(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法转让专利
申请号 : CN200810052251.9
文献号 : CN101220050B
文献日 : 2010-06-09
发明人 : 章文军 , 赵昕 , 王亚琴 , 甘泉英 , 冯军利
申请人 : 河北工业大学
摘要 :
本发明是一种(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法，其采用重氮化，溴代，酯化，格氏化，还原，羟基保护，开环，氧化等步骤，其中，通过调整酯化反应过程中反应时间、开环步骤中降低反应温度，以及格式化步骤合成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯中以吡啶为溶剂，可以使在总收率相当的情况下，步骤3)反应在温度-25℃～-5℃下即可进行，大大降低了设备投资和能耗。
权利要求 :
1.一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法，其特征为包括以下步骤：
1)在CH2Cl2溶液中，-20～10℃下加入相转移催化剂聚乙二醇400、溴素、硫酸和亚硝酸钠，搅拌下加入6-氨基青霉烷酸，1小时后升温至12℃，继续反应4小时后终止反应，经洗涤、干燥，减压蒸馏得到淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸；
其中物料配比为：以摩尔比计溴素∶6-氨基青霉烷酸∶硫酸＝1.3～1.8∶1∶0.67～1；以体积比计溴素∶CH2Cl2＝0.03～0.06∶1；以质量比计聚乙二醇400∶6-氨基青霉烷酸∶亚硝酸钠＝0.02～0.08∶1∶0.3～0.5；
2)在甲醇中，保持-10～10℃温度下加入上步得到的6，6-二溴青霉烷酸，然后搅拌下加入三氯化铝，升至室温反应12小时，经洗涤、干燥，烘干得到白色固体6，6-二溴青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶三氯化铝∶6，6-二溴青霉烷酸＝3～5∶0.03～0.06∶1；
3)氩气保护下在-30℃向吡啶溶液中加入上步制得的6，6-二溴青霉烷酸甲酯，再加入四甲基乙二胺和格利雅试剂MeMgI，-30～0℃下反应时间2小时后，滴加无水乙醛与无水乙醚，滴加完毕后升至室温搅拌12小时后终止反应，萃取后有机相经洗涤、干燥、蒸馏后得到(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以摩尔比计无水乙醛∶MeMgI∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝1～4∶1∶0.1～0.4；以质量比四甲基乙二胺∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝0.02～0.07∶1；以体积比计吡啶∶无水乙醛∶无水乙醚＝13～15∶1∶1～3；
4)室温下在甲醇中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，加入锌粉和饱和醋酸铵溶液，反应4个小时，过滤、萃取，有机相再经洗涤、干燥蒸馏和脱色得到(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶锌粉∶醋酸铵＝8～13∶1∶0.29～0.97∶0.29～2.9；
5)室温下在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，以及叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12小时，经洗涤、干燥，常压蒸馏，得到桔红色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计N，N-二甲基甲酰胺∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯＝3～7∶1；以摩尔比计咪唑∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶叔丁基二甲基氯硅烷＝2.2～8.8∶0.6～1∶1；
6)在乙酸溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯在50～90℃温度下加入乙酸汞，反应1～7个小时，经减压蒸馏、过滤、洗涤、干燥和柱层析脱色，得到黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮，其中，以质量比计(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯∶乙酸∶乙酸汞＝0.29～0.59∶20～30∶1；
7)将上步制得的(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮室温下溶解在丙酮里，加入含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液，再加入pH＝7的磷酸缓冲溶液搅拌下反应8～12小时，经萃取，洗涤，减压蒸馏和柱层析脱色，生成目标化合物；
其中，以体积比计含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液∶丙酮∶磷酸缓冲溶液＝1～2∶1.5～3∶1；含高碘酸钠和高锰酸钾的溶液的浓度为8.16～11.1g高碘酸钠/100ml水溶液；以质量比计(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮∶高碘酸钠∶高锰酸钾＝3～6∶8～11∶0.07。
说明书 :
技术领域
本发明涉及青霉烯类和碳青霉烯类药物的中间体的合成，具体地说是一种(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法。
背景技术
氮杂环丁酮类化合物(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮是合成新型高效抗菌药物青霉烯和碳青霉烯的关键中间体，其结构式为：
化合物I
该化合物的合成工艺已有文献报道，如文献(Tetrahedron Letter.，1986，27(47)：5751)报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法，存在不易选择优良的催化剂或催化剂在国内来源稀缺，产率低以及手性拆分困难等等，如Sandor Karady(J.Am.Chem.Soc.，1981，103(22)：6765-6767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质，反应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐催化剂，但这种催化剂价钱昂贵。文章(J.0rg.Chem.，1977，42(18)：2960-2965)报道以6-氨基青霉烷酸为原料在水中进行经重氮化、溴代反应，但反应二溴化物收率低，反应速度慢，同时操作也较复杂。又如文章(李士杰.青霉烯关键医药中间体——氮杂环丁酮的合成[D].河北工业大学，2004)报道中，其采用重氮化，溴代，酯化，格氏化，还原，羟基保护，开环，氧化等步骤，其中格式化步骤合成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯中，由于反应温度太低(-78℃)，不利于工业化生产。
化合物I
该化合物的合成工艺已有文献报道，如文献(Tetrahedron Letter.，1986，27(47)：5751)报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法，存在不易选择优良的催化剂或催化剂在国内来源稀缺，产率低以及手性拆分困难等等，如Sandor Karady(J.Am.Chem.Soc.，1981，103(22)：6765-6767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质，反应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐催化剂，但这种催化剂价钱昂贵。文章(J.0rg.Chem.，1977，42(18)：2960-2965)报道以6-氨基青霉烷酸为原料在水中进行经重氮化、溴代反应，但反应二溴化物收率低，反应速度慢，同时操作也较复杂。又如文章(李士杰.青霉烯关键医药中间体——氮杂环丁酮的合成[D].河北工业大学，2004)报道中，其采用重氮化，溴代，酯化，格氏化，还原，羟基保护，开环，氧化等步骤，其中格式化步骤合成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯中，由于反应温度太低(-78℃)，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的克服当前技术中，收率低或者反应温度太低的缺点，提供一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法。该方法中第三步以吡啶为溶剂，可以使反应在温度-25℃～-5℃下即可进行。
本发明的技术方案为一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法，包括以下步骤：
1)在CH2Cl2溶液中，-20～10℃下加入相转移催化剂聚乙二醇400、溴素、硫酸和亚硝酸钠，搅拌下加入6-氨基青霉烷酸，1小时后升温至12℃，继续反应4小时后终止反应，经洗涤、干燥，减压蒸馏得到淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸；
其中物料配比为：以摩尔比计溴素∶6-氨基青霉烷酸∶硫酸＝1.3～1.8∶1∶0.67～1；以体积比计溴素∶CH2Cl2＝0.03～0.06∶1；以质量比计聚乙二醇400∶6-氨基青霉烷酸∶亚硝酸钠＝0.02～0.08∶1∶0.3～0.5；
2)在甲醇中，保持-10～10℃温度下加入上步得到的6，6-二溴青霉烷酸，然后搅拌下加入三氯化铝，升至室温反应12小时，经洗涤、干燥，烘干得到白色固体6，6-二溴青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶三氯化铝∶6，6-二溴青霉烷酸＝3～5∶0.03～0.06∶1；
3)氩气保护下在-30℃向吡啶溶液中加入上步制得的6，6-二溴青霉烷酸甲酯，再加入四甲基乙二胺和格利雅试剂MeMgI，-30～0℃下反应时间2小时后，滴加无水乙醛与无水乙醚，滴加完毕后升至室温搅拌12小时后终止反应，萃取后有机相经洗涤、干燥、蒸馏后得到(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以摩尔比计无水乙醛∶MeMgI∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝1～4∶1∶0.1～0.4；以质量比四甲基乙二胺∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝0.02～0.07∶1；以体积比计吡啶∶无水乙醛∶无水乙醚＝13～15∶1∶1～3；
4)室温下在甲醇中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，加入锌粉和饱和醋酸铵溶液，反应4个小时，过滤、萃取，有机相再经洗涤、干燥蒸馏和脱色得到(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶锌粉∶醋酸铵＝8～13∶1∶0.29～0.97∶0.29～2.9；
5)室温下在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，以及叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12小时，经洗涤、干燥，常压蒸馏，得到桔红色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计N，N-二甲基甲酰胺∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯＝3～7∶1；以摩尔比计咪唑∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶叔丁基二甲基氯硅烷＝2.2～8.8∶0.6～1∶1；
6)在乙酸溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯在50～90℃温度下加入乙酸汞，反应1～7个小时，经减压蒸馏、过滤、洗涤、干燥和柱层析脱色，得到黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮。
其中，以质量比计(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯∶乙酸∶乙酸汞＝0.29～0.59∶20～30∶1；
7)将上步制得的(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮室温下溶解在丙酮里，加入含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液，再加入PH＝7的磷酸缓冲溶液搅拌下反应8～12小时，经萃取，洗涤，减压蒸馏和柱层析脱色，生成目标化合物I，
其中，以体积比计含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液∶丙酮∶磷酸缓冲溶液＝1～2∶1.5～3∶1；含高碘酸钠和高锰酸钾的溶液的浓度为8.16～11.1g高碘酸钠/100ml水溶液；以质量比计(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮∶高碘酸钠∶高锰酸钾＝3～6∶8～11∶0.07。
本发明的有益效果：
1.在步骤二6，6-二溴青霉烷酸甲酯的合成中酯化反应过程中通过缓慢加入三氯化铝并调整反应时间，使产率提高到97％，产率比文献值(96.2％)(李士杰.青霉烯关键医药中间体——氮杂环丁酮的合成[D].河北工业大学，2004)提高。
2.在步骤六(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成中考虑到开环后四元环的稳定性对收率的影响，我们降低反应温度(温度由90℃降低到60℃)，得到化合物的收率为80％。文献(中国医药工业杂志.1998，29(3)：128-129)报道收率为75％。
3.在步骤三(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯的合成中化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯在甲基碘化镁的存在下与乙醛缩合反应生成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，文献中以四氢呋喃为溶剂在-78℃下进行反应，条件苛刻不利于工业化生产，本实验使用吡啶作溶剂，使反应温度在-25℃～-5℃便可进行。
本发明在现有技术基础上，通过大量实验，经过反应条件改变和溶剂的选择，使步骤三在反应温度在-25℃～-5℃便可进行，大大降低了设备投资和能耗。最佳收率为35.88％。(文献值为36％)。
本发明的技术方案为一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法，包括以下步骤：
1)在CH2Cl2溶液中，-20～10℃下加入相转移催化剂聚乙二醇400、溴素、硫酸和亚硝酸钠，搅拌下加入6-氨基青霉烷酸，1小时后升温至12℃，继续反应4小时后终止反应，经洗涤、干燥，减压蒸馏得到淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸；
其中物料配比为：以摩尔比计溴素∶6-氨基青霉烷酸∶硫酸＝1.3～1.8∶1∶0.67～1；以体积比计溴素∶CH2Cl2＝0.03～0.06∶1；以质量比计聚乙二醇400∶6-氨基青霉烷酸∶亚硝酸钠＝0.02～0.08∶1∶0.3～0.5；
2)在甲醇中，保持-10～10℃温度下加入上步得到的6，6-二溴青霉烷酸，然后搅拌下加入三氯化铝，升至室温反应12小时，经洗涤、干燥，烘干得到白色固体6，6-二溴青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶三氯化铝∶6，6-二溴青霉烷酸＝3～5∶0.03～0.06∶1；
3)氩气保护下在-30℃向吡啶溶液中加入上步制得的6，6-二溴青霉烷酸甲酯，再加入四甲基乙二胺和格利雅试剂MeMgI，-30～0℃下反应时间2小时后，滴加无水乙醛与无水乙醚，滴加完毕后升至室温搅拌12小时后终止反应，萃取后有机相经洗涤、干燥、蒸馏后得到(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以摩尔比计无水乙醛∶MeMgI∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝1～4∶1∶0.1～0.4；以质量比四甲基乙二胺∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝0.02～0.07∶1；以体积比计吡啶∶无水乙醛∶无水乙醚＝13～15∶1∶1～3；
4)室温下在甲醇中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，加入锌粉和饱和醋酸铵溶液，反应4个小时，过滤、萃取，有机相再经洗涤、干燥蒸馏和脱色得到(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计甲醇∶(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶锌粉∶醋酸铵＝8～13∶1∶0.29～0.97∶0.29～2.9；
5)室温下在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，以及叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12小时，经洗涤、干燥，常压蒸馏，得到桔红色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯；
其中，以质量比计N，N-二甲基甲酰胺∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯＝3～7∶1；以摩尔比计咪唑∶(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶叔丁基二甲基氯硅烷＝2.2～8.8∶0.6～1∶1；
6)在乙酸溶液中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯在50～90℃温度下加入乙酸汞，反应1～7个小时，经减压蒸馏、过滤、洗涤、干燥和柱层析脱色，得到黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮。
其中，以质量比计(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯∶乙酸∶乙酸汞＝0.29～0.59∶20～30∶1；
7)将上步制得的(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮室温下溶解在丙酮里，加入含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液，再加入PH＝7的磷酸缓冲溶液搅拌下反应8～12小时，经萃取，洗涤，减压蒸馏和柱层析脱色，生成目标化合物I，
其中，以体积比计含高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液∶丙酮∶磷酸缓冲溶液＝1～2∶1.5～3∶1；含高碘酸钠和高锰酸钾的溶液的浓度为8.16～11.1g高碘酸钠/100ml水溶液；以质量比计(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮∶高碘酸钠∶高锰酸钾＝3～6∶8～11∶0.07。
本发明的有益效果：
1.在步骤二6，6-二溴青霉烷酸甲酯的合成中酯化反应过程中通过缓慢加入三氯化铝并调整反应时间，使产率提高到97％，产率比文献值(96.2％)(李士杰.青霉烯关键医药中间体——氮杂环丁酮的合成[D].河北工业大学，2004)提高。
2.在步骤六(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成中考虑到开环后四元环的稳定性对收率的影响，我们降低反应温度(温度由90℃降低到60℃)，得到化合物的收率为80％。文献(中国医药工业杂志.1998，29(3)：128-129)报道收率为75％。
3.在步骤三(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯的合成中化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯在甲基碘化镁的存在下与乙醛缩合反应生成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，文献中以四氢呋喃为溶剂在-78℃下进行反应，条件苛刻不利于工业化生产，本实验使用吡啶作溶剂，使反应温度在-25℃～-5℃便可进行。
本发明在现有技术基础上，通过大量实验，经过反应条件改变和溶剂的选择，使步骤三在反应温度在-25℃～-5℃便可进行，大大降低了设备投资和能耗。最佳收率为35.88％。(文献值为36％)。
具体实施方式
实施例一
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.6ml(0.051mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.3g、浓度为1.25mol/L的硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠3.46g。搅拌10分钟后，保持0～5℃加入6-氨基青霉烷酸7.5g(0.035mol)，继续搅拌1小时，后升温在12℃左右，搅拌4小时，于0～7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸11.83g，产率为95％。
2)三口瓶中加入无水甲醇50ml(39.55g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸12g，使温度保持在0-5℃范围内分批加入三氯化铝总计0.6g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯12.09g，收率为97％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶140ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯5.25g(0.0141mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.3g，滴加甲基碘化镁MeMgI 30ml(0.056mol)控制温度在-25℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛10ml(0.175mol)和10ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物5.0g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.28g，产率为69％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5.0g(0.0148mol)溶解在甲醇74ml(58.5g)中，加入4.0g(0.061mol)锌粉和饱和的NH4AC 8ml(8.6g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.64g，产率为95％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺18ml(17g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑4g(0.059mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)4g(0.027mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，溶液用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6.2g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.13g，产率为99％。
6)在330ml(346.5g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到60℃，再加入乙酸汞11.5g(0.0361mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到黄色油状物产物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.56g，产率为80％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.43g溶解在220ml丙酮里，加入高碘酸钠10g(含高锰酸钾0.07g)水溶液90ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液90ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体3.16g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮2.93g，产率为75％。
总收率为35.88％
实施例二
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.3ml(0.045mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.15g，浓度为1.25mol/L硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠2.16g。搅拌10分钟后，保持-10～-5℃加入6-氨基青霉烷酸5.4g(0.025mol)，继续搅拌1小时，后升温到12℃左右，搅拌4小时，于0-7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸8.34g，产率为93％。
2)三口瓶中加入无水甲醇45ml(35.6g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸11.87g，使温度保持在-10～-5℃范围内分批加入三氯化铝总计0.36g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯11.9g，收率为96.5％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶94ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯6.96g(0.0187mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.2g，滴加甲基碘化镁MeMgI30ml(0.056mol)，控制温度在-5℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛6.29ml(0.11mol)和6.29ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物6.5g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.78g，产率为60％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5g(0.0148mol)溶解在甲醇56ml(44.3g)中，加入1.45g(0.022mol)锌粉和饱和的NH4AC2.93ml(3.14g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.58g，产率为93.5％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺14ml(27.23g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑9.95g(0.146mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)2.5g(0.0166mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，有机相拥食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6.5g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.07g，产率为98％。
6)在317ml(332.85g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到50℃，再加入乙酸汞11.08g(0.0348mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到淡黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.46g，产率为78.5％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮3g溶解在132ml丙酮里，加入高碘酸钠8g(含高锰酸钾0.07g)水溶液98ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液65ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯翠取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体2g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮1.6g，产率为74％。总收率为28.7％
实施例三
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.8ml(0.05mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.6g、浓度为1.25mol/L的硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠3g。搅拌10分钟后，保持5～10℃加入6-氨基青霉烷酸8.1g(0.037mol)，继续搅拌1小时，后升温在12℃左右，搅拌4小时，于0～7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸11.43g，产率为85％。
2)三口瓶中加入无水甲醇75ml(59.32g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸11.86g，使温度保持在-5～0℃范围内分批加入三氯化铝总计0.71g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯11.09g，收率为90％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶165ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯4.17g(0.011mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.13g，滴加甲基碘化镁MeMgI30ml(0.056mol)，控制温度在-15℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛12.6ml(0.22mol)和25.2ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物4g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯2.27g，产率为60％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5g(0.0148mol)溶解在甲醇82ml(64.8g)中，加入4.83g(0.074mol)锌粉和饱和的NH4AC3.26ml(3.49g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.1g，产率为81％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺23ml(21.7g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑(8g，0.118mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)4.17g(0.028mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，过滤，滤液用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯5.58g，产率为90％。
6)在422ml(443.1g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到60℃，再加入乙酸汞22.17g(0.0695mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到淡黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮4.87g，产率为70％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮6g溶解在188ml丙酮里，加入高碘酸钠11g(含高锰酸钾0.07g)水溶液125ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液125ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体3.4g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮2.59g，产率为60％。总收率为14％。
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.6ml(0.051mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.3g、浓度为1.25mol/L的硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠3.46g。搅拌10分钟后，保持0～5℃加入6-氨基青霉烷酸7.5g(0.035mol)，继续搅拌1小时，后升温在12℃左右，搅拌4小时，于0～7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸11.83g，产率为95％。
2)三口瓶中加入无水甲醇50ml(39.55g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸12g，使温度保持在0-5℃范围内分批加入三氯化铝总计0.6g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯12.09g，收率为97％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶140ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯5.25g(0.0141mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.3g，滴加甲基碘化镁MeMgI 30ml(0.056mol)控制温度在-25℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛10ml(0.175mol)和10ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物5.0g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.28g，产率为69％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5.0g(0.0148mol)溶解在甲醇74ml(58.5g)中，加入4.0g(0.061mol)锌粉和饱和的NH4AC 8ml(8.6g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.64g，产率为95％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺18ml(17g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑4g(0.059mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)4g(0.027mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，溶液用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6.2g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.13g，产率为99％。
6)在330ml(346.5g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到60℃，再加入乙酸汞11.5g(0.0361mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到黄色油状物产物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.56g，产率为80％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.43g溶解在220ml丙酮里，加入高碘酸钠10g(含高锰酸钾0.07g)水溶液90ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液90ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体3.16g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮2.93g，产率为75％。
总收率为35.88％
实施例二
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.3ml(0.045mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.15g，浓度为1.25mol/L硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠2.16g。搅拌10分钟后，保持-10～-5℃加入6-氨基青霉烷酸5.4g(0.025mol)，继续搅拌1小时，后升温到12℃左右，搅拌4小时，于0-7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸8.34g，产率为93％。
2)三口瓶中加入无水甲醇45ml(35.6g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸11.87g，使温度保持在-10～-5℃范围内分批加入三氯化铝总计0.36g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯11.9g，收率为96.5％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶94ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯6.96g(0.0187mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.2g，滴加甲基碘化镁MeMgI30ml(0.056mol)，控制温度在-5℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛6.29ml(0.11mol)和6.29ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物6.5g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.78g，产率为60％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5g(0.0148mol)溶解在甲醇56ml(44.3g)中，加入1.45g(0.022mol)锌粉和饱和的NH4AC2.93ml(3.14g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.58g，产率为93.5％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺14ml(27.23g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑9.95g(0.146mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)2.5g(0.0166mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，有机相拥食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6.5g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.07g，产率为98％。
6)在317ml(332.85g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到50℃，再加入乙酸汞11.08g(0.0348mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到淡黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮5.46g，产率为78.5％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮3g溶解在132ml丙酮里，加入高碘酸钠8g(含高锰酸钾0.07g)水溶液98ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液65ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯翠取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体2g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮1.6g，产率为74％。总收率为28.7％
实施例三
1)三口瓶中加入二氯甲烷70ml，冷却到-5℃，加入溴素(Br2)2.8ml(0.05mol)，相转移催化剂(聚乙二醇400)0.6g、浓度为1.25mol/L的硫酸20ml，在搅拌下一次性加入亚硝酸钠3g。搅拌10分钟后，保持5～10℃加入6-氨基青霉烷酸8.1g(0.037mol)，继续搅拌1小时，后升温在12℃左右，搅拌4小时，于0～7℃滴加饱和的硫代硫酸钠溶液直至反应液变成淡黄色终止反应，静置分离，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，将滤液旋转蒸发，得淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸11.43g，产率为85％。
2)三口瓶中加入无水甲醇75ml(59.32g)，冷却到0℃，加入化合物6，6-二溴青霉烷酸11.86g，使温度保持在-5～0℃范围内分批加入三氯化铝总计0.71g，加完搅拌20分钟，升至室温下搅拌12小时。有白色沉淀出现，减压过滤得到白色固体，用水洗，烘干后得到产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯11.09g，收率为90％。
3)250ml四口瓶中用氩气保护，低温泵冷却到-30℃，加入新蒸无水吡啶165ml以及化合物6，6-二溴青霉烷酸甲酯4.17g(0.011mol)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)0.13g，滴加甲基碘化镁MeMgI30ml(0.056mol)，控制温度在-15℃下反应2小时，有白色沉淀析出，再滴加新蒸馏的无水乙醛12.6ml(0.22mol)和25.2ml无水乙醚的混和液，滴加完毕，升至室温，静置过夜，降温至0℃加入饱和的氯化铵溶液直至反应液变澄清终止反应，有机相为浅黄色，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将其用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到棕色油状物4g，用石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3做洗脱液，通过柱层析分离，减压蒸馏得到白色的固体(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯2.27g，产率为60％。
4)三口瓶中将(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯5g(0.0148mol)溶解在甲醇82ml(64.8g)中，加入4.83g(0.074mol)锌粉和饱和的NH4AC3.26ml(3.49g)开始搅拌，溶液为黄色，温度控制在室温，搅拌4小时，静止，将溶液减压过滤出锌粉，滤液经乙酸乙酯萃取，得到有机相，用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，用二氯甲烷为洗脱液，通过柱层析脱色，减压蒸馏得到无色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯3.1g，产率为81％。
5)三口烧瓶中，在室温下向新蒸的N，N-二甲基甲酰胺23ml(21.7g)中加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯4.3g(0.0166mol)，咪唑(8g，0.118mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tBuMe2SiCl)4.17g(0.028mol)，搅拌下反应12小时，加入乙醚50ml稀释，过滤，滤液用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏，桔红色油状物6g，用苯作洗脱液，柱层析脱色，减压浓缩，得到黄色油状物(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯5.58g，产率为90％。
6)在422ml(443.1g)乙酸溶液加入(3S，5R，6S)-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烷酸甲酯6.5g(0.0174mol)，恒温水浴加热到60℃，再加入乙酸汞22.17g(0.0695mol)，有白色沉淀析出，再搅拌6小时，降到室温，除去沉淀，减压蒸馏乙酸溶液为总体积的1/3时，加入乙酸乙酯100ml稀释，有沉淀析出，过滤，滤液用水洗，饱和NaHCO3洗涤，直到无气泡产生，用饱和食盐水洗涤至中性。最后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得深红色油状物，用石油醚∶乙醇＝8∶2作洗脱液，柱层析脱色，得到淡黄色油状物(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮4.87g，产率为70％。
7)室温下，将(3R，4R)-4-乙酰氧基-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮6g溶解在188ml丙酮里，加入高碘酸钠11g(含高锰酸钾0.07g)水溶液125ml，0.1mol/L磷酸盐缓冲液125ml(PH＝7)，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩，加NaCl饱和，乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到淡黄色的固体3.4g，乙醚∶正己烷＝3∶2为洗脱液，柱层析分离，减压蒸馏得到白色针状固体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮2.59g，产率为60％。总收率为14％。