喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种喷昔洛韦眼用原位凝胶制剂。其组成及重量百分含量为：0.01～2.0wt％喷昔洛韦、5～40wt％泊洛沙姆、0.1～5wt％增粘剂高分子基质、0.8～10wt％渗透压调节剂、0.001～0.5wt％防腐剂，其余为蒸馏水。同时还提供了其制备方法。该原位凝胶制剂有良好的生物相容性和粘滞性，与溶液剂相比，可以增加药物在眼部的滞留时间，延缓消除，从而提高眼部生物利用度，减少给药次数；同时又避免了凝胶剂给药时不便操作、制剂在眼内不易铺展、剂量无法准确控制等缺点。

权利要求

1.喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂，其组成及重量百分含量为：0.01～2.0wt％喷昔洛韦、5～40wt％泊洛沙姆407、0.1～5wt％增粘剂高分子基质、0.8～10wt％渗透压调节剂、0.001～0.5wt％防腐剂，pH调节剂调节溶液的pH值为6.5～7.5，其余为蒸馏水；

所述增粘剂高分子基质为卡波姆或羟丙基甲基纤维素；所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、甘油、丙二醇或葡萄糖中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶制剂，其特征在于组成及重量百分含量为：

0.1～1.0wt％喷昔洛韦、10～24wt％泊洛沙姆407、0.5～3wt％增粘剂高分子基质、0.9～

5wt％渗透压调节剂、0.01～0.5wt％防腐剂，pH调节剂调节溶液的pH值为6.5～7.5，其余为蒸馏水。

3.根据权利要求1或2所述的眼用原位凝胶制剂，其特征在于：所述的防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲醇、苯乙醇、尼泊金的酯类及其不同酯混合物或季铵类；所述季铵类为苯扎氯铵或苯扎溴铵。

4.权利要求1-3任意一项所述的眼用原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按比例称取增粘剂高分子基质，加入蒸馏水，充分搅拌，放置至全部溶解；再按比例称取泊洛沙姆，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至全部溶解；将喷昔洛韦、渗透压调节剂、防腐剂溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与上述高分子溶液合并，以pH调节剂调节溶液的pH值为6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀。

5.根据权利要求4所述的眼用原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述的pH调节剂是氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂、碳酸盐、磷酸盐、醋酸盐或它们的混合物。

说明书

喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种新颖的眼部给药体系，即原位凝胶制剂，具体地说，涉及一种喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 喷昔洛韦(Penciclovir，简称PCV)是英国SKB公司研制成功的一种抗病毒药物，它是其口服前体药物泛昔洛韦的代谢产物，化学名为9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁基]-鸟嘌呤。PCV用于治疗单纯疱疹病毒(HSV-1，HSV-2)和带状疱疹病毒(VZV)感染。在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将本品磷酸化为PCV单磷酸盐，然后细胞激酶再将其转化为PCV三磷酸盐。PCV的疗效与阿昔洛韦相当，但其三磷酸盐比阿昔洛韦三磷酸盐的半衰期更长。除胸苷激酶突变HSV分离株对本品耐药外，许多耐阿昔洛韦的病毒株对本品敏感。PCV通常以乳膏或静脉注射用溶液的形式给药。其乳膏剂于1996年在英国首次上市，粉针剂也于1998年上市。PCV的眼部给药剂型(滴眼液)尽管目前尚处于临床研究阶段，但在治疗眼部疱疹病毒感染方面显示出比PCV的其他剂型更好的疗效。

[0003] 常见的眼用制剂多为水溶性药物制成的滴眼液，其主要缺陷包括：药物在眼部滞留时间和作用时间短，需要频繁给药；用药后药物脉冲式进入；鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统。眼用溶液剂的生物利用度非常低，部分原因是药物在角膜前泪液中浓度的迅速降低，以及由于水溶性药物扩散通过角膜的速率较慢造成。而浓度的迅速降低主要是由于结膜的吸收以及流泪和正常的泪液流通所导致的药物排出。

[0004] 传统的滴眼液在滴入眼部后，相当比例的药物立即被泪液膜所稀释，过量的液体自眼睑旁边溢出，剩余的药物被快速排至鼻泪管道中，这些导致滴眼液与人角膜接触的时间通常只有1～2分钟，眼部生物利用度通常不到10％。由于眼部的生物利用度非常低，许多眼用药物要以很高的浓度使用，而这会引起眼部以及全身的不良反应。

[0005] 早期的研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药方面。如使用增黏剂、亲水性聚合物，纤维素类等，以提高滴眼液的眼部生物利用度。但人体研究证明，这些方法对生物利用度的提高很少，因此其临床应用受到限制。眼睛对外界异物比较敏感，通常以流泪和眨眼反应等保护机制对异物进行消除，这会导致药物的滞留时间很短，局部生物利用度低，阻碍疗效的发挥。目前，眼用制剂的研究集中于延长药物与角膜上皮或结膜之间的接触时间，降低全身不良反应的同时，改善眼部生物利用度，局部定位给药或持续给药。眼用原位凝胶制剂的滴入形式是液体，进入眼穹隆经过相转变成为黏弹性胶体，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足。

[0006] 近年来，关于原位凝胶系统(in situ gel forming systems)应用的报道数量增加，报道了一些生物医学方面的应用，包括药物传递系统、细胞囊化及组织修复等。这些系统是以水溶液的形式给药，但在用药部位，通过离子交联，或者改变pH值或温度后，能够发生胶凝现象形成凝胶。后一种方法是利用温度诱导的相转变。

[0007] 泊洛沙姆(poloxamer)是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型三嵌段共聚物，是药典收载的一种高分子辅料，具有很高的安全性，无刺激过敏性，生物相容性好。泊洛沙姆具有一系列不同分子质量和不同PEO/PPO比例的规格。泊洛沙姆系列产品广泛应用于液体制剂、贴剂和固体制剂，其中有些规格的水溶液在浓度超过临界值时，具有温敏反向胶凝的性质，即在低温下为自由流动的溶液，在高温时则形成透明凝胶。泊洛沙姆407(即PF127)分子量约为11500，PEO/PPO比例为7：3，其溶液在室温(25℃)下是一种可流动的粘性液体，在体温(37℃)时转变为半固体透明的凝胶。泊洛沙姆的制剂通常可增加药物在应用部位的滞留时间，从而改善生物利用度和疗效。泊洛沙姆凝胶可能的缺点包括凝胶机械强度差、快速溶蚀(即自表面的溶解)、PEO-PPO-PEO链的非生物降解，因此，很有必要将泊洛沙姆与其他生物黏附性聚合物共同使用。

[0008] 泊洛沙姆可以用于制备眼用原位凝胶，但单独使用时很难获得浓度和相转变温度同时合适的体系，高浓度则相转变温度低，给患者带来不方便，制剂的温度过低对眼睛易造成不适，引起流泪和眨眼等生理反应反而不利于吸收。

[0009] 经文献检索，未发现将泊洛沙姆与生物黏附剂配合使用，制备具有合适相转变温度及具有一定黏附能力的PCV眼用原位凝胶的报道。

发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种具有适宜相转变温度的PCV眼用原位凝胶制剂，它通过热敏凝胶基质泊洛沙姆与生物黏附性高分子聚合物的复合使用形成双系统，调节其相转变温度在28～34℃之间，具有较高生物利用度和较低的刺激性。

[0011] 本发明的另一目的是提供PCV眼用原位凝胶制剂的制备方法。

[0012] 为了实现本发明的目的，本发明的喷昔洛韦眼用原位凝胶，组成及重量百分含量为：0.01～2.0wt％喷昔洛韦、5～40wt％泊洛沙姆、0.1～5wt％增粘剂高分子基质、0.8～10wt％渗透压调节剂、0.001～0.5wt％防腐剂，其余为蒸馏水。

[0013] 其优选的为：0.1～1.0wt％喷昔洛韦、10～24wt％泊洛沙姆、0.5～3wt％增粘剂高分子基质、0.9～5wt％渗透压调节剂、0.01～0.5wt％防腐剂，其余为蒸馏水。

[0014] 所述的热敏凝胶基质泊洛沙姆的分子量范围为5000～20000，氧乙基与氧丙基比例范围为4:1～1:4，优选的为泊洛沙姆407(即PF127)、泊洛沙姆188(即F68)，或二者一定比例的混合物。

[0015] 为了延长药物在角膜表面的滞留时间，调节药物的释放速度，改善凝胶体系的流变学性质，凝胶中加入了不超过5％的增粘剂高分子基质，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠及其衍生物、阿拉伯胶、西黄耆胶、瓜尔豆胶、卡波姆、植物凝集素、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、糊精及衍生物等等。优选的为卡波姆或羟丙基甲基纤维素。

[0016] 所述的渗透压调节剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、甘油、丙二醇、葡萄糖。

[0017] 所述的防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲醇、苯乙醇、尼泊金的酯类及其不同酯混合物、季铵类如苯扎氯铵或苯扎溴铵。

[0018] 本发明眼用原位凝胶制剂的制备方法，包括如下步骤：按比例称取增粘剂高分子基质，加入蒸馏水，充分搅拌，放置至全部溶解；再按比例称取泊洛沙姆，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至全部溶解；将喷昔洛韦、渗透压调节剂、防腐剂溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与上述高分子溶液合并，以pH调节剂调节溶液的pH值为6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0019] 具体地为：取0.1～5wt％增粘剂高分子基质，加入蒸馏水，充分搅拌，放置，至全部溶解；取5～40wt％热敏凝胶基质泊洛沙姆，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至全部溶解；将0.01～2.0wt％PCV、0.8～10wt％渗透压调节剂、0.001～0.5wt％防腐剂溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与上述高分子溶液合并，以pH调节剂调节溶液的pH值为6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀。

[0020] 所述的pH调节剂是氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂、碳酸盐、磷酸盐、醋酸盐或它们的混合物。

[0021] 本发明利用泊洛沙姆的热敏性质及粘性高分子聚合物的性质，制备出了具有合适相转变温度的PCV眼用原位凝胶制剂。本发明喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂具有适宜的相转变温度，在室温条件下呈液体状态，以溶液的形式方便滴注给药，易于准确控制剂量，温度升高到接近体温时于角膜表面转变为凝胶，从而增加药物在眼部的滞留时间，延缓消除，提高眼部生物利用度，减少给药次数，方便患者用药，延缓药物的消除并提高眼部的生物利用度。同时，该原位凝胶制剂具有良好的生物相容性，对眼部无刺激。

附图说明

[0022] 图1为含有不同附加剂的PF127处方的粘度--切变速率曲线图；

[0023] 图2为PCV自不同处方中的释放曲线(n＝3)；

[0024] 图3为PCV在体内样品液中的浓度。(n＝6，error bars representstandard error)◆—0.2％PCV；□—0.2％PCV-1％HPMC K4M；△—0.2％PCV-12％pluronic *F127；×—0.2％PCV-0.3％carbopol934P；—0.2％PCV-12％pluronic F127-1％HPMC K4M；○—0.2％PCV-12％pluronic F127-0.3％carbopol934P

具体实施方式

[0025] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0026] 实施例1

[0027] 含卡波姆的PCV眼用原位凝胶：称取0.3％卡波姆934P，加入蒸馏水，充分搅拌，放置，至全部溶解，作为溶液I；称取18％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液II；将0.2％PCV、5％甘露醇、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I及溶液II合并，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0028] 实施例2

[0029] 含羟丙基甲基纤维素(HPMC)的PCV眼用原位凝胶：称取0.4％HPMC K4M，加入蒸馏水，加热至70℃，充分搅拌，放置，至全部溶解，作为溶液I；称取18％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液II；将0.1％PCV、0.9％氯化钠、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I及溶液II合并，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0030] 实施例3

[0031] 含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的PCV眼用原位凝胶：称取20％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液I；将0.1％PCV、0.8％PVP K30、0.9％氯化钠、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经
0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I合并，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～
7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0032] 实施例4

[0033] 含透明质酸的PCV眼用原位凝胶：称取20％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液I；将0.1％PCV、0.5％透明质酸、5％山梨醇、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I合并，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0034] 实施例5

[0035] 含羧甲基纤维素的PCV眼用原位凝胶：称取0.5％羧甲基纤维素，加入蒸馏水，加热至80℃，充分搅拌，放置，至全部溶解，作为溶液I；称取22％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液II；将0.3％PCV、0.9％氯化钠、0.01％苯扎溴铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I及溶液II合并，用2％硼砂溶液调节pH值至6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0036] 实施例6

[0037] 含羟丙基β-环糊精的PCV眼用原位凝胶：称取22％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液I；将0.1％PCV、2％羟丙基β-环糊精、5％山梨醇、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I合并，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0038] 实施例7

[0039] 含海藻酸钠的PCV眼用原位凝胶：称取18％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液I；将0.2％PCV、1％海藻酸钠、5％山梨醇、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I合并，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH值至6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0040] 实施例8

[0041] 含阿拉伯胶的PCV眼用原位凝胶：称取24％PF127，加入蒸馏水中，搅拌使部分溶解，于冰箱冷藏室中放置至少24小时，至全部溶解，作为溶液I；将0.1％PCV、0.5％阿拉伯胶、5％甘露醇、0.01％苯扎氯铵溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜过滤，将滤液与溶液I合并，用0.2mol/L氢氧化钠溶液或0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至6.5～7.5，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，即得。

[0042] 实施例9

[0043] 制备过程同实施例1，不同的是凝胶制剂的组成及重量百分含量为：0.05wt％PCV、9wt％PF127和1wt％F68、2wt％聚乙烯醇、0.8％氯化钠、0.05wt％防腐剂山梨酸钾。

[0044] 实施例10

[0045] 制备过程同实施例1，不同的是凝胶制剂的组成及重量百分含量为：1.0wt％PCV、40wt％F68、3wt％羟丙基纤维素、2.0wt％聚乙二醇、0.5wt％防腐剂苯乙醇。

[0046] 实施例11

[0047] 制备过程同实施例1，不同的是凝胶制剂的组成及重量百分含量为：2.0wt％PCV、10wt％PF127和20wt％F68、0.1wt％西黄耆胶、2wt％甘油、0.02wt％尼泊金丙酯。

[0048] 实施例12

[0049] 制备过程同实施例1，不同的是凝胶制剂的组成及重量百分含量为：0.01wt％PCV、5wt％PF127、5wt％羟丙基β-环糊精、10wt％葡萄糖、0.001wt％苯扎溴铵。

[0050] 实验例1

[0051] 本实验例在于考察原位凝胶的优劣，以胶凝温度、流变学特性、药物释放特性、药代动力学及眼部刺激性等为指标，对系统进行优化，筛选得到最优化处方组成的PCV眼用原位凝胶制剂。设计了如下实验：

[0052] 1.原位凝胶的相转变温度测定。

[0053] 将凝胶样品置透明玻璃小瓶中，里面放磁性转子(15mm×6mm)，将该制剂从20℃开始加热，升温速度1℃/分，搅拌速率为100rpm，磁性转子停止转动时的温度即作为胶凝温度。试验结果见表1。

[0054] 表1 含有不同生物黏附剂的PCV凝胶制剂在34℃的流变学测定结果(n＝3)[0055]

[0056]

[0057] 表1结果表明：加入HPMC K4M或卡波姆934P能在一定程度上降低PF127的胶凝温度。与单用相同浓度的PF127相比，加入上述两种黏附剂可以增加凝胶的粘度，粘度增加的效果与加入量相关。

[0058] 2.原位凝胶流变学性质研究。

[0059] 采用锥式粘度计(DV-3型，Brookfield，USA)测定凝胶的流变学特性。利用与黏度计接触的循环水浴将样品加热至34℃，在15分钟内将剪切速率从0增加至20秒-1，根据不同剪切速率时获得的流变曲线测得粘度。试验结果见图1。

[0060] 图1结果表明，所有试验处方均具有切稀作用，随转速(角速度)的提高，粘度随之下降，这说明所有处方的流变曲线均具有假塑性流体的特征。与仅含有PF127的溶液相比，加入生物黏附剂不改变凝胶的流变学特征。

[0061] 3.原位凝胶的体外释放试验。

[0062] 采用透析袋(6mm直径，MWCO12000-14000，USA)进行PCV的体外释放试验，用吸量管精密吸取1ml制剂样品，加入到预先处理好的透析袋中，密封后，将透析袋浸入40ml释放介质中，温度控制在37℃。释放介质为模拟泪液(STF，组成如下：NaCl0.67g，NaHCO30.20g，CaCl2·2H2O0.008g，蒸馏水加至100g)，以100rpm转速磁力搅拌。每次取1ml释放样品液，并补充相同体积模拟泪液，释放样品液经0.45μm针筒滤器过滤后，进行HPLC分析，以测定其中PCV浓度。试验结果见图2。

[0063] 图2结果表明，增加HPMC K4M或卡波姆934P用量均能降低PCV自凝胶中的释放速率。将生物黏附性材料与PF127复合使用可以延长药物在眼部的作用时间。与单独使用PF127的凝胶相比，加入HPMCK4M或卡波姆934P并不改变PCV的释放特性。药物自这些聚合物载体中的体外释放主要由扩散控制，属非fick扩散。

[0064] 4.原位凝胶的眼部刺激性试验。

[0065] 眼部刺激性研究采用六只重2～3kg的雌性新西兰白兔进行，每天给药2次，连续给药21天，定期观察兔眼部的发红、肿胀及充水情况，评价按per Draize technique进行。试验结果见表2。

[0066] 表2 眼部刺激性试验结果

[0067]

[0068] 表2结果表明，PF127与HPMC K4M或卡波姆934P复合使用的处方均没有刺激性，显示出良好的眼部耐受性。也未见对角膜、虹膜及结膜的损伤以及异常的临床症状。

[0069] 5.原位凝胶的眼部生物利用度研究。

[0070] 在本研究中，选用6只不限性别、健康无眼疾、重量2～2.5kg的新西兰白兔作为模型动物，实验开始前于控制条件下喂养一周。试验前24h禁食，但不禁水。使用动物的所有试验均符合实验用动物管理方案的要求。分别将50μ14℃的试验样品液(分别为0.2％PCV水溶液，以及分别含有0.2％PCV+12％PF127，0.2％PCV+0.3％卡波姆934P，0.2％PCV+1％HPMC K4M，0.2％PCV+12％PF127+1％HPMC K4M或0.2％PCV+12％PF127+0.3％卡波姆934P的原位凝胶溶液)滴入试验用兔的结膜液囊处。样品液通过固定于1ml一次性注射器上的27号1.3cm的针头插入角膜-巩膜连接处，并稍向上进入前房进行采集，然后吸取转移到玻璃试管中。

[0071] 将采集的样品液(200ul)与200ul扑热息痛/甲醇溶液(内标溶液)，200ul20％的三氯醋酸(蛋白沉淀剂)和3ml氯仿(萃取溶剂)混合。混合溶液于WH-2微型涡旋振荡器上振荡5分钟，然后于10000rpm下离心10分钟。取上清液，氮气下40℃蒸干，向残渣中加入150μl流动相使再溶解，量取20μl注入液相色谱仪进行测定。试验结果见图3。

[0072] 图3结果表明，除0.2％的PCV水溶液达到峰浓度的时间(Tmax)为1h外，其余凝胶制剂的达峰时间(Tmax)均为1.5h，说明凝胶制剂均延长了药物在眼部的作用时间。所有PCV的凝胶制剂在给药后的所有时间点，其体内样品液中PCV的浓度均明显高于0.2％PCV水溶液给药后相应的体内样品液浓度(P≤0.05)。无论是热敏凝胶(如PF127)还是生物黏附性凝胶(卡波姆934P)均能够改善PCV的眼部生物利用度。

[0073] 因此，本发明眼用原位凝胶制剂可提高喷昔洛韦在眼部的生物利用度，具有可行性。

[0074] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。