氟取代的2-氧代氮杂环庚烷衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用酸加成盐、旋光纯对映体、外消旋体或其非对映体混合物，其中R1是被卤素取代的低级烷基、或未取代的、或被卤素取代的芳基或杂芳基；R2是杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的O-低级烷基所取代，或被C(O)-NR”2、(CR2)m-C(O)-R’、杂芳基或S(O)2-低级烷基所取代；R3/R3’、R4/R4’和R5/R5’彼此独立地是氢或氟，其中R4/R4’或R5/R5’中至少一个总是氟；R’是芳基或羟基；R”是氢、环烷基或是杂环烷基；R是氢或低级烷基；m是0、1、2或3。已经发现通式(I)化合物为γ-分泌酶抑制剂，并且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默病或包括但不限于宫颈癌和乳腺癌和造血系统恶变的常见癌症。

权利要求

1.以下通式的化合物及其可药用酸加成盐：其中

1

R 是被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的芳基或杂芳基；

2

R 是杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的O-低级烷基所取代，或被C(O)-NR”2、(CR2)m-C(O)-R’、杂芳基或S(O)2-低级烷基所取代；

3 3 4 4 5 5 4 4 5 5R/R’、R/R’和R/R’彼此独立地是氢或氟，其中R/R’或R/R’中至少一个总是氟；

R’是芳基或羟基；

R”是氢、环烷基或是杂环烷基；

R是氢或低级烷基；

m是0、1、2或3；

其中低级烷基表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基；

低级烷氧基表示其中烷基残基如上所定义且通过氧原子连接的基团；

芳基表示苯基；

杂芳基表示吡啶基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、[1，2，4]三唑基、或异 唑基；

杂环烷基表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基；

环烷基表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基。

4 4 1

2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R/R’两者均是氟，且R 是被卤素取代的苯基。

2

3.根据权利要求2的式I化合物，其中R 是被卤素和/或C(O)-N(R”)2取代的苯基。

4.根据权利要求3的式I化合物，其中的化合物为4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，

5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，或

4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。

2

5.如权利要求2所述的式I化合物，其中R 是被卤素和低级烷氧基取代的苯基。

6.根据权利要求5的式I化合物，其中的化合物为4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺。

2

7.如权利要求2所述的式I化合物，其中R 是被卤素和杂芳基取代的苯基。

8.根据权利要求7的式I化合物，其中的化合物为4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺。

2

9.如权利要求2所述的式I化合物，其中R 是被(CR2)mC(O)-R’取代的苯基。

10.根据权利要求9的式I化合物，其中的化合物为3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，或

3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸。

1

11.如权利要求1所述的式I化合物，其中的R 是被卤素取代的杂芳基。

1

12.如权利要求1所述的式I化合物，其中的R 是被卤素取代的低级烷基。

13.制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，其中的方法包括a)将式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物1

R-SO2-Cl III其中R1、R2、R3/R3’、R4/R4’和R5/R5’有权利要求1所述的含义，或b)式IV化合物与式V化合物在碱存在下反应R2-CH2-hal V或与式VI化合物在Ph3P存在下反应R2-CH2-OH VI

生成式I化合物

1 2 3 3 4 4 5 5其中R、R、R/R’、R/R’和R/R’有权利要求1所述的意义，且任选地，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。

14.含有一种或多种如权利要求1所述的化合物和可药用赋形剂的药物。

15.根据权利要求1的化合物用于制备治疗由γ-分泌酶介导的阿尔茨海默病或常见癌症的药物的用途。

说明书

氟取代的2-氧代氮杂环庚烷衍生物

[0001] 本发明涉及以下通式的化合物及其可药用酸加成盐、旋光纯对映体、外消旋体或其非对映体混合物：

[0002]

[0003] 其中

[0004] R1是被卤素取代的低级烷基、或未取代的、或被卤素取代的芳基或杂芳基；

[0005] R2是杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的O-低级烷基所取代，或被C(O)-NR”2、(CR2)m-C(O)-R’、杂芳基或S(O)2-低级烷基所取代；

[0006] R3/R3’、R4/R4’和R5/R5’彼此独立地是氢或氟，其中R4/R4’或R5/R5’中至少一个总是氟；

[0007] R’是芳基或羟基；

[0008] R”是氢、环烷基或是杂环烷基；

[0009] R是氢或低级烷基；

[0010] m是0、1、2或3。

[0011] 本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。

[0012] 术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且通过氧原子连接的基团。

[0013] 术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

[0014] 术语“芳基”表示由一个或多个稠环组成的单价环芳香烃基，其中至少一个环在性质上是芳香的，例如苯基或萘基。优选的芳基基团是苯基。

[0015] 术语“杂芳基”表示包含至少一个选自N、O、或S的杂原子的单价芳香碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、四唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4] 二唑基、 唑基、或异 唑基。优选的杂芳基基团是吡啶基、噻吩基、三嗪基、呋喃基或噻唑基。

[0016] 术语“杂环烷基”表示包含至少一个选自N、O、或S的杂原子的非芳香烃基，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的杂环烷基基团是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。

[0017] 术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基。

[0018] 术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

[0019] 已经发现通式I化合物为γ-分泌酶(secretase)抑制剂，并且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默病或包括但不限于宫颈癌和乳腺癌和造血系统恶变的常见癌症。

[0020] 阿尔茨海默病(AD)为老年痴呆的最常见原因。AD的病理特征在于胞外斑块和胞内神经原纤维缠结中的淀粉样蛋白在大脑中沉积。淀粉样蛋白斑块主要由通过一系列蛋白酶剪切步骤来源于β-淀粉样蛋白前体(APP)的淀粉样肽类(Abeta肽类)组成。已经鉴定了APP的几种形式，其中最丰富的为695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪接由单基因产生。Abeta肽类来源于APP的相同结构域，但在其N-和C-末端不同，主要种类具有40和42个氨基酸长度。

[0021] Abeta肽类通过称作β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的依次作用由APP产生。β-分泌酶首先在恰在跨膜结构域(TM)外部的APP胞外结构域中切割而产生含有TM-和胞质结构域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该酶在TM内的几个相邻位置切割而产生Aβ肽类和胞质片段。大部分Abeta肽类具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种在其C-末端上携带另外2个氨基酸。推定后者为更具有致病性的淀粉样肽。

[0022] β-分泌酶为典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有由几种蛋白质组成的蛋白水解活性，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是这种活性的必要成分且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内切割且自身为多来源膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为早老素、呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性且可以切割与APP和Notch无关的其它膜蛋白。已通过基因的方法，即通过不管是早老素1和2基因的任何一个基因或呆蛋白基因的切除证实，Notch信号传导绝对需要γ-分泌酶。这一点接着可通过用特定的γ-分泌酶抑制剂处理得到证实。

[0023] Notch受体不仅在胚胎发育中而且在成人的持续增殖和分化的数种组织中例如造血细胞和肠道和皮肤上皮中起关键作用。Notch受体的信号传导发生在有序的顺序事件全过程中：与Delta配体或Jagged基团结合、通过ADAM蛋白酶(TACE)将胞外结构域剪切及后继的通过γ-分泌酶在Notch跨膜结构域内的剪切。后者的剪切导致细胞质结构域的释放，之后转移至细胞核，在核中与其他蛋白质起到特定基团组的调控剂作用。

[0024] Notch在人体肿瘤发生中的作用在T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)最清晰地建立。T-ALL的一些罕见病例显示导致Notchl组成的激活的(7:9)染色体易位。最近据报道所有T-ALL病例的约50％在亦引起过度激活的Notchl受体中具有点突变。已显示从这些白血病得到的一些细胞系的生长对用γ-分泌酶抑制剂的处理敏感，这证实了其对Notchl信号传导的基本作用。

[0025] Notch在肿瘤发生中的更宽泛的作用在描述其传导是在ras-基因转染细胞中保持肿瘤表现型所需要的最近几篇论文中有所讨论。ras-信号传导途径的失调见于包括宫颈癌和乳腺癌的许多常见癌症。

[0026] γ-分泌酶活性对于产生Abeta肽类而言是绝对需要的。通过遗传方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已经证实了这一点。因为按照AD的淀粉状蛋白假说，Abeta的产生和沉积是该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可用于预防和治疗AD。

[0027] 因此，本发明的化合物通过阻断γ-分泌酶的活性并减少或预防各种淀粉样蛋白源性(amyloidogenic)Abeta肽类的形成并进一步通过阻断可干扰癌症发病机理的Notch信号传导途径用于治疗AD或常见癌症。

[0028] 大量文献中描述了目前有关γ-分泌酶抑制的知识，例如在下列公开文献中：

[0029] The EMBO Journal(2204)，23，483-488，

[0030] Biochemistry(2004)，43(30)，9774-9789，

[0031] Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，4月2002/281，

[0032] Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷第4部分，

[0033] Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，

[0034] Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，No.11，1087-1106，

[0035] Drug Development Research，56，211-227，2002，

[0036] Drug Discovery Today，第6卷，No.9，2001年5月，459-462，

[0037] FEBS Letters，483，(2000)，6-10，

[0038] Science，Vol.297，353-356，July 2002，

[0039] Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，No.13，2001，2039-2060，[0040] Nature Cell Biology 2，461-462，2000，

[0041] Nature 398，518-522，1999，

[0042] Nature Cell Biology 3，1129-1132，2001，

[0043] PNAS 98，7487-7491，2001，

[0044] Cancer Cell 1，75-87，2002，

[0045] Science 306，269-271，2004，

[0046] Mol Cell Biol 23，655-664，2003，

[0047] Nature Medicine 8，979-986，2002和

[0048] Oncogene 22，6598-6608，2003。

[0049] 本发明的目的为式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制相关的疾病中的用途、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默病或包括但不限于宫颈癌和乳腺癌的常见肿瘤中的用途。

[0050] 本发明的另一个目的为式I化合物的所有形式的旋光纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。

[0051] 最优选的式I化合物是那些，其中

[0052] R4/R4’两者均是氟，且R1是被卤素取代的苯基。

[0053] 此类中优选的化合物还有那些，其中R2是被卤素和/或C(O)-N(R”)2取代的苯基，例如以下化合物：

[0054] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺，或

[0055] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。

[0056] 此类中更优选的化合物是那些，其中R2是被卤素和低级烷氧基取代的苯基，例如化合物：

[0057] 4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺。

[0058] 此类中优选的化合物是那些，其中R2是被卤素和杂芳基取代的苯基，例如以下化合物：

[0059] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺。

[0060] 此类中优选的化合物是那些，其中R2是被(CR2)mC(O)-R’取代的苯基，例如以下化合物：

[0061] 3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，或

[0062] 3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸。

[0063] 优选的化合物另外是那些，其中R1是被卤素取代的杂芳基或R1是被卤素取代的低级烷基。

[0064] 式I的本化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法，例如通过以下所述的方法制备，方法包括

[0065] a)将式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物

[0066]1

[0067] R-SO2-Cl III

[0068]

[0069] 其中R1、R2、R3/R3’、R4/R4’和R5/R5’有上文所述的含义，或

[0070] b)式IV化合物与式V化合物在碱存在下反应

[0071]

[0072] R2-CH2-hal V

[0073] 或与式VI化合物在Ph3P和DIAD存在下反应

[0074] R2-CH2-OH VI

[0075] 生成式I化合物

[0076]1 2 3 3 4 4 5 5

[0077] 其中R、R、R/R’、R/R’和R/R’有以上所述的意义，且如果需要，将所述化合物转化成可药用的酸加成盐。

[0078] 制备式I化合物的详细方法描述于方案1和2和实施例1-18中。式VII、VIII、IX、X和XI的起始材料是已知化合物或可通过本领域熟知的方法制备。

[0079] 使用以下缩写：

[0080] DIAD-偶氮二甲酸二乙酯

[0081] DMAP-4-二甲基氨基吡啶

[0082] EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

[0083] TATU-1，1，3，3-四甲基-2-(1H-1，2，3-三唑并[5，4-b]吡啶-1-基)-脲四氟硼酸盐

[0084] TPTU-O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐[0085] DMB-2，4-二甲氧基苄基

[0086] DAST-二乙基氨基硫三氟化物

[0087] DMF-N，N-二甲基甲酰胺

[0088] Deoxofluor-[双(2-甲氧基-乙基)氨基]硫三氟化物。

[0089] 方案1

[0090]1 2 3 3 4 4 5 5

[0091] 其中R、R、R/R’、R/R’和R/R’具有上文所述的意义，且Ph3P是三苯基膦。

[0092] 式VII的氨基-氮杂环庚烷-2-酮是用醛和适当的还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理得到式II的氨基化合物。此胺在二氯甲烷中的溶液可与一个芳香磺酰氯的等价物在诸如Hünig’s碱或三乙胺和催化剂DMAP存在下反应，在柱色谱后得到纯式I化合物。或者，式VII化合物可首先与磺酰氯反应得到式IV磺酰胺化合物，后者易于使用例如Mitsunobu方法进一步衍变，凭借在R2CH2OH醇中，三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯或二乙酯在低温下、在惰性气氛下、在干燥溶剂诸如四氢呋喃中反应。将反应混合物温热并再在室温下搅拌数小时，在柱色谱后得到式I化合物。式IV的中间体亦可在反应中使2
用，卤化物RCH2hal在过量碳酸钾和催化剂碘化钾存在下在干燥的DMF溶剂中，在升高的温度下反应。然后过滤反应混合物，酸化，并使用柱色谱纯化得到式I化合物。

[0093] 式VII的氟环取代的3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮可通过文献中描述的不同方法，并可特别地使用方案2中的一个方法制备。

[0094] 方案2

[0095]

[0096] 式X的胺(易于通过取代的苯甲醛与烯丙基胺在还原条件下反应得到)可与式XI的氨基酸衍生物使用标准肽偶联试剂诸如EDC或TATU偶联，高收率地得到式XII的双-烯丙基衍生物。可使用由Grubbs描述的那些基于钌的催化剂实现式XII化合物的关环置换。第2代Grubbs催化剂对制备式XIII化合物最有效。得到的式XIII的链烯烃可通过钯复合物在饱和氧环境下被氧化得到式XIV的5，6-氧代位置异构体。与式XIV的酮的位置异构体混合物不易通过色谱分离。该混合物可使用商购试剂诸如DAST或Deoxofluor进一步转化成式XV的成对的二氟化合物。式XV化合物可通过硅胶凝胶色谱充分分离。在酸解条件下，保护基去除将得到式VII的氟环取代的3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮。

[0097] 详细描述可见于实施例A-K和1-18。

[0098] 如果式I化合物是碱性的，可以将它们转化成相应的酸加成盐。

[0099] 所述的转化可以通过用至少化学计算量的合适的酸处理来完成，所述合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般来说，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等并加入在相似溶剂中的酸。将温度维持在0℃-50℃。所得盐自发沉淀或可以使用低极性溶剂使其从溶液中析出。

[0100] 通过用至少化学计算相当量的适合的碱处理可以将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱，所述适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。

[0101] 式I化合物及其药学上有用的加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，已经发现本发明的化合物可以抑制γ-分泌酶。

[0102] 按照下文给出的试验研究所述化合物。

[0103] γ-分泌酶试验的描述

[0104] 在测量γ-分泌酶活性对合适底物进行蛋白酶剪切的试验中可以评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如将γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中融合至转录因子。用这种融合基因和报道基因例如荧火虫萤光素酶转染细胞，所述荧火虫萤光素酶的表达被所述转录因子增强。γ-分泌酶裂解融合的底物使得报道基因得到表达，这种表达可以在合适的试验中监测。γ-分泌酶的活性还可以在无细胞的体外试验中测定，其中例如将含有γ-分泌酶复合物的细胞裂解物与适合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解为Abeta肽类。所产生的肽量可以使用特异性ELISA试验测定。神经元来源的细胞系分泌Abeta肽类，其可以用特异性ELISA试验测定。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致所分泌的Abeta减少，由此提供了抑制的量度。

[0105] γ-分泌酶活性的体外试验使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由人APP的C-末端的100个氨基酸组成，所述人APP与在大肠杆菌中的可调节表达载体例如pEt15中表达的纯化用6xHistidin尾融合。该重组蛋白相当于γ-分泌酶切割胞外结构域后产生的截短APP片段并构成了γ-分泌酶底物。该试验原理描述在LiYM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。将Hek293细胞以机械方式破碎并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起孵育。通过所述的特异性ELISA试验检测底物被γ-分泌酶裂解产生的Abeta肽类(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)。

[0106] 优选化合物表现出IC50＜10nM。在下表中描述了γ-分泌酶抑制的某些数据：

[0107]

[0108]

[0109]

[0110] 式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以通过口服方式施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式。不过，也可以通过直肠施用，例如以栓剂形式；通过胃肠外施用，例如以注射液形式。

[0111] 可以用药学惰性无机或有机载体加工式I化合物以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，随活性物质性质的不同，就软明胶胶囊而言，通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

[0112] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

[0113] 含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，作为其制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起混合成盖仑施用形式。

[0114] 根据本发明，式I化合物及其药学上可接受的盐基于抑制γ-分泌酶可用于控制或预防疾病，如阿尔茨海默病。

[0115] 剂量可以在宽范围内改变且当然必须在每种特定情况下根据个体需要进行调整。就口服施用而言，成人剂量可以为约0.01mg-约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。可以将日剂量作为单剂或分次剂量施用，此外，当发现适合时，可以超过上限。

[0116] 片剂(湿法制粒)

[0117]项目 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
5 25 100 500
125 105 30 150
1. 式I化合物 6 6 6 30
2. 无水乳糖DTG 30 30 30 150
3. Sta-Rx 1500 1 1 1 1
4. 微晶纤维素 167 167 167 831
5. 硬脂酸镁
总计

[0118] 制备方法

[0119] 1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。

[0120] 2.在50℃下干燥颗粒。

[0121] 3.使颗粒通过合适的粉碎设备。

[0122] 4.加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压制。

[0123] 胶囊剂

[0124]gm0 0 - 0
05 05 -- 07 52 5 06

g
m00 00 84 0 0 00
1 1 1 4 1 2 3

gm5 5 32 5 5 00
2 2 1 3 1 2 2

囊
胶
粒
/gm gm5 5 951 52 01 1 002

物
合
化 糖 粉 镁
的 乳 淀 粉 酸
分 I 水 米 石 脂 计
组 式 含 玉 滑 硬 总

目 . . . . .
项 1 2 3 4 5

[0125] 制备方法

[0126] 1.在合适的混合器中将1、2和3项混合30分钟。

[0127] 2.加入4和5项并混合3分钟。

[0128] 3.填充至合适的胶囊中。

[0129] 实施例A

[0130] 4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺

[0131]

[0132] 4-氯甲 基-苯甲 酰氯(2.82g，15mmol) 和环丙 基胺(1.26ml，18mmol) 在CH2Cl2(30ml)中并在Hiinig’s碱(3.1ml，18mmol)存在下反应1h。形成沉淀并通过加入乙酸乙酯重溶。将反应混合物用5％KHSO4/10％K2SO4溶液、NaCl饱和溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤有机相，并在减压下浓缩得到半固体，并在己烷中研磨：固体3.1g(95％)；1
H NMR(CDCl3)δ0.60-0.64(m，2H)，0.85-0，90(m，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.60(s，2H)，+
6.20(br，1H)，7.44(d，2H)，7.71-7.74(m，2H)；MS：m/e＝210.2(MH)。

[0133] 实施例B

[0134] (6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇

[0135]

[0136] 向混悬于干燥的THF(10ml)中的氢化铝锂(0.68g，18mmol)中滴加6-甲氧基烟酸甲酯(1g，6mmol)在干燥THF中的溶液(5ml)。反应混合物r.t.搅拌2h然后冷却(冰浴)，用水(2ml)终止反应，接着另加入1N NaOH(6ml)和水(2ml)。移去冷浴，混合物在r.t.搅拌30min，滤过并减压浓缩。残渣用水稀释并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩得到粗品油状物，其用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)：无色油状物0.45g(51％)；

[0137] 1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，1H)，3.94(s，3H)，4.62(d，2H)，6.75(d，1H)，7.62(dd，+1H)，8.13(d，1H)；MS：m/e＝139.0(M)。

[0138] 实施例C

[0139] 1-溴甲基-4-二氟甲基-苯

[0140]

[0141] 向4-溴甲基-苯甲醛(1.0g，5.2mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中加入[双(2-甲氧基-乙基)氨基]硫三氟化物(50％甲苯溶液，14ml)，浅黄色反应混合物在40℃并在氩气氛下搅拌4h。反应混合物减压浓缩，并将油状残渣滴加至冰冷的NaHCO3溶液(半饱和，50ml)中。得到的混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过并减压浓缩得到黄色油状物：1.03g，85％；MS：m/e＝220..0(M)，1
141.0(M-Br)；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.50(s，2H)，6.64(t，JHF＝51Hz，1H)，7.49(s，
4H)。

[0142] 实施例D

[0143] {(R)-1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯

[0144]

[0145] (R)-N-Boc-烯丙基甘氨酸(2.3g，9.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中并用偶联剂TATU(3.5g，10.9mmol)和Hünig’s碱(3.8ml，21.9mmol)活化2min。溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中的烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-胺(2.1g，9.9mmol)加至低温的(冰-水浴)反应混合物中并持续搅拌过夜。挥掉溶剂并将残渣溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，过滤并减压浓缩并用硅胶凝胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶4)：无色胶状物2.6g(62％)；+

[0146] MS：m/e＝405.5(MH)。

[0147] 实施例E

[0148] [(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂革-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0149]

[0150] (R)-1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯(2.6g，6.4mmol)溶解于CH2Cl2(200ml)中，加入[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亚基]二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌]Grubbs II催化剂(0.55g，0.64mmol)，并将反应混合物回流1.5小时。将反应混合物减压浓缩，溶解于乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶2)：深棕色固体1.93g(80％)；

[0151] MS：m/e＝377.4(MH+)，277.3(M-Boc)。

[0152] 实施例F

[0153] [(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；与[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物

[0154]

[0155] 将[(R)-1-(2，4-二 甲 氧 基 -苄 基 )-2-氧 代-2，3，4，7-四 氢-1H-氮 杂革-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.4g，14.3mmol)溶解于DMF/水(10∶1v/v)中，然后加入Pd(II)Cl2(1g，5.7mmol)和Cu(I)Cl(7.2g，72.4mmol)，将反应混合物抽真空，并用O2饱和，然后在50℃加热48h。再加入Pd(II)Cl2(3×0.4equiv.)在反应期间使用。将反应混合物用水稀释(400ml)并用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(5×)萃取，合并的有机萃取物用NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2-＞1∶1)得到[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，5-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯1∶2比例的混合物：白色固体3.8g(67％)；

[0156] MS：m/e＝392.9(MH+)。

[0157] 实施例G

[0158] [(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0159]

[0160] [双(2-甲氧基-乙基)氨基]硫三氟化物(3.5g，15.8mmol)溶解于干燥的甲苯(30ml)中并在氩气氛下冷却(冰浴)。滴加三氟化硼乙醚合物(0.16g，1.13mmol)，混合物在5℃下搅拌30min。然后滴加溶解于甲苯(15ml)中[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，
5-二氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(4.44g，11.3mmol)的1∶2混合物，移去冷浴，反应混合物缓慢温热至50℃，并在此升高的温度下再搅拌5h。将反应混合物倾入冰冷的、半饱和的NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶4-＞1∶3)得到[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯：泡沫物1.32g(25％)；Rf 0.4(己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v)；MS：m/e＝415.1(MH+)，
437.1(MNa+)

[0161] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)1.54-1.69(m，1H)1.75-1.98(m，1H)2.00-2.16(m，1H)2.49-2.65(m，1H)3.34-3.44(m，1H)3.47-3.60(m，1H)3.80(s，
3H)3.81(s，3H)4.49(d，J＝14.2Hz，1H)4.52-4.56(m，1H)4.69(d，J＝14.5Hz，1H)5.97(d，J＝5.4Hz，1H)6.42-6.48(m，2H)7.19(d，J＝8.9Hz，1H)。

[0162] 实施例H

[0163] [(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

[0164]

[0165] 化合物以6.5％的收率分离出来作为合成其他位置异构体[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的副产物。

[0166] Rf 0.45(己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v)；MS：m/e＝415.3(MH+)，432.2(MNH4+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41(s，9H)1.54-1.56(m，1H)2.1-2.3(m，3H)3.6-3.8(m，2H)3.80(s，3H)3.82(s，3H)4.21(d，J＝14Hz，1H)4.38(dd，J＝6/8Hz 1H)5.0(d，J＝14Hz，
1H)6.05(b，1H)6.45-6.48(m，2H)7.3(d，J＝8Hz，1H)

[0167] 实施例I

[0168] 4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-苯磺酰胺

[0169]

[0170] 将(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.77g，1.86mmol)溶解于4M HCl/1，4-二 烷(20ml)中，使反应1h。将反应混合物减压浓缩，并从乙腈中浓缩一次。向得到的盐酸盐中加入CH2Cl2(30ml)，接着滴加Hünig’s碱(1ml，5.6mmol)。加入4-氯苯磺酰氯(0.59g，2.8mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液，并再搅拌反应混合物(pH8)1.5h。反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)：白色结晶0.74g(78％)；

[0171] MS：m/e＝487.1(MH-)；

[0172] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46-1.65(m，1H)1.87-2.11(m，2H)2.51-2.62(m，1H)3.27-3.32(m，2H)3.77(s，3H)3.81(s，3H)3.96-4.04(m，1H)4.38(d，J ＝ 14.2Hz，
1H)4.62(d，J ＝ 14.5Hz，1H)6.33(d，J ＝ 5.6Hz，1H)6.41-6.46(m，2H)6.91-6.95(m，
1H)7.45-7.50(m，2H)7.78-7.83(m，2H)

[0173] 实施例J

[0174] 4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-苯磺酰胺

[0175]

[0176] 标题化合物，MS：m/e＝487.2(MH+)，用与实施例I相似的方法，从[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯起始制备。

[0177] 实施例K

[0178] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0179]

[0180] 将含40％三氟醋酸、1％三氟甲烷磺酸的CH2Cl2(20ml)的混合溶液加至4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-苯磺酰胺(0.5g，1.0mmol)中。在30min后，浓缩反应混合物并将残渣溶解于乙酸乙酯中，并用水、NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4.2H2O)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5v/v)：白色固体0.74g(78％)；

[0181] MS：m/e＝337.1(MH-)；

[0182] 实施例1

[0183] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺

[0184] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺(0.05g，0.15mmol)、4-氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺(0.05g，0.22mmol)、K2CO3(0.20g，1.5mmol)、KI(0.005g，0.03mmol)加至干燥的DMF(2.5ml)中，得到的反应混合物在65℃、氩气氛下搅拌3.5h。减压除去溶剂并将残渣吸收在乙酸乙酯中，并用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷3∶2v/v)，将纯化产物冻干：白色冻干物60mg；

[0185] MS：m/e＝512.3(MH+)，534.2(MNH4+)

[0186] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.57-0.69(m，2H)0.79-0.94(m，2H)

[0187] 1.78-1.95(m，1H)1.98-2.14(m，1H)2.19-2.32(m，2H)2.88-2.94(m，J ＝ 7.1，7.1，7.0，3.8Hz，1H)3.16-3.25(m，J ＝ 13.2，7.9，5.2，2.5，2.5Hz，1H)3.37-3.47(m，
1H)4.52(d，J＝17.2Hz，1H)4.77-4.95(m，2H)5.78(dd，J＝7.7，5.2Hz，1H)6.11-6.24(m，
1H)7.40-7.46(m，3H)7.65-7.74(m，3H)。

[0188] 实施例2

[0189] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(4-异 唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺

[0190] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺，与实施例1相似，使用5-(4-溴甲基-苯基)-异 唑烷基化得到4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧+
代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(4-异 唑-5-基-苄基)-苯磺酰胺：MS：m/e＝496.0(MH)，+
513.2(MNH4)。

[0191] 实施例3

[0192] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺

[0193] a)4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺

[0194] 将4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-苯磺酰胺(0.04g，0.07mmol)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(0.014g，0.10mmol)、三苯基膦(0.04g，0.13mmol)在氩气氛下在0-5℃(冰-水浴)溶解于干燥THF(3ml)中，接着滴加偶氮二甲酸二异丙酯(28mg，0.13mmol)干燥THF(0.5ml)溶液。将反应混合物r.t.另搅拌1h，然后减压浓缩。粗品黄色油状物用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷+
1∶2)：无色胶状物23mg(52％)；MS：m/e＝610.3(MH)。

[0195] b)4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺

[0196] 含三氟醋酸/三氟甲烷磺酸(10∶1v/v，4ml)的混合物加至4-氯-N-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺(21mg，0.03mmol)中。1h后反应混合物减压浓缩并将残渣吸收在乙酸乙酯中，并用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯/正庚烷3∶2v/v)并将纯化产物冻干：白色冻干物15.3mg；

[0197] MS：m/e＝460.1(MH+)。

[0198] 实施例4

[0199] 4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0200] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯进行烷基化，与实施例1相似，得到4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺：MS：+ +
m/e＝495.1(MH)，512.1(MNH4)。

[0201] 实施例5

[0202] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(2-氟4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺

[0203] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺与(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇反应，与实施例3a相似，得到4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺：

[0204] MS：m/e＝477.1(MH+)，494.3(MNH4+)。

[0205] 实施例6

[0206] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸

[0207] a)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯

[0208] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯进行烷基化，与实施例1相似，得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯∶MS：m/e＝+ +
504.9(MH)，522.1(MNH4)。

[0209] b)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸

[0210] 将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(130mg，0.26mmol)溶解于THF/MeOH(5ml)并用1NNaOH(1.2ml)处理1.5h。将反应混合物减压浓缩，用水稀释并用乙醚萃取。水相用5％KHSO4/10％K2SO4混合物酸化并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，减压浓缩(103mg)。粗品(50mg)使用制备型RP(C18)色谱纯化：冻干物22mg；
-
MS：m/e＝489.0(MH)。

[0211] 实施例7

[0212] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺

[0213] 将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸(50mg，0.10mmol)溶解于DMF(1ml)中并用偶联试剂TPTU(33mg，0.11mmol)和Hünig’s碱(0.03ml，0.26mmol)活化2min。再加入1-氨基吡咯烷盐酸盐(0.013g，0.22mmol)和Hüinig’s碱(0.03ml，0.26mmol)。1h后，将反应混合物减压浓缩，并将残渣吸收在乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(乙酸乙酯-＞乙酸乙酯/5％MeOH)并将纯化产物冻干：白色冻干物32mg；

[0214] MS：m/e＝559.3(MH+)，581.2(MNa+)。

[0215] 实施例8

[0216] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(4-甲磺酰基苄基)-苯磺酰胺

[0217] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用4-甲基磺酰基苄基溴化物进行烷基化，与实施例1相似，得到4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧+代-氮杂环庚烷-3-基)-N-(4-甲磺酰基苄基)-苯磺酰胺：MS：m/e＝507.2(MH)，+
524.1(MNH4)。

[0218] 实施例9

[0219] 4-氯-N-(4-二氟甲氧基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0220] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用4-(二氟甲氧基)苄基溴化物进行烷基化，与实施例1相似，得到4-氯-N-(4-二氟甲氧基-苄+基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺：MS：m/e＝495.1(MH)，+
512.1(MNH4)。

[0221] 实施例10

[0222] 4-氯-N-(4-二氟甲基-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂 环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0223] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用1-溴甲基-4-二氟甲基-苯进行烷基化，与实施例1相似，得到4-氯-N-(4-二氟甲基-苄+基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺：MS：m/e＝479.1(MH)，+
496.0(MNH4)。

[0224] 实施例11

[0225] N-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基甲基)-4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0226] a)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0227] 与实施例1相似，4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯进行烷基化得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0228] MS：m/e＝536.3(MH+)，553.2(MNH4+)。

[0229] b)4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺

[0230] 将4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.105g，0.2mmol)溶解于三氟醋酸和二氯甲烷(1∶1)的混合物中，搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液萃取后，将有机层干燥(MgSO4)并挥干得到80mg(94％)的4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺；

[0231] MS：m/e＝436.2(MH+)。

[0232] c)N-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基甲基)-4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0233] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺(0.04g，0.09mmol)和三乙胺(19mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中。然后加入苯甲酰氯(0.018g，0.13mmol)，将混合物室温搅拌过夜。反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩。残渣用硅胶纯化(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到29mg(58％)的标题化合物；

[0234] MS：m/e＝540.3(MH+)，557.1(MNH4+)。

[0235] 实施例12

[0236] 4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺

[0237] a)4-氯-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺

[0238] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用4-溴甲基-3-氟-苄腈进行烷基化，与实施例1相似，得到4-氯-N-(4-氰基-2-氟-苄+
基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺：MS：m/e＝472.2(MH)。

[0239] h)4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-亚氨苯甲酸(benzimidic acid)乙酯盐酸盐

[0240] 将4-氯-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺(0.23g，0.49mmol)混悬于干燥的乙醇(10ml)中并冷却至0℃。轻轻地通干燥的HCl气30min至该混悬液中。将浅红色反应混合物在室温搅拌20h。得到澄清-
的黄色溶液，减压浓缩，粗品直接进行下一步：0.28g；MS：m/e＝516.2(MH)。

[0241] c)4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺

[0242] 将粗品盐酸盐(0.27g，约0.49mmol)和甲酰肼(90％级，36mg，0.54mmol)溶解于吡啶(7.3ml)中，在氩气氛下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，加入二甲苯(12.1ml)，且反应混合物在145℃下加热30min。将反应混合物减压浓缩，粗品黄色固体用硅胶纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5)并将纯化产物冻干：白色冻干物75mg；

[0243] MS：m/e＝514.2(MH+)，531.0(MNH4+)。

[0244] 实施例13

[0245] 4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺

[0246] 与实施例K相似，4-氯-N-[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-苯磺酰胺被去除二甲氧基苄基保护基，与实施例1中的方法相似，使用氯甲基-N-环丙基-苯甲酰胺进行烷基化得到4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-6，6-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺。

[0247] MS：m/e＝512.1(MH+)；

[0248] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.56-0.68(m，2H)0.81-0.91(m，2H)1.72-1.87(m，2H)1.95-2.14(m，1H)2.17-2.27(m，1H)2.91(qd，J ＝ 7.1，3.8Hz，1H)3.31-3.50(m，
1H)3.54-3.67(m，1H)4.51-4.62(m，1H)4.82-4.94(m，2H)5.51-5.62(m，1H)6.16(s，
1H)7.41-7.52(m，3H)7.65-7.72(m，3H)。

[0249] 实施例14

[0250] 3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

[0251] a)3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

[0252] 将4-氯-N-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-苯磺酰胺使用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯进行烷基化，与实施例1相似，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯：

[0253] MS：m/e＝515.1(MH+)，532.1(MNH4+)。

[0254] b)3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

[0255] 将3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯)-丙酸甲酯(65mg，0.13mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中并用2N LiOH的水(0.25ml，0.5mmol)溶液40℃处理过夜。反应混合物在4N HCl和乙酸乙酯之间分配。干燥(MgSO4)有机层并减压浓缩。粗品(50mg)用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇90∶10)得到45mg(71％)；

[0256] MS：m/e＝499.0(MH-)。

[0257] 实施例15

[0258] 3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸

[0259] 本化合物与实施例14相似，使用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯制备，在步骤14a)得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸：

[0260] MS：m/e＝527.1(MH-)。

[0261] 实施例16

[0262] 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0263] a)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺

[0264] 将[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.85mmol)溶解于38ml二氯甲烷中。滴加4M HCl/1，4-二 烷(20ml)，混合物反应1h。反应混合物减压浓缩，并从乙腈中浓缩一次。向得到的291mg盐酸盐中加入CH2Cl2(20ml)，接着滴加Hünig’s碱(0.36ml，2.1mmol)。加入3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.19g，0.9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应混合物(pH8)再搅拌1.5h。反应混合物用硅胶纯化(庚烷-乙酸乙酯，95∶5-0∶100)：白色固体0.30g(77％)；

[0265] MS：m/e＝473.1(M-H-)。

[0266] b)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0267] 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺(0.15g，0.31mmol)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(0.06g，0.38mmol)、三苯基膦(0.17g，0.62mmol)在0-5℃(冰-水浴)、氩气氛下溶解于干燥的THF(15ml)中，接着滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.12ml，0.62mmol)的干燥THF(1.5ml)溶液。将反应混合物再在r.t.下搅拌1h。然后减压浓缩。粗品油状物用硅胶纯化(首先：
庚烷-乙酸乙酯，97∶3-0∶100；第二次∶二氯甲烷-甲醇，98∶2-90∶10)：白色固体
214mg(81％)；

[0268] MS：m/e＝654.2(M+CH3COO-)。

[0269] c)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0270] 含三氟醋酸/三氟甲磺酸(5∶2v/v，0.76ml)的混合物加至3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚
烷-3-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.2g，0.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在2h后将反应混合物减压浓缩并将残渣吸收在乙酸乙酯中，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(庚烷-乙酸乙酯，
9∶1-0∶1)：白色固体72mg(69％)；

[0271] MS：m/e＝446.2(MH+)。

[0272] 实施例17

[0273] 5-氯-噻吩-2-磺酸((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0274] a)5-氯-噻吩-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺

[0275] 将[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.85mmol)溶解于38ml二氯甲烷中。滴加4M HCl/1，4-二 烷(20ml)，混合物反应1h。反应混合物减压浓缩，并从乙腈中浓缩一次。向得到的291mg盐酸盐中加入CH2Cl2(20ml)，接着滴加Hünig’s碱(0.36ml，2.1mmol)。加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.21g，0.9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应混合物(pH8)再搅拌1.5h。反应混合物用硅胶纯化(庚烷-乙酸乙酯，95∶5-0∶100)：白色固体0.40g(97％)；

[0276] MS：m/e＝493.1(M-H-)。

[0277] b)5-氯-噻吩-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0278] 将5-氯-噻吩-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺(0.20g，0.40mmol)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(0.07g，0.48mmol)、三苯基膦(0.22g，0.80mmol)在0-5℃(冰-水浴)、氩气氛下溶解于干燥的THF(15ml)中，接着滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.16ml，0.80mmol)的干燥的THF(1.5ml)溶液。将反应混合物再在r.t.下搅拌1h。然后减压浓缩。粗品油状物用硅胶纯化(首先：
庚烷-乙酸乙酯，97∶3-0∶100；第二次∶二氯甲烷-甲醇，98∶2-90∶10)：白色固体
0.19g(53％)；

[0279] MS：m/e＝674.2(M+CH3COO-)。

[0280] c)5-氯-噻吩-2-磺酸((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺

[0281] 含三氟醋酸/三氟甲烷磺酸(5∶2v/v，0.62ml)的混合物加至5-氯-噻吩-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.17g，0.19mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2h后将反应混合物减压浓缩并将残渣吸收在乙酸乙酯中，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过，减压浓缩并用硅胶纯化(庚烷-乙酸乙酯，9∶1-0∶1)：白色固体69mg(77％)；

[0282] MS：m/e＝466.1(MH+)。

[0283] 实施例18

[0284] 5-氯-吡啶-2-磺酸(4-二氟甲氧基-苄基)-((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺

[0285] a)5-氯-吡啶-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺

[0286] 将[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.0mmol)溶解于20ml二氯甲烷中。滴加4M HCl/1，4-二 烷(20ml)，混合物反应1h。将反应混合物减压浓缩，并从乙腈中浓缩一次。向得到的盐酸盐中加入CH2Cl2(15ml)，接着滴加Hünig’s碱(0.44ml，2.5mmol)。加入5-氯吡啶-2-磺酰氯(0.33g，1.1mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应混合物(pH 8)再搅拌1.5h。反应混合物用硅胶纯化(庚烷-乙酸乙酯，95∶5-0∶100)：白色固体0.37g(76％)；

[0287] MS：m/e＝490.2(MH+)。

[0288] b)5-氯-吡啶-2-磺酸((R)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺[0289] 含三氟醋酸/三氟甲磺酸(5∶2v/v，2.44ml)的混合物加至5-氯-吡啶-2-磺酸[(R)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二氟-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基]-酰胺(0.37g，0.76mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。2h后反应混合物减压浓缩并将残渣吸收在乙酸乙