芥酸酰胺在制药中的应用

摘要

本发明属于药物制剂领域，公开了芥酸酰胺在制药中的应用，具体涉及一种芥酸酰胺在药物压片过程中作为抗粘冲剂的应用。本发明创新性地将芥酸酰胺作为润滑剂应用于药品生产中，只需添加少量就能达到润滑的效果，可以替代传统的润滑剂进行工业化生产。特别是在药物压片过程起到减轻物料对冲模的粘附性，滑爽防止粘冲机器的作用，解决药物压片过程中的粘冲问题，保持药片均匀完整，符合片剂各项质量要求。

权利要求

1.芥酸酰胺在药物压片过程中用作抗粘冲剂。

说明书

芥酸酰胺在制药中的应用

技术领域：

[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种芥酸酰胺在制药中作为润滑剂的应用，特别是在药物压片过程中作为抗粘冲剂的应用。背景技术：

[0002] 药品的生产工艺主要有备料、制粒、干燥、整粒、总混、压片和包装。其中压片过程是将颗粒在压片机中加压成片剂的过程。压出的片，一般要求含量准确，重量差异小；崩解时限或溶出度符合规定；硬度适当，色泽均匀，完整光洁；在规定的贮藏期内不得变质，符合卫生学检查要求等。但在压片过程中，由于受到备料、制料、烘干等因素的影响，往往会出现粘冲等问题，从而影响产品质量，给生产厂家带来或多或少的经济损失。片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的现象称粘冲。刻有文字或横线的冲头更易发生粘冲现象。

[0003] 药品生产过程中粘冲问题的产生原因主要有以下几点：

[0004] 1.润滑剂选择不当或用量过少或混合不均。

[0005] 2.药品易吸潮，颗粒干燥度不够，水份过多或颗粒干湿不均而造成粘冲。

[0006] 3.天气潮湿，冲头表面有微量水份附着或室内相对湿度太高，容易造成粘冲。

[0007] 4.冲头表面不干净，有防锈油或润滑油或是冲头表面粗糙。

[0008] 为了解决粘冲的问题，应采取相应适当的解决方法，如更改润滑剂，适当增加润滑剂用量或混合时间等；加入一定量的吸湿剂或适当改变主辅料的比例；注意通风，工作车间使用除湿机；调换冲头，或用凡尔沙擦亮使之光滑。

[0009] 压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒，药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般均需在颗粒(或结晶)中加入适宜的润滑剂(lubricants)。按其作用不同，润滑剂可分为以下三类，即：①主要用于增加颗粒流动性，改善颗粒的填充状态者，称为助流剂(glidants)；②主要用于减轻原料对冲模的粘附性者，称为抗粘着(附)剂(anti-adherent)；③主要用于降低颗粒间以及颗粒与冲头和模孔壁间的摩擦力，可改善力的传递和分布者，称为润滑剂。一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。但实际上三种辅料的使用目的、作用及品种都不相同。

[0010] 选用适当的润滑剂可以快速有效的解决粘冲问题。常用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等。润滑剂选择上应注意一些问题，选用的润滑剂首先应该保证不和药物的配方发生反应，不影响药效的发挥。水溶性的润滑剂如PEG6000的用量应该控制，其有一定的吸湿性，可能会影响制剂的含水量导致粘冲；还有硬脂酸和PEG有蜡质感，在压片过程中较大的压力下，会有熔融的现象，造成粘冲或者片面色斑。另外，有些润滑剂价格高，用量多，润滑效果不好等，因此急需一种高效便宜的润滑剂来解决问题。

[0011] 芥酸酰胺是一种高级脂肪酸酰胺，英文名为：Erucylamide，分子式：C22H43NO分子量：337.58，CAS No.：112-84-5，外观为白色颗粒或粉末。芥酸酰胺可以由芥酸与氨在催化剂作用下氨化，脱水而得。通常用于化工挤塑薄膜生产。树脂中加入约0.1％的芥酸酰胺，能加快挤塑速度，成型后制品滑，能有效地防止薄膜之间素相粘连，方便操作，同时还能使塑料具有抗静电性能。该品还用于金属保护膜、颜料和染料的分散剂、印刷油墨的添加剂、纤维油剂、脱膜剂、橡胶配合剂等。由于经FDA验证无毒，准许在食品包装材料中使用。

[0012] 本发明将芥酸酰胺作为药物制剂的润滑剂，其润滑原理为：同其它迁移性伯酰胺一样，药品生产中加入一定量芥酸酰胺后，酰胺会迁移到药品表面排列成一种近似单分子层。之所以会发生这种迁移现象是由于酰胺在药品中的有限化学相容性(如溶解度)。在加工过程中，酰胺溶于熔化的无定形区中；在压片过程中，温度下降，这些无定形区开始结晶。由于结晶区的分子自由体积比非晶区小，酰胺就从固化的基体中迁移出来。在实际生产中压片会加速这一过程。迁移出来的酰胺由于内在的分子相互吸引和相对极性形成了一润滑剂层填充在压制成型的药品片剂表面的缺陷处和凹处，同时它还降低了摩擦系数(∞ F)，达到了润滑的效果，并能提供所希望的混合物迁移性、不相容性和表面性质如滑爽性、减少粘附性能、抗粘结性、防水性、腐蚀抑等，防止粘冲的现象产生。

[0013] 另外有国外研究表明芥酸酰胺微量存在于人和动物的血浆中，并可以从很多器官，如肺、肾、肝和脑中找到，具有促进血管生成的作用。因此，将其添加到药品中无毒害作用，且可能具有增强药效的作用。发明内容：

[0014] 本发明的目的是克服上述不足之处提供的一种芥酸酰胺在制药中作为润滑剂的应用，特别是在药物压片过程中作为抗粘冲剂的应用。

[0015] 本发明的目的可以通过以下方法实现：

[0016] 药品生产过程包括备料、预处理、制粒、干燥、整粒、总混、压片和包装。芥酸酰胺作为水不溶性润滑剂，溶于热的乙醇，而且只需添加少量就能达到较好的润滑效果，因此加在制粒过程后，再进行压片。芥酸酰胺添加的具体方法：制粒后，将润滑剂即芥酸酰胺溶于热乙醇中，喷入制好的颗粒中混匀后挥去乙醇，干燥、整粒、总混、压片。

[0017] 本发明的芥酸酰胺按常规方法由芥酸制备。现提供一种制备方法：《精细石油化工》2000年5月第3期，《芥酸酰胺的研制》：

[0018] 1芥酸酰胺的合成

[0019] 称取150g芥酸加入具有搅拌装置的500ml圆底烧瓶，然后加入2.1mL催化剂，在强烈搅拌下，以100L/h的速度通入干燥的氨气，同时加热反应液至180℃，2h后，通氨速度降至75L/h.继续反应6h后.停止加热，停止搅拌及通氨.反应物冷却得粗芥酸酰胺，芥酸转化率为98.4％(粗品酸值2.62)。

[0020] 2芥酸酰胺粗品提纯

[0021] 芥酸酰胺粗品的组分主要有芥酸酰胺、少许未转化的芥酸以及副产物腈和水。由于芥酸酰胺溶于热乙醇，而在冷乙醇中不溶，而芥酸等组分溶于乙醇，采取乙醇重结晶法提纯芥酸酰胺粗品，溶剂可重复使用。加入适量95％乙醇溶液到芥酸酰胺粗品中，在水浴上加热至50℃搅拌使粗品完全溶解，将溶解液静置、冷却、芥酸酰胺析出、过滤、干燥得到纯的芥酸酰胺。采用减压蒸馏回收溶剂，副产物存在于残渣中，残渣总量占产品量的3～4(w)，残渣焚烧。

[0022] 3最佳工艺选择

[0023] 经实验结果分析和处理得出最佳工艺条件为：反应温度180℃、反应时间为8h、催化剂四异丙氧基钛的用量为1.4(w)、通氨速度为100L/h。2h后为75L/h，在此条件下进行反应，芥酸转化率达98％以上，芥酸酰胺收率在92.8％以上。该工艺过程简单，操作方便，产品质量高且较为稳定。

[0024] 芥酸酰胺在制药过程中可作为润滑剂应用，特别在药物压片过程中可作为抗粘冲剂使用。本发明可使用市售芥酸酰胺。由于芥酸酰胺是水不溶性的物质，因此药品生产过程中添加时段和剂量的控制很重要。本发明原计划在生产的预处理中将一定量的芥酸酰胺与原料共混，后来发现混合效果不好，加入芥酸酰胺的量小时其抗粘冲效果不明显，加入量过大时会影响药片的崩解或溶出。在经过多方查阅及多次实验后，采取另一种添加方式，即在制粒后，将润滑剂即芥酸酰胺溶于热乙醇中，喷入总制好的颗粒中混匀后挥去乙醇，然后进行压片，发现采用此操作既简单有效，芥酸酰胺的用量很少还不会影响崩解或溶出。经大量实验优选芥酸酰胺用量在质量百分比为0.5％-1.0％时防粘冲效果较好，且不影响药片崩解及溶出等特性。本发明所述的百分含量均为质量百分含量。

[0025] 本发明的有益效果：

[0026] 1.本发明创新性地使用芥酸酰胺作为新型的润滑剂添加到药品生产中。只需添加少量就能达到润滑的效果，可以替代传统的润滑剂进行工业化生产。此方法操作简单，用量少，降低了成本，效率高。

[0027] 2.在药物压片中作为抗粘冲剂时，芥酸酰胺起到减轻物料对冲模的粘附性，滑爽防止粘冲机器的作用，简单有效的解决药物压片过程中的粘冲问题，使得压片片形一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀，且不改变药片其他质量指标，符合《中国药典》2005年版质量的片剂各项质量要求。

[0028] 3.芥酸酰胺已经过美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)简称FDA验证无毒，并对药品的配方无配伍禁忌，且已经被证明在人体中微量存在并具有促进血管生成等生理作用(Erucamide as a Modulator of Water Balance：New Function of a Fatty Acid AmideNeurochemical Research)。Vol.28，No.2.February 2003pp.177-185具体实施方式：

[0029] 本实验选取一种用于缓解支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿的喘息症状，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘以及急、慢性支气管炎，支气管扩张等有多量黏痰而不易咯出的患者治疗的常规用药-茶新那敏片。

[0030] 此产品由来已久，年生产量和使用量均巨大，但是生产工艺依然不稳定，主要原因是该产品主要原料氨茶碱易吸潮、极性较强且高温下易分解，所以生产中难于控制烘干程度，物料稍过干则有效成分会分解降低药效且压成片剂易于崩解时间过长；物料过湿则压片颗粒分散不够均匀，压片时会造成粘冲、片重不稳。该问题长期困扰生产厂家，具有一定共性。

[0031] 实施例1

[0032] 未添加芥酸酰胺，按原配方试验，配方成分表如下：

[0033] 氨茶碱 75g

[0034] 盐酸溴己新 15g

[0035] 马来酸氯苯那敏 1.5g

[0036] 乙醇 17ml(95％)

[0037] 磷酸氢二钠 3.6g

[0038] 滑石粉 12g

[0039] 淀粉 29.4g

[0040] 硬脂酸镁 1.2g

[0041] 羟丙纤维素 6g

[0042] 羧甲淀粉钠 2g

[0043] 淀粉浆 3.6g

[0044] 1000片量(0.14g/片)

[0045] 茶新那敏片的生产工艺：

[0046] (1)按上述处方备料，将马来酸氯苯那敏加入95％乙醇中，搅拌至全溶，加入处方量2/3的淀粉并搅拌均匀，50℃以下干燥，过80目筛，备用。

[0047] (2)制浆：将磷酸氢二钠溶于适量纯水后倒入制浆淀粉中，再加适量的纯水使制浆淀粉全部湿润，加煮沸的纯水冲制成10％的淀粉浆，放至室温备用。

[0048] (3)将未处理的淀粉与羟丙纤维素混合均匀备用。

[0049] (4)将盐酸溴己新与(1)步骤所得混合物混匀，再与(3)步骤所得混合物混匀后加入氨茶碱混匀，再加冷却至室温的淀粉浆，搅拌制软材，制粒过14目筛。

[0050] (5)50℃以下干燥、12目整粒，将颗粒与滑石粉、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠置混合机内进行总混、压片。

[0051] 1.压片质量检查与评定标准：

[0052] (1)外观：应片形一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀。

[0053] (2)片重差异：取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。

[0054]

[0055] 药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度为±7.5％；0.3g或0.3g以上者为±5％。超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。本片按限度为±7.5％规定。

[0056] (3)崩解时限：崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。

[0057] 本法系用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。凡规定检查溶出度或释放度的制剂，不再进行崩解时限检查。具体检测方法见《中国药典2005年版》附录XIIA。

[0058] 2.压片质量检查与评定结果：

[0059] 随机抽查20片A批药品，用精密仪器准确称量，算出平均片重为0.1452g。再称量每片药品的重量，由上述公式算得片重差异，并检测药片的崩解时限，检测结果如下：

[0060]

[0062] 此批药品，外观片形一致，表面完整，边缘稍显不齐，色泽均匀。由上表数据可得，在未添加芥酸酰胺作为催化剂的情况下，不合格药片数(片重差异大于±7.5％)为2片，平均片重差异为：4.2％，且片重差异的变化幅度较大，说明粘冲情况较严重。检测此批药品的崩解时限符合国家标准。

[0063] 实施例2

[0064] 去除原配方中润滑剂滑石粉和硬脂酸镁的添加，在混料中添加芥酸酰胺0.8g，配方表如下：

[0065] 氨茶碱 75g

[0066] 盐酸溴己新 15g

[0067] 马来酸氯苯那敏 1.5g

[0068] 乙醇 17ml(95％)

[0069] 磷酸氢二钠 3.6g

[0070] 淀粉 29.4g

[0071] 羟丙纤维素 6g

[0072] 羧甲淀粉钠 2g

[0073] 淀粉浆 3.6g

[0074] 芥酸酰胺 0.8g

[0075] 1000片量(0.12g/片)

[0076] 茶新那敏片的生产工艺：(1)按上述配方备料，将马来酸氯苯那敏加入95％乙醇中，搅拌至全溶，加入处方量2/3的淀粉并搅拌均匀，50℃以下干燥，过80目筛，备用。

[0077] (2)制浆：将磷酸氢二钠溶于适量纯水后倒入制浆淀粉中，再加适量的纯水使制浆淀粉全部湿润，加煮沸的纯水冲制成10％的淀粉浆，放至室温备用。

[0078] (3)将未处理的淀粉与羟丙纤维素混合均匀，备用。

[0079] (4)将盐酸溴己新与(1)步骤所得混合物混匀，再与(3)步骤所得混合物混匀后加入氨茶碱混匀，再加冷却至室温的淀粉浆，搅拌制软材，制粒过14目筛。

[0080] (5)将润滑剂即芥酸酰胺溶于热乙醇中，喷入制粒后的颗粒上，混匀后挥去乙醇，经过50℃以下干燥、12目整粒，再和羧甲淀粉钠混匀后，压片。

[0081] 按照实施例1的方法随机检取B批药品20片，测量平均片重为0.1241g/片，质量检测结果如下表所示：

[0082]

[0083] 结果分析，抽取检查的20片B批药片中，外观片形一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀；片重差异过大的不合格药片数为零，且片重差异波动幅度不大，且药片的崩解时限等其他特性指标符合国家标准。

[0084] 实施例3

[0085] 去除原配方中润滑剂滑石粉和硬脂酸镁的添加，在混料中添加芥酸酰胺1.0g，配方表如下：

[0086] 氨茶碱 75g

[0087] 盐酸溴己新 15g

[0088] 马来酸氯苯那敏 1.5g

[0089] 乙醇 17ml(95％)

[0090] 磷酸氢二钠 3.6g

[0091] 淀粉 29.4g

[0092] 羟丙纤维素 6g

[0093] 羧甲淀粉钠 2g

[0094] 淀粉浆 3.6g

[0095] 芥酸酰胺 1.0g

[0096] 1000片量(0.12g/片)

[0097] 生产工艺同实施例2。

[0098] 按照实施例1的方法检取C批药品20片，测量平均片重为0.1261g/片，质量检测结果如下表所示：

[0099]

[0100] 结果分析，随机抽取检查的20片C批药片中，外观片形一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀；片重差异过大的不合格药片数为零，片重差异波动幅度不大，而且比实施