骨粘固剂组合物

摘要

骨粘固剂组合物包含(a)分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、甲基丙烯酸酯单体与分子量至少为200,000的聚合物之间的聚合反应产物，和(b)占粘固组合物总重量至少约40wt％的无机填料。

权利要求

1.一种骨粘固剂组合物，其通过以1.9-2.9重量份粉末对1.0重量份液体的比例混合液体制剂与粉末制剂而形成， 其中，所述液体制剂包含5-35wt％分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、5-35wt％分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、30-90wt％甲基丙烯酸酯单体， 其中，所述粉末制剂包含

(i)占粉末制剂20-75wt％的无机填料，所述粉末制剂中的无机填料作为钙离子源，使得钙离子在粘固剂组合物植入病人后能从该组合物中浸出， (ii)一种或多种占粉末制剂15-70wt％的分子量至少为200,000的生物相容性聚合物，所述粉末制剂中的聚合物能参与液体制剂的单体组分的聚合，以便在液体制剂的单体组分与粉末制剂中的生物相容性聚合物之间形成互穿网络， 和

(iii)占粉末制剂0.10-2.0wt％的引发剂， 其中，构成液体制剂30-90wt％的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯。

2.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体选自尿烷二甲基丙烯酸酯(UDMA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)和二甲基丙烯酸双乙二醇酯(bis-GMA)。

3.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体是不能交联的亲水单体。

4.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸四氢糠酯(THFMA)。

5.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中亲水基团是含氧和／或含氮基团。

6.权利要求1的骨粘固剂组合物，包括数量为0.001-1.00wt％ 的抑制剂，该抑制剂抑制所述液体制剂的可聚合组分的聚合。

7.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中无机填料是含钙化合物。

8.权利要求7的骨粘固剂组合物，其中含钙化合物选自磷酸钙、硫酸钙和生物玻璃。

9.权利要求8的骨粘固剂组合物，其中所述磷酸钙是β-磷酸三钙。

10.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中引发剂是有机过氧化物。

11.权利要求1的骨粘固剂组合物，其中无机填料占粘固剂组合物总重量的至少

50wt％。

说明书

骨粘固剂组合物

[0001] 本发明涉及骨粘固剂组合物制剂。这种组合物可用于治疗自然退化和外伤引起的症状的治疗过程中产生的骨缺损或骨折，以及假体和其它植入制品的固定。

[0002] 因此本发明试图提供外科手术过程中用于粘结骨的粘固剂制剂。

[0003] 已作出多种尝试来提供机械稳定的骨粘固剂，以提供矫形应用中良好的固定，并能刺激符合强固定的骨反应。牙科学中采用玻璃离聚物粘固剂，但用于矫形应用中缺乏机械强度。磷酸钙粘固剂有时可见这样的缺点，即它们太弱，不用销钉或螺丝等就不能用于重量支承标记。

[0004] 已尝试在二甲基丙烯酸酯单体(bis-GMA)中含有高含量磷酸三钙(TCP)的粘固剂制剂，但该制剂的缺点是由于单体的亲水特性造成磷酸三钙的高流失。该单体导致TCP很快重新吸附或溶解，不能很好地附着在骨骼上。诸如bis-GMA、尿烷二甲基丙烯酸酯单体(UDMA)和甲基丙烯酸四氢糠酯单体(THFMA)的亲水单体带来的另外的问题使其仅能制成膏状体系，因为它们不能充分侵蚀聚合物粉末以形成捏塑体。因此，用这些单体制成的粘固剂不具有所期望的良好粘固的加工特性。配制在制剂中无机材料粉末超过50％(干重)的粘固剂也很困难，因为加工特性很差而且粉末非常干燥。另一个问题是很难对膏状体系消毒。

[0005] 本发明提供了包括液体组分和粉末组分的骨粘固剂体系，其中配制液体组分使粉末组分构成带来的性能得到优化。

[0006] 因此，一方面，本发明提供用于制备骨粘固剂的液体制剂，包含5-35wt％分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、5-35wt％分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、30-90wt％甲基丙烯酸酯单体。

[0007] 本说明书中所指分子量值为重均分子量。

[0008] 优选构成液体制剂30-90wt％的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯。

[0009] 优选液体制剂包括用于单体分子间聚合反应的活化剂。

[0010] 另一方面，本发明提供用于制备骨粘固剂的粉末制剂，该粉末包含占粉末制剂20-85wt％的无机填料，和一种或多种占粉末制剂15-80wt％的分子量至少为200,000的生物相容性聚合物。

[0011] 优选粉末制剂包括涉及生物相容性聚合物的聚合反应的引发剂。引发剂含量可为粉末制剂的0.10-2.0wt％。

[0012] 又一方面，本发明提供通过以1.9-2.9重量份粉末对1.0重量份液体的比例混合上述液体制剂与上述粉末制剂而形成的骨粘固剂组合物。

[0013] 再一方面，本发明提供骨粘固剂组合物，包含(a)分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、甲基丙烯酸酯单体与分子量至少为200,000的聚合物之间的聚合反应产物，和(b)占粘固组合物总重量至少约40wt％的无机填料。

[0014] 骨粘固剂可通过液体和粉末制剂的可聚合组分间的共聚反应，由上述液体和粉末制剂制备。通过这种反应形成粘固剂是公知的。该反应可涉及通过适当的活化剂或引发剂或二者引发，这是公知的。例如，该反应可通过可在与液体制剂接触时引发聚合反应的引发剂引发。优选的引发剂包括诸如过氧化苯甲酰的有机过氧化物。引发剂可在粉末制剂中提供或可另外提供。当粉末制剂中提供引发剂时，其含量优选为粉末制剂的至少约0.10wt％，更优选至少约0.20wt％。引发剂含量优选不超过粉末制剂的约2.0wt％，更优选不超过约1.0wt％。

[0015] 反应的引发可采用活化剂。合适活化剂的实例包括某些叔胺，包括N，N-二甲基对甲苯胺或N，N-二羟乙基对甲苯胺。当活化剂是液体时，在某些体系中可很方便地作为液体制剂的组分提供。

[0016] 当引发剂和活化剂在粉末与液体的物理混合期间相互接触时就能引发聚合反应。

[0017] 液体制剂还可优选包括抑制剂，以抑制单体组分的聚合。这有助于减少诸如甲基丙烯酸酯单体的某些单体在普通储存条件下能观察到的自发聚合反应。合适的抑制剂包括氢醌、一甲基氢醌和丁基化羟基甲苯。该抑制剂的含量可为0.001-1.00wt％。

[0018] 粉末制剂中的高分子量聚合物应能参与液体制剂的可聚合组分的聚合，以便在液体制剂的可聚合组分与粉末制剂中的高分子量聚合物之间形成互穿网络。优选粉末制剂中的高分子量聚合物或液体制剂中的长链单体，或更优选这两者，应能参与交联反应。交联可给固化的粘固剂增加结构整体性。

[0019] 粉末制剂中的高分子量聚合物优选在液体和粉末制剂混合时可溶于液体制剂中，以便例如形成溶液或凝胶。混合物的特征还受到无机填料存在的影响。粉末溶解在液体中形成凝胶有助于提供良好的加工特性，例如通过赋予混合组分类似捏塑体或膏体的特性。

[0020] 液体制剂中优选的长链单体应含有亲水基团。优选的长链单体包括尿烷二甲基丙烯酸酯(UDMA)、二甲基丙烯酸双乙二醇酯(bis-GMA)、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯(PEGDMA)。

[0021] 优选的短链单体应含有亲水基团。优选的单官能甲基丙烯酸酯单体的实例包括甲基丙烯酸四氢糠酯(THFMA)。

[0022] 优选液体制剂的甲基丙烯酸酯基单体为甲基丙烯酸甲酯。长链和短链单体上存在的亲水基团的实例包括含氧基团和含氮基团。具体的基团包括含氧杂环基团、羟基和胺或酰胺基团。

[0023] 粉末制剂中的填料优选起到钙离子源的作用。优选钙离子在粘固剂组合物植入病人后能从该组合物中浸出。钙离子的释放有助于与强固定一致的骨反应。例如，有助于刺激骨组织生长，尤其是进入在粘固剂材料固化后从该材料浸出钙离子所导致的骨粘固剂中的孔隙内。掺入具有这些性能的填料赋予组合物“生物活性”。

[0024] 优选的填料包括磷酸钙(例如β-磷酸三钙(β-TCP))、硫酸钙和生物玻璃(bioglass)组合物。一般优选选择含钙化合物组合物，以便其慢慢地再吸着在粘固剂表面上，而不会太快地再吸收或溶解出粘固剂，从而避免发生骨传导(osteoconduction)。防止粘固剂的降解发展到不可接受的程度也很重要。

[0025] 粉末制剂中填料的含量优选为粉末制剂的至少约20wt％，更优选至少约30wt％，特别是至少约50wt％。粉末制剂中填料的含量优选不超过粉末制剂的约90wt％，更优选不超过约85wt％，特别是不超过约75wt％。

[0026] 混合形成粘固剂的粉末与液体制剂的重量比优选为至少约1.5，更优选至少约1.9，特别是至少约2.0，例如至少约2.12。该比值优选不超过约3.2，更优选不超过约2.9，特别是不超过约2.75，例如不超过约2.57。

[0027] 粘固剂组合物中填料的含量优选为组合物总重量的至少约10wt％，更优选至少约25％，特别是至少约40％，例如至少约50％或至少约51％。粘固剂组合物中填料的含量优选不超过组合物总重量的约70wt％，更优选不超过约65％，特别是不超过约63％，例如不超过约55％。

[0028] 无机填料优选具有至少约1μm，更优选至少约3μm的中值粒度(用Beckman Coulter激光衍射粒度分析仪测量)。无机填料颗粒的粒度优选不大于约20μm，更优选不大于约15μm。

[0029] 粉末中的高分子量聚合物可以是单一聚合物或聚合物的组合。它有助于改变锚固层材料硬化前的粘度。

[0030] 在本实施方案中，为了实现类似捏塑体的稠度，将粘稠单体与液体制剂中的可聚合组分以及粉末制剂中的高分子量聚合物一起使用。合适的聚合物包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸甲酯共聚物。合适的共聚物通过单体与甲基丙烯酸甲酯的共聚反应制备，这种单体包括苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸甲酯。丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物是优选的共聚物。

[0031] 粉末制剂中高分子量聚合物的分子量(数均)优选为至少约200,000。更优选其分子量为至少约500,000，最优选为至少约750,000。粉末制剂中高分子量聚合物的含量优选为粉末制剂的至少约15wt％，更优选至少约25wt％，特别是至少约40wt％。粉末制剂中高分子量聚合物的含量优选不超过粉末制剂的约85wt％，更优选不超过约80wt％，特别是不超过约70wt％。

[0032] 所得骨粘固剂优选具有由ISO5833的方法测量的至少为70MPa的抗压强度。

[0033] 采用起到钙离子源作用的填料具有至少在合适条件下刺激骨骼生长的优点。骨骼可经过一段时间，例如6个月或更长时间，向粘固剂组合物内生长几微米深度，例如至少约50μm，或至少约100μm，优选至少约250μm，更优选至少约1mm深度，以及有可能更大的深度，例如至少约2mm，或至少约4mm。

[0034] 将液体制剂中的单体与粉末制剂中的聚合物组分组合使用有助于赋予粘固剂组合物有用的加工特性，尽管存在高填充的无机填料材料。因此，粘固剂组合物可具有捏塑体而非膏体的稠度。这使得本发明粘固剂的加工特性与现行的外科粘结技术相容。这可与公知的往往具有膏状稠度的高填料比例(例如50wt％或更高)的粘固剂组合物形成对比。

[0035] 采用液体组分中所用的单体混合物有助于在粘固剂中采用高无机填料填充。本发明的单体混合物保证了粉末与液体混合时形成的填料分散体均匀。现有技术组合物的缺点是混合时形成的填料分散体不均匀。不希望受理论约束，但据本发明所用单体的共混物产生的亲水性能有助于控制水合填料的分散。而且认为液体单体混合物能对填料中钙的洗脱以及水的摄取产生影响。这些影响显现的程度可通过改变粘固剂组合物中单体的总量以及液体的组成来控制。

[0036] 本发明的骨粘固剂组合物解决了现有技术的部分或全部问题。特别是，已知的骨粘固剂往往含有无机粉末填料和可固化液体单体。如果得到的固化粘固剂太亲水，则诸如磷酸钙的水溶性填料就会很快被再吸收或溶解，不能很好地长期固定于骨组织。本发明的组合物有助于最小化这一问题。

[0037] 本发明的骨粘固剂组合物可用于治疗骨缺损，以及治疗骨折。它可用于治疗自然退化和外伤引起的症状。本发明的组合物尤其适用于假肢和其它植入制品的固定。

[0038] 本发明粘固剂的性能可有益地用于其它应用。例如，该组合物刺激骨组织生长的能力，尤其是进入在粘固剂材料固化后从该材料表面附近浸出钙离子所导致的骨粘固剂中的孔隙内的能力，意味着骨粘固剂组合物可在固化后用作植入材料。该材料的性能则能促进植入物的固定。例如，本发明的组合物可用于制备放入与病人骨骼接触以填充病人自身组织缺损的植入物。它可以是骨骼中的缺损。该材料可用于植入物的锚固层，例如用于修补软骨缺损。本申请提交的国际申请中公开了软骨修复植入物，该申请要求英国专利申请号0514074.4的优先权。本申请的说明书中参考引用该申请的说明书中公开的主题。

[0039] 本发明将通过以下实施例举例说明。

[0040] 实施例1

[0041] 制备含有以下组分的粉末制剂：

[0042]组分 ％w/w
β-TCP 79.75
过氧化苯甲酰 0.25
丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 20.00

[0043] 制备含有以下组分的液体制剂：

[0044]组分 ％w/w
甲基丙烯酸甲酯单体 66.0
尿烷二甲基丙烯酸酯单体 16.5
甲基丙烯酸四氢糠酯单体 16.5
二甲基对甲苯胺 1.0
氢醌 50ppm

[0045] 实施例2

[0046] 制备含有以下组分的粉末制剂：

[0047]组分 ％w/w
β-TCP 70.0
过氧化苯甲酰 6.60
丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 29.40

[0048] 制备含有以下组分的液体制剂：

[0049]组分 ％w/w
甲基丙烯酸甲酯单体 66.0
尿烷二甲基丙烯酸酯单体 16.5
甲基丙烯酸四氢糠酯单体 16.5
二甲基对甲苯胺 1.0
氢醌 50ppm

[0050] 以2.33重量份粉末对1重量份液体制剂的比例混合该粉末制剂和液体制剂。

[0051] 实施例3

[0052] 制备含有以下组分的粉末制剂：

[0053]组分 ％w/w
β-TCP 79.5
磷酸二钙中的33％过氧化苯甲酰 0.8
丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 19.7

[0054] 制备含有以下组分的液体制剂：

[0055]组分 ％w/w
甲基丙烯酸甲酯单体 66.0
尿烷二甲基丙烯酸酯单体 16.5
甲基丙烯酸四氢糠酯单体 16.5
二甲基对甲苯胺 1.0
氢醌 50ppm

[0056] 以2.0重量份粉末对1.0重量份液体制剂的比例混合该粉末制剂和液体制剂。

[0057] 结果