链末端官能团化的聚环氧乙烷及使用该聚环氧乙烷的纳米级的过渡金属及金属盐的制造方法

摘要

本发明的目的在于提供一种聚环氧乙烷以及用此简单地制造在水溶液中也可稳定存在的纳米级的过渡金属或金属盐的方法，该聚环氧乙烷是通过活性阴离子聚合及链末端官能团化得到的通式1-4的新的链末端官能团化的聚环氧乙烷。本发明的以维他命、抗癌剂等的药物为代表的具有各种功能性基的水溶性聚环氧乙烷系高分子及用此制造纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法在开发可作为造影剂及抗癌剂的传达体系使用的新材料方面有用。

权利要求

1.一种链末端官能团化的聚环氧乙烷，选自下列通式1～4表示的化合物：【式1】

【式2】

【式3】

【式4】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1及R5各自独立为氢或甲基，

R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

R4为苯基或异丁基丙烯腈，

X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的磺酰胺基；叶酸、亚德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素，n为10～500的整数，

k为1～10的整数，

m为5～50的整数。

2.一种纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法，该方法包含：a)步骤：在溶剂中，通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷；

b)步骤：使在步骤a)中得到的聚环氧乙烷在高真空下与官能团化物质反应，得到通式

1或2表示的化合物；

c)步骤：使在步骤b)中得到的通式1的化合物中的取代基X为2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基或甲基丙烯酸酯基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反应，得到下列通式3或4表示的接枝或嵌段共聚物；

d)步骤：使在步骤b)或c)得到的选自下列通式1～4的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子溶解在溶剂中后，添加金属盐水溶液和还原剂，使之反应，得到用上述高分子进行胶束化的1～500nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐，【式1】

【式2】

【式3】

【式4】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1及R5各自独立，为氢或甲基，

R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

R4为苯基或异丁基丙烯腈，

X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、磺乙胺酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦、叶酸、亚德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素，n为10～500的整数，

k为1～10的整数，

m为5～50的整数。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述过渡金属或其盐选自Au、Ag、Pt(II)、Pd(II)以及CdS。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤a)的溶剂是二甲亚砜(DMSO)和一种极性溶剂或非极性溶剂的混合溶剂，在溶液中极性溶剂或非极性溶剂/DMSO在90/10～

70/30的范围内。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤c)的溶剂是水或步骤a)中所用的二甲亚砜(DMSO)和一种极性溶剂或非极性溶剂的混合溶剂。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自氢氧化铵(NH4OH)、水合肼(N2H2)、NaBH4、H2O2、H2S以及Na2S。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，添加作为用于纳米级的金属或过渡金属盐的制造的起始物质使用的金属盐水溶液，使得所述链末端官能团化的聚环氧乙烷与所述金属水溶液中金属盐的摩尔比在100∶1～1∶1的范围内。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤d)的反应在5～70℃的温度下进行。

9.一种具有下列通式1表示的结构的链末端官能团化的聚环氧乙烷的制造方法，包含：a)步骤：通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷；

b)步骤：使在步骤a)中得到的聚环氧乙烷在高真空下与官能团化物质反应，得到通式

1表示的化合物，

【式1】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，n为10～500的整数。

10.一种具有下列通式2表示的结构的链末端官能团化的聚环氧乙烷的制造方法，包含：a)步骤：通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷；

b)步骤：使所述步骤a)得到的活性聚环氧乙烷在高真空下，与1，2，4-苯三酸酐氯化物反应；

c)步骤：使在所述步骤b)中得到的ω-酐·聚环氧乙烷与官能团化物质进行反应；

【式2】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的磺酰胺系物质、叶酸、亚德里亚霉素，n为10～500的整数。

11.一种具有下列通式3表示的结构的链末端官能团化的聚环氧乙烷的制造方法，包含：a)步骤：通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷；

b)步骤：通过使在步骤a)中得到的活性聚环氧乙烷在高真空下，与2-溴异丁酰基溴化物、2-溴丙酰基溴化物或2-溴丙酰基氯化物反应；

c)步骤：使在步骤b)中得到的聚环氧乙烷链末端为2-溴异丁酰基或2-溴丙酰基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反应，得到式通3表示的嵌段共聚物；

【式3】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1为氢或甲基，

R2为具有选自N-异丙基丙烯酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

n为10～500的整数，

m为5～50的整数。

12.一种具有下列通式4表示的结构的链末端官能团化的聚环氧乙烷的制造方法，包含：a)步骤：通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷；

b)步骤：通过使在步骤a)中得到的活性聚环氧乙烷在高真空下，与甲基丙烯酰氯化物反应，得到链末端用甲基丙烯酸酯基官能团化的聚环氧乙烷；

c)步骤：使在步骤b)中得到的聚环氧乙烷链末端为甲基丙烯酸酯基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反应，得到式通4表示的嵌段共聚物；

【式4】

式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1及R5各自独立，为氢或甲基，

R2为具有选自N-异丙基丙烯酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

R4为苯基或异丁基丙烯腈，

n为10～500的整数，

k为1～10的整数，

m为5～50的整数。

说明书

链末端官能团化的聚环氧乙烷及使用该聚环氧乙烷的纳米

级的过渡金属及金属盐的制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种链末端官能团化的聚环氧乙烷及使用该聚环氧乙烷的纳米级的过渡金属及金属盐的制造方法，更详细地是涉及一种可以简单地制造通过活性阴离子聚合和链末端官能团化而得到的新的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子以及使用该聚环氧乙烷系高分子在水溶液中也易稳定的纳米级的过渡金属或金属盐颗粒的方法。

背景技术

[0002] 以前，一直在研究使对非水溶性药物等的胶囊化有用的聚环氧乙烷的另一末端官能团化的方法以及这些的应用领域等(Harris et al.，Nature Reviews Drug Discovery，2003，Vol.2，pages214-221；Zalipsky et al.，Bioconjugate Chemistry，1995，Vol.6，pages 150-165)。与此相关，在文献[Slomkowski et al.，″Anionic Ring-opening Polymerization ″，in Ring-Opening Polymerization：Mechanism，Catalysis，Structure，Utility，Editied by D.J.Brunelle，1993，Chap.3，pages 87-128，Quirk et al.，″Macromonomers and Macromonomers″，in Ring-Opening Polymerization：
Mechanism，Catalysis，Structure，Utility，Editied by D.J.Brunelle，1993，Vol.9，pages 263-293]中详细地说明了使用活性阴离子聚合法来合成聚乙二醇等的聚环氧乙烷的方法。

[0003] 又，在文献[Jankova et al.，Macromolecules，1998，Vol.31，pages 538-543，Topp et al.，Macromolecules，1997，Vol，30，pages 8518-8520]公开了制造聚乙二醇和其他高分子物质的嵌段共聚物的方法，尤其，大家都知道用聚乙二醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNiPAM)的嵌段共聚物制造的胶束显示热响应性。

[0004] 另一方面，作为具有pH响应性的水凝胶，用通过具有羧基、磺酸基、胺基或铵基的乙烯基系单体的聚合而得到的高分子电解质(Harland et al.，″Polyelectrolyte Gels，Properties，Preparation，and Applications，″ACS Symp.Series#480，Am，Chem.Soc.，1992，Chap.17，page285)。

[0005] 然而，现有的方法是通过甲基等保护聚乙二醇等的聚环氧乙烷的另一末端后而使另一末端官能团化的方法，这种方法由于不得已要经过许多的阶段，所以产生原材料利用率降低的不好的后果。

发明内容

[0006] 发明要解决的问题

[0007] 因此，本发明的目的在于提供一种使药物等的各种官能团化物质有效地附着在用于得到非水溶性药物的胶囊化、增进的透过力及维持效果的聚环氧乙烷上的链末端官能团化方法以及用此可简单地制造纳米级的过渡金属或金属盐颗粒的方法。

[0008] 解决课题的手段

[0009] 为了达到上述的目的，本发明提供一种选自下列通式1～4所表示的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷。

[0010]

[0011]

[0012] 式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，

[0013] R1及R5分别独立，为氢或甲基，

[0014] R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶(srlfadimethoxine)、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶(sulfisoimidine)、磺胺吡啶、吲地磺胺(indisulam)及安普那韦(amprenavir)的官能团的酰胺基，

[0015] R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

[0016] R4为苯基或异丁基丙烯腈，

[0017] X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，

[0018] Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦等的磺酰胺群、叶酸等的维他命群、亚德里亚霉素(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)或万古霉素(vancomycin)等的药物，

[0019] n为10～500的整数，

[0020] k为1～10的整数，

[0021] m为5～50的整数。

[0022] 在本发明中，还提供一种纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法，该方法包含：a)步骤：通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为
500～100,000g/mol，更好的是被调节为1,000～20,000g/mol的聚环氧乙烷；B)步骤：使在步骤a)中得到的聚环氧乙烷在高真空下与官能团化物质反应，得到通式1或2表示的化合物；C)步骤：使在b)中得到的化合物中的取代基X为2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基或甲基丙烯酸酯基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反应，得到下列通式3或4表示的接枝或嵌段共聚物；D)步骤：使在步骤b)或c)得到的选自下列通式1～4的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子和金属盐水溶液在还原剂的存在下反应，得到用上述高分子进行胶束化的1～500nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐。

[0023] 根据本发明的方法，除了能够容易地制造维他命、抗癌剂物质、磺酰胺系物质等的各种药物附着的分子量已被调节的聚环氧乙烷系高分子药物及具有pH或热响应性的聚环氧乙烷系接枝或嵌段共聚物之外，还能够用上述各种链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子，容易地制造1～500nm，理想的是1～100nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐颗粒，在用于造影效果及抗癌剂的传达体系来开发新材料方面有用。

具体实施方式

[0024] 下面，对本发明进行详细的说明。

[0025] 本发明涉及一种在选自下列通式1～4的数均分子量为500～100,000g/mol的聚环氧乙烷的链末端附着以维他命、抗癌剂等的药物为代表的各种官能团化物的聚环氧乙烷及聚环氧乙烷系接枝或嵌段共聚物等的新的高分子药物材料及用此来制造一种在上述高分子基质内稳定的纳米级的过渡金属或其盐的方法。

[0026]

[0027]

[0028] 式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，

[0029] R1及R5各自独立，为氢或甲基，

[0030] R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，

[0031] R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，

[0032] R4为苯基或异丁基丙烯腈，

[0033] X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，

[0034] Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦等的磺酰胺群、叶酸等的维他命群、亚德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素等的药物，

[0035] n为10～500的整数，

[0036] k为1～10的整数，

[0037] m为5～50的整数。

[0038] 本发明的纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法包含：a)步骤：通过由烷基锂引发反应的环氧乙烷的活性阴离子聚合，给出分子量被调节的聚环氧乙烷；b)步骤：得到链末端官能团化的聚环氧乙烷；c)步骤：使用在步骤b)中得到的官能团化的聚环氧乙烷中的大单体及大引发剂，在水溶液中得到接枝或嵌段共聚物；d)步骤：使用在步骤b)及c)中得到的高分子物质，得到纳米级的过渡金属或金属盐。

[0039] 下面，对本发明的链末端官能团化的聚环氧乙烷及用此的纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法进行详细的说明。

[0040] 首先，在进行阴离子活性聚合的步骤a)中，使环氧乙烷单体在引发剂的存在下、在溶剂中、在20～60℃的范围的温度下进行活性阴离子聚合反应，得到分子量被调节为500～100,000的活性聚环氧乙烷。此时，通过单体的量与引发剂的浓度比，可调节要聚合的高分子的分子量。

[0041] 在上述步骤a)中，作为引发剂，可以使用如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂的烷基锂，用钠(Na)、钾(K)、铯(Cs)、铷(Rb)等的碱金属置换锂的烷基碱金属系的引发剂和烷基烷氧化碱金属系的引发剂。又，作为溶剂，可以使用非极性溶剂(例如环己烷、苯、甲苯等)或极性溶剂(例如四氢呋喃(THF))和二甲亚砜(DMSO)的混合溶液(溶剂/DMSO)＝90/10～70/30，体积比)。

[0042] 进行聚环氧乙烷的链末端官能团化的步骤b)是，可以通过使在步骤a)中得到的活性聚环氧乙烷在高真空下，与盐酸/甲醇、硫酸/甲醇等的酸溶液、磺内酯(1，3-丙烷磺内酯、1，4-丁烷磺内酯等)、硫化乙烯、硫化丙烯、1，2，4-苯三酸酐(trimellitic anhydride)氯化物、甲基丙烯酰氯化物、2-溴异丁酰基溴化物、2-溴丙酰基溴化物、2-溴丙酰基氯化物等反应进行。

[0043] 作为步骤b)中使用的溶剂，举例有苯/DMSO、苯/甲醇/DMSO等，反应温度为20～80℃的范围，反应时间为6～48小时的范围。

[0044] 在上述步骤中，可以在分子量被调节的聚环氧乙烷的链末端定量地取得各种功能性基，得到下列通式1或2表示的链末端官能团化的聚环氧乙烷。在这里，作为功能性基，可以包含：羟基(-OH)、磺酸基(-SO3H)、硫代基(-SH)、羧基(-COOH)、磺酰胺基(-SO2NH-)或叶酸等的维他命；亚德里亚霉素、紫杉醇、万古霉素等的药物；安普那韦等的磺酰胺系的药物等。

[0045]

[0046] 式中，R、X、Y及n按照上述的定义。

[0047] 具体来说，例如，通过使在步骤a)中得到的活性聚环氧乙烷与酸/甲醇混合溶液反应，在链末端导入-OH，通过与1，3-丙烷磺内酯等的磺内酯反应或与硫化丙烯单体反应后，进一步与酸/甲醇混合溶液反应，分别得到导入-SO3H以及-SH基的通式1的化合物。

[0048] 进一步，通过使在步骤a)得到的活性聚环氧乙烷与1，2，4-苯三酸酐氯化物反应，得到含有酐基的聚环氧乙烷后，使其在溶剂中与叶酸等的维他命、亚德里亚霉素、紫杉醇、万古霉素等的药物以及安普那韦等的磺酰胺系药物等反应，也可以得到在聚环氧乙烷链末端导入药物的通式2的高分子药物。

[0049] 在得到接枝或嵌段共聚物的步骤c)中，使用在步骤b)中得到的链末端官能团化的聚环氧乙烷中的X为2-溴异丁酰基或2-溴丙酰基的通式1的大引发剂，在引发剂的存在下，在溶剂中与异丙基丙烯酰胺(NiPAM)或磺胺嘧啶等的磺酰胺系甲基丙烯酸酰胺单体发生自由基聚合反应，在引发剂(BPO或AIBN)的存在下，在溶剂中使下列通式3的嵌段共聚物或X为甲基丙烯酸酯基的通式1的大单体与异丙基丙烯酰胺(NiPAM)或磺胺嘧啶等的磺酰胺系甲基丙烯酸酰胺单体发生自由基聚合反应，得到下列通式4表示的接枝共聚物的热响应性或pH响应性的聚环氧乙烷系的共聚物。

[0050]

[0051] 式中，R、R1、R2、R3、R4、R5、n、k及m按照上述的定义。

[0052] 作为上述步骤c)中所用的反应溶剂，可以使用水或在步骤a)中已举例过的极性或非极性溶剂和DMSO的混合溶剂，作为引发剂，可以使用过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈、铜系原子转移自由基聚合催化剂等，进一步，反应温度理想的是20～80℃的范围。

[0053] 接着，在步骤d)中，使在步骤b)或c)中得到的选自通式1～4的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子溶解在溶剂中后，添加金属盐水溶液和还原剂，使之反应，得到用上述高分子胶束化的形态的1～500nm，理想的是1～100nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐颗粒。

[0054] 在上述步骤d)中，作为用于纳米级的金属或过渡金属盐的制造的起始物质使用的金属盐水溶液的浓度理想的是0.01～10g/mL的范围，添加使得高分子∶金属盐的摩尔比在100∶1～1∶1的范围。另外，反应温度为5～70℃，理想的是在10～50℃的范围，作为还原剂，可以使用氢氧化铵(NH4OH)，一水合肼(hydrazine monohydrate)(N2H2)、NaBH4、H2S、Na2S等。

[0055] 对按照本发明的方法得到的纳米级的金属或金属盐的颗粒不进行特别的限定，例如，举例有Au、Ag、Pt(II)、Pd(II)、CdS、TiO2、γ-Fe2O3、Fe3O4颗粒等，得到的金属或金属盐颗粒的粒径及形状可以根据供胶束化使用的高分子的种类进行变化。

[0056] 这样，根据本发明的方法，可以使以药物等为代表的各种功能性基有效地附着在分子量被调节的聚环氧乙烷上，并且，用此可以容易地达到过渡金属或这些的盐，例如各种过渡金属的硫化盐(例如CdS、PbS等)、氧化铁(例如，Fe3O4)等的纳米级化。此时，因为在用水溶性的聚环氧乙烷系高分子以胶束化的状态下得到纳米级的金属或金属盐的颗粒，所以不仅仅是有机溶剂，在水溶液中也可以达到稳定化。

[0057] 也就是，根据本发明，可以制造一种通过阴离子活性聚合调节分子量、且通过链末端官能团化导入各种功能性基的聚环氧乙烷系高分子材料，用此可容易地得到在水溶性高分子基质内稳定化的纳米级的过渡金属或金属盐的颗粒。

[0058] 下面，通过实施例详细叙述本发明，本发明的范围并不限于下列的实施例。

[0059] <实施例1>

[0060] 在高真空下，在容量1L的圆底烧瓶中放入各种反应物后，安装在真空管路(vacuumline)上，完全地去除空气。在氩气气流下，用注射器注入正丁基锂(12mmol)，用干冰/异丙醇槽使反应器的温度下降到-78℃后，用真空泵完全地除去反应器中的氩气气体。

[0061] 接着，将300ml精制的苯注入反应器中后，将反应器的温度缓缓地上升至常温，使苯完全溶解。又，用冰水槽，在0℃的温度下，将30ml(26.5g)精制的环氧乙烷(EO)(30体积％，稀释溶液)注入上述反应器中。大约1小时后，通过密封制动(brake seal)及停止阀，将叔BuOK(20ml THF中的12mmol)以及30ml精制的DMSO投到反应器中。用水槽使反应器的温度上升至35℃，搅拌、反应5小时。再用冰水槽使温度下降到5℃，聚合10分钟，反复多次地进行这些过程。再在常温下反应48小时之后，用安瓿从主反应器中取出一部分反应物，进行减压蒸馏，除去溶剂。接着，使残渣溶解于THF中，在(二)乙醚中沉淀，得到1
活性聚环氧乙烷(PEO)。在常温下，在真空烤箱中干燥48小时后，利用 H-NMR以及凝胶渗透色谱法(GPC)进行分析，结果得到的高分子的数均分子量为2,200g/mol，EO的向高分子的转换率在100mol％以上。

[0062] <实施例2>

[0063] 在200ml按照实施例1制造的聚合物烷氧化物溶液([POLi]＝6.3mmol)中加入2-溴异丁酰基溴化物(20ml的THF中的20mmol)，在常温下边搅拌边反应24小时。反应结束后，对得到的溶液进行减压蒸馏而除去溶剂，接着，使得到的残渣在乙醇中再结晶化，得到粉体(PEO系大引发剂)。由GPC测得的所制造的高分子的数均分子量为2,400g/mol，
1
H-NMR光谱分析测得的链末端溴化原材料利用率为98mol％以上。

[0064] <实施例3>

[0065] 往200ml按照实施例1制造的活性聚环氧乙烷溶液([POLi]＝6.3mmol)中投入甲基丙烯酰氯化物(30mmol)，在常温下反应24小时。反应结束后，对得到的溶液进行减压蒸馏而除去溶剂，接着，使得到的残渣再溶解于THF中，使(二)乙醚沉淀，然后，在乙醇中1
再结晶化，得到PEO系大单体。所得到的高分子的数均分子量为2,300g/mol，H-NMR光谱分析测得的链末端官能团化原材料利用率为98mol％以上。

[0066] <实施例4>

[0067] 在200ml用与实施例1一样的方法制造的分子量为5,000g/mol的活性聚环氧乙烷溶液中添加1，3-丙磺内酯/THF溶液([POLi]/[磺内酯]＝1/3，mol/mol)后，在常温下使之反应24小时，合成ω-磺基化PEO。对得到的溶液进行减压蒸馏而除去一部分的溶剂，使之在(二)乙醚中沉淀后，再溶解于THF中，在乙醇中再结晶化，得到粉体。合成的高分1
子经GPC分析测定的数均分子量为5,100g/mol，通过 H-NMR测得的官能团化原材料利用率为99mol％以上。

[0068] <实施例5>

[0069] 在200ml用与实施例4一样的方法制造的活性聚环氧乙烷溶液(分子量：5,000g/mol，6.3mmol)中添加精制的硫化丙烯([POLi]/[PPS]＝1/3，mol/mol)后，在常温下，在高真空下，使之反应6小时，在链末端导入巯基。使得到的生成物在二甲醚中沉淀回收后，再溶解于THF中，在乙醇中再结晶化，得到粉体。制造的末端巯基化聚环氧乙烷经GPC测定的1
数均分子量为5,100g/mol，通过 H-NMR测得的硫代化原材料利用率为98mol％以上。

[0070] <实施例6>

[0071] 在高真空下，将用与实施例1相同的方法制造的分子量为3,400g/mol的活性高分子溶液([ROLi]＝0.001mol)和0.005mol未精制的1，2，4-苯三酸酐氯化物(98％)注入安瓿中，再对60ml的THF进行蒸馏，使其附着在反应器，用密封制动器投到反应器中。这些反应物在5℃的温度下反应1小时，在35℃的温度下反应15小时后，使之沉淀于二甲醚中，除去溶剂，使沉淀物溶解在THF中，在乙醇中再结晶化来制造链末端酐聚环氧乙烷(ω-anhydridepoly(ethylene oxide))。以最初使用的高分子溶液的浓度为基准，官能团化原材料利用率大约为98mol％以上，数均分子量为3,500g/mol。

[0072] <实施例7>

[0073] 将按照实施例6制造的ω-酐-聚环氧乙烷(Mn＝3,500g/mol，1.5g)和亚德里亚霉素氯化物(0.24g)/MeOH(50ml)加入到100ml的反应器中，在氮气气流下反应24小时。使生成物在二甲醚中沉淀回收，再用醚清洗数次。再使沉淀物溶解于THF中，则由于PEO-亚德里亚霉素(Dox)被溶解，未反应的亚德里亚霉素不溶解，所以对溶液进行过滤后，对THF溶液部分进行蒸馏，得到深黄色的固体粉体(PEO-Dox)。制造了在链末端具有亚德里亚霉素的聚环氧乙烷的高分子药物。该数均分子量约为4,000，1H-NMR光谱分析结果，链末端官能团化原材料利用率为98mol％以上。

[0074] <实施例8>

[0075] 将按照实施例6制造的ω-酐-PEO(Mn＝3,500g/mol，0.01mol)和磺胺二甲基嘧啶(0.03mol)/乙醇(50ml)投到250ml的反应器中。在里面加入100ml乙醇，在70℃的温度下边搅拌边在回流条件下反应12小时。反应结束后，在常温下，在二甲醚中沉淀，在乙醇中再结晶化，得到固体(PEO-磺酰胺)。另外，其数均分子量为4,100g/mol，以已被使用的PEO作为基准，反应原材料利用率约为98mol％以上。

[0076] <实施例9>

[0077] 使用与实施例6一样的方法制造的ω-酐-PEO(Mn＝2,000g/mol，1g)和叶酸(0.88g，5eq.)在20ml DMSO中在常温下反应大约24小时。使其在(二)乙醚中再次沉淀得到固体后，使其再溶解于THF中，在乙醇中再结晶化，得到黄色的粉体(PEO-FA)。另外，其数均分子量为2,200g/mol，以PEO作为基准，反应原材料利用率约为98mol％以上。

[0078] <实施例10>

[0079] 使按照实施例3制造的大单体(1.6mol％)和N-异丙基丙烯酰胺(NiPAM；98.4mol％)进行共聚。

[0080] 首先，将4-(溴甲基)安息香酸(0.25mmol)以及氢氧化钠(0.5mmol)与20ml蒸馏水一起在氮气气流下投到250ml的三口烧瓶中，缓慢地搅拌30分钟。在另一个100ml的两口烧瓶中，在氩气气流下，制造聚环氧乙烷大单体(1.15g，0.5mmol)/蒸馏水(50ml)溶液。另一方面，在100ml的两口烧瓶内，在氩气气流下，边搅拌边制造NiPAM(3.4g，30mmol)/蒸馏水(50ml)溶液。在放入引发剂的反应器中注入Me6TREN(配位基；0.25mmol)/Cu(I)Br(0.25mmol)，1分钟后分别用特氟隆管子(cannula)将单体溶液注到反应器中，同时用注射器将NiPAM溶液注到反应器中，然后，在常温且在氩气气流下，边搅拌边反应3小时。3小时后，投入过量的HCI溶液，使聚合反应停止，在50℃的蒸馏水中沉淀，得到4.5g的粉体。所得到的接枝共聚物的数均分子量为18,000g/mol。

[0081] <实施例11>

[0082] 使按照实施例3制造的大单体(5mol％)和磺酰胺系甲基丙烯酸酯系单体(MASX；95mol％)进行如下所述的共聚。

[0083] 首先，将4-(溴甲基)安息香酸(0.25mmol)以及氢氧化钠(0.5mmol)与20ml蒸馏水一起在氮气气流下投到250ml的三口烧瓶中，缓慢地搅拌30分钟。在另一个100ml的两口烧瓶中，在氩气气流下，制造聚环氧乙烷大单体(1.15g，0.5mmol)/蒸馏水(50ml)溶液。另一方面，在100ml的两口烧瓶内，在氩气气流下，制造磺胺二甲氧基嘧啶系甲基丙烯酸酯(MASX；3.8g、10mmol)/NaOH(50mmol)/H2O(50ml)溶液。在放入引发剂的反应器中注入Me6TREN(配位基：0.25mmol)/Cu(I)Br(0.25mmol)，1分钟后分别用特氟隆管子(cannula)将大单体溶液注到反应器中，同时用注射器将MASX溶液注到反应器中，然后，在常温且在氩气气流下，边搅拌边反应3小时。3小时后，投入过量的HCI溶液，使聚合停止，在pH4.5的蒸馏水中沉淀，得到大约4.9g的粉体。所得到的接枝共聚物的数均分子量为19,000g/mol。

[0084] <实施例12>

[0085] 使用用与实施例2一样的方法进行制造的、在链末端具有溴基的PEO作为引发剂，进行原子转移自由基聚合(atom transfer radical polymerization)。

[0086] 首先，往250ml的三口烧瓶中注入H2O/THF(100ml/10ml)，再投入合成的PEO-系大引发剂(Mn＝5,000g/mol，1.25g)，使之在氩气气流下完全溶解。在100ml的2口烧瓶中，使MASX(2.6g；7mmol)/NaOH(0.301g，7mmol)完全溶解于蒸馏水中(50ml)。往上述250ml的主反应器中注入Me6TREN(0.25mmol)/CuBr(0.25mmol)，搅拌大约10分钟。通过特氟隆管子(cannula)，将已溶解在别的烧瓶中的MASX溶液投到该反应器中，使之聚合2小时。停止聚合，在HCl水溶液中沉淀而得到粉体。用溶有HCl的甲醇清洗数次，在真空烤箱中干燥。这样得到的接枝共聚物的数均分子量为15,000g/mol。

[0087] <实施例13>

[0088] 将0.15g按照实施例12制造的嵌段共聚物(PEO-b-P(磺酰胺))投到20ml的管瓶中，添加3ml的DMF(99％)，使之完全溶解。在这里，用注射器将1ml的FeCl3(0.146g/10ml(DMF))溶液注到嵌段共聚物溶液中。接着，边用磁搅拌棒缓慢地搅拌，边安置在一定地方10分钟。此时，管瓶中的溶液为褐色，再边缓缓地加入作为还原剂的1ml的水合肼(N2H2，和光纯药制造，98％)边搅拌，直到颜色不再发生变化。颜色和起泡都不再发生时，使之在过量的甲醇中沉淀，进行过滤。之后，清洗数次且进行干燥，得到淡茶色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在2～20nm的范围。

[0089] <实施例14>

[0090] 将0.51g按照实施例4制造的链末端磺酸化的PEO投到20ml的管瓶中，注入5ml的DMF(99％)，使PEO完全溶解。接着，用注射器将2ml的FeCl2(0.4g/ml DMF)溶液注入到管瓶中，再添加5ml的NaOH(12.5N)水溶液之后，升温至60℃，进行搅拌。用注射器，注入1.5ml的NH4OH，大约搅拌6小时之后，再降至常温，边搅拌边反应24小时。过滤除去褐色的不溶性的部分，对溶液部分进行减压蒸馏而除去溶剂，再使之溶解在甲醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在3～10nm的范围。

[0091] <实施例15>

[0092] 使0.51g按照实施例5制造的链末端具有硫代基的聚环氧乙烷(Mn＝5,100g/-4mol)完全溶解在10ml的四氢呋喃(THF)。往30ml的管瓶内加入HAuCl4(2.0×10 mol)后，使之溶解于THF(10ml)中。用注射器往里注入溶解于10ml的THF/甲醇混合溶液(9/1，V/-2
V)的NaBH4(1.6×10 mol)。然后，用注射器投入溶解于THF的高分子溶液，在常温下搅拌
24小时。反应结束，除去一部分溶剂，使之沉淀在二甲醚中，得到淡紫色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜分析测定的粒度在2～10nm的范围。

[0093] <实施例16>

[0094] 将0.51g按照实施例4制造的链末端磺酸化的PEO投到20ml的管瓶中，注入5ml-4的THF(99％)，使之完全溶解。往30ml的管瓶中加入HAuCl4(2.0×10 mol)后，使之溶解于THF(10ml)中。用注射器往里注入溶解于10ml的THF和甲醇的混合溶液(9/1，V/V)的-2
NaBH4(1.6×10 mol)。然后，用注射器投入溶解于THF的高分子溶液，在常温下搅拌24小时。反应结束后，进行减压蒸馏除去一部分溶剂，使之沉淀在二甲醚中，得到淡紫色的粉体。
另外，该粉体的由扫描电子显微镜分析测定的粒度在3～20nm的范围。

[0095] <实施例17>

[0096] 将1.0g按照实施例7制造的ω-Dox-PEO(Mn＝4,000g/mol)加到20ml的管瓶中，加入10ml的甲醇，使之完全溶解。用移液管往里注入1ml的FeCl3溶液(0.48g/100ml的甲醇)后，再用注射器缓缓地注入1ml的N2H2。边搅拌边反应2小时后，过滤不溶的部分，使之沉淀在(二)乙醚中，清洗数次，得到紫色的粉体。另外，经对该粉体的扫描电子显微镜的照片进行分析，发现有2～20nm粒径的纳米混合物形成。

[0097] <实施例18>

[0098] 使1.5g按照实施例9制造的ω-FA-PEO(Mn＝2,200g/mol)溶解于50ml的脱氧化蒸馏水后，加入FeCl2/FeCl3(1/2mol/mol，0.4g/1.0g)，边搅拌边升温至80℃。往里加入1.5ml NH4OH，搅拌30分钟。再将反应温度降至常温，边搅拌边反应24小时。过滤黑褐色的不溶部分，除去溶液的部分的水后，溶解于甲醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。另外，经对该粉体的扫描电子显微镜的照片进行分析，粒度在2～10nm的范围。

[0099] <实施例19>

[0100] 将0.15g按照实施例11制造的接枝共聚物加到20ml的管瓶中，添加3ml的DMF(99％)，使之完全溶解。用注射器往里添加1ml的FeCl3(0.146g/10ml(DMF))溶液后，边用磁搅拌棒缓慢地搅拌，边安置在一定地方10分钟。此时，溶液为褐色。往里缓缓地加入作为还原剂的1ml的水合肼(N2H2，和光纯药制造，98％)边搅拌，直到颜色不再发生变化。颜色及起泡都不再发生时，使之在过量的甲醇中沉淀，进行过滤后，清洗数次且进行干燥，得到淡茶色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在3～30nm的范围。

[0101] <实施例20>

[0102] 将按照实施例6制造的ω-酐-PEO(Mn＝3,500g/mol，0.01mol)和安普那韦(0.03mol)/乙醇(50ml)投到250ml的反应器中，添加100ml的乙醇。在70℃的温度下，边搅拌边在回流条件下反应12小时。反应结束后，在常温下，使得到的生成物在(二)乙醚