骨植入体器械

摘要

一种骨植入体器械，包括多个相互连接的板构件，至少一个板构件在其中限定了多个孔隙，所述孔隙用以允许骨可以从其中植入了所述器械的骨的内部部分生长通过所述孔隙，用于帮助将所述器械固定在所述内部部分中，和其中所述器械经构造和适应以最小化和所述骨的内表面的接触。所述器械可用于包括但不限于如下的应用：修复骨断裂，在生长的受试者中对骨建模，用作人工关节和锚定假体，比如将人工假肢锚定到受试者身体内的骨残根上。

权利要求

1.骨植入体器械，包括多个相互连接的经构造和适应以允许所述器械至少部分插入受试者的内部骨部分中的板构件，所述内部骨部分包括由内部骨表面限定的骨髓腔，至少一个所述板构件在其中限定多个孔隙，所述孔隙用以允许骨从所述内部骨部分中生长通过所述孔隙，从而有助于将所述器械固定在所述内部骨部分之中，其中，在安装了所述器械之后，不多于75％的所述内部骨表面和所述器械接触。

2.权利要求1的骨植入体器械，其中所述器械通过至少一个紧固件或者生物相容性粘合剂被至少部分固定在所述内部骨部分中。

3.权利要求1的骨植入体器械，其中所述板构件相互之间保持预定的角度，所述角度经选择以和所述内部骨部分中对植入所述器械而言可用空间的量和构造相对应。

4.权利要求3的骨植入体器械，其中所述预定角度通过位于至少一个所述板构件上的至少一个调整器械进行保持，所述调整器械选自夹子、卡钉和棘爪。

5.权利要求1的骨植入体器械，其中至少一个所述板构件在其中限定了带槽的孔隙，所述带槽的孔隙经构造和适应以允许所述带槽的板构件和至少一个另外的板构件之间具有互锁性适配。

6.权利要求1的骨植入体器械，其中至少两个所述板构件通过活页构件连接，所述活页构件的位置沿着由此连接的板构件的边缘部分，每个所述活页构件形成由此连接的板构件的旋转轴。

7.权利要求1的骨植入体器械，其中所述板构件的形状选自基本平板状、至少部分曲线状和开口管状。

8.权利要求1的骨植入体器械，其中所述板构件由选自金属、陶瓷、塑料、和树脂的材料形成。

9.权利要求1的骨植入体器械，其中所述板构件由复合物形成。

10.权利要求1的骨植入体器械，其中至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有骨合成代谢剂，用于促进其中植入了所述器械的所述内部骨部分的骨生长。

11.权利要求10的骨植入体器械，其中所述骨合成代谢剂选自游离酸或酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物、合成代谢的维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质

5(LRP5)、非染色体组的雌激素类信号发生活性剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-β1和其组合。

12.权利要求10的骨植入体器械，其中所述骨合成代谢剂选自游离酸或酰胺形式的PTH[1-30]、PTH[1-31]、PTH[1-32]、PTH[1-33]、PTH[1-34]、和其组合。

13.权利要求1的骨植入体器械，其中至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有导致其中植入有所述器械的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂表达增加的药剂。

14.骨植入体器械，包括多个相互连接的经构造和适应以允许所述器械至少部分插入受试者的内部骨部分中的板构件，所述内部骨部分包括由内部骨表面限定的骨髓腔，至少一个所述板构件在其中限定多个孔隙，所述孔隙用以允许骨从所述内部骨部分中生长通过所述孔隙，从而有助于将所述器械固定在所述内部骨部分之中，其中，在安装了所述器械之后，不多于75％的所述内部骨表面和所述器械接触，至少一个所述板构件在其中限定了带槽的孔隙，所述带槽的孔隙经构造和适应以允许所述带槽的板构件和至少一个另外的板构件之间具有互锁性适配，所述板构件具有选自基本平板状、至少部分曲线状和开口管状的形状并且由选自金属、陶瓷、塑料、复合物和树脂的材料形成，其中所述板构件相互之间保持预定的角度，所述角度经选择以和所述内部骨部分中对植入所述器械而言可用空间的量和构造相对应，所述预定角度通过至少一个位于至少一个所述板构件上的调整器械进行维持，所述调整器械选自夹子、卡钉和棘爪，其中，至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有或者用于促进其中植入了所述器械的内部骨部分的骨生长的骨合成代谢剂，或者导致其中植入了所述器械的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂的表达增加的药剂，所述骨合成代谢剂选自游离酸或酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物、合成代谢的维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质5(LRP5)、非染色体组的雌激素类信号发生活性剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-β1和其组合。

15.骨植入体器械，包括多个相互连接的经构造和适应以允许所述器械至少部分插入受试者的内部骨部分中的板构件，所述内部骨部分包括由内部骨表面限定的骨髓腔，至少一个所述板构件在其中限定多个孔隙，所述孔隙用以允许骨从所述内部骨部分中生长通过所述孔隙，从而有助于将所述器械固定在所述内部骨部分之中，其中，在安装了所述器械之后，不多于75％的所述内部骨表面和所述器械接触，其中至少两个所述板构件通过活页构件连接，所述活页构件的位置沿着这样连接的板构件的边缘部分，每个所述活页构件形成由此相互连接的板构件的旋转轴，所述板构件具有选自基本平板状、至少部分曲线状和开口管状的形状并且由选自金属、陶瓷、塑料、复合物和树脂的材料形成，其中所述板构件相互之间保持预定的角度，所述角度经选择以和所述内部骨部分中对植入所述器械而言可用空间的量和构造相对应，所述预定角度通过至少一个位于至少一个所述板构件上的调整器械进行维持，所述调整器械选自夹子、卡钉和棘爪，其中，至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有或者用于促进其中植入了所述器械的内部骨部分的骨生长的骨合成代谢剂，或者导致其中植入了所述器械的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂的表达增加的药剂，所述骨合成代谢剂选自游离酸或酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物、合成代谢的维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质5(LRP5)、非染色体组的雌激素类信号发生活性剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-β1和其组合。

16.骨植入体器械，包括多个相互连接的经构造和适应以允许所述器械至少部分插入受试者的内部骨部分中的板构件，所述内部骨部分包括由内部骨表面限定的骨髓腔，至少一个所述板构件在其中限定多个孔隙，所述孔隙用以允许骨从所述内部骨部分中生长通过所述孔隙，从而有助于将所述器械固定在所述内部骨部分之中，其中，在安装了所述器械之后，不多于75％的所述内部骨表面和所述器械接触，所述板构件由选自金属、陶瓷、塑料、复合物和树脂的材料形成，其中所述板构件相互之间保持预定的角度，所述角度经选择以和所述内部骨部分中对植入所述器械而言可用空间的量和构造相对应，其中，至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有或者用于促进其中植入了所述器械的内部骨部分的骨生长的骨合成代谢剂，或者导致其中植入了所述器械的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂的表达增加的药剂，所述骨合成代谢剂选自游离酸或酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物、合成代谢的维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质5(LRP5)、非染色体组的雌激素类信号发生活性剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-β1和其组合。

17.骨植入体器械，包括多个相互连接的经构造和适应以允许所述器械至少部分插入受试者的内部骨部分中的板构件，所述内部骨部分包括由内部骨表面限定的骨髓腔，至少一个所述板构件在其中限定多个孔隙，所述孔隙用以允许骨从所述内部骨部分中生长通过所述孔隙，从而有助于将所述器械固定在所述内部骨部分之中，其中，在安装了所述器械之后，不多于75％的所述内部骨表面和所述器械接触，所述板构件由选自金属、陶瓷、塑料、复合物和树脂的材料形成，其中所述板构件相互之间保持预定的角度，所述角度经选择以和所述内部骨部分中对植入所述器械而言可用空间的量和构造相对应，其中，至少一个所述板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有选自下列的材料：用于促进其中植入了所述器械的内部骨部分中的骨生长的骨合成代谢剂，和导致其中植入了所述器械的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂的表达增加的药剂。

说明书

骨植入体器械

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2005年5月19日提交的临时申请No.60/682456的优先权，其内容在此通过引用而特别结合进来。

背景技术

技术领域

[0003] 本发明涉及骨植入体器械及其使用方法。具体而言，本发明涉及如下器械：它和它所装于其中的骨髓腔的内表面具有最小的接触，但同时牢固地支撑例如也和它连接的另一骨部分或者片段或者假体器械或者假肢。

[0004] 现有技术描述

[0005] 骨植入体通常插入到人体的骨骼结构中，特别用于但不限于例如修复骨断裂和其他骨损伤的用途、用于关节(例如，髋、肩、膝、踝等)置换、以及用于将假体器械和/或假肢连接到骨骼上。但是，安装所述骨植入体的一个主要难点在于保证将其连接到相邻的骨上。显然，在那些需要或者希望具有永久性连接的位置，所植入的器械应该保持永久性地粘合到相接触的骨表面。现有技术中有数种通过其将所述器械连接到骨的常见方法：(1)用力使所述器械适配到骨的骨髓腔中；(2)利用螺杆或螺钉将所述器械固定到骨中；(3)利用“骨水泥”将所述器械连接到骨上；和(4)在所述器械上设置骨可以长入其中的穿孔(或开孔)，或者在所述器械的表面上设置起到同样目的的多孔涂层。

[0006] 依靠力或摩擦将骨植入体器械适配到骨腔中提供了非常硬的整体结构，随着时间推移会变松。而且，这种插入技术通常容易损坏或者破坏位于骨髓腔内表面周围的成骨细胞，从而阻碍或者至少抑制了用于将所述植入体固定在骨中所需的骨形成。

[0007] 采用螺杆和/或螺钉作为将所述器械保持就位的唯一器械可能导致出现另外的并发症。单一螺杆或螺钉的失效，例如，当在所述外科手术之后使用容纳该骨的假肢时，由于缺乏任何其他固定装置导致器械在这些情况下不能执行其预期功能，所以需要进一步的外科手术以修复或者完全替换所述插入体。这当然是非常不希望发生的。

[0008] 使用骨水泥带来了另外的困难。尽管这些水泥确实趋向于提供使得外科手术后可以愈合所需的初始固定，但是它们的使用通常导致非常硬的整体结构，这种结构常常容易随着时间流逝变松。而且，它们的存在可能在对这些材料组成敏感的个体中引发组织反应。

[0009] 在Michele的美国专利No.3228393中示出了包含穿孔或者开孔的骨插入器械的一个实例。该器械设置有两个所述开孔(30，31)，但是要求在将所述器械安装到骨中之前用骨移植物(bone graft)(32，33)填充所述开孔。美国专利No.3228393描述了在插入体的一部分上提供穿孔。骨移植物穿过所述穿孔，松质骨填充到所述穿孔中的剩余凹槽和沟槽中，以最终和移植物的皮质骨结合成一体。在Michelson的美国专利No.6758849中示出了另一种设置，其涉及椎体间脊柱融合植入体(interbody spinal fusion implant)。在一种实施方案中，所述器械形成腔室，所述腔室限定了位于其中的多个开孔，其中所述腔室可以填充有并保持任何天然或者人工骨导(osteoconductive)、骨诱导(osteoinductive)、生骨的或者其他增强融合的材料。

[0010] 上述方法学中的每一种都要求在植入手术中具有耗时的、较困难的手术程序，以将外来骨物质引入和填充到病人骨结构中。还存在着所述添加的骨物质和原有的骨之间的组织相容性问题。

[0011] 为了固定，具有多孔表面涂层的植入体依赖于骨或者其他结缔组织长入到该植入体器械表面上的涂层中，由此将所述器械锚定在骨上。这些设置的实例参见例如Hahn的美国专利No.3605123和Gorski的5489306。但是，在使用这些器械时，在选择适当涂覆材料和确定用于将这些材料施加到植入体器械的正确方法方面，遇到了许多技术上的问题。到目前为止，并不是所有这些问题都得到了解决。

[0012] 因此，一直就需要容易安装但同时容易固定的骨植入体器械，所述器械在例如修复断裂和其他骨外伤、充当人工关节和将假肢固定到骨骼结构的应用中提供了充分的强度，其中所述器械经构造和适应(adapt)以实现和骨髓腔内表面，也即，骨内膜，的减少量的接触，从而便于通过内衬在和所述骨植入体器械的所述表面相邻的骨髓腔中的成骨细胞形成骨。相信本发明充分满足(如果没有超过的话)这些要求中的每一个。

发明内容

[0013] 本发明的目标是提供用于在包括但不限于修复骨断裂或者其他骨外伤的情况中促进骨生长的装置和方法。该装置或器械具有提供刚性结构的同时提供和骨内骨髓腔最小接触(该术语如下定义)的双重性能，由此使得骨生长可以在最小量阻碍的情况下进行。另外，该装置能够具有各种另外用途，包括但不限于用于在生长的受试者中对骨生长建模的方法和用于将假体附件锚定到受试者身体上的方法。

[0014] 在一种实施方案中，本发明涉及包括多个相互连接的板构件的骨植入体器械。至少一个所述板构件限定了多个孔隙，用于使得骨可以从所述器械植入于其中的骨的内部部分生长通过所述孔隙。这样有助于将所述器械固定在骨的内部。而且，该器械经构造和适应以最小化和骨表面的所述内部部分的接触，从而便于由于内衬在骨髓腔的成骨细胞而生长骨。该器械因此经构造和适应以尽可能减少和所述内部骨表面的接触(否则所述接触会阻碍或阻止通过内衬在该骨表面的成骨细胞形成骨)，并同时仍然保持有所属器械实现预期目所需的强度和刚性量。需要在生长用于将器械“锁”在骨髓腔里的新骨的机会和保持器械所需程度的强度和刚性之间保持平衡，这是本领域普通技术人员所熟知的。

[0015] 在另一实施方案中，本发明另外涉及用于在需要修复骨断裂的受试者中修复骨断裂的方法。该方法包括充分稳定受试者的骨的断裂部分，稳定时间足以允许骨生长以修复所述断裂，其中所述断裂部分通过在与所述断裂部分相邻的区域中插入根据本发明的骨植入体器械来稳定。所述器械将在本文中有进一步描述，包括至少两个互相连接的板构件，其中至少一个板构件限定多个孔隙用于使得骨可以从所述断裂骨的内部部分生长通过所述孔隙。这种设置(arrangement)有助于将该器械固定在骨内。该器械经构造和适应以最小化和所述骨的内表面的接触，使得在安装后不多于所述骨的75％内表面和所述骨的内表面接触，从而有助于防止由位于骨髓腔内和/或沿着内部骨表面的成骨细胞生长骨受到抑制或减少。

[0016] 在进一步的实施方案中，本发明涉及用于在生长的受试者中对骨生长进行建模的方法。该方法包括导致至少一块骨的生长部分长到所需的形状或长度。这是通过将包括多个相互连接的板构件的骨植入体器械插入到所述骨部分中来实现的。至少一个板构件限定了多个孔隙，所述孔隙用于使得可以从所述器械植入其中的骨的内部部分通过所述孔隙生长骨。这有助于将所述器械固定到所述骨内。该器械经构造和适应以最小化和所述骨的所述内表面的接触，使得在安装所述器械后所述骨内表面的不多于75％和所述器械接触，以有助于防止对由位于骨髓腔内和/或沿着所述内部骨表面的成骨细胞生长骨产生抑制或减少。

[0017] 在进一步的实施方案中，本发明涉及用于将假体附件(prostheticappendage)锚定在受试者身体上的方法。该方法包括将骨植入体器械的第一端部部分插入到骨残根(bone stub)中，所述骨残根保留在所述假体将被锚定在该处的位置。骨植入体器件包括多个相互连接的板构件。至少一个板构件限定多个孔隙，所述孔隙用于使得骨可以从该器械植入其中的骨残根的内部部分生长通过所述孔隙。该器械经构造和适应以最小化和所述骨残根的所述内部部分的接触，使得在安装所述器械后所述骨内表面的不多于75％和所述器械接触，以有助于防止对由位于所述残根的骨髓腔内和/或沿着所述内部骨表面周围的成骨细胞生长骨产生抑制或减少。该假体固定到所述骨植入器械的第二、相对的端部部分。

[0018] 本发明的另一实施方案涉及用于将骨植入体器械固定到受试者的骨的内部部分中的方法。该方法包括：(a)将骨植入体器械的至少一部分放置到骨的骨髓腔中，所述骨植入体器械包括多个相互连接的板构件，其中至少一个所述板构件限定多个孔隙，所述孔隙用于使得可以从该骨髓腔的内部部分通过所述孔隙生长骨，用于帮助将所述器械固定在所述骨内，其中所述器械经构造和适应以最小化和所述骨的所述内部部分的接触，也即，使得在安装所述器械后不多于75％和所述器械接触；(b)通过机械方式诱导所述受试者的成骨细胞活性增加；和(c)升高所述受试者中至少一种骨合成代谢剂的血浓度，其中上述步骤(b)和(c)以任何次序进行，但是时间充分接近使得所述升高的浓度和所述机械方式诱导成骨细胞活性增加至少部分重叠。

[0019] 本发明的另一实施方案涉及用于将骨植入体器械固定到内部骨部分中的替换性方法。该方法包括：(a)将骨植入体器械的至少一部分放置到骨的骨髓腔中，所述骨植入体器械包括多个相互连接的板构件，其中至少一个所述板构件在其中限定了多个孔隙，所述孔隙用于使得骨可以从该骨髓腔的内部部分生长通过所述孔隙，用于帮助将所述器械固定在所述骨内，其中所述器械经构造和适应以最小化和所述骨的所述内表面的接触，使得在安装所述器械后不多于75％的所述骨的内表面和所述器械接触；(b)通过机械方式诱导所述受试者的成骨细胞活性增加；和(c)向所述受试者给药至少一种导致受试者的内源性骨合成代谢剂的血液水平升高的药剂，其中上述步骤(b)和(c)以任何次序进行，但是时间充分接近使得所述合成代谢剂的升高浓度和所述机械方式诱导成骨细胞活性增加至少部分重叠。

[0020] 由下面参考附图对本发明的描述，本发明的其他特点和优点将变得显而易见。

[0021] 附图简述

[0022] 图1是现有技术骨植入体器械的剖视图，其中实心杆(solid rod)以摩擦方式插入在骨髓腔中；

[0023] 图2是两个带槽的板构件的平面图，所述板构件用于在相互连接后制备根据本发明一种实施方案的骨植入体器械；

[0024] 图3是骨的剖面图，其中植入有通过将图2所示的两个带槽板构件相互连接形成的本发明骨植入体器械；

[0025] 图4a是根据本发明另一实施方案经由活页构件互相连接的三个板构件所形成的骨植入体器械的透视图；

[0026] 图4b是骨的剖面图，其中植入有包括三个板构件的骨植入体器械，示出了骨植入体器械的一种可能的设置；

[0027] 图4c是骨的剖面图，其中植入有包括三个板构件的骨植入体器械，示出了本发明骨植入体器械的一种替换性设置；

[0028] 图5是骨的剖面图，其中植入有根据本发明进一步实施方案的包括四个板构件的骨植入体器械；

[0029] 图6a是骨的剖面图，其中植入有根据本发明的骨植入体器械，包括设置在中心的管状板构件，从所述管状板构件延伸有多个可调的、基本平板状的板构件；

[0030] 图6b是骨的剖面图，其中植入有根据本发明的骨植入体器械，包括设置在中心的管状板构件，从所述管状板构件延伸有多个固定的、基本平板状的板构件；

[0031] 图6c是骨的剖面图，其中植入有根据本发明的骨植入体器械，包括设置在中心的管状构件，所述管状板构件被一个螺旋板构件围绕，所述螺旋板构件从所述中心构件向外延伸；

[0032] 图7a是部分剖面状态的透视图，示出了可用于形成人工关节的本发明骨植入体器械；

[0033] 图7b是沿着图7a的线7b-7b的剖面图；

[0034] 图8a是部分剖面状态的透视图，示出了用于将假肢连接到已有骨残根的本发明骨植入体器械；和

[0035] 图8b是沿着图8a的线8b-8b的剖面图。

[0036] 本发明优选实施方案详述

[0037] 在一种实施方案中，本发明涉及包括两个或多个相互连接的板构件的骨植入体器械。至少一个板构件限定了多个孔隙，用于使得骨可以从该器械植入其中的骨的内部部分生长通过所述孔隙。这些孔隙的数目和排列是在制备本发明板构件时重要考虑的因素，涉及这些参数的合适选择可以很容易由本领域普通技术人员作出。骨生长通过所述孔隙有助于将所述器械固定到骨髓腔内。该器械经构造和适应以最小化和所述骨的所述内部部分接触，以帮助防止对由位于骨髓腔内和/或沿着内部骨表面的成骨细胞生长骨产生抑制或减少。本文所用的措辞最小化(或者最小)接触定义为是指在将所述器械安装到骨的骨髓腔中后不多于75％的骨内表面，即，骨内膜，和所述器械接触。但是，在本发明的替换性实施方案中，接触程度可以是小于75％的任何百分比。例如，所述器械和骨内表面之间的接触程度可以总计不大于70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、或者10％。但是，这些数值仅仅作为示例提供，不应理解为对本发明的特定限制，只要所述接触百分比不大于75％即可。

[0038] 该器械可以任选地利用至少一种紧固器械(fastening device)至少部分另外地固定在骨髓腔中。有用的紧固件包括但不限于螺杆、钉子或者夹子。能够执行同样的固定功能的替换性紧固器械也认为落在本发明的范围内。在进一步替换性实施方案中，可以采用生物相容性粘合剂将所述器械固定或者进一步固定在骨腔中。

[0039] 所述器械所包括的板构件任选地以预定角度互相连接。所述角度经选择以和受试者的内部骨部分，也即，将插入和固定所述器械的骨髓腔，内的可用空间的构造相对应。所选的角度取向可以通过例如位于至少一个所述板构件上的一个或多个调整器械来保持。代表性的调整器械包括但不限于夹子、卡钉、和棘爪等。

[0040] 在一种实施方案中，一个或多个板构件限定了至少一个带槽的孔隙(参见例如图2)。所述带槽的孔隙可以经构造和适应以使得在所述带槽的板构件和至少一个另外的板构件之间可以具有互锁性适配(interlocking fit)，其中所述另外的板构件如果需要也可以设置相应的带槽的孔隙。因此，该器械在相关的实施方案中，可以包括第一和第二相互连接的板构件，其中所述板构件通过将第一板构件(无论带槽的还是不带槽的)的一部分插入到第二板构件的带槽孔隙中来相互连接。

[0041] 在替换性设置中，至少两个板构件可以通过活页构件相互连接在一起，所述活页构件将板构件的边缘部分结合在一起。每个活页构件形成由此连接在一起的板构件的旋转轴。在相关的实施方案中，该器械可以例如包括第一和第二相互连接的板构件，其中所述板构件通过沿着其边缘部分的活页构件相互连接，所述活页构件形成板构件的旋转轴。在进一步的实施方案中，该器械可以包括三(3)、四(4)或者更多个板构件，其中至少两个板构件通过沿着其边缘部分的活页构件相互连接到相邻的构件上，和其中所述活页构件形成由此相互连接的板构件的旋转轴。

[0042] 在一种实施方案中，所述器械包括的板具有基本平面的形状。可替换性地，至少一个板构件可以具有至少部分曲线型的形状。更进一步的，至少一个所述板构件如果需要可以弯曲成开口管形。因此，本文所用术语“板”和“板构件”不应仅仅理解成是指具有基本平整外表面的构件。也即，根据本发明，用于形成本发明的骨植入体器械的一个或多个板构件可以至少部分是弯曲的，甚至其中至少一个构件完全弯曲围绕过来使得其相对的边缘互相接触，由此形成开口管状构件。

[0043] 在本发明的另外的实施方案中，植入体器械包括至少一个弯曲成开口管形的板构件，和在其一个端部连接到该管形板构件的外表面上的至少一个另外的板构件，其中所述另外的构件的第二、相对端部从所述管形构件向外延伸。在一个替换性实施方案中，所述从该管形构件延伸的至少一个另外的板构件可以以和该管形构件的外表面成固定的角度固定到该管形构件上。但是，在另一实施方案中，所述从该管形构件延伸的至少一个另外的板构件可以可移动地连接到该管形板构件上，因此以和该管形构件的该外表面成可调节的角度向外延伸。

[0044] 在本发明的进一步实施方案中，植入体器械的至少一个板构件可以从管形板构件的内部部分通过该管形构件中的孔隙向外延伸，其中该板构件通过其延伸的孔隙经构造和适应以允许所述延伸板构件在该位置至少部分通入和通出，也即，通过，所述管形板构件。这种设置用于允许考虑例如具有较小或者较不规则形状骨髓腔的骨来调整该延伸构件从该管形板构件向外延伸的距离，因此允许其中的植入体器械实现定制适配。如果需要，向外延伸的板构件可以具有调整机构，以用于控制和/或调整所述延伸板构件从所述管形板构件向外延伸的距离。调整机构可以包括例如至少一个棘爪或者夹子。

[0045] 在优选实施方案中，骨植入体器械的管形板构件延其外表面提供有至少一个螺旋构造的向外延伸的构件。该螺旋构件可以和该管形板构件整体形成，或者可以可拆卸地固定到该管形板构件上。在特定的实施方案中，管形板构件在其外表面提供有单个连续向外延伸的板构件，其中所述外面的板构件具有螺旋构造。该实施方案是优选的，原因在于它为它所插入的骨提供了据信是最大的刚性(和该器械和该骨之间的最小实际量的接触相一致)。

[0046] 本发明的板构件可以由各种材料形成，所述材料包括但不限于各种金属、陶瓷、塑料、碳复合物和树脂。有用的金属包括但不限于不锈钢、钛、以及钴和铬的合金。在一种实施方案中，所述板由坚固的、耐久性的、不起锈的金属比如钛形成。有用的塑料的非唯一性示例是聚乙烯。材料的各种组合也可以用于形成本发明的器械，包括，作为非限定性实例，包含一种或多种陶瓷和一种或多种塑料聚合物组合的复合物。所述复合物的一种非限定性实例由位于Tucson，Arizona USA的Advanced Ceramic Research以PLASTI-BONE 销售。在选择用于形成本发明器械的合适材料时，重要的是要记住该材料必须是生物相容的，并耐腐蚀、老化和磨损。但是，在本发明的另外的实施方案中，该器械可以由生物降解性材料形成，所述生物降解性材料经选择或适应以在预定时间长度，例如修复断裂骨中的断裂所需的时间，以后发生生物降解。另外，该器械的逐渐分解或者消失也会用于在骨髓腔内提供另外的空间以供进一步的骨生长。在进一步的实施方案中，该器械可以由例如骨导材料和/或骨诱导材料形成，所述骨导材料用以引导骨沿着例如预定方向形成，所述骨诱导材料用以诱导，例如，另外的和/或更快的骨形成。更进一步地，所述器械可以包括由多于一种上述材料，也即，生物降解性材料、骨导材料和/或骨诱导材料，形成的元件。本领域普通技术人员会很容易确定用于形成本器械所包括的板构件的适当材料。

[0047] 在另外的实施方案中，至少一个板构件至少部分涂覆有，或者至少部分浸渍有骨合成代谢剂，用于促进在该器械植入的骨的内部部分中生长骨。骨合成代谢剂可以但不限于选自游离酸或酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物(truncate)、合成代谢的维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质5(LRP5)、非染色体组的雌激素类信号发生活性剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein，BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-β1和其组合。可替换地，上述生长因子可用于通过称作Surface Induced Mineralization的技术来涂覆所述器械的所述表面(参见例如Voelker，JAMA(1998)，vol.280，p.315，在此通过引用结合进来)。

[0048] 在本发明的特定实施方案中，所述骨合成代谢剂可以是至少一种甲状旁腺素。甲状旁腺素可以是选自天然甲状旁腺素、游离酸形式的截短的天然甲状旁腺素、天然甲状旁腺素的酰胺化的截短物和其组合中的一种。可用于本发明的天然甲状旁腺素的截短物包括但不限于游离酸或酰胺形式的PTH[1-30]、PTH[1-31]、PTH[1-32]、PTH[1-33]和PTH[1-34]及其组合。已经发现PTH[1-34]OH和PTH[1-34]NH2特别适用于本发明。

[0049] 在替换性的实施方案中，本发明的骨植入体器械的至少一个板构件至少部分涂覆有或者至少部分浸渍有这种药剂，它使得该器械植入的受试者的血液中内源性骨合成代谢剂的表达增加。在一个实施方案中，该至少一个板构件至少部分涂覆有或者浸渍有以治疗有用量施用的钙阻滞剂(calcilytic agent)。但是，可替换地，如果需要，该骨合成代谢剂和/或导致内源性骨合成代谢剂表达增加的药剂，可以全身方式直接给药给患者，而不是涂覆到板构件上或者浸渍到板构件中。在下面讨论结合机械方式诱导成骨细胞活性的本发明实施方案中，将描述和所述给药相关的方法学、剂量等。

[0050] 用于使得骨可以生长，也即，用于将植入体器械“锁”在骨中的孔隙的数目和排列，可以变化很大，具体取决于该器械的预期应用。孔隙数目和/或它们在器械的一个或多个板构件上的分布这两者中的任一或者全部，可以在需要时改变以考虑该器械将要投入的特定用途。但是，已知在孔隙体积(即，空的空间)和板构件强度之间存在着平衡关系。也就是说，通过例如增加孔隙的数目和/或尺寸而增加由板构件限定的空的空间量，可能导致板强度损失，除非采取了校正性的措施，比如增加板的连接部分(web portion)的厚度、或者由具有改进的载重能力和/或抗扭曲诱导应力的材料形成板构件等，以便使得受试者可以进行正常的日常活动。另外地，所述器械必须具有足够的强度以使得它可以在安装过程中被楔入到受试者骨髓腔中，同时对它没有损坏。作为非限定性的指导方针，该器械应该具有下列程度的抗压强度(单位是兆帕，也即MPa)，具体取决于它将安装于其中的骨：(1)股骨，该器械应该提供至少大约167MPa的抗压强度；(2)在肱骨中，至少大约132MPa；(3)在桡骨中，至少大约114MPa；(4)在胫骨中，至少大约159MPa；(5)在颈部中，至少大约10MPa；和(6)在腰椎中，至少大约5MPa。

[0051] 附图结合到说明书中并作为说明书的一部分，示出了本发明的骨植入体器械的各种特征和实施方案，和本文给出的描述一起用于解释本发明的原理。当然，应该理解所述附图和描述都仅仅是解释性的，不是对本发明的限制。

[0052] 图1提供了根据现有技术构建的骨植入体器械，用于和本发明(如剩下的图所示)进行比较，其中该器械包括基本上实心的杆构件10，其通过外力或者摩擦适配到骨12的骨髓腔中。如上所述，这种类型的现有技术器械存在着各种不足，尤其是在使用例如结合了安装该器械后的该骨的肢时容易变松，而且，当所述实心杆塞在骨髓腔中时所述摩擦插入通常使得保留在骨髓腔中的成骨细胞受损。因此，这种成骨细胞的减少或者总体破坏显著降低围绕在植入体外周形成的骨的量，而骨生长对于保持植入体在骨腔中就位非常重要。

[0053] 在图2中示出了两个基本平坦的板构件14、16，其可以经由带槽的孔隙18、20相互连接在一起，形成图3所示的骨植入体器械22。板构件14和16各自具有多个孔隙24。孔隙24经构造和适应以允许由在安装器械时保留在骨髓腔中的成骨细胞形成的骨可以生长通过其到达板构件的相对侧，由此将器械22锁在骨内部。而且，带槽孔隙18、20的宽度可以在需要时变化以在板构件14和16之间的角度方面提供一定程度的“活动自由(play)”。这样使得安装该器械的外科医生能够考虑到骨28的用于安装器械22的内部，即，骨髓，腔
26里的可用空间的量和构造。

[0054] 图3示出了植入到骨28的腔26中的器械22。例如，可以从图3中清楚发现，器械22经构造和适应以最小化(即，不大于75％)构成该器械的板14、16和骨28的内表面30之间的接触。这样使得位于表面30附近的成骨细胞可以随后转变成骨，所述骨生长通过孔隙24，由此将器械22在骨28内部锁定就位。

[0055] 图4a示出了根据本发明制备的骨植入体器械32，其中器械32包括三个在外观上和图2所示板构件14、16基本相似的基本平板状的板构件34、36、38，除了带槽的孔隙18、20可以任选地被去除以外，因为板构件34、36、38通过位于它们相对的纵向边缘处的活页构件40、42结合在一起。活页构件40、42形成板构件34、36、38的旋转轴。至少一个所述板构件具有一个或多个孔隙24，如同上面在讨论图2时所述，所述孔隙用于使得骨可以生长通过它们，用于将器械32锁定在于其中安装它的骨中。

[0056] 图4b示出了一种实施方案，其中器械32以三角取向安装在骨腔26内，为器械32提供了大量的强度，同时使得器械32和内部骨表面30之间的接触最小化。板构件可以任选地刚性连接，但是，如图所示，它们也可以通过活页构件40、42连接，以使得每个板构件可以朝向和远离另一板构件相对移动。可以采用器械比如夹子或者棘爪44来保持板构件34、36、38在所需的取向。

[0057] 图4c举例给出了图4b所示设置的变体，其中三角形的一条“腿”由板构件38形成，经由活页构件42稍微向内朝向板构件36旋转，并通过使用例如夹子或棘爪44保持在所示位置。

[0058] 图5举例给出了本发明的进一步变体，其中骨植入体器械46由四个板构件48、50、52、54形成。如果需要，板构件可以是刚性连接。但是，如图所示，板构件52、54经由活页构件56连接；板构件54和48经由活页构件58连接；板构件48和50经由活页构件60连接。

[0059] 图6a、6b和6c举例给出了本发明的可替换性实施方案，包括位于中心的管形板构件60，所述板构件在其中限定了多个孔隙24(未示出)。一个或多个板构件从所述管形构件60的外表面延伸出来，所述板构件经构造和适应以接触其中植入有本发明骨植入体器械62的骨28的内表面30。图6a举例给出了一种变体，具有三个向外延伸的基本平板状的板构件64、66、68，其中一个或多个限定了多个孔隙24(未示出)，所述孔隙24经构造和适应以允许骨从中生长从而将器械62锁定在骨腔26中。板构件64、66、68可以被制成可调整的，从而在需要时可以改变每个板构件和管形板构件60的外表面之间的角度，具体取决于骨腔26内可用的空间的量和构造。更进一步地，如果需要，在管形构件60中可以具有槽(未示出)，使得板构件64、66、68从这些槽中向外延伸并因而在需要时可以向内或向外移动，也即，分别朝向或者远离管形板构件60，以便实现器械62在腔26中的适配性的定制。一旦确定了合适的延伸量，这些可移动的板在一个实施方案中可以锁定就位。

[0060] 图6b所示变体在大多数方面和图6a所示的相似，除了图6b中的实施方案包括四个向外延伸的板构件70、72、74、76以外。这四个板构件可以是刚性或者可调式连接到管形板构件60，如同涉及图6a时描述的一样，并且，至少一个所述板构件70、72、74、76和优选所有所述构件具有孔隙24(未示出)，所述孔隙经构造和适应用于上述目的。[0057]在图6c所示实施方案中，器械78包括管形板构件60，所述管形板构件60居中位于骨腔26中并且至少部分被单个螺旋形板构件80围绕，所述板构件80围绕着管形板构件60的外表面。任选地，螺旋形板构件80也具有孔隙24(未示出)，用于允许骨从中生长。

[0061] 图7a、b涉及其中根据本发明的器械82用于形成人工关节的实施方案。本发明在用于形成髋关节、除了髋关节以外的关节比如膝关节、肩关节等时同样有效。因此，仅仅为了示例目的，所示的人工关节是髋关节。器械82包括髋臼头构件84，所述头构件枢轴连接到(如同在86处一样)基本三角形的结构上，所述三角形结构插入在骨28中形成的腔26中并包括三个板构件88、90、82(在图中所示附图中仅仅可以看到一个板构件88)。板构件88、90、92中的至少一个，优选所有三个限定多个孔隙24，所述孔隙24经构造和适应以允许由于沿着骨28的内表面30的成骨细胞而发生骨生长并通入由器械82的板构件88、90、92限定的内部开口三角形部分中。

[0062] 图7b提供了沿着图7a的线7b-7b截取的器械82的截面图，举例说明了板构件88、90、92的三角形设置。如图中可以发现，这种三角形设置使得器械82和股骨28的内表面30的接触最小化，实际上仅仅三角形的“点”接触骨的表面30。

[0063] 图8a、b涉及其中根据本发明的骨插入器械94用于将假肢96连接到已有骨残根98的实施方案。器械94包括三个相互连接的板构件100、102、104(在图8a中仅仅可以看到板构件100)，其中的一个或多个如上所属限定了孔隙24。

[0064] 图8b提供了器械94沿着图8a的线8b-8b截取的横截面图，举例说明了板构件100、102、104的三角形设置。如同在图7a、b所示的实施方案的情形中一样，这种设置使得器械94和骨28内表面30之间的接触最小化(不大于75％)。

[0065] 根据本文所包含的对本发明的描述，重要的是注意到图7a、b的器械82和图8a、b的器械94不限于包括由三个板构件形成的三角形体的实施方案，其中所述板构件限定了经构造和适应用于允许骨从中生长的多个孔隙。也就是说，本文所示的器械82、94可以任选地采用本发明的替换性实施方案，比如例如图5和6a、b、c中举例给出的那些，来形成。

[0066] 在另一实施方案中，本发明另外涉及用于在需要修复的受试者中修复骨断裂的方法。该方法包括充分稳定受试者的骨的断裂部分，稳定时间足以允许骨生长以修复所述断裂，其中所述断裂的部分通过在和其相邻的区域中插入本文所述的骨植入体器械来稳定。

[0067] 在进一步的实施方案中，本发明涉及用于对生长的受试者中骨生长进行建模的方法。该方法包括使至少一块骨头的生长部分生长成所需形状或长度。这是通过将本文所述的骨植入体器械插入到所述骨部分中实现的。

[0068] 在另外的实施方案中，本发明涉及将假体附件(appendage)锚定到受试者身体的方法。该方法包括将本文所述的骨植入体器械的第一端部部分插入到所述假体将要锚定在该处的位置处残留的骨残根内部，和其中所述假体固定到所述骨植入体器械的第二相对的端部部分。

[0069] 在实施本发明方法，包括修复骨断裂、对生长的受试者中的骨生长进行建模、和将假体附件锚定到受试者身体上中所用的骨植入体器械，都如上所述。但是，本发明器械的用处不仅仅限于上述方法，因为本领域技术人员可以确定本发明器械的其他用途。包括在本文的教导中的所有这些用途据信都落在本发明的范围内。

[0070] 在进一步的替换性实施方案中，将本发明的骨植入体器械安装到受试者中和对受试者的治疗结合使用，所述治疗会造成比其他情况下正常发生的骨形成更大、更快地骨形成，而其中所述骨形成如上所述用于将骨植入体器械固定，即锚定，到受试者的所述骨中。在本领域中已知有各种培育这种骨形成的方法。但是，这些方法通常在本质上是系统性的。
也就是说，它们将整个骨架作为单个整体治疗。但是，本文所述的用于本发明中的一些方法允许靶向治疗一个或多个特定的骨，例如，髋部、肩部、脊柱或者腕部的可能要求更集中治疗的那些骨。

[0071] 在一个实施方案中，所述治疗通过包括如下步骤的方法在受试者中诱导骨形成：(a)机械方式诱导受试者中成骨细胞活性的增加；和(b)升高其中的至少一种骨合成代谢剂的血浓度，例如，通过给药所述药剂或者通过给药导致自然形成所述药剂的化合物。通常，诱导步骤在安装所述骨植入体器械之前或者同时进行。如同在本文中使用的那样，措辞“诱导骨生长”可以包括例如在目前不发生所述骨生长的位置形成新骨或另外的骨，和/或刺激已经处于形成过程的骨的生长(即，提高其生长速度)。如果需要，给药骨合成代谢剂可以在所述安装之前开始，并通常持续超过所述安装步骤的预定时间。上述步骤(a)和(b)可以按照任何次序进行，但是时间上充分接近，以使所述合成代谢剂的浓度升高和机械方式诱导成骨细胞活性增加至少部分重叠。所以，在本发明的一个实施方案中，骨合成代谢剂在机械方式诱导成骨细胞活性的同时给药到受试者。在另一实施方案中，骨合成代谢剂在所述机械方式诱导之后给药。在又一实施方案中，骨合成代谢剂可以在机械方式诱导之前给药，使得在机械方式诱导时已经存在有升高水平的骨合成代谢剂，该水平随后可以在之后的延长时间段内维持或者间歇地持续存在。绝不受理论的束缚，申请人相信是由于如下两种的组合效应发生了诱导骨生长：(1)机械方式诱导受试者的成骨细胞活性，和(2)所述至少一种骨合成代谢剂的血浓度升高。

[0072] 于其中安装本发明的骨植入体器械的骨限定了位于其中的骨髓腔。所述骨髓腔包含一定量的骨髓、多个成骨细胞和其它。因此，该方法包括机械方式改变骨髓腔的内容物，从而刺激并因而增加其中的成骨细胞分化和/或活性。随后，由于该增加的成骨细胞分化/活性，骨髓腔内的骨质(bone mass)增加。该方法另外包括向受试者给药至少一种骨合成代谢剂一定时间，并且给药浓度足以将该合成代谢剂在受试者体内的血水平提高到其自然水平之上，并因而延长了机械方式诱导的成骨细胞活性。因为，骨髓腔的该机械方式改变使得受试者的特定骨，也即，其中植入有骨植入体器械的骨，以及位于其附近的骨和/或片段，被特异性地靶向，用于诱导骨形成在其中。

[0073] 在本发明的一个实施方案中，可以通过骨髓冲洗和切除的过程来实现机械方式诱导成骨细胞活性增加。同样，绝不束缚于任何理论，申请人相信骨髓冲洗和切除过程导致在骨髓腔中形成凝块，所述凝块通过级联的生物化学反应有助于提高受试者中的成骨细胞活性。

[0074] 在另一实施方案中，可替换地，可以通过将机械方式诱导和另外形式的诱导比如生物化学诱导结合起来实现成骨细胞活性增加。这种生物化学诱导可以通过向受试者给药例如一定量的血液因子比如Factor(“F”)VII、VIIa因子或者其组合来实现。在组织或者脉管受伤后，通过血浆FVII/FVIIa结合到组织因子(组织促凝血酶原激酶)来引发凝块。这种络合物(FVII/FVIIa+促凝血酶原激酶)引发一系列事件，从而激活该凝固级联(coagulation cascade)，最终导致纤维蛋白沉积和血小板活化。这种复杂系列的事件可以部分参与刺激骨髓中的成骨细胞。因子VII和VIIa可以购自Novo Nordisk。

[0075] 利用本发明方法实现的成骨细胞活性增加可能是由于包括但不限于下列的各种因素：(1)成骨细胞分化，即，生成另外的成骨细胞，(2)增加受试者体内在诱导骨形成时已经存在的成骨细胞的活性和/或效率，和(3)其组合。在本发明的优选实施方案中，成骨细胞活性的增加会包括所有上述功能。

[0076] 在人体中内源性生成的骨合成代谢剂是游离酸形式的PTH[1-84]，其在人类受试者的血液中天然以小于约8皮摩尔(pmole)每升的水平存在。在上面涉及给药造成内源性骨合成代谢剂的表达增加(即，高于上述的天然水平)的材料的实施方案中，给药的材料可以例如是钙阻滞剂。可用于本发明的方法的钙阻滞剂包括但不限于限制钙和其受体的结合并因而触发内源性PTH释放的任何药剂。所述钙阻滞化合物的示例描述在美国专利No.6362231、6395919、6432656和6521667中，这些专利的内容在此通过引用结合进来。

[0077] 骨合成代谢剂和引起骨合成代谢剂表达增加的药剂都可以例如通过如下方式给药：经口、静脉内、肌肉内、皮下、经由植入体、转化粘液质的(transmucosally)、透皮、经直肠、经鼻、通过积存注射(depotinjection)、或者通过吸入和肺部吸收。在另一实施方案中，药物或者可以以缓释制剂的形式一次给药，或者多次给药，或者在一个或多个延长的时期内给药。优选，合成代谢剂的升高的血液水平可以在机械方式诱导后保持(至少间歇性的)14-365天，更优选保持大约30-180天。间歇式给药甲状旁腺素，例如，PTH[1-34]NH2，可以每天一次或者每周一次，从而使得血液浓度峰值在剂量之间回到基线水平，但是仍然使得骨合成代谢剂的血液水平以和初始通过机械方式诱导(但随后至少部分通过所述合成代谢剂维持)的升高的成骨细胞活性相重叠的方式周期性升高。

[0078] 如同在上面给出的描述中所示，可用于本发明的合成代谢剂包括但不限于游离酸或者酰胺形式的甲状旁腺素(PTH)或其截短物、合成代谢性维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关的蛋白质5(LRP5)、非基因组雌激素类的信号发生激活物(activator of non-genomicestrogen-like signaling，ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素类生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、骨质、瘦素、前列腺素、斯特汀、锶、生长激素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺素相关肽(PTHrP)和其组合。如同本文所用的术语“甲状旁腺素”包括但不限于天然甲状旁腺素、天然甲状旁腺素的截短物、天然甲状旁腺素的酰胺化的截短物、酰胺化的甲状旁腺素和其组合。

[0079] 在本发明的一个实施方案中，骨合成代谢剂是游离酸形式的截短的PTH[1-34]。该材料可以FDA批准的药用制剂形式从Lilly&Co.购得，商品名为Forteo (特拉帕肽)。用于本发明的其它理想的骨合成代谢剂包括但不限于上述天然甲状旁腺素的酰胺化截短物，即，PTH[1-30]、PTH[1-31]、PTH[1-33]，游离酸或酰胺形式的，PTH[1-34]NH2，和其组合。
在一种优选实施方案中，骨合成代谢剂是PTH[1-34]NH2。用于制备截短的甲状旁腺素的方法描述在Mehta等的美国专利No.6103495中。而且，用于酰胺化所述截短的甲状旁腺素的方法提供在例如Bertelsen等的美国专利5789234和Gilligan等的美国专利6319685中。
这些专利的每一个的内容通过引用而特定结合进来。

[0080] 在一种实施方案中，向受试者给药足量的如上所述的酰胺化的截短的甲状旁腺素，以获得并随后保持其在受试者中的脉动血液浓度为大约50-350pg/ml，优选大约100-200pg/ml，最优选大约150pg/ml。在另一实施方案中，在机械方式改变了骨髓腔的内容物之后，在不晚于7天内受试者中甲状旁腺素的血液浓度升高到其的优选水平。如同本领域会公知的，必须计算出PTH骨合成代谢剂的合适剂量以获得上述血液浓度。例如，对于可注射的制剂而言，给予例如人类受试者的剂量(以活性激素的纯重量计)可以是在有关这些各种药剂的骨合成代谢活性的文献中教导的那些。所述剂量可以是但不必须是大约100-200微克，每天给药一次，更优选大约20-100微克每剂量，最优选是大约20-50微克每剂量。对于可替换性的递送途径而言，即，除了注射以外的途径，剂量可以是大约10微克-10毫克。包含非上述基于甲状旁腺素的药剂的骨合成代谢剂的可注射制剂的剂量水平会和上述针对PTH药剂的剂量水平相一致。

[0081] 在更进一步的实施方案中，本发明的方法另外包括向受试者提供升高的血液浓度的至少一种抗再吸收药剂(antiresorptive)，其中所述升高的浓度足以减少对新生长的骨的再吸收，所述新骨形成是由于上述机械方式诱导的提高的成骨细胞活性。在一个实施方案中，所述抗再吸收药剂可以和骨合成代谢剂的给药同时给药。在另一实施方案中，所述抗再吸收药剂在给药骨合成代谢剂以后给药。在进一步的实施方案中，所述抗再吸收药剂的给药可以在骨合成代谢剂的给药期间开始，并且所述给药可以随后持续进行到骨合成代谢剂的给药结束之后。抗再吸收药剂的给药优选持续至少3个月，更优选是12-24个月。

[0082] 在本发明的另一实施方案中，可以给药同时具有骨合成代谢性能和抗再吸收性能的单一药剂。所述材料的示例包括但不限于雌激素、雷尼酸锶和选择性的雌激素受体调节剂(SERMS)。

[0083] 在本发明的实施方案中，抗再吸收剂可以是选自人体降钙素、鲑鱼降钙素(“sCT”)、鳗鲡降钙素、猪降钙素、鸡降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)和其组合的降钙素。在优选实施方案中，抗再吸收剂是鲑鱼降钙素。当作为抗再吸收剂使用时，降钙素的血液水平优选是大约5-500pg/ml，更优选是大约10-250pg/ml，最优选是大约20-50pg/ml。而且，在例如可注射制剂的情况下，需要实现上述血液水平的受试者降钙素剂的人体剂量水平，可以是在和这些材料用作合成代谢剂相关的文献中教导的那些。所述剂量可以但不必须是大约5-200微克每天一次，更优选大约5-50微克，最优选是8-20微克，以纯药物的重量计，每日给药。当使用替换性递送途径时，该范围可以是大约5微克-5毫克。通过替换性途径，例如经鼻或者经口给药的鲑鱼降钙素(sCT)，会要求比上述那些更高的剂量。

[0084] 可替换地，除了降钙素之外的各种抗再吸收剂可用于本发明。这些通常包括激素替代治疗(HRT)剂，比如选择性雌激素受体调节剂(SERMS)、二膦酸盐、组织蛋白酶-K抑制剂、雷尼酸锶(strontiumranalate)和其各种组合。另外的抗再吸收剂的具体示例包括但不限于购自Wyeth Laboratories的Premarin ，其包括雌激素作为活性成分——典型的接受剂量是每天一个0.625mg片剂；(2)得自Proctor&Gamble的Actonel ，其包括作为活性成分的利塞膦酸钠。典型的接受剂量是每天一个5mg的片剂或者每周一个35mg的片剂；(3)Eli Lilly&Co.的Evista ，包括雷洛昔芬HCl作为活性成分。这种制剂的典型接受剂量是每天一个60mg片剂；和(4)得自Merck Pharmaceuticals的Fosamax ，其包括阿伦特罗作为活性成分。这种材料的典型剂量是10mg/天或者70mg/周。

[0085] 除了另外提到或者从上下文中明显可见地以外，本文中的剂量是指未受到药物赋型剂、稀释剂、载体或者其它成分影响的活性化合物的重量，虽然在可用于本发明的各种剂型中通常包括这些其它成分。在药物工业中通常使用的任何剂型(即，胶囊、片剂、或者注射剂等)都适用于本发明，术语“赋型剂”、“稀释剂”和“载体”包括这些在行业中通常包括的非活性成分，以及活性成分。例如，包括典型的胶囊、丸剂、肠包衣、固体或者液体稀释剂或者赋型剂、香味剂、和防腐剂等。而且，另外请注意的是，就本文推荐的所有剂量而言，主治医师应该检测各自的患者响应，并相应地对所述剂量进行调节。

[0086] 抗再吸收剂可以经口、静脉内、肌肉内、皮下、经由植入体、转化粘液质的、经直肠、经鼻、通过积存注射、通过吸入和肺部吸收、或者透皮递送。而且，抗再吸收剂可以一次、多次或者在一个或多个延长时期内给药。

[0087] 在进一步的实施方案中，本发明提供包含上述要素(element)的药剂盒，所述要素也即一个或多个骨植入体器械、至少一个其中具有至少一种骨合成代谢剂的容器、和用于改变其中将安装所述器械的至少一块骨中的骨髓腔的内容物的机械改变器械。在另一实施方案中，药剂盒可以另外包括用于将至少一部分所述内容物从该骨髓腔中排空的排空器械。在进一步的实施方案中，所述药剂盒可以进一步包括至少一个其中具有至少一种抗再吸收剂的容器。

[0088] 在药剂盒的一种实施方案中，骨合成代谢剂选自天然甲状旁腺素、天然甲状旁腺素的截短物、酰胺化的天然甲状旁腺素、和其组合。在优选的实施方案中，骨合成代谢剂是天然甲状旁腺素的截短物。用作所述药剂的优选截短物是游离酸形式的PTH[1-34]。其它优选截短物包括酰胺化的截短物。骨合成代谢剂在这种情况下因而可以选自PTH[1-30]NH2、PTH[1-31]NH2、PTH[1-32]NH2、PTH[1-33]NH2、PTH[1-34]NH2、和其组合。在特定实施方案中，骨合成代谢剂是PTH[1-34]NH2。

[0089] 在药剂盒的另外实施方案中，抗再吸收剂是选自人体降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鲡降钙素、elkatonin、猪降钙素、鸡降钙素、降钙素相关基因肽(CRGP)和其组合的降钙素。在特殊实施方案中，所述抗再吸收剂是鲑鱼降钙素。

[0090] 虽然已经结合特定实施方案对本发明进行了描述，但是对本领域熟练技术人员而言，许多其它变化和改变和其它用途是显而易见的。所以，优选本发明不受本文的特定公开限制，而是仅仅由所附权利要求限制。