噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及一类噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法。以1，3，4-噻二唑类衍生物和三聚氯氰为原料，通过亲核取代反应将噻二唑类衍生物接枝到三嗪环上，得到一类噻二唑均三嗪衍生物。该工艺合成成本低，产率高，反应条件温和，且该类化合物具有良好的生物活性，可作为抗菌剂，广泛应用于医药、农药领域中。

权利要求

1.噻二唑均三嗪衍生物，其特征在于：其结构式如下：其中R1代表C1-6的烷基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基；

R2代表C1-6的烷基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基。

2.如权利要求1所述噻二唑均三嗪衍生物的用途，所述的用途是制备抗菌剂。

3.一种制备权利要求1所述噻二唑均三嗪衍生物的方法，其特征在于：其制备方法如下：称取2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐溶于溶剂，2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐与溶剂的摩尔比为1∶10～1∶100，称取三聚氯氰溶于溶剂，三聚氯氰与溶剂的摩尔比为1∶10～1∶30，在搅拌条件下，将三聚氯氰的溶液滴加入2-巯基-5-取代基-1，3，

4-噻二唑盐的溶液中，30分钟内滴完，在-5～90℃下恒温反应1.5～10小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，通过硅胶柱分离即得产品。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：三聚氯氰与2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐的摩尔比为1∶1～1∶3。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：溶剂为丙酮或甲苯或四氢呋喃或苯或1，

4-二氧六环。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐为

2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑钠盐或2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑钾盐。

说明书

噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及一类新的噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法，该衍生物具有优良的抗菌、杀虫性能。背景技术：

[0002] 三聚氯氰是一种重要的有机化工原料和中间体，其三嗪环上的三个氯原子均可以发生亲核取代反应，但由于三个氯原子的活泼程度不同，使得三聚氯氰的亲核取代反应具有分级可控性，通过控制温度及工艺条件可以得到具有不同用途的单、二及三取代衍生物[Tetrahedron，2006，62(41)，9507-9522]。目前，该类衍生物主要应用于染料工业、农用化学品工业、医药工业和石化助剂工业等，主要被用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂、新型阻燃绝缘高聚物材料的主要原料、荧光增白剂、活性染料、医药以及新型多功能润滑油添加剂等[化学工业与工程技术，2001，22(2)：5～9]。

[0003] 1，3，4-噻二唑类化合物的环状结构中具有“碳氮硫”基本结构骨架，该结构能作为活性中心螯合生物体中的某些金属离子，因而具有较好的组织细胞通透性，从而可以较好地发挥药效。研究表明，该类化合物具有较好的生物活性，可以作为抗菌剂、杀虫剂以及植物生长调节剂广泛应用于医药、农药领域中[Chinese Journal of Synthetic Chemistry，2005，13(3)，219～222]。

[0004] 因此，将1，3，4-噻二唑类化合物接枝到三嗪环上，制备一种具有较高生物活性的三嗪类衍生物引起了许多研究者的重视。目前该类化合物的制备方法主要有以1，3，4-噻二唑类衍生物为母体和以1，3，5-三嗪环为母体两种。

[0005] 许多研究者制备了一系列1，3，4-噻二唑并[3，2-a]-1，3，5-三嗪衍生物，研究表明，稠合后的衍生物，具有杀菌、杀藻、除草活性和抗疟、抗炎退热、止痛等作用[化学研究与应用，2005，17(1)，11～14]。该类方法以1，3，4-噻二唑类衍生物为母体，反应过程中需形成三嗪环，难度较大，且该类方法工艺复杂，原料昂贵，产率较低，个别方法危险性较大，不适合工业化生产。

[0006] 此外，许多研究者以1，3，5-三嗪环为母体，通过亲核取代反应将各类杂环化合物接枝到三嗪环上，得到了一系列具有较高生物活性的取代基均三嗪衍生物，该法工艺简单，成本低，产率高，适合工业化生产。US 6756342公开了一类取代的噻吩并环烷(烯)基氨基-1，3，5-三嗪类化合物以及该化合物作为除草剂的应用。US 6774235公开了一类具有抑制HIV病毒繁殖作用的取代基-1，3，5-三嗪类化合物。但以1，3，4-噻二唑类化合物为取代基的三嗪类衍生物却未见相关报道。发明内容：

[0007] 本发明提供一类新的噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法，该衍生物具有优良的抗菌、抑菌性能，且该工艺具有操作简便、条件温和、成本低、产率高等优点。

[0008] 为实现这样的目的，本发明的技术方案中采用2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐与来源充足、价格低廉的三聚氯氰反应，得到了一系列噻二唑均三嗪衍生物。

[0009] 本发明是通过如下措施来实现的：

[0010] 本发明涉及的新的多取代噻二唑均三嗪衍生物，其化学结构通式如下：

[0011]

[0012] 其中R1代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基；

[0013] R2代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基；

[0014] R3代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基。

[0015] 本发明制备式(I)、(II)、(III)化合物的反应原理如下：

[0016]

[0017] 其中M+代表Na+或K+；

[0018] R代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基。

[0019] 本发明制备式(I)、(II)、(III)化合物的方法如下：

[0020] 称取2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐溶于溶剂，2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐与溶剂的摩尔比为1∶10～1∶100，称取三聚氯氰溶于溶剂，三聚氯氰与溶剂的摩尔比为1∶10～1∶30，在搅拌条件下，将三聚氯氰的溶液滴加入2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐的溶液中，30分钟内滴完，在-5～90℃下恒温反应1.5～10小时，然后减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离即得产品。

[0021] 制备式(I)、(II)、(III)化合物的方法中，三聚氯氰与2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐的摩尔比为1∶1～1∶3。

[0022] 制备式(I)、(II)、(III)化合物的方法中，溶剂为丙酮或甲苯或四氢呋喃或苯或1，4-二氧六环。

[0023] 本发明将2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑盐与来源充足、价格低廉的三聚氯氰进行反应，合成成本低，工艺简单，条件温和，产率高，得到的式(I)、(II)、(III)新化合物具有优良的抗菌、抑菌性能。

[0024] 本发明式(I)、(II)、(III)化合物可以作为抗菌剂、杀虫剂应用于医药、农药领域中。具体实施方式：

[0025] 为了更好地理解本发明的技术方案，以下通过具体的实施例作进一步详细描述。

[0026] 实施例1：

[0027] 称取3.08g(0.02mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于20ml丙酮，加入到装有温度计、搅拌装置的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml丙酮溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的丙酮溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在-5℃，恒温反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-4，6-二氯-1，3，5-均三嗪。

[0028] MS(ESP)m/z：280(M)；

[0029] 元 素 分 析 (C6H3N5S2Cl2)：％ C：25.83(25.72)；％ H：1.081(1.089)；％ N：25.17(25.00)；％S：22.96(22.89)(括号内为计算值)。

[0030] 实施例2：

[0031] 称取3.94g(0.02mol)2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑钠盐溶于20ml 1，4-二氧六环，加入到装有温度计、搅拌装置的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml 1，4-二氧六环溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的1，4-二氧六环溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在0℃，恒温反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-4，6-二氯-1，3，5-均三嗪。

[0032] MS(ESP)m/z：323(M)；

[0033] 元素分 析(C7H4N6OS2Cl2)：％C：26.83(26.01)；％H：1.221(1.248)；％ N：25.87(26.01)；％O：5.071(4.950)；％S：19.99(19.85)(括号内为计算值)。

[0034] 实施例3：

[0035] 称取3.44g(0.02mol)2，5-二巯基-1，3，4-噻二唑单钠盐溶于20ml四氢呋喃，加入到装有温度计、搅拌装置的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml四氢呋喃溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的四氢呋喃溶液滴加入四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在5℃，恒温反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-4，6-二氯-1，3，5-均三嗪。

[0036] MS(ESP)m/z：298(M)；

[0037] 元 素 分 析(C5HN5S3Cl2)：％C：20.30(20.14)；％H：0.332(0.338)；％ N：23.36(23.50)；％S：23.85(23.77)(括号内为计算值)。

[0038] 实施例4：

[0039] 称取6.16g(0.04mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于40ml甲苯，加入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml甲苯溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的甲苯溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在35℃，恒温反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2，4-二(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-6-氯-1，3，5-均三嗪。

[0040] MS(ESP)m/z：376(M)；

[0041] 元 素 分 析(C9H6N7S4Cl)：％C：28.61(28.75)；％H：1.592(1.609)；％ N：26.27(26.09)；％S：34.01(34.12)(括号内为计算值)。

[0042] 实施例5：

[0043] 称取7.88g(0.04mol)2-乙酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑钠盐溶于40ml 1，4-二氧六环，加入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取
3.70g(0.02mol)三聚氯氰并用20ml 1，4-二氧六环溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的1，4-二氧六环溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在40℃，恒温反应5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2，4-二(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-6-氯-1，3，5-均三嗪。

[0044] MS(ESP)m/z：462(M)；

[0045] 元素分析(C11H8N9O2S4Cl)：％C：28.83(28.60)；％H：1.712(1.745)；％N：27.48(27.29)；％O：6.904(6.927)；％S：28.01(27.77)(括号内为计算值)。

[0046] 实施例6：

[0047] 称取6.88g(0.04mol)2，5-二巯基-1，3，4-噻二唑单钠盐溶于40ml四氢呋喃，加入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰并用20ml四氢呋喃溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的四氢呋喃溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在45℃，恒温反应4小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2，4-二(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-6-氯-1，3，5-均三嗪。

[0048] MS(ESP)m/z：412(M)；

[0049] 元 素 分 析(C7H2N7S6Cl)：％C：24.58(24.40)；％H：0.482(0.489)；％ N：23.72(23.80)；％S：46.91(46.70)(括号内为计算值)。

[0050] 实施例7：

[0051] 称取9.24g(0.06mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于60ml甲苯，加入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml甲苯溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的甲苯溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在80℃，恒温反应8小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯∶V乙醇＝1∶10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品：2，4，6-三(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-1，3，5-均三嗪。

[0052] MS(ESP)m/z：472(M)；

[0053] 元 素 分 析 (C12H9N9S6)：％C：30.79(30.55)；％H：1.906(1.923)；％ N：