本发明提供一种制备高纯度阿洛西林钠的方法，以及制备阿洛西林钠粉针剂的方法。方法包括如下步骤：(1)将阿洛西林钠粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集；(4)合并阿洛西林酸含量大于等于80％的流分，减压浓缩后加乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；(5)沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥即得高纯度阿洛西林钠。
1.一种制备阿洛西林钠的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品溶液在酸性条件下转化成阿洛西林酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得阿洛西林酸粗品进行层析分离，收集阿洛西林酸含量不低于70％的流分；(4)步骤(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶剂后加乙醇溶解，加碱至析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，得到阿洛西林钠；其中，所述烃溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、
1-己炔、1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种或两种以上；所述含氯溶剂选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯中的一种或两种以上；所述碱为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐。
2.根据权利要求1所述的制备阿洛西林钠的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集，收集和合并阿洛西林酸含量不低于80％的流分；(4)步骤(3)所得的流份减压浓缩后加乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥得到阿洛西林钠；其中，所述烃溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、
1-癸烯、1-己炔、1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种或两种以上；所述含氯溶剂选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯中的一种或两种以上；所述碱为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的制备阿洛西林钠的方法，其中步骤(3)中收集和合并阿洛西林酸含量不低于90％的流分。
4.一种制备阿洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品溶液在酸性条件下转化成阿洛西林酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得阿洛西林酸粗品进行层析分离，收集阿洛西林酸含量不低于70％的流分；(4)步骤(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶剂后加乙醇溶解，加碱至析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，得到阿洛西林钠；(6)步骤(5)所得阿洛西林钠粉碎后，进行无菌分装，制得阿洛西林钠粉针剂；其中，所述烃溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-己炔、
1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种或两种以上；所述含氯溶剂选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯中的一种或两种以上；所述碱为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的制备阿洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)阿洛西林钠粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；
(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集，收集和合并阿洛西林酸含量不低于80％的流分；(4)步骤(3)所得的流份减压浓缩后加乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥得到高纯度阿洛西林钠；(6)步骤(5)所得阿洛西林钠粉碎后，进行无菌分装，制得阿洛西林钠粉针剂；其中，所述烃溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-己炔、1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种或两种以上；所述含氯溶剂选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯中的一种或两种以上；所述碱为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐。
6.根据权利要求5所述的制备阿洛西林钠粉针剂的方法，其中步骤(3)中收集和合并阿洛西林酸含量不低于90％的流分。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中溶液pH为1-6。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述pH为2-4。
9.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)萃取所用的有机溶剂为含氯溶剂，选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯中的一种或两种以上。
10.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的层析柱柱长
20-500cm；柱直径5-100cm；氧化铝颗粒为50-800目；柱压为0.1-5Mpa；上柱样品量与柱中氧化铝量的重量比为1∶(10～200)。
11.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述洗脱剂中烃溶剂与含氯溶剂的体积比为1∶(2～10)。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述洗脱剂中烃溶剂与含氯溶剂的体积比为1∶(4～7)。
13.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或者碳酸氢钾，碱化后溶液pH为8-13。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述的pH为9-11。
15.根据权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于步骤(6)中阿洛西林钠粉碎至
60-100目筛，然后在无菌室内100级条件下分装，制得阿洛西林钠粉针剂。
一种高纯度阿洛西林钠及其粉针生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种连续中压柱层析制备高纯度阿洛西林钠的方法，还涉及一种由所述方法制备的高纯度阿洛西林钠制备阿洛西林钠粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 阿洛西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿洛西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
[0003] 阿洛西林适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致下列感染中病情较重需要住院治疗或不能口服的患者。1.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。3.溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。5.本品尚可用于治疗伤寒及钩端螺旋体病。
[0004] 注射用阿洛西林钠粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由阿洛西林钠原料无菌分装制得。大多数阿洛西林钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差的问题，这也是所有抗生素类药物的共性问题。发明内容：
[0005] 本发明的目的在于提供一种制备高纯度阿洛西林钠的方法，同时还提供一种制备阿洛西林钠粉针剂的方法。本发明方法得到的产品纯度显著提高，产品稳定性显著提高。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
[0007] 本发明提供一种制备高纯度阿洛西林钠的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品溶液在酸性条件下转化成阿洛西林酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得阿洛西林酸粗品进行层析分离，收集阿洛西林酸含量不低于70％的流分；(4)步骤(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶剂后加低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度阿洛西林钠。
[0008] 上述所述的制备高纯度阿洛西林钠的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集，收集和合并阿洛西林酸含量不低于80％(更优选不低于90％)的流分；(4)步骤(3)所得的流份减压浓缩后加乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥得到高纯度阿洛西林钠。
[0009] 本发明还提供一种制备阿洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品溶液在酸性条件下转化成阿洛西林酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得阿洛西林酸粗品进行层析分离，收集阿洛西林酸含量不低于70％的流分；(4)步骤(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶剂后加低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度阿洛西林钠；(6)步骤(5)所得阿洛西林钠粉碎后，进行无菌分装，制得阿洛西林钠粉针剂。
[0010] 上述所述的制备阿洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)阿洛西林钠粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集，收集和合并阿洛西林酸含量不低于80％(更优选不低于90％)的流分；(4)步骤(3)所得的流份减压浓缩后加乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；(5)步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥得到高纯度阿洛西林钠；(6)步骤(5)所得阿洛西林钠粉碎后，进行无菌分装，制得阿洛西林钠粉针剂。
[0011] 其中，本发明上述所述的方法，其特征在于：步骤(1)中溶液pH为1-6，优选2-4。
[0012] 其中，上述所述的方法，其特征在于：步骤(2)萃取所用的有机溶剂为含氯溶剂，优选氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一种或两种以上。
[0013] 其中，上述所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的层析柱柱长20-500cm，优选30-350cm；柱直径5-100cm，优选5-50cm；氧化铝颗粒为50-800目，优选100-400目；柱压为
0.1-5Mpa；上柱样品量与柱中氧化铝量的重量比为1∶(10～200)，优选1∶(15～100)。
[0014] 其中，上述所述的方法，其特征在于：步骤(3)的洗脱剂中所述烃溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-己炔、1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种或两种以上；所述含氯溶剂选自氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，
2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一种或两种以上；所述洗脱剂中烃溶剂与含氯溶剂的体积比为1∶(2～10)，优选为1∶(4～7)。
[0015] 其中，上述所述的方法，其特征在于：步骤(4)所用的碱为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐；优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或者碳酸氢钾；碱化后溶液pH为8-13，优选9-11。
[0016] 本发明上述所述的方法，其特征在于步骤(6)中阿洛西林钠粉碎至60-100目筛，然后在无菌室内100级条件下分装，制得阿洛西林钠粉针剂。
[0017] 制备本发明所用的中压氧化铝填充柱可用干法装柱，也可以采用湿法装柱，不论采用哪种装柱方法，均可得到良好的分离效果。中压氧化铝填充柱的分离原理为凝胶过滤，即分子筛，因此所述填充柱需具备一定的长度，以达到满意的分离效果；但是填充柱越长样品通过填充柱的时间越长，虽然也能达到制备高纯度阿洛西林的目的，但会因分离时间长而增加生产成本，因此需要选择适宜的柱长，这可通过试验来确定。在本发明中，作为优选，所述的中压氧化铝填充柱的柱长为20-500cm，进一步优选为30-350cm。层析柱直径对纯化效果没有影响，增加层析柱直径可以增加处理量，但会增加占地面积。因此选择层析柱的直径只需考虑生产任务以及生产车间实际空间大小即可。在本发明中，作为优选，所述的中压氧化铝填充柱的直径为5-100cm，进一步优选为5-50cm。填充柱的柱压是为了确保一定的纯化速度，同时要与填料氧化铝的强度相匹配，在本发明中，作为优选，柱压为0.1-5MPa，氧化铝颗粒为50-800目，作为进一步优选，氧化铝颗粒为100-400目。
[0018] 实现本发明的关键之一在于要将阿洛西林钠转变成阿洛西林酸，在此基础上再用有机溶剂对阿洛西林酸进行萃取。阿洛西林钠需要在酸性环境下才能转变成阿洛西林酸，因此将阿洛西林钠粗品用纯化水溶解用，需要向溶液中加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性。本发明对所述pH调节剂并没有限制，只要达到调节pH的目的即可，所述pH调节剂可以选用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、乙酰水杨酸中的一种或几种，优选单独使用盐酸。只要在酸性条件下(pH小于7)，阿洛西林钠即可转变成阿洛西林酸，作为优选，经pH调节剂调节后，溶液pH为1-6，进一步优选为2-4。
[0019] 在步骤(2)中，萃取阿洛西林酸所用的有机溶剂选择范围十分广泛，可以为烃类溶剂、卤代烃溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、脂类溶剂、酚类溶剂。作为优选，所述有机溶剂为含氯溶剂，进一步优选为氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一种或几种。萃取结束后，将有机相与水相分离，为了将有机相中残存的水分除去，需用干燥剂将有机相中的水分除去，所用干燥剂并无特别要求，只要达到去除水分的目的即可。在本发明中，作为优选，所用的干燥剂为无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸铜、氧化钙、氧化钡、活性氧化铝、无水硫酸钠、硫酸钙、变色硅胶、分子筛、固体烧碱、石灰和碱石灰中的一种或几种，进一步优选使用无水硫酸钠。对干燥后的有机相可以进行减压以回收有机溶剂，所回收的溶剂可继续用于萃取。将有机相中的有机溶剂全部减压回收后，即可得到干燥的上柱品。
[0020] 在本发明的柱层析过程中，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂。所述洗脱剂中所述烃溶剂为戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-己炔、1-庚炔、1-辛炔、1-壬炔、1-癸炔、石油醚和6号溶剂油中的一种，所述含氯溶剂为氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一种。所述洗脱剂对烃溶剂和含氯溶剂的用量比没有限制，只要是烃溶剂和含氯溶剂的混合溶液即可。作为优选，所述洗脱剂中烃溶剂与含氯溶剂的质量比为1∶2-10，进一步优选烃溶剂与含氯溶剂的质量比为1∶4-7。
[0021] 应根据所用层析柱的处理量来确定每次上柱所加入的上柱品的质量。层析柱的处理量是由层析柱中氧化铝的质量决定的，氧化铝的质量越大，层析柱的处理量越大。在本发明中，作为优选，每次上柱所用上柱品与层析柱中氧化铝的质量比为1∶10-200，进一步优选上柱品与氧化铝的质量比为1∶15-100。将步骤(2)所得的上柱品用洗脱剂溶解，洗脱剂的用量只要满足将上柱品完全溶解即可，待上柱品全部溶解后，进液到层析柱中，可以使用柱塞式溶剂泵进液，也可以使用其他方式进液，然后向层析柱中加入洗脱剂，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中阿洛西林的含量不同，为了获得高纯度的阿洛西林钠(纯度大于等于99.5％)，需将阿洛西林酸含量大于等于70％的流分合并，作为优选，可以将阿洛西林酸含量大于等于80％、进一步地优选将阿洛西林酸含量大于等于90％的流分合并，这样最终获得的阿洛西林钠的纯度可大于等于99.8％。阿洛西林酸含量小于70％的流分减压回收洗脱剂后得到的浓缩物可以作为下次柱层析的原料。对合并后的流分进行减压浓缩，可得到浓缩物，同时经减压回收的洗脱剂经薄层层析校正后可重复使用。洗脱剂的薄层层析校正是将回收的洗脱剂作为薄层展开剂，将阿洛西林酸对照品点于薄层层析板上展开，根据展开的Rf值，添加烃溶剂或含氯溶剂使与原始配比的Rf值相近。将减压浓缩后所得的浓缩物用乙醇溶解，溶解后加碱进行碱化，碱化后即析出沉淀。所用碱可为碱金属或者碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐；优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或者碳酸氢钾；更加优选使用氢氧化钠，既可以使用氢氧化钠固体，也可以使用氢氧化钠溶液，作为进一步优选，使用5％-20％的氢氧化钠溶液进行碱化。溶液经碱化后，pH变为碱性(大于7)即可，作为优选，碱化后溶液pH为8-13，作为进一步优选，碱化后溶液pH为9-11。过滤，将析出的沉淀从液体中分离，用乙醇对沉淀进行重结晶，重结晶后的母液减压回收乙醇后可作为柱层析原料再次纯化。重结晶为本领域常用技术手段，具体实施步骤为：向沉淀中加入乙醇回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次。重结晶后所得的结晶物经冷冻干燥即得高纯度阿洛西林钠，所得阿洛西林钠的纯度大于等于99.5％。作为优选，溶解浓缩物和重结晶所用乙醇为质量百分比大于等于90％的乙醇。
[0022] 经层析纯化后的氧化铝层析柱经再生和平衡后可以重复使用。其中含氯溶剂为再生剂对所述氧化铝层析柱进行再生，烃溶剂为平衡剂对所述氧化铝层析柱进行平衡；再生剂的用量为1-10倍柱体积，平衡剂用量为5-20倍柱体积。经上述处理的氧化铝层析柱可直接使用。
[0023] 采用上述方法制备的高纯度阿洛西林钠可作为制备阿洛西林钠粉针剂的原料。所述阿洛西林钠粉针剂的制备工艺为本领域常用技术，将得到的阿洛西林钠过50-200目筛粉碎，优选过60-100目筛，然后在无菌室内百级条件下分装即得阿洛西林钠粉针剂。
[0024] 对各实施例所制备的高纯度阿洛西林钠粉针剂进行质量检测，并同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，所得数据如表1-3所示：
[0025] 表1 0天质量检测结果
[0026]
[0027] 表2 高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月
[0028]
[0029]
[0030] 表3 温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月
[0031]
[0032]
[0033] 由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，有效地说明了本发明的制备的样品良好的质量稳定性。
[0034] 与现有技术相比，本发明所提供的连续中压柱层析制备高纯度阿洛西林钠的方法有下述优点：
[0035] 1.所得阿洛西林钠纯度高，其纯度大于等于99.5％。
[0036] 2.纯化过程无污染、成本低，所有溶剂均可回收使用，便于工业连续化生产。
[0037] 3.去除了很多水不溶性杂质，提高了阿洛西林钠在水中的溶解性，同时提高其水溶液的稳定性。
[0038] 4.氧化铝层析柱可重复使用，使用次数达20次以上，降低了生产成本。
[0039] 由所述方法制备的阿洛西林钠制备的阿洛西林钠粉针剂克服了由原料纯度不高引起的溶解后澄明度差和水溶液稳定性差等缺陷。所述阿洛西林钠粉针剂溶解后的澄明度和其水溶液稳定性均达到临床用药的要求。具体实施方式：
[0040] 实施例1：
[0041] 500g阿洛西林钠粗品搅拌溶解于2L纯化水中，加入盐酸调节pH至1，用6L二氯甲烷分3次萃取，萃取液流过无水硫酸钠柱脱水，然后减压浓缩至干。将活度为II级的50目氧化铝5kg用正己烷混悬后，驱除气泡，均匀加入到有效柱长20cm，内径5cm的玻璃层析柱中，上述浓缩至于的阿洛西林钠粗品加入600ml洗脱剂(正己烷与二氯甲烷质量比为1∶99)溶解，滤除不溶物后用柱塞式溶剂泵上于柱头，然后泵入洗脱剂(正己烷与二氯甲烷质量比为1∶99)洗脱，柱压为0.1MPa，分段收集流分，TLC和HPLC检测，合并阿洛西林酸含量大于等于80％的流出液，减压回收洗脱剂后得浓缩物422g，加入95％乙醇500ml溶解，加入5％氢氧化钠调节pH至7.1，沉淀过滤，加入95％乙醇9000ml回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次，减压过滤，冷冻干燥，得阿洛西林钠纯品403g，纯度99.5％，收率为80.6％。母液减压回收溶剂后得浓缩物作为下次柱层析的原料，阿洛西林酸含量小于
80％的流出液减压回收洗脱剂后得浓缩物也作为下次柱层析的原料，回收的洗脱剂经薄层层析校正后下次重复使用，洗脱后的氧化铝柱泵入40L二氯甲烷再生，然后再泵入60L正己烷平衡，平衡后的氧化铝柱下次可直接使用。
[0042] 实施例2：
[0043] 500g阿洛西林钠粗品搅拌溶解于2L纯化水中，加入硫酸调节pH至6，用8L正丁醇萃取，萃取液流过无水硫酸镁柱脱水，然后减压浓缩至干。将活度为II级的800目氧化铝100kg用正己烷混悬后，驱除气泡，均匀加入到有效柱长2000cm，内径100cm的玻璃层析柱中，上述浓缩至干的阿洛西林钠粗品加入700ml洗脱剂(环庚烷与三氯甲烷质量比为100∶1)溶解，滤除不溶物后用柱塞式溶剂泵上于柱头，然后泵入洗脱剂(环庚烷与三氯甲烷质量比为100∶1)洗脱，柱压为5MPa，分段收集流分，TLC和HPLC检测，合并阿洛西林酸含量大于等于85％的流出液，减压回收洗脱剂后得浓缩物408g，加入98％乙醇500ml溶解，加入20％氢氧化钠调节pH至13，沉淀过滤，加入98％乙醇9000ml回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次，减压过滤，冷冻干燥，得阿洛西林钠纯品397g，纯度99.7％，收率为79.4％。母液减压回收溶剂后得浓缩物作为下次柱层析的原料，阿洛西林酸含量小于
85％的流出液减压回收洗脱剂后得浓缩物也作为下次柱层析的原料，回收的洗脱剂经薄层层析校正后下次重复使用，洗脱后的氧化铝柱泵入800L二氯甲烷再生，然后再泵入1200L正己烷平衡，平衡后的氧化铝柱下次可直接使用。
[0044] 实施例3
[0045] 500g阿洛西林钠粗品搅拌溶解于2L纯化水中，加入磷酸调节pH至2，用7L环辛烷萃取，萃取液流过无水氯化钙柱脱水，然后减压浓缩至干。将活度为II级的100目氧化铝7.5kg用正己烷混悬后，驱除气泡，均匀加入到有效柱长30cm，内径10cm的玻璃层析柱中，上述浓缩至干的阿洛西林钠粗品加入650ml洗脱剂(1-壬烯与1，2-二氯乙烷质量比为1∶4)溶解，滤除不溶物后用柱塞式溶剂泵上于柱头，然后泵入洗脱剂(1-壬烯与1，2-二氯乙烷质量比为1∶4)洗脱，柱压为2.5MPa，分段收集流分，TLC和HPLC检测，合并阿洛西林酸含量大于等于90％的流出液，减压回收洗脱剂后得浓缩物362g，加入无水乙醇
500ml溶解，加入10％氢氧化钠调节pH至9，沉淀过滤，加入无水乙醇9000ml回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次，减压过滤，冷冻干燥，得阿洛西林钠纯品353g，纯度
99.8％，收率为70.6％。母液减压回收溶剂后得浓缩物作为下次柱层析的原料，阿洛西林酸含量小于90％的流出液减压回收洗脱剂后得浓缩物也作为下次柱层析的原料，回收的洗脱剂经薄层层析校正后下次重复使用，洗脱后的氧化铝柱泵入60L二氯甲烷再生，然后再泵入90L正己烷平衡，平衡后的氧化铝柱下次可直接使用。
[0046] 实施例4：
[0047] 500g阿洛西林钠粗品搅拌溶解于2L纯化水中，加入硝酸和磷酸调节pH至4，用7L1，2-二氯乙烷萃取，萃取液流过氧化钙和硫酸钙柱脱水，然后减压浓缩至干。将活度为II级的400目氧化铝50kg用正己烷混悬后，驱除气泡，均匀加入到有效柱长350cm，内径
50cm的玻璃层析柱中，上述浓缩至干的阿洛西林钠粗品加入600ml洗脱剂(正辛烷与三氯乙烷质量比为1∶7)溶解，滤除不溶物后用柱塞式溶剂泵上于柱头，然后泵入洗脱剂(正辛烷与三氯乙烷质量比为1∶7)洗脱，柱压为3.0MPa，分段收集流分，TLC和HPLC检测，合并阿洛西林酸含量大于等于80％的流出液，减压回收洗脱剂后得浓缩物419g，加入无水乙醇500ml溶解，加入15％氢氧化钠调节pH至11，沉淀过滤，加入无水乙醇9000ml回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次，减压过滤，冷冻干燥，得阿洛西林钠纯品401g，纯度
99.5％，收率为80.2％。母液减压回收溶剂后得浓缩物作为下次柱层析的原料，阿洛西林酸含量小于80％的流出液减压回收洗脱剂后得浓缩物也作为下次柱层析的原料，回收的洗脱剂经薄层层析校正后下次重复使用，洗脱后的氧化铝柱泵入400L二氯甲烷再生，然后再泵入600L正己烷平衡，平衡后的氧化铝柱下次可直接使用。
[0048] 实施例5：
[0049] 500g阿洛西林钠粗品搅拌溶解于2L纯化水中，加入盐酸调节pH至3，用7L乙醚萃取，萃取液流过无水硫酸钠柱脱水，然后减压浓缩至干。将活度为II级的300目氧化铝25kg用正己烷混悬后，驱除气泡，均匀加入到有效柱长300cm，内径40cm的玻璃层析柱中，上述浓缩至干的阿洛西林钠粗品加入600ml洗脱剂(正辛烷与三氯乙烷质量比为1∶5)溶解，滤除不溶物后用柱塞式溶剂泵上于柱头，然后泵入洗脱剂(正辛烷与三氯乙烷质量比为1∶5)洗脱，柱压为4.0MPa，分段收集流分，TLC和HPLC检测，合并阿洛西林酸含量大于等于80％的流出液，减压回收洗脱剂后得浓缩物421g，加入无水乙醇500ml溶解，加入8％氢氧化钠调节pH至10，沉淀过滤，加入无水乙醇9000ml回流溶解，冷却析晶，结晶物再用乙醇重结晶1次，减压过滤，冷冻干燥，得阿洛西林钠纯品405g，纯度99.5％，收率为81.0％。
母液减压回收溶剂后得浓缩物作为下次柱层析的原料，阿洛西林酸含量小于80％的流出液
