125
[1363]18 0.031 0.25 0.062 0.062
31 0.25 16 0.5 0.25
41 0.25 0.25 1 0.5
46 0.062 8 0.25 0.125
50 0.5 16 1 0.5
52 0.25 1 0.5 0.5
55 0.5 2 1 0.5
31 0.25 16 0.5 0.25
41 0.25 0.25 1 0.5
46 0.062 8 0.25 0.125
50 0.5 16 1 0.5
52 0.25 1 0.5 0.5
55 0.5 2 1 0.5
[1364] 对于以下菌株，表示为μg/mL的MIC值存在于表4中：栏E：CipR MRSA OC3946；栏F：CipR MRSA OC4159；栏G：CipR MRSAOC4222；栏H：CipR MRSA OC5273。
[1365] 表4.
[1366]实施例或者名称 E F G H
环丙沙星 16 128 64 128
诺氟沙星 128 ＞128 ＞128 ＞128
司帕沙星 4 16 8 16
4 0.007 0.5 0.5 0.062
5 0.007 0.007 0.015 0.031
17 0.015 0.031 0.062 0.25
18 0.015 0.031 0.031 0.062
31 0.125 4 4 0.5
41 0.25 0.25 0.25 0.5
46 0.062 0.062 0.062 0.125
50 0.5 16 16 1
52 0.125 0.25 0.125 0.5
55 0.5 0.5 0.25 1
环丙沙星 16 128 64 128
诺氟沙星 128 ＞128 ＞128 ＞128
司帕沙星 4 16 8 16
4 0.007 0.5 0.5 0.062
5 0.007 0.007 0.015 0.031
17 0.015 0.031 0.062 0.25
18 0.015 0.031 0.031 0.062
31 0.125 4 4 0.5
41 0.25 0.25 0.25 0.5
46 0.062 0.062 0.062 0.125
50 0.5 16 16 1
52 0.125 0.25 0.125 0.5
55 0.5 0.5 0.25 1
[1367] 对于CipR MRSA OC4222获得的另外数据示于表4A中。
[1368] 表4A.
[1369]实施例或者名称 G 实施例或者名称 G
107 0.5 133 0.25
108 0.06 134 0.5
109 0.03 135 2
129 1 136 2
107 0.5 133 0.25
108 0.06 134 0.5
109 0.03 135 2
129 1 136 2