杂环化合物、制备方法及其用途

摘要

本发明的化合物是具有特殊杂环骨架、特别是具有使有机基团(例如，碳环、杂环)通过亚烷基在3-位键合、并使碳环在5-位键合的吡唑并萘啶或吡唑并喹啉骨架的新型化合物，并且该新型化合物具有磷酸二酯酶IV抑制活性。在吡唑并萘啶骨架的3-位键合的环(碳环或杂环)和在5-位键合的碳环的至少1个可具有卤代烷基和/或卤代烷氧基作为取代基。本发明的化合物或其盐可用作磷酸二酯酶IV抑制剂等。根据本发明可以提供具有高的磷酸二酯酶IV抑制作用的新型化合物。

权利要求

1.由下式(1)表示的化合物或其盐：

式中，环A表示由下式表示的环：

环B表示苯环；

6

-R-表示直接键；

r是1；

s是0；

环C是由下式(1c-3)表示的环：

4

式中，R 表示氢原子；

环D表示在2-位具有氧代基的含氮原子的不饱和6元环；

1

R 表示由下式表示的基团：

式中，环E表示苯环；

1a 1a

R 是氢原子或C1-2烷基，且各个R 可以相同或不同；

7

R 是选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤原子、硝基、直链或支链氟代C1-6烷基、和直链或支链氟代C1-6烷氧基的取代基；

m表示整数1～3；

t表示0或1；

2

R 表示甲基；

3

R 表示选自直链或支链氟代C1-6烷基、和直链或支链氟代C1-6烷氧基的取代基；

p和q相同或不同，各自表示0或1；

1

当基团R 是具有苯环作为环E的直链C1-3烷基时，环B和环E的至少1个具有至少1个选自直链或支链氟代C1-6烷基、和直链或支链氟

3 7

代C1-6烷氧基的基团作为取代基R 和/或R。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中，环B和环E的至少1个具有至少1个选自直链或

3 7

支链氟代C1-6烷基、和直链或支链氟代C1-6烷氧基的基团作为取代基R 和/或R。

3.权利要求1的化合物或其盐，其中，

数p是0。

4.权利要求1的化合物或其盐，是选自以下的化合物和它们的盐：

3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，

3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，

3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，

3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，

3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，

8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，

8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(C1-4烷氧基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，

8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(C1-4烷氧基-苯基--C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮。

5.权利要求1的化合物或其盐，是选自以下的化合物和它们的盐：

3-苄基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-苄基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(1-苯基乙基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(1-苯基丙基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(1-苯 基乙 基)-5-(3-三 氟 甲氧 基 苯基 )-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4-三氟甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4-三氟甲基-苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，

8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4- 三 氟 甲 氧 基 苄 基)-5-苯 基-1H-吡 唑 并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-、3-或4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，

8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-甲 基苄 基)-5-(3-三 氟 甲氧 基 苯 基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-硝 基苄 基)-5-(3-三 氟 甲氧 基 苯 基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-甲 氧基 苄 基)-5-(3-三 氟甲 基 苯 基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(4-氟苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(4-氟苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮。

6.权利要求1的化合物或其盐的制备方法，包括使下式(3)表示的化合物与下式(4a)表示的化合物、其水合物或其盐反应的步骤，

1 2 3

式中，环A、环B、环D、R、R、R、p和q与上述定义相同，

6a 4

式中，-R -表示直接键，R 和r与上述定义相同。

7.药物组合物，含有权利要求1-5任一项的化合物或其盐。

8.权利要求1-5任一项的化合物或其盐在制备磷酸二酯酶IV抑制剂中的应用。

9.权利要求1-5任一项的化合物或其盐在制备用于预防或治疗磷酸二酯酶IV直接或间接参与的疾病的预防和/或治疗剂中的应用。

10.权利要求1-5任一项的化合物或其盐在制备用于呼吸道疾病的预防和/或治疗剂中的应用。

11.权利要求10的应用，其中，呼吸道疾病是选自包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘的支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺炎性疾病、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病COPD、和急性呼吸窘迫综合征ARDS中的疾病。

12.权利要求1-5任一项的化合物或其盐在制备镇喘剂中的应用。

说明书

杂环化合物、制备方法及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种具有磷酸二酯酶IV抑制活性的新的杂环化合物或其盐，其制备方法及其用途(例如，药物组合物)。在下文中，术语“磷酸二酯酶”有时会缩写为PDE。 背景技术

[0002] 磷酸二酯酶(PDE)是一种水解细胞内环化AMP(cAMP)和环化GMP(cGMP)的酶。对于PDE，根据其特征上的差异已经知道有11种同功酶(类型I～XI)。已知在这些磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)IV在气道平滑肌细胞和炎症细胞(例如，嗜中性粒细胞、嗜酸细胞、和淋巴细胞)中大量存在，且磷酸二酯酶(PDE)IV是一种选择性分解cAMP的酶。 [0003] 气道平滑肌细胞中cAMP的增加确保气道平滑肌细胞的松弛。另一方面，炎症细胞中cAMP的增加确保抑制细胞毒性蛋白从嗜酸细胞中释放和炎症细胞的激活。因此，如果通过选择性抑制该同功酶的抑制剂来抑制在气道平滑肌细胞和炎症细胞中大量存在的PDE IV，则这些细胞中cAMP增加，从而可以预期通过气道平滑肌松弛的支气管扩张作用和通过抑制炎症细胞激活的抗炎作用的表达。例如，如在BarnettE的综述中发现的(参见非专利文献1)，预期这种PDE IV抑制剂能作为良好的镇喘剂或用于慢性阻塞性肺疾病(有时缩写为COPD)的良好的治疗剂。

[0004] 作为PDE IV抑制剂，茶碱是黄嘌呤衍生物，咯利普兰(rolipram)是儿茶酚衍生物，以及其他已知的抑制剂。由于其同功酶的非选择性，茶碱抑制各个组织中的PDE，不仅引起目标的支气管扩张作用还引起对心脏、中枢神经系统或其他部位不必要的作用。虽然咯利普兰具有 PDE IV选择性，但是通过咯利普兰的吸收特征，其易于被转移到中枢神经系统且具有引起中枢副作用(例如催吐作用)的缺点。此外，在过去十多年里大量的制药公司集中注意力在用于哮喘治疗或处理的PDE IV的抑制，且已在一些文献中综述了PDE IV同功酶的生物学研究和PDE IV抑制剂的结构与活性的关系。在研究过程中，已指出选择性PDE IV抑制剂(例如，咯利普兰，一种典型的活性物质)的临床功用通常被恶心和呕吐削弱，这限制了该抑制剂的临床用途(参见非专利文献2)。此外，近年来，已经了解到PDE IV抑制剂抑制药物代谢酶(如CYP2D6或CYP3A4)并表现出各种副作用。因此，期望研发对药物代谢酶没有影响的PDE IV抑制剂。

[0005] 根据这种情况，以研发这样一种药剂(该药剂在除了支气管平滑肌和炎症细胞外的组织和器官中不希望的副作用最小且具有良好的治疗哮喘作用和对COPD的预防和/或治疗作用)为课题，已经尝试研发各种PDE IV抑制剂。

[0006] 例如，在以具有较高的PDE IV选择性的抑制剂为目标下，已经提议了萘衍生物(例如，参见专利文献1)，儿茶酚二醚衍生物(例如，参见专利文献2)，2，3-二取代吡啶衍生物(例如，参见专利文献3)等衍生物。此外，为了研发一种不仅作为镇喘剂而且作为针对更广范围疾病的预防和/或治疗的药剂，已经提议了一种具有萘啶骨架并表现出PDE IV抑制作用的化合物(例如，参见专利文献4，专利文献5，专利文献6，专利文献7，专利文献8，专利文献9，和专利文献10)。

[0007] 另一方面，作为具有稠环的化合物(其中，萘啶和杂环稠合在一起)，公开了具有抗炎作用、免疫调节作用、止痛作用和退烧作用的化合物(例如，参见专利文献11和专利文献12)、和具有抗炎作用、免疫调节作用、支气管扩张作用和生发作用的化合物(例如，参见专利文献13和专利文献14)。但是，这些文献中没有1个公开了PDE IV抑制作用。 [0008] 国际公开第04/041819号小册子(专利文献15)公开了，具有苯基-烷基基团和苯基的吡唑并萘啶衍生物(其可在吡唑并萘啶的3- 位上具有取代基，在苯基的5-位具有取代基)作为具有高PDE IV抑制活性的化合物。在该文献中记载的化合物具有高的PDE IV抑制活性和高安全性，然而需要更有效的活性化合物。

[0009] 此外，日本特开2006-45118A(专利文献16)公开了吡唑并喹诺酮衍生物(在组成其喹诺酮环的氮原子上具有C1-6脂族烃基)。然而，专利文献16没有提到在该氮原子上具有环烃基的化合物。

[0010] [专利文献1]日本特表平10-226647号公报

[0011] [专利文献2]日本特表2001-527508号公报

[0012] [专利文献3]日本特开2001-354655号公报

[0013] [专利文献4]日本特开平7-10875号公报

[0014] [专利文献5]国际公开第96/06843号小册子

[0015] [专利文献6]日本特开平11-106385号公报

[0016] [专利文献7]日本特开2002-138089号公报

[0017] [专利文献8]国际公开第99/02527号小册子

[0018] [专利文献9]国际公开第99/38867号小册子

[0019] [专利文献10]国际公开第01/42244号小册子

[0020] [专利文献11]日本特开平5-132484号公报

[0021] [专利文献12]日本特开平6-100561号公报

[0022] [专利文献13]日本特开平5-194515号公报

[0023] [专利文献14]日本专利第3016905公报

[0024] [专利文献15]国际公开第04/041819号小册子

[0025] [专利文献16]日本特开2006-45118号公报(权利要求1)

[0026] [非专利文献1]“PROGRESS IN DRUG RESEARCH”，美国，53，1999，p193-229 [0027] [非专利文献2]“JOURNAL OFmEDICINAL CHEMISTRY”，美国，41，1998，p2268-2277 [0028] 发明内容

[0029] 发明要解决的课题

[0030] 因此本发明的1个目的是提供一种具有高磷酸二酯酶IV抑制活性的新型杂环化合物或其盐，及其制备方法及其用途。

[0031] 本发明的另1个目的是提供一种新型杂环化合物或其盐，其制备方法及其用途，该新型杂环化合物有效作用于支气管平滑肌和炎症细胞并具有非常高的磷酸二酯酶IV抑制活性。

[0032] 本发明的再1个目的是提供一种新型杂环化合物或其盐，其制备方法及其用途，该新型杂环化合物具有高安全性并是一种有效的镇喘剂和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的预防和/或治疗剂。

[0033] 解决课题的方法

[0034] 本发明的发明人进行了深入研究以实现上述目的并最终发现一种特殊的杂环化合物，其表现出较高的磷酸二酯酶IV抑制作用，特别的是，在吡唑并萘啶衍生物中引入1个特殊的取代基时，例如，在吡唑并萘啶衍生物的3-位上键合的芳基烷基的芳基和5-位上键合的芳基中的至少1个芳基上引入卤代烷基或卤代烷氧基时，显著增加了磷酸二酯酶IV抑制活性。本发明基于上述发现来实现。

[0035] 即，本发明的杂环化合物由下式(1)表示：

[0036] [式1]

[0037]

[0038] 其中，环A表示含有氮原子作为杂原子的杂环或碳环；

[0039] 环B表示碳环；

[0040] -R6-表示直接键(或单键)、可具有取代基的脂族二价基团(例如，亚烷基、亚烯基、和亚炔基)、可具有取代基的脂环族二价基团、可具有取代基的芳族二价基团、或由下式(r6-1)或(r6-2)表示的三价基团：

[0041] [式2]

[0042]

[0043] 其中，R6c表示氢原子、烷基、烯基、炔基、或芳基；

[0044] 环C是芳香或非芳香环并表示由下式(1c-1)或(1c-2)表示的杂环：

[0045] [式3]

[0046]

[0047] 其中，R4和R5相同或不同，且各自表示氢原子，烷基，芳基，芳烷基，或酰基； [0048] -R6a-和-R6b-各自对应于上述-R6-，

[0049] -R6a-表示直接键(或单键)、可具有取代基的脂族二价基团、可具有取代基的脂环族二价基团、可具有取代基的芳族二价基团、或由式(r6-1)表示的三价基团，

[0050] -R6b-表示直接键(或单键)、可具有取代基的脂族二价基团、可具有取代基的脂环族二价基团、可具有取代基的芳族二价基团、或由式(r6-2)表示的三价基团；

[0051] r表示0或1，相应于-R6-和-R6a-的种类；s表示0或1，相应于-R6-和-R6b-的种类；

[0052] 当-R6-和-R6a-是直接键或二价基团时，r是1，或

[0053] 当-R6-和-R6a-是三价基团(r6-1)时，r是0；和

[0054] 当-R6-和-R6b-是直接键或二价基团时，s是1，或

[0055] 当-R6-和-R6b-是三价基团(r6-2)时，s是0；

[0056] 环D表示在2-位具有氧代基的含氮原子的不饱和六元环，

[0057] R1表示烷基或具有取代基的烷基，且烷基的取代基表示羟基、卤原子、硝基、氨基、N-取代氨基、可具有取代基的烷氧基、或由下式(1e)表示的基团：

[0058] [式4]

[0059]

[0060] 其中，环E表示杂环或碳环，所述杂环含有至少1个选自氮原子、氧原子、和硫原子的杂原子；7

[0061] R 表示选自下述的取代基：卤原子、羟基、氰基、硝基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、羧基、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的酰氧基、羧基烷基、可具有取代基的烷氧羰基烷基、氨基、N-取代氨基、脲基、磺酸基、亚磺7
酸基、可具有取代基的烷基磺酰基、和氨磺酰基，且多个R 的种类(根据t的值)可以相同或不同；t表示整数0～5；
2

[0062] R 表示卤原子、可具有取代基的烷基、羟基、可具有取代基的烷氧基或烷硫基，且2
多个R 的种类(根据p的值)可以相同或不同；
3

[0063] R 表示选自下述的取代基：卤原子、羟基、氰基、硝基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、羧基、可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的酰基，可具有取代基的酰氧基、羧基烷基、可具有取代基的烷氧羰基烷基、氨基、N-取代氨基、脲基、磺酸基、亚磺3
酸基、可具有取代基的烷基磺酰基、和氨磺酰基，且多个R 的种类(根据q的值)可以相同或不同；

[0064] p和q相同或不同，且各自表示0～5的整数；1

[0065] 当基团R 是具有苯环、噻吩环、或吡啶环作为环E的直链C1-3烷基，环B为苯环，p6
为0，-R-是直接键(或单键)，由环A和环D构成的稠环为由下式表示的稠环时，

[0066] [式5]

[0067]

[0068] 环B和环E的至少1个具有至少1个选自含卤烷基和含卤烷氧基的成员作为取代3 7
基R 和/或R ；
1

[0069] 当基团R 是无取代基的烷基时，环B具有至少1个选自含卤烷基 和含卤烷氧基3
的成员作为取代基R ；和

[0070] R4、R5、-R6、r、s、和t与上述定义相同。

[0071] 在上述的式(1)中，基团R1可以是烷基(例如，C1-6烷基)、硝基烷基、氨基烷基、N-取代氨基烷基、含卤烷基(例如，含卤C1-6烷基)、烷氧烷基(例如，C1-6烷氧-C1-6烷基)、具有含卤烷氧基的烷基(例如，含卤C1-6烷氧基-C1-6烷基)、或具有式(1e)表示的基团的7
烷基(例如，C1-6烷基)。予以说明，在上述的式(1e)中，环E可以是环烷环或芳环，基团R可以是选自卤原子、烷基(例如，C1-6烷基)、含卤烷基(例如，含卤C1-6烷基)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基)、和含卤烷氧基(例如，含卤C1-6烷氧基)的取代基，且t可以是整数0～
4(优选整数0～3)。

[0072] 环B和环E的至少1个可具有至少1个选自氟代烷基(例如，直链或支链氟代C1-63
烷基)和氟代烷氧基(例如，直链或支链氟代C1-6 烷氧基)的成员作为取代基R 和/或
7
R。

[0073] 上述的式(1)化合物也包括下述的化合物，其中，

[0074] 环A是具有氮原子作为杂原子的芳香6元杂环或C6-10芳环；

[0075] 环B是C6-10芳环；

[0076] 基团R1是由下式表示的基团：

[0077] [式6]

[0078]1a 1a

[0079] 其中，R 是氢原子或C1-3烷基，且多个R 的种类(根据m的值)可以相同或不同，7
m表示整数1～10，环E是C6-10芳环，R 是选自卤原子、直链或支链C1-6烷基、直链或支链氟代C1-6烷基、直链或支链C1-6 烷氧基、和直链或支链氟代C1-6烷氧基的取代基，数t与上述定义相同。
3

[0080] 基团R 是选自卤原子，直链或支链C1-6烷基，直链或支链氟代C1-6 烷基，直链或支链C1-6烷氧基，和直链或支链氟代C1-6烷氧基的取代基；4 5

[0081] 基团R 和R 相同或不同，且各自表示氢原子、直链或支链C1-6烷 基；6

[0082] -R-表示直接键(或单键)、可具有取代基的直链或支链C1-6亚烷基、可具有取代基的直链或支链C2-6亚烯基、可具有取代基的C6-10亚芳基、或由式(r6-1)或(r6-2)表示的6c
三价基团，在这些三价基团(r6-1)和(r6-2)中，基团R 表示氢原子、C1-6烷基、或C6-10芳基；和

[0083] 数p表示整数0～4。

[0084] 此外，在上述的式(1)中，

[0085] 环A可以是吡啶环或苯环；

[0086] 环B可以苯环；1

[0087] 基团R 可以是具有式(1e)表示基团的直链或支链C1-4烷基，在式(1e)中，环E可7
以是苯环，基团R 可以是选自卤原子，C1-4烷基，氟代C1-4烷基，C1-4烷氧基，和氟代C1-4烷氧基的取代基；
3

[0088] 基团R 可以是选自卤原子、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、和氟代C1-4烷氧基的取代基；

[0089] 基团R4和R5可以相同或不同，且各自表示氢原子或C1-4烷基；

[0090] -R6-可以表示直接键(或单键)、可具有取代基的直链或支链C1-4 亚烷基、可具有取代基的直链或支链C2-4亚烯基、可具有取代基的亚苯基、或由式(r6-1)或(r6-2)表示的6c
三价基团，且在这些三价基团(r6-1)和(r6-2)中，基团R 可以表示氢原子、C1-4烷基、或苯基；

[0091] 数p可以是0；

[0092] 环B和环E的至少1个可具有至少1个选自氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基的成3 7
员作为取代基R 和/或R。

[0093] 在上述的式(1)中，环C可以是由下式(1c-3)～(1c-7)表示的5～7元杂环： [0094] [式7]

[0095]6d 6e

[0096] 其中，R 和R 相同或不同，且各自表示氢原子、卤原子、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、酰基、氨基、或N-取代氨基，6d 6e

[0097] 基团R 和R 可以彼此键合以形成芳香或非芳香环，

[0098] 该芳香或非芳香环可具有至少1个选自下述的取代基：卤原子、羟基、氰基、硝基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、羧基、可具有取代基的烷氧羰基，可具有取代基的酰基、可具有取代基的酰氧基、羧基烷基、可具有取代基的烷氧羰基烷基、氨基、N-取代氨基、脲基、磺酸基、亚磺酸基、可具有取代基的烷基磺酰基、氨磺酰基；1 4 5 6c

[0099] 基团R、R、R 和R 与上述定义相同。

[0100] 此外，在上述的式(1)中，环A可以是由下式代表的任1个环：

[0101] [式8]

[0102]

[0103] 由上述的式(1)表示的代表化合物包括，例如3-(C1-4烷氧基-C1-3 烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C1-4 烷氧基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C1-4烷氧基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基- 苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(氟代C1-10烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(氟代C1-10烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(氟代C1-10烷基)-5-(氟代C1-4 烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-(苯基-C1-6烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，6]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-C1-3 烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]-萘啶-4(5H)-酮，3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4 烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，
3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4 烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3 烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4 烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，
3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C1-4烷氧基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(C1-4烷氧基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，
3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，5-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基C1-3 烷基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(其可以在5-位苯基上具有氟代C1-4烷基或氟代C1-4烷氧基)，3-(噻吩基C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，和3-(噻吩C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮。 [0104] 本发明还包括由上述的式(1)表示的化合物的盐(生理学上或药 学上可接受的盐)。

[0105] 化合物(1)或其盐可以通过如下方式制备，例如，使下式(3)表示的化合物与下式(4)表示的化合物、其水合物或它们的盐反应：

[0106] [式9]

[0107]

[0108]

[0109] 其中，环A、环B、环D、R1、R2、R3、R4、R5、-R6-、p、q、r和s与上述定义相同。 [0110] 并且由式(4)表示的化合物为由下式(4a)或(4b)表示的化合物：

[0111] [式10]

[0112]

[0113] 其中，R4、R6、-R6a-、-R6b-、r和s与上述定义相同。

[0114] 本发明还包括含有化合物(1)或其盐的药学(或医学)组合物和含有化合物(1)或其盐的磷酸二酯酶IV抑制剂。此外，本发明还包括含有化合物(1)或其盐的用于预防和/或治疗磷酸二酯酶IV直接或间接参与的疾病的药剂(或制剂)(即，预防和/或治疗剂)，以及含有化合物(1)或其盐的用于预防和/或治疗呼吸道疾病的药剂(或制剂)(即，预防和/或治疗剂)。呼吸道疾病可以是一种支气管哮喘，包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺炎性疾病、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等。本发明的化合物(1)或其盐是镇喘剂的有效成分。予以说明，本发明还包括通过使用合物(1)或其盐治 疗(或治愈)上述各种疾病的方法。

[0115] 发明效果

[0116] 本发明的杂环化合物或其盐具有较高的磷酸二酯酶IV抑制活性。特别的是，该化合物或其盐有效作用于支气管平滑肌和炎症细胞并具有非常高的磷酸二酯酶IV抑制活性。此外，该化合物或其盐几乎没有副作用并具有高安全性。因此，该化合物或其盐可用作镇喘剂和COPD的预防和/或治疗剂。

具体实施方式

[0117] [杂环化合物或其盐]

[0118] 上述式(1)表示的杂环化合物中，环A是含有氮原子作为杂原子的杂环或碳环。在实际情况中环A通常为芳香环。此外，杂环不限于具有1个氮原子的杂环并且可以是具有多个氮原子的杂环。另外，杂环可以是4～10元环，在实际情况中通常为6元环。 [0119] 所述杂环可举出含有氮原子的6元环，如吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环等。这些杂环可以是与苯环稠合的杂环。杂环通常是芳香6元杂环，如吡啶环。

[0120] 碳环可举出芳香碳环，例如，芳环如苯环或萘环(例如，C6-14芳环)。碳环在实际情况中通常是C6-10芳环，特别是苯环。

[0121] 对于环A，例如，优选由下式表示的环。

[0122] [式11]

[0123]

[0124] 环A的取代基R2可举出卤原子(例如，氟、氯、溴或碘原子)、可具有取代基的烷基、羟基、可具有取代基的烷氧基、或烷硫基(例如，直链或支链C1-6烷硫基，如甲硫基或乙硫基)等。

[0125] R2表示的烷基包括直链或支链C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、或异己基等。烷基可以是C1-6烷基(优选C1-4烷基，且更优选C1-3烷基)。这些烷基可具有取代基。烷基的取代基可举出卤原子(例如，氯、溴、或氟原子等)，烷氧基(直链或支链C1-4烷氧基，如甲氧基)等。优选的取代基包括卤原子(特别是氯原子和/或氟原子)。

[0126] R2表示的烷氧基可举出例如直链或支链C1-10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基或辛氧基。优选的烷氧基包括C1-6烷氧基(例如，C1-4烷氧基)，更优选C1-3烷氧基(例如，C1-2烷氧基)。烷氧基可具有取代基。烷氧基的取代基可举出卤原子(例如，氯，溴，或氟原子等)，烷氧基(直链或支链C1-4烷氧基，如甲氧基)等。优选的取代基包括卤原子(特别是氯原子和/或氟原子)。

[0127] 在这些取代基R2中，特别优选的取代基包括烷基(例如，直链或支链C1-6烷基)、含卤烷基(例如，含卤素的直链或支链C1-6烷基)、羟基、烷氧基(例如，直链或支链C1-6烷氧基)、含卤烷氧基(例如，含卤素的直链或支链C1-6烷氧基)等。

[0128] 取代基R2的个数p是整数0～5，优选整数0～4(例如，整数0～3)，更优选整数2
0～2，且特别是0或1。没有取代基R 的环A(即，p＝0)也是优选的。予以说明，当数p
2
不小于2时，取代基R 的种类可以不同或相同。

[0129] 环B表示的碳环可以是环烷环(例如，C3-10环烷环，如环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、或环辛烷环)或芳环(例如，C6-14 芳环，如苯环或萘环)。碳环在实际情况中通常是芳香碳环(例如，芳环)，例如C6-10芳环，特别是苯环。

[0130] 环B的取代基R3可举出卤原子(在上述R2项中列举的卤原子)、羟基、氰基、硝基、2
可具有取代基的烷基(例如，在上述R 项中列举的可具有取代基的烷基)、可具有取代基的
2
烷氧基(例如，上述R 项中列举的可具有取代基的烷氧基)、羧基、可具有取代基的烷氧羰
2
基(例如，上述R 项中列举的可具有取代基的烷氧羰基，例如，直链或 支链C1-10烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基，或己氧羰基)、可具
2
有取代基的酰基(例如，上述R 项中列举的可具有取代基的酰基，例如，直链或支链C1-10酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基，或戊酰基)、酰氧基(例如，对应于上述酰基的C1-10酰氧基，如乙酰氧基)、羧基烷基(例如，对应于上述烷基的羧基烷基)、可具有取
2
代基的烷氧羰基烷基(例如，上述R 项中列举的可具有取代基的烷氧羰基烷基，例如，对应于上述烷基的具有如甲氧羰基或乙氧羰基等的C1-6烷氧基-羰基的烷基)、氨基、N-取代氨基(例如，直链或支C1-6烷基氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；C1-6酰氨基，如乙酰氨基；和直链或支链C1-6烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基或乙基磺酰氨基)，脲基、磺酸基(-SO3H)、亚
2
磺酸基(-SO2H)、可具有取代基的烷基磺酰基(上述R 项中列举的可具有取代基的烷基磺酰基，例如，直链或支链C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、氨磺酰基等。予以说
3 2
明，取代基R 的个数q可以选自与取代基R 的个数p相同的范围。

[0131] 在这些取代基中，优选的取代基包括卤原子、烷基(例如，直链或支链C1-6烷基)，含卤烷基(例如，直链或支链氟代C1-6烷基)、烷氧基(例如，直链或支链C1-6烷氧基)、含卤3
烷氧基(例如，直链或支链氟代C1-6烷氧基)等。此外，没有取代基R 的环B(即，q＝0)
3
也是优选的。予以说明，当数q不小于2时，取代基R 的种类可以不同或相同。

[0132] 在杂环C中，连接两个氮原子的-R6-是直接键(或单键)，二价基团(例如，可具有取代基的脂族二价基团，可具有取代基的脂环族二价基团，和可具有取代基的芳族二价基团)，或由下式(r6-1)或(r6-2)表示的三价基团。

[0133] [式12]

[0134]

[0135] 在式中，R6c表示氢原子或取代基。

[0136] 予以说明，在-R6-中，直接键表示杂环C的两个氮原子直接连接的状态。 [0137] 在-R6-中，脂族二价基团可举出二价饱和或不饱和脂族烃基，如亚烃基(包括亚烷基)，亚烯基，或亚炔基等。亚烃基可举出直链或支链C1-6亚烃基(或C1-6亚烷基)，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，1-亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，或六亚甲基，优选C1-4亚烃基(例如，C1-3亚烃基)等。亚烯基可举出直链或支链C2-6亚烯基，如亚乙烯基或亚丙烯基，优选C2-4亚烯基(例如，C2-3亚烯基)等。亚炔基可举出C2-6亚炔基，如亚乙炔基，优选C2-4亚炔基等。

[0138] 脂环族二价基团可举出亚环烷基(例如，C6-10环亚烃基)如亚环己烷基，亚环烯基(例如，C6-10亚环烯基)如亚环己烯基，对应于二烷基环烷基的二价基团(例如，对应于二C1-4烷基C6-10环烷基的二价基团)如环己烷二亚甲基或1，1-二甲基-3-甲基环己-5-基-3-亚甲基等。

[0139] 芳族二价基团可举出亚芳基(例如，C6-10亚芳基)如亚苯基(例如，o-，m-，或p-亚苯基)或亚萘基，芳基二亚烷基(例如，C6-10芳基二C1-4亚烷基)如亚二甲苯基等。 [0140] 这些二价基团的取代基，可举出卤原子(例如，上述R2项中列举的卤原子)、烷基2
(例如，上述R 项中列举的烷基)、芳基(例如，C6-10芳基，如苯基)、芳烷基(例如，C6-10芳
2 3
基-C1-4烷基，如苄基)、烷氧基(例如，上述R 项中列举的烷氧基)、酰基(例如，上述R 项
3
中列举的酰基)、氨基、或N-取代氨基(例如，上述R 项中列举的N-取代氨基)等。二价基团可具有1个或多个这些取代基。当二价基团具有多个取代基时，取代基种类可以相同或不同。

[0141] 在-R6-中，由式(r6-1)或(r6-2)表示的三价基团的取代基R6a 可举出烷基(例2
如，上述R 项中列举的烷基)，芳基(例如，C6-10芳基，如苯基)等。

[0142] 在式(1)中，由环C表示的杂环可以是芳香杂环或非芳香杂环， 且在实际情况中通常由下式(1c-1)或(1c-2)表示。

[0143] [式13]

[0144]1 4 5 6a 6b

[0145] 在式中，R、R、R、-R -、-R -、r和s与上述定义相同。4 6 6a 5

[0146] 予以说明，R 的个数r表示0或1，相应于-R-和-R -的种类，R 的个数s表示0或6 6b 6 6a
1，相应于-R-和-R -的种类。即，当式(1)的杂环C由式(1c-1)表示、且(i)-R-(和-R -)
4
是直接键(或单键)或二价基团时，R 的个数r是1；当式(1)的杂环C由式(1c-1)表示、
6 6a 4
且(ii)-R-(和-R -)是三价基团(r6-1)时，R 的个数r是0。此外，当式(1)的杂环C由
6 6b 5
式(1c-2)表示、且(i)-R-(和-R -)为直接键(或单键)或二价基团时，R 的个数s是1；
6 6b 5
当式(1)的杂环C由式(1c-2)表示、且-R-(和-R -)是三价基团(r 6-2)时，R 的个数s是0。

[0147] 在式(1)中，杂环C含有两个氮原子和基团-R6。根据基团-R6-的种类，杂环C通常是5～10元环(例如，5～8元环)，优选5～7元环，更优选5或6元环.代表性的环C可举出5元环，如吡唑环，6元环，如嘧啶环，7元环如二氮杂 环等。

[0148] 优选的杂环C包括5～7元杂环，例如，由下式(1c-3)～(1c-7)表示的杂环。 [0149] [式14]

[0150]1 4 5 6c 6d 6e

[0151] 在式中，R、R、R、R 、R ，和R 与上述定义相同。4 5

[0152] 在构成杂环C的氮原子上的取代基R 和R 中，作为烷基可举出直链或支链C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、或辛基等。烷基通常是C1-6烷基(例如，C1-4烷基)、优选C1-3烷基(例如，C1-2烷基)。芳基可举出C6-10芳基，如苯基或萘基。芳烷基可举出C6-10芳基-C1-4烷基，如苄基或苯乙基
4 5
等。在取代基R 和R 中，作为酰基可举出直链或支链C1-10酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基，戊酰基、新戊酰基、或月桂酰基等。酰基通常是C1-6酰基、优选C1-4酰基(特别是C1-3酰基)。
4 5

[0153] 在取代基R 和R 的每1个中，优选的取代基为氢原子或烷基。6c

[0154] 在式(r6-1)、(r6-2)、和(1c-5)中，R 表示的取代基可举出烷基(例如，C1-6烷基，如甲基)，烯基(例如，C2-6烯基，如乙烯基)，炔基(例如，C2-6炔基，如乙炔基)，芳基(例如，可具有烷基的C6-10芳基，如苯基或甲苯基)等。6d 6e 3

[0155] 在式(1c-6)和(1c-7)中，R 和R 表示的取代基可举出类似于环B的取代基R6d 6e 3
的取代基。优选的取代基R 和R 可举出类似于上述优选的取代基R 的取代基。
6d 6e 6

[0156] 基团R 和R 可以彼此键合以形成芳香或非芳香环。所述芳香环对应于上述-R-，6
可举出芳环(例如，C6-10芳环)如苯环或萘环等。此 外，非芳香环对应于上述-R-，可举出环烷环(例如，C6-8环烷环)如环己烷，环烯烃环(例如，C6-8环烯烃环)如环己烯环等。其
6d 6e
中，特别优选芳环如苯环，由基团R 和R 彼此键合在一起形成的环可具有取代基。
6d 6e

[0157] 当由基团R 和R 彼此键合在一起形成的芳香环是苯环时，式(1c-6)和(1c-7)可分别由下式(1c-8)和(1c-9)表示。

[0158] [式15]

[0159]8 1 4 5

[0160] 在式中，R 表示取代基，u表示整数0～4。基团R、R 和R 与上述定义相同。6d 6e 8

[0161] 对于由基团R 和R 彼此键合在一起形成的环的取代基(包括取代基R)，可举出3
类似于环B的取代基R 的取代基。取代基的个数无特别限制，可以是约0～5，优选约0～
8
4，更优选约0～3(例如，约1或2)。式(1c-8)和(1c-9)中的取代基R 的个数u优选约
0～3、更优选约1或2。
1

[0162] 在式(1)和(1c-1)～(1c-9)中，基团R 是可具有取代基的烷基。烷基可举出直链或支链C1-20烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、或辛基。在这些烷基中，C1-10 烷基(例如，C1-6烷基)、特别是C1-4烷基是优选的。

[0163] 烷基的取代基可举出羟基、卤原子、硝基、氨基、N-取代氨基、可具有取代基(例2
如，上述R 项中列举的取代基)的烷氧基，由下式(1e)表示的基团等。

[0164] [式16]

[0165]

[0166] 在式中，环E、R7和t与上述定义相同。

[0167] 在取代烷基中，含卤烷基的卤原子可举出氟、氯、溴、或碘原子等。N-取代氨基可举出单或二C1-4烷基氨基如甲基氨基或二甲基氨基；C1-4酰氨基，如乙酰氨基等。 [0168] 烷基可具有多个相同或不同的取代基。在具有取代基的烷基中，取代基的个数不特别限制，可以是约1～6，优选约1～4，更优选约1～3。此外，在具有取代基的烷氧基中，取代基的个数不特别限制，可以是约1～6，优选约1～4，更优选约1～3。

[0169] 优选的R1包括烷基、硝基烷基、氨基烷基、N-取代氨基烷基、含卤烷基、烷氧烷基(例如，C1-6烷氧基-烷基)、具有含卤烷氧基的烷基(例如，含卤C1-6烷氧基-烷基)、具有由式(1e)表示的基团的烷基等。

[0170] 在式(1e)中，由环E表示的杂环含有至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。杂环可以是芳香或非芳香的。杂环可举出含氮杂环(例如，含氮5元环如吡咯环、咪唑环、吡唑环、四氢咪唑环、咪唑啉环，或吡唑烷环；含氮6元环如哌啶环、哌嗪环、吡啶环，吡嗪环、嘧啶环，或哒嗪环；和含氮稠合杂环如吲哚环、异喹啉环、喹啉环、或咔唑环)，含硫杂环(例如，含硫5元杂环如噻吩环)，含氧杂环(例如，含氧5元杂环，如呋喃环；含氧6元杂环基团，如吡喃环或四氢吡喃；含氧稠合杂环如异色满环或色满环)，含有不同杂原子的杂环(例如，5元或6元杂环如异噻唑环，异 唑环，呋咱环，或吗啉环)等。杂环特别优选为含氮6元环如嘧啶环，含硫5元杂环(特别是例如，含硫5元不饱和杂环，如噻吩环)，含氧6元杂环(特别是例如，含氧6元饱合杂环如四氢吡喃环)等。

[0171] 在式(1e)中，由环E表示的碳环可举出环B项中列举的碳环，优选环烷环(例如，C3-10环烷环)或芳环(例如，C6-14芳环)。在这些碳环中，通常在实际情况中采用C6-10芳环，特别是苯环。

[0172] 予以说明，环E可以是以其碳原子或杂原子(氮原子)作为与R′的烷基键合的连接位点。

[0173] 此外，环E和环B可以相同或不同。环B和环E各自通常是C6-10 芳环(例如，苯环)。

[0174] 对于环E的取代基R7，可列举出类似于环B的取代基R3的取代基。优选的取代基7 3 7
R 可举出类似于优选取代基R 的取代基。此外，没有取代基R(即，t＝0)的环E也是优
7 3
选的。予以说明，取代基R 和取代基R 可以相同或不同。例如，环B和环E各自可具有取
3
代基，如卤原子、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基作为取代基R 和/或
7 3 7 7
R，环B和环E的至少1方可以不具有取代基R 和/或R。此外，取代基R 的个数t可以
2 3
选自与取代基R 的个数相同的范围。予以说明，当数t不小于2时，取代基R 的种类可以不同或相同。

[0175] 基团R1可以是例如由下式表示的基团。

[0176] [式17]

[0177]

[0178] 在式中，R1a是氢原子或烷基，且多个R1a的种类(根据m的值)可以相同或不同，m表示整数1～10；环E是C6-10芳环，R7是选自卤原子、直链或支链C1-6烷基、直链或支链氟代C1-6烷基、直链或支链C1-6 烷氧基、和直链或支链氟代C1-6烷氧基的取代基；t与上述定义相同。

[0179] 由基团R1a表示的烷基可举出直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、或异丙基，优选C1-3烷基，更优选C1-2烷基。此外，数m优选是整数1～6，更优选整数1～4(例如，1～3)，通常是1或2(特别是1)。

[0180] 此外，在优选的实施方式中，环B和环E的至少1方具有至少1个选自含卤烷基(例如，氯代烷基和氟代烷基)和含卤烷氧基(例如，氯代烷氧基和氟代烷氧基)的取代基作为取代基R3和/或R7。特别的是，当基团R1是具有苯环、噻吩环或吡啶环作为环E的直链C1-3烷基，环B是苯环，数p是0，-R6-是直接键(或单键)，由环A和环D构成的稠合环是由下式表示的稠合环时，环B和/或环E通常具有上述含卤烷基和/或含卤烷氧基。 [0181] [式18]

[0182]

[0183] 此外，当基团R1是不具有取代基的烷基时，环B通常具有至少1个选自含卤烷基3
和含卤烷氧基的取代基作为取代基R。

[0184] 予以说明，在含卤烷基中，烷基中的至少一部分氢原子可以是被卤原子取代的。含卤烷基也可以是全卤代烷基，其中，所有的氢原子可以被相同的卤原子取代。含卤烷基的卤原子是碘原子、溴原子、氯原子、或氟原子，且通常是氯原子或氟原子。

[0185] 含卤烷基可举出例如，直链或支链卤代C1-10烷基，例如，卤代甲基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；卤代乙基，如单氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、四氯乙基、五氯乙基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基(例如，2，2，2-三氟乙基和1，2，2-三氟乙基)、四氟乙基(例如，1，2，2，2-四氟乙基)、五氟乙基、或氯氟乙基(例如，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)；卤代丙基如单氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、四氯丙基、五氯丙基、六氯丙基、全氯丙基、单氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、四氟丙基、五氟丙基、六氟丙基、或全氟丙基；对应于卤代丙基的卤代异丙基；卤代丁基如三氯丁基、三氟丁基、四氟丁基、六氟丁基、或全氟丁基；对应于卤代丁基的卤代异丁基、卤代仲丁基，或卤代叔丁基；和全氟己基。 [0186] 含卤烷氧基可举出例如，对应于上述卤代C1-10烷基的直链或支链卤代C1-10烷氧基(例如，卤代甲氧基，如三氟甲氧基，卤代乙氧基，如五氟乙氧基，和卤代丙氧基，如全氟丙氧基)。

[0187] 环B和环E的至少1个通常具有至少1个选自直链或支链卤代烷基和直链或支链3 7
卤代烷氧基的取代基作为取代基R 和/或R。优选的卤代烷基可举出例如，卤代C1-6烷基(例如，氟代C1-6烷基)，优选卤代C1-4烷基(例如，氟代C1-4烷基)，特别优选卤代C1-3烷基(例如，氟代C1-3烷基)。优选的卤代烷氧基可举出例如，卤代C1-6烷氧基(例如，氟代C1-6烷氧基)，优选卤代C1-4烷氧基(例如，氟代C1-4烷氧基)， 特别优选卤代C1-3烷氧基(例如，氟代C1-3烷氧基)。

[0188] 此外，基团R3和基团R7可以相同或不同。优选的基团R3(或数q)和基团R7(或数t)的组合如下。

[0189] (i)q：整数1～4，R3：卤代烷基，t：0，

[0190] (ii)q：整数1～4，R3：卤代烷氧基，t：0，

[0191] (iii)q：0，t：整数1～4，R7：卤代烷基，

[0192] (iv)q：0，t：整数1～4，R7：卤代烷氧基，

[0193] (v)q：整数1～4，R3：卤代烷基，t：整数1～4，R7：卤代烷基，

[0194] (vi)q：整数1～4，R3：卤代烷基，t：整数1～4，R7：卤代烷氧基，

[0195] (vii)q：整数1～4，R3：卤代烷氧基，t：整数1～4，R7：卤代烷基，

[0196] (viii)q：整数1～4，R3：卤代烷氧基，t：整数1～4，R7：卤代烷氧基 [0197] 本发明的杂环化合物(1)的代表性实例包括由下式表示的化合物(例如，吡唑并萘啶衍生物、吡唑并喹啉衍生物)。

[0198] [式19]

[0199]

[0200] 式中，环A表示苯环或吡啶环。环B、R1、R2、R3、R4、R5、p和q与上述定义相同。 [0201] 具有吡唑并萘啶骨架或吡唑并喹啉骨架，且R′为烷氧烷基、环烷基烷基、氟代烷基、苯基烷基、氟代烷基苯基烷基、或氟代烷氧基苯基烷基的化合物可举出以下化合物。予1
以说明，当基团R 是上述基团以外的原子或基团时，例如是烷基、羟烷基、除氟代烷基以外的含卤烷基、硝基烷基、氨基烷基、N-取代氨基烷基、具有取代基的烷氧烷 基、具有除上述基团以外的式(1e)表示的基团的烷基时，可列举出对应于以下化合物的化合物。 [0202] (i)R1是烷氧烷基的化合物：

[0203] (i-1)3-(C1-4 烷 氧 基 -C1-3 烷 基)-5- 苯 基 -1H-吡 唑 并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮，如3-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮， [0204] (i-2)3-(C1-4烷氧基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0205] (i-3)3-(C1-4烷氧基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等。

[0206] (ii)R1是环烷基烷基的化合物：

[0207] (ii-1)3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-苯 基-1H-吡唑并 [4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(环己基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮， [0208] (ii-2)3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0209] (ii-3)3-(C4-10环烷基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0210] (iii)R1是氟代烷基的化合物：

[0211] (iii-1)3-(氟代C1-10烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如5-苯基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0212] (iii-2)3-(氟代C1-10烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0213] (iii-3)3-(氟代C1-10烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0214] (iv)R1是苯基烷基的化合物：

[0215] (iv-1)3-(苯基-C1-6烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-7-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]- 萘啶-4(5H)-酮或5-苯基-3-(6-苯基己基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0216] (iv-2)3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0217] (iv-3)3-(苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0218] (iv-4)3-(苯基-支链 C2-4烷基)-5-苯 基-1H-吡唑并 [4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如5-苯基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮或5-苯基-3-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0219] (iv-5)3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0220] (iv-6)3-(苯基-支链C2-4烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0221] (iv-7)3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-4(5H)-酮，

[0222] (iv-8)3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，6]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-4(5H)-酮，

[0223] (iv-9)3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]-萘啶-4(5H)-酮，如3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5H)-酮，

[0224] (iv-10)3-(苯基-C1-3烷基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4 (5H)-酮，如3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮等，

[0225] (v)R1是氟代烷基苯基烷基的化合物：

[0226] (v-1)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如5-苯基-3-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，5-苯基-3-(2-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，或5-苯基-3-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0227] (v-2)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-，3-或4-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0228] (v-3)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-，3-或4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0229] (v-4)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0230] (v-5)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4 烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0231] (v-6)3-[(氟代C1-4烷基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4 烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0232] (vi)R1是氟代烷氧基苯基烷基的化合物：

[0233] (vi-1)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如5-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，5-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，或5-苯基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘
啶-4(5H)-酮，

[0234] (vi-2)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷 基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-，3-或4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0235] (vi-3)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)C1-3烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-，3-或4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，

[0236] (vi-4)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0237] (vi-5)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0238] (vi-6)3-[(氟代C1-4烷氧基-苯基)支链C2-4烷基]-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0239] (vii)R1是烷基苯基烷基的化合物：

[0240] (vii-1)3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，
3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0241] (vii-2)3-(C1-4烷基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0242] (viii)R1是硝基苯基烷基的化合物：

[0243] (viii-1)3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0244] (viii-2)3-(硝基苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，
3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0245] (ix)R1是烷氧基苯基烷基的化合物：

[0246] (ix-1)3-(C1-4烷氧基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0247] (ix-2)3-(C1-4烷氧基-苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0248] (x)R1是卤代苯基烷基的化合物：

[0249] (x-1)3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，

[0250] (x-2)3-(卤代苯基-C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等，

[0251] (xi)R1是具有含氧6元环的烷基的化合物：

[0252] 可在5-位苯基上具有取代基(例如，氟代C1-4烷基如三氟甲基，氟代C1-4烷氧基如三氟甲氧基)的5-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基C1-3 烷基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮，例如，5-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮等，

[0253] (xii)R1是具有含硫5元环的烷基的化合物：

[0254] (xii-1)3-(噻吩基C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，
8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(3-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，
8]- 萘啶-4(5H)-酮，

[0255] (xii-2)3-(噻吩基C1-3烷基)-5-(氟代C1-4烷氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮，如3-(2-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮或3-(3-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮等。

[0256] 本发明的化合物可以形成盐。这种盐也可举出在本发明中。关于所述盐，可以用途各种生理上或药学上可接受的盐。形成所述盐的酸或碱可以根据化合物(1)的种类进行选择。例如可以使用包括无机酸盐(例如，盐酸、硫酸、硝酸、和磷酸)，有机酸盐(有机羧酸，如乙酸、三氯乙酸、或三氟乙酸；羟基羧酸，如琥珀酸，柠檬酸，或酒石酸；有机磺酸，例如，烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸、芳磺酸如苯磺酸或甲苯磺酸)，无机碱(例如，氨，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化镁，和碱土金属碳酸盐)，有机碱(例如，烷基胺，烷醇胺，多元胺如亚烷基二胺)。

[0257] 予以说明，本发明的化合物(1)可以是上述的盐，也可以是水合物或溶剂合物(例如，乙醇溶剂合物)，或修饰化合物(1)的官能团而在生物体内表现出活性的药物前体。药物前体可以是通过代谢如水解、氧化、还原或酯交换等可转变为上述化合物(1)的化合物(例如，化合物(1)的酯、醚、醇、酰胺、或胺衍生物)。此外，本发明的化合物(1)可以以水合物、溶剂合物(例如，乙醇溶剂合物)、或具有各种晶体结构的物质的形式分离。 [0258] 此外，本发明还包括化合物(1)或其盐的互变异构体，具有不对称碳原子的光学活性物质(例如，(R)型，(S)型，和非对映异构体)，消旋体，或它们的混合物等。 [0259] [杂环化合物的制备方法]

[0260] 本发明的杂环化合物(1)或其盐可以通过各种方法制备，例如，可根据下面的反应流程图制备。

[0261] [式20]

[0262]

[0263] 在式中，X表示卤原子如氯原子或溴原子；环A、环B、环C、环D、R1、R2、R3、R5、R4、-R6-、p、q、r和s与上述定义相同。

[0264] 本发明的杂环化合物(1)可以通过以下的方法制备：即，根据已知的方法等合成化合物(3a)，使化合物(3a)与羧酰卤(3b)反应生成化合物(3)，再使化合物(3)与二胺化合物(4)反应(步骤1)，由此制备。

[0265] 条件是，在反应流程图中，由式(4)表示的化合物是对应于上述式(1c-1)或(1c-2)的由下式(4a)或(4b)表示的化合物。

[0266] [式21]

[0267]

[0268] 在式中，R4、R5、-R6a-、-R6b-、r和s与上述定义相同。

[0269] 予以说明，在式(4a)和(4b)中，当-R6a-和-R6b-是直接键或上 述二价基团，r和6a 6b
s各自为1。在式(4a)中，当-R -是三价基团(r6-1)时，r为0。在式(4b)中，当-R -是三价基团(r6-2)，s为0。予以说明，在下文中，有时将化合物(4a)和/或化合物(4b)通称为化合物(4)。

[0270] (步骤1)

[0271] 在步骤1中，从化合物(3)与二胺化合物(4)的反应合成本发明的杂环化合物。 [0272] 可以在存在或不存在溶剂的情况下进行化合物(3)与化合物(4)的反应。溶剂可举出各种对反应惰性的溶剂，例如，烃(例如，脂族烃如己烷，脂环族烃如环己烷，和芳香烃如甲苯)，卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、和三氯乙烷)，醇(例如，甲醇、乙醇、和异丙醇)，醚(例如，链醚如二乙基醚或二异丙醚，和环醚如二 烷或四氢呋喃)，腈(例如，乙腈、丙腈、和苄氰)，溶纤剂，羧酸(例如，乙酸和丙酸)，酯(例如，乙酸乙酯)，酮(例如，丙酮、丁酮(MEK))，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺)，亚砜(例如，二甲亚砜(DMSO))，和环丁砜。这些溶剂可以以混合溶剂的形式使用。对于溶剂，在实际情况中通常采用醇，醚，羧酸，或酰胺。

[0273] 化合物(3)和化合物(4)的比例不受特别限制。相对于1mol的化合物(3)，化合物(4)可以是约0.5～10mol(例如，约1～8mol，优选约1.2～5mol)。在上述的反应中，如果需要，可以使用碱(例如，无机碱，例如，碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠；碱金属醇盐如甲醇钠)。

[0274] 反应可以在惰性气氛下进行。反应温度可以选自约0℃～200℃。反应温度通常是大约室温(约15～25℃)～160℃，优选大约室温(约15～25℃)～120℃。

[0275] 对于上述化合物(4)，可以采用对应于式(1)的化合物，即，-R6-是直接键的肼化6 6 4 5 6
合物，-R-是二价基团的二胺化合物，-R-是三价基团的脒化合物等。根据R，R 和-R-的种类，所述化合物(4)可举 出肼化合物如肼或N-单取代肼；二胺化合物如烷基二胺，N-单取代烷基二胺，烯基二胺，N-单取代烯基二胺，亚芳基二胺，或取代的亚芳基二胺等。 [0276] 此外，上述脒化合物可以由下式表示。

[0277] [式22]

[0278]

[0279] 在式中，基团R6c与上述定义相同。

[0280] 根据基团R6c的种类，所述脒化合物可举出，脒基烷烃(例如，脒C1-6烷烃)如甲脒(HN＝CH-NH2)或乙脒，脒基烯烃(例如，脒基C2-6 烯烃)如乙烯脒，脒基炔烃(例如，脒基C2-6炔烃)如乙炔脒，芳脒(例如，C6-10芳脒)如苯脒或甲苯脒等。

[0281] 予以说明，上述化合物(4)可以以水合物或盐的形式使用(例如，无机酸盐，如盐酸盐)。

[0282] 上述化合物(3)可以通过步骤4(使化合物(3a)与酰卤化物(3b)反应)获得；或者通过步骤2(使化合物(3a)与酰卤化物(3b)反应)和步骤3(使步骤2生成的化合物(3c)与碱、氰化物、和冠醚反应)获得。

[0283] (步骤2～4)

[0284] 在步骤2中，在氢化钠存在下使化合物(3a)与酰卤化物(3b)反应，将化合物(3a)的羟基酯化而得到化合物(3c)。然后，在步骤3中，在碱、冠醚和氰化物存在下使酯化合物(3c)反应，通过构成其酯的酰基位点的转移，从而得到羟基-酰基体(化合物(3))。 [0285] 予以说明，在步骤2中，氢化钠相对于底物化合物(3a)的用量约为0.5～2当量，优选约0.7～1.3当量，通常约0.8～1.2当量。

[0286] 予以说明，化合物(3c)可以通过常规的酯化反应合成，例如，化合物(3a)和对应羧酸与缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺)的反应。

[0287] 此外，在步骤3中，由化合物(3c)生成化合物(3)，所使用的 碱可举出有机碱(胺，例如，烷基胺如三甲胺或三乙胺)，另外，碱或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和氢氧化钾)，碱或碱土金属碳酸盐(例如，碳酸钠)，和无机碱，如氨水。所用的冠醚可举出9～30元冠醚如15-冠-5-醚，12-冠-4-醚，或18-冠-6-醚等。所用的氰化物可举出，例如，碱金属氰化物，如氰化锂、氰化钾，或氰化钠，和丙酮氰醇。这些组分可以单独或组合使用。相对于1mol底物(3c)，碱的用量约为0.5～10mol，优选约0.7～5mol(例如，约1～
1.5mol)。相对于1mol底物(3c)，冠醚的用量约为0.01～10mol(例如，约0.05～5mol)，优选约0.1～1mol(例如，约0.1～0.4mol)。相对于1mol底物(3c)，氰化物的用量约为
0.5～10mol，优选约1～5mol(例如，约1.5～2.5mol)。予以说明，在步骤3中，冠醚不是必要的。可以组合使用碱(例如，有机碱)和氰化物(例如，丙酮氰醇)。但在实际中，通常使用碱(例如，有机碱)、冠醚和氰化物(例如，碱金属氰化物)这3种组分。

[0288] 予以说明，在化合物(3a)和酰卤化物(3b)的反应中，氢化钠相对于底物化合物(3a)过量使用时，化合物(3)有时可以直接通过步骤4获得。

[0289] 在步骤4中，氢化钠的用量远远大于底物化合物(3a)的用量，例如，相对于底物化合物(3a)约1.5～4当量(例如，约1.8～4当量)，优选2～3.5当量，更优选2～3当量。

[0290] 予以说明，在步骤2和4中，可以不限制于上述的氢化钠(NaH)而使用碱金属氢化物如氢化锂。所述碱金属氢化物的比例可以选自与上述相同的范围。

[0291] 步骤2-4可以在不存在溶剂的情况下进行，但在溶剂存在下进行的情况居多。对于所述溶剂，可以使用在步骤1的段落中列举的溶剂，特别是酰胺，烃(例如，芳香烃如甲苯)，腈等。此外，在每一步骤中，反应组分的至少一种可以用作反应溶剂。每个反应通常可以在惰性气体气氛下进行，如果需要可以在加热或冷却下进行。

[0292] 化合物(3)的制备方法不限制于上述步骤4或上述步骤2和3， 可以是根据这些步骤的方法或常规方法。

[0293] 予以说明，在步骤2和4中使用的底物化合物(3a)可以通过常规的方法制备，例如，在日本特开昭61-246183号公报，J.Med.Chem.，31，2108(1988)，日本特开平5-194515号公报等中记载的方法，或根据这些方法的方法。

[0294] 予以说明，在化合物(1)具有取代基(R2、R3、R4、R5、R6c、R6d、R6e、R7、R8、以及在这些1
基团和R 上再具有取代基等)的情况下，化合物可以通过使用预先把取代基引入到化合物(3)(也包括前体(3a)，(3b)，和(3c))和/或化合物(4)的化合物来制备，或通过采用常规方式(例如，氧化、还原、水解、和置换反应)把取代基引入到没有上述取代基的化合物(1)来制备。此外，在上述取代基中，如果需要的话，可以在反应中的适当阶段，用保护基团来保护反应性基团(例如，羧基、羟基、氨基、N-取代氨基、脲基、磺酸基、亚磺酸基、和氨磺酰基)，保护后，可以在适当的阶段除去或消除保护基团。

[0295] [用途]

[0296] 本发明的杂环化合物或其盐具有非常高的磷酸二酯酶IV抑制活性以及很高的安全性。因此，本发明的药物组合物(或药物制剂)包含杂环化合物(1)或其盐(例如，药学上可接受的盐)作为有效成分(或活性成分)。此外，本发明的磷酸二酯酶IV抑制剂包含杂环化合物(1)或其盐。本发明的药剂或制剂在预防和/或治疗磷酸二酯酶IV直接或间接参与的疾病(例如，呼吸道疾病)中是有用的。

[0297] 予以说明，在以往的磷酸二酯酶IV抑制剂中，表现药理学作用(如，镇喘作用)的用量和抑制药物代谢酶的用量之间的差异很小，或者以比表现药理学作用更小的用量来抑制药物代谢酶。因此，在临床用途中存在对该抑制剂使用限制的担心。相反，与以往的磷酸二酯酶IV抑制剂相比，本发明的化合物或其盐对药物代谢酶(如CYP2D6或CYP3A4)具有非常小的抑制活性。即，在本发明的化合物或其盐中，抑制药物代谢酶的用量远远高于表现药理学作用的用量。因此，从安全性的角度来看，本发明的化合物或其盐是特别有利的。 [0298] 呼吸道疾病可举出在支气管或气管区域中伴随着呼吸功能障碍或炎症的疾病。呼吸道疾病具体可举出选自支气管哮喘(包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘)、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺炎性疾病、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等支气管炎和气管炎症等的疾病。

[0299] 磷酸二酯酶IV直接或间接的参与的疾病除了上述的呼吸道疾病外，可举出以下疾病。

[0300] 选自以下的疾病：(1)炎症性疾病，例如，特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、后天性免疫缺陷综合症(AIDS)、瘢痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性结肠炎、节段性肠炎、消化道溃疡、食道炎、肌炎、脑炎、肝炎、疤痕组织形成、包括增生性肾炎的肾炎、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮症、和烧伤；(2)全身或局部关节疾病，例如，变形性膝关节炎、痛风性关节炎、慢性风湿病(或风湿性关节炎)、恶性风湿性关节炎、和牛皮癣性关节炎；(3)器官移植后的炎症，例如，再灌注损伤和移植物抗宿主反应；(4)与排尿相关的疾病，例如，尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、过敏性膀胱、神经原性膀胱、尿毒症、肾小管障碍、尿频、和无尿；(5)与肿瘤坏死因子(例如，TNF-α)或其他细胞因子(例如，IL-1，IL-4，和IL-6)相关的疾病，例如，牛皮癣、慢性风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性肠炎、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、细菌或病毒感染、和循环功能不全(例如，心力衰竭、动脉硬化、心肌梗死(或心肌梗死)、和中风)；(6)增殖性疾病，例如，恶性瘤、白血病、和增生性皮炎(例如，角化症和各种类型的皮炎)、结缔组织疾病；(7)神经故障相关疾病，例如，与神经变性疾病(如阿尔茨海默症或帕金森症)相关的学习或记忆障碍或认知障碍、多发性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、神经炎、老年痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、急性脱髓鞘性神经炎、和肌营养不良；(8)与精神功能失调相关的疾病，例如，燥狂抑郁性精神病、精神分裂症、焦虑、和惊慌；(9)必 需保护神经或细胞免受损害的疾病，例如，心搏停止、脊髓损伤、间歇性跛行、缺血性疾病(例如，心绞痛、心肌梗死、中风，和头部损伤)；(10)包括糖尿病的内分泌疾病，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、淀粉样变性病、胰腺炎、甲状腺炎、肥胖、和前列腺肥大；(11)自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮、萎缩性胃炎、甲状腺疾病、肾小球性肾炎、睾丸炎、肾上腺病、溶血性贫血、卵巢炎、或重症肌无力；(12)心血管病，例如，高血压、心绞痛、心衰，心肌炎、心外膜炎、心内膜炎、和心瓣膜炎；(13)血管或血液疾病，例如，血管炎、动脉瘤、血管内膜炎、血栓性血管炎、肉芽肿病、脑血管炎、动脉硬化、血管周炎、白血球减少症、血小板减少症、和结节病；(14)与免疫特应性反应相关的疾病，例如，接触性皮炎、血清病、药物过敏、肺出血肾炎综合征、淋巴瘤、风湿热、AIDS、和过敏性休克；
和(15)其他疾病，例如，青光眼、痉挛性麻痹、阳萎、疼痛相关疾病(如瘀伤或头痛)、颈肩腕综合症、肾病、肾功能不全、肝功能不全、肥胖、女性不孕、和脱发症。

[0301] 在这些疾病中，本发明的药物(或药学制剂)可用作所述疾病特别是呼吸道疾病和炎性疾病的预防和/或治疗剂。予以说明，磷酸二酯酶IV在机体的气管平滑肌细胞和炎症细胞中大量存在。本发明的杂环化合物或其盐通过在这些细胞中抑制磷酸二酯酶IV而展现出由于气管平滑肌松弛的支气管扩张作用和由于对炎症细胞激活的抑制的抗炎作用。因此，本发明的杂环化合物或其盐特别是对哮喘和COPD中产生的各种不良反应和症状的改善是广泛有效的。因此，本发明的药物(或药学制剂)作为哮喘(例如，支气管哮喘)的预防和/或治疗剂(镇喘剂)和COPD的预防和/或治疗剂是特别有用的。

[0302] 在下文中，将更详细地解释本发明的杂环化合物或其盐的作用之一，治喘作用。 [0303] 已知当哮喘患者吸入成为病因的抗原时会诱发一系列反应，包括即发性哮喘反应、迟发性哮喘反应、支气管过敏反应等。

[0304] 首先，即发性哮喘反应在抗原吸入后立即发生，是典型的气道平 滑肌的收缩反应，通过抗原抗体反应由从肥大细胞释放的化学传递物质(如组胺或白三烯)所引起。接下来，观察到在抗原吸入后4-24小时内发生的迟发性哮喘反应。作为病态反应，可观察到炎症细胞渗透到肺组织、呼吸道粘膜水肿等。其后观察到的呼吸道过敏反应是呼吸道反应的亢进状态，其发生在抗原吸入后1-14天内。甚至非常弱的刺激也会引起呼吸道收缩并进入到发展成严重呼吸道阻塞的状态。

[0305] 因此，在哮喘中，在抗原吸入后立即会观察到各种反应和症状。通过基于磷酸二酯酶IV抑制作用的支气管扩张作用和抗炎作用，本发明的杂环化合物或其盐对在上述的每个阶段的反应和症状可以产生良好的抑制或改善作用。

[0306] 所述杂环化合物或其盐可以单独作为药物使用或以含有生理学上或药学上可接受的载体和/或添加剂等的制剂形式使用。

[0307] 制剂形式无特别限制，可以是固体制剂[例如，粉剂、散剂、粒剂(例如，颗粒、细粒或粉末)、球状或类似球状丸剂、丸剂、片剂、胶囊、干糖浆、和栓剂]，半固体制剂(例如，乳剂、软膏、凝胶剂)，液体制剂[例如，溶液、混悬液、乳剂、类橡皮糖样制剂、糖浆、酏剂、洗剂、和可注射溶液(或注射剂)]等。此外，还可包括粉末制剂和/或液体制剂的喷雾剂或气雾剂。予以说明，胶囊可以是液体填充于其中的胶囊或固体制剂(如颗粒)填充于其中的胶囊。此外，制剂可以是冻干制剂。此外，本发明制剂中含有的药剂可以在受控的速率下释放，即，本发明的制剂可以是缓释制剂或速释制剂。予以说明，在利用吸入剂等气雾剂时，制备气雾剂的方法无特别限制。例如，可以将医药有效成分和喷射剂例如氟氯化烃的替代物)填充在同一密封容器中并喷射。此外，可以将医药有效成分和压缩气体(如二氧化碳或氮气)填充在隔开的容器中并以喷雾器或喷洒器的形式喷射。

[0308] 赋形剂可举出糖或糖醇如乳糖、白糖或精制糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇；淀粉如玉米淀粉；多糖如结晶纤维素(包括微晶纤维素)；二氧化硅或硅酸盐如轻质硅酸酐或合成硅酸铝等。粘合剂可举出可溶性淀粉如α-淀粉或部分α化淀粉；多糖如琼脂、阿拉伯 胶、糊精、褐藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、透明质酸、或硫酸软骨素钠；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚乳酸、或聚乙二醇；纤维素醚如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙甲基纤维素等。崩解剂可举出碳酸钙、羧甲基纤维素或其盐(例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和羧甲基纤维素钙)，聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮))，低取代羟丙基纤维素等。这些载体可以单独或组合使用。

[0309] 予以说明，作为用于涂敷的涂布剂，例如，可以使用糖类或糖、纤维素衍生物如乙基纤维素或羟甲基纤维素、聚氧化亚乙基二醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物、和聚丙烯酸树脂(Eudragit)(甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)。涂布剂可以是肠溶性成分(例如，邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、和甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物)或者是由含有如二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯这样的碱性成分的聚合物(例如，聚丙烯酸树脂)构成的胃溶性成分。此外，制剂可以是具有所述肠溶性成分或胃溶性成分作为胶囊壳的胶囊剂。 [0310] 在液体制剂的载体中，油性载体可举出动植物类油(例如，荷荷巴油、橄榄油、棕榈油、或棉籽油等植物类油；角鲨烷等动物油)、矿物油(例如，液体石蜡和硅油)等。水性载体可举出水(例如，净化水或无菌水、注射用蒸馏水)、生理盐水、林格氏液、葡萄糖液、水溶性有机溶剂[例如，低级脂肪醇如乙醇或异丙醇；(聚)亚烷基二醇，例如，乙二醇、二甘醇、和聚乙二醇；和甘油]，二甲基异山梨醇、二甲基乙酰胺等。此外，半固体制剂的载体可以选自固体制剂的载体和/或液体制剂的载体。此外，半固体制剂的载体可以包含脂质。 [0311] 脂质可举出蜡(例如，蜂蜡、巴西蜡、羊毛脂、石蜡、和凡士林)，高级(或长链)脂肪酸酯[例如，饱和或不饱和脂肪酸的烷基酯、与多元醇(如聚C2-4烷二醇，丙三醇或聚甘油)的脂肪酸酯(例如，甘油 酯)]、固化(或氢化)油、高级醇(例如，饱和脂肪醇如硬脂醇，不饱和脂肪醇如油醇)，高级脂肪酸(例如，硬脂酸和油酸)，金属皂(例如，脂肪酸的金属盐，如棕榈油脂肪酸钠或硬脂酸钙)等。

[0312] 在制备中，根据施用途径、剂型等可以适当的使用已知添加剂。所述添加剂可举出，例如，滑润剂(例如，滑石、硬脂酸镁、和聚乙二醇6000)，崩解助剂、抗氧化试剂或抗氧化剂、乳化剂(例如，多种表面活性剂如非离子表面活性剂)，分散剂、助悬剂、溶解剂、溶解助剂、增粘剂(例如，水溶性高分子如羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、角叉菜胶、或明胶；和纤维素醚如羧甲基纤维素)、pH调节剂或缓冲液(例如，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液)、稳定剂、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丁酯)、杀菌剂或抗菌剂(例如，苯甲酸化合物如苯甲酸钠)、抗静电剂、矫味剂或遮蔽剂(例如，甜味剂)、着色剂(例如，染料和色素如铁丹)、除臭剂或香料(例如，芳香剂)、清凉剂、消泡剂等渗剂和无痛化剂。这些添加剂可以单独或组合使用。

[0313] 例如，在注射剂中，通常在实际情况中大多可使用溶解剂、溶解助剂、助悬剂、缓冲液、稳定剂、防腐剂等作为添加剂。予以说明，对于在施用前溶解或混悬的注射粉末可以加入在粉末注射剂中常用的添加剂。

[0314] 此外，在局部施用制剂如吸入剂或经皮吸收剂中，通常在实际中大多可使用溶解助剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、乳化剂、防腐剂等作为添加剂。

[0315] 本发明的制剂除了有效成分以外，还可以使用载体成分、以及根据需要的添加剂，通过采用常规的制备方法(例如，在日本药典第14版(JP XIV)中记载的制备方法或根据该制备方法的方法)来制备。

[0316] 本发明的药物(或药物制剂)可以安全使用于人和动物，通常是哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、和猴)。

[0317] 根据施用的受试对象、年龄、体重、性别、和受试对象情况(例如，一般状态、病情状况、和并发症的有无)、施用时间(或周期或 进度表)、剂型、施用方法(或途径)等，可适当的选择本发明药物(或药物制剂)的施用量(或剂量)。此外，在选择施用方法时也可以考虑这些条件。

[0318] 给予人的量(剂量)是，例如，在口服施用中，以本发明杂环化合物的量计，通常约0.1～1,000mg/天，优选约0.1～700mg/天，更优选约0.2～500mg/天。此外，在注射中，给予人的量，以本发明杂环化合物的量计，通常是约0.01～200mg/天，优选约0.05～100mg/天，更优选约0.1～80mg/天。此外，对于局部施用的药剂，给予人的量，以本发明杂环化合物的量计，通常是约0.01～200mg/天，优选约0.05～100mg/天，更优选约0.1～
80mg/天。

[0319] 产业实用性

[0320] 由于本发明的杂环化合物或其盐具有高的磷酸二酯酶IV抑制活性和高安全性，因此该杂环化合物或其盐可用作药物(或药物制剂)，特别是可用作预防和/或治疗磷酸二酯酶IV直接或间接参与的疾病(例如，呼吸道疾病如支气管哮喘或COPD)、炎性疾病(例如，特应性皮炎)等疾病的药物(或药物制剂)。

[0321] 实施例

[0322] 以下根据实施例进一步详述本发明，但本发明并不局限于所述实施例。 [0323] (1)原料的合成

[0324] 合成例1

[0325] 4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0326] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮，将所合成的化合物(644mg，2.0mmol)混悬于二甲基甲酰胺(DMF)(16mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(约60％
的纯度，264mg，6.6mmol，3.3eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将苯乙酰氯 (0.32mL，2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。
将所得的混合物用盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀，并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(254mg，收率29％)。

[0327] mp：140-142℃

[0328] 1H NMR(CDCl3)δ：4.63(2H，s)，7.16(1H，m)，7.22-7.40(7H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝8.2Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝
2.0Hz，4.6Hz)。

[0329] 合成例2

[0330] 4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0331] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(612mg，2.0mmol)的DMF(16mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，3.3eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将苯乙酰氯(0.32mL，2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(251mg，收率30％)。

[0332] mp：162-164℃

[0333] 1H NMR(CDCl3)δ：4.62(2H，s)，7.22-7.38(6H，m)，7.47-7.56(2H，m)，7.69-7.79(2H，m)，8.52(2H，dd，J＝2.0Hz，4.0Hz)，8.54(1H，s)

[0334] 合成例3

[0335] 4-羟基-7-甲基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0336] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向 所合成的化合物(969mg，4.0mmol)的DMF(16mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，352mg，8.8mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，在冰冷却下将苯乙酰氯(0.63mL，4.8mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于氯仿。用无水硫酸镁干燥溶液，从溶液中蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-7-甲基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(935mg，收率63％)。

[0337] mp：163-168℃

[0338] 1H NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，4.63(2H，s)，7.05(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.15-7.62(10H，m)，8.35(1H，d，J＝8.2Hz)

[0339] 合成例4

[0340] 4-羟基-1-苯基-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0341] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(893mg，3.7mmol)于DMF(16mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，360mg，9.0mmol，2.4eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将4-三氟甲氧基苯乙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物3小时。向混合物中加入水并进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取所得的混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥，从萃取物中蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到4-羟基-1-苯基-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(383mg，收率23％)。

[0342] mp：149-152℃

[0343] 1H NMR(CDCl3)δ：4.64(2H，s)，7.17-7.34(7H，m)，7.53-7.64(3H，m)，8.51-8.55(1H，a pp-dd，J＝2.2Hz，8.1Hz)，8.56-8.58(1H，app-dd，J＝2.2Hz，4.6Hz) [0344] 合成例5

[0345] 4-羟基-1-苯基-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)- 酮

[0346] 跟据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)于DMF(32mL)混悬液中添加氢化钠(纯度约60％，352mg，8.8mmol，2.2eq.)，在室温下搅拌混合物45分钟。然后，将2-三氟甲基苯乙酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1.5小时。然后，将所得的混合物通过快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(972mg，收率57％)。

[0347] mp：140-142℃

[0348] 1H NMR(CDCl3)δ：4.83(2H，s)，7.20-7.25(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.9Hz)，7.29-7.73(9H，m)，8.51-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.58-8.60(1H，dd，J＝2.0Hz，
4.6Hz)

[0349] 合成例6

[0350] 4-羟基-1-苯基-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0351] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，352mg，8.8mmol，2.2eq.)，在室温下搅拌混合物35分钟。然后，将3-三氟甲基苯乙酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1.5小时。然后，将所得的混合物通过快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.04g，收率61％)。

[0352] mp：201-203℃

[0353] 1H NMR(CDCl3)δ：4.70(2H，s)，7.20-7.25(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.9Hz)，7.28-7.65(9H，m)，8.51-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56-8.59(1H，dd，J＝2.0Hz，
4.6Hz)

[0354] 合成例7

[0355] 4-甲氧基乙酰氧基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0356] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(893mg，3.7mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，192mg，4.8mmol，1.3eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将甲氧基乙酰氯(1.07g，9.9mmol，2.6eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物50分钟。向混合物中加入水。所得的混合物用浓盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀并干燥，得到4-甲氧基乙酰氧基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(847mg，收率73％)。

[0357] mp：155-157℃

[0358] 1H NMR(CDCl3)δ：3.60(3H，s)，4.46(2H，s)，7.17-7.22(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.28-7.31(2H，m)，7.48-7.62(3H，m)，7.98-8.01(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，
8.49-8.51(1H，app-dd，2.0Hz，4.9Hz)

[0359] 合成例8

[0360] 4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0361] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，192mg，4.8mmol，1.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成，得到溶液。然后，将2-苯基丙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的1-苯基-4-(2-苯基丙酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.45g，收率98％)。

[0362] mp：166-168℃

[0363] 1H NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，d，J＝7.3Hz)，4.12(1H，q，J＝6.9Hz)，6.70(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.34-7.60(9H，m)，8.40(1H，dd，J＝
2.0Hz，4.6Hz)

[0364] (ii)将无水甲苯(50mL)加入到1-苯基-4-(2-苯基丙酰氧基) -1，8-萘啶-2(1H)- 酮(2.0g，5.40mmol)、三 乙 胺 (546mg，5.40mmol，1eq.)、氰 化 钾 (706mg，
10.8mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(280mg)中，在室温下搅拌混合物3天。将氯仿加入其中。
通过使用硅藻土除去不溶物，蒸馏出所得滤液的溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(714mg，收率
36％)。

[0365] mp：140-151℃

[0366] 1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝6.9Hz)，5.73(1H，q，J＝6.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.19-7.61(10H，m)，8.48(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0367] 合成例9

[0368] 4-羟基-1-苯基-3-(7-苯基庚酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0369] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，1.1eq.)，在室温下搅拌混合物40分钟。然后，将7-苯基庚酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1.5小时。然后，将水加入到反应液中，通过过滤分离沉淀并干燥，得到晶体形式的1-苯基-4-(7-苯基庚酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.52g，收率89％)。

[0370] mp：139-140℃

[0371] 1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.53(4H，m)，1.63-1.74(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.61-2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，2.69-2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，6.78(1H，s)，7.15-7.21(4H，m)，7.27-7.32(4H，m)，7.47-7.62(3H，m)，7.95-7.99(1H，dd，J ＝ 2.0Hz，7.9Hz)，
8.47-8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0372] (ii)将无水甲苯(30mL)加入到1-苯基-4-(7-苯基庚酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.50g，3.52mmol)、三乙胺(0.49mL，3.52mmol，1eq.)、氰化 钾(462mg，
7.09mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(180mg) 中，将混合物在室温下搅拌2天。将二氯甲烷加入其中。通过使用硅藻土过滤混合物，然后蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的目标的4-羟基-1-苯基-3-(7-苯基庚酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(707mg，收率47％)。

[0373] mp：153-154℃

[0374] 1H NMR(CDCl3)δ：1.37-1.39(4H，m)，1.60-1.73(4H，m)，2.55-2.61(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，3.25-3.30(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，7.14-7.28(8H，m)，7.47-7.61(3H，m)，8.51-8.56(2H，m)

[0375] 合成例10

[0376] 3-环己基乙酰基-4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0377] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，1.1eq.)，在室温下搅拌混合物35分钟。然后，将环己基乙酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物80分钟。然后，将水加入到反应混合物中，通过过滤分离沉淀并干燥，得到晶体形式的4-环己基乙酰氧基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.33g，收率91％)。

[0378] mp：183-185℃

[0379] 1H NMR(CDCl3)δ：1.06-1.43(6H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.59-2.62(2H，d，J ＝ 7.3Hz)，6.78(1H，s)，7.16-7.20(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.9Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.47-7.61(3H，m)，7.97-8.00(1H，dd，J ＝ 1.7Hz，7.9Hz)，
8.47-8.50(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)

[0380] (ii)将无水甲苯(30mL)加入到4-环己基乙酰氧基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.31g，3.61mmol)、三乙胺(0.50mL，3.61mmol，1eq.)、氰化钾 (472mg，
7.24mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(190mg)中，在室温下搅拌混合物2天。将二氯甲烷加入其中。通过使用硅藻土过滤混合物，然后蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得 到晶体形式的目的3-环己基乙酰基-4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(625mg，收率
48％)。

[0381] mp：231-233

[0382] 1H NMR(CDCl3)δ：0.83-1.36(6H，m)，1.57-1.78(4H，m)，1.92-2.08(1H，m)，3.17-3.20(2H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.22(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.25-7.28(2H，m)，
7.47-7.62(3H，m)，8.51-8.55(2H，m)

[0383] 合成例11

[0384] 4-羟基-1-苯基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0385] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，1.1eq.)，在室温下搅拌混合物40分钟。然后，将4，4，4-三氟丁酰氯(4.4mmol，1.1eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物2小时。然后，将碳酸氢钠水溶液和水加入到反应液中，通过过滤分离沉淀并干燥，得到晶体形式的1-苯基-4-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(955mg，收率66％)。

[0386] mp：193-195℃

[0387] 1H NMR(CDCl3)δ：2.58-2.75(2H，m)，3.02-3.08(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，6.80(1H，s)，7.17-7.22(1H，dd，J ＝ 4.9Hz，7.9Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.48-7.62(3H，m)，7.96-7.99(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.49-8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz) [0388] (ii)将无水甲苯(22mL)加入到1-苯基-4-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(930mg，2.57mmol)、三乙胺(0.36mL，2.57mmol，1eq.)、氰化 钾(338mg，
5.19mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(136mg)中，将混合物在室温下搅拌3天。将二氯甲烷加入其中。通过使用硅藻土过滤混合物，然后蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的目4-羟基-1-苯基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(82mg，收率9％)。

[0389] mp：217-220℃

[0390] 1H NMR(CDCl3)δ：2.46-2.64(2H，m)，3.57-3.63(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.48-7.64(3H，m)，8.52-8.56(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.57-8.60(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)

[0391] 合成例12

[0392] 4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，6-萘啶-2(1H)-酮

[0393] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(477mg，2.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，2.2eq.)，将混合物搅拌40分钟。然后，将苯乙酰氯(0.32mL，2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物过夜。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀，得到晶体形式的
4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(58mg，收率8％)。

[0394] 1H NMR(CDCl3)δ：4.59(2H，s)，6.46-6.48(1H，d，J＝5.9Hz)，7.24-7.40(7H，m)，7.55-7.68(3H，m)，8.47-8.49(1H，d，J＝5.9Hz)，9.37(1H，s)

[0395] 合成例13

[0396] 4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-喹啉-2(1H)-酮

[0397] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-喹啉-2(1H)-酮。向所合成的化合物(475mg，2.0mmol)的DMF(16mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将苯乙酰氯(0.32mL，2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物3小时。向混合物中加入水。所得的混合物用盐酸酸化并使用硅藻土过滤。将残留物溶解于氯仿并用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏出溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的
4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-喹啉-2(1H)-酮(290mg，收率41％)。

[0398] mD：155-158℃

[0399] 1H NMR(CDCl3)δ：4.64(2H，s)，6.57-6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.66(12H，m)，8.22-8.25(1H，dd，J＝1.0Hz，7.9Hz)

[0400] 合成例14

[0401] 4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0402] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的2-三氟甲基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(917mg，收率62％)。 [0403] mp：178-181℃

[0404] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.77(2H，s)，7.39-7.54(3H，m)，7.63-7.88(6H，m)，8.53-8.62(2H，m)

[0405] 合成例15

[0406] 4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0407] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的3-三氟甲基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3- 三氟甲基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(918mg，收率62％)。 [0408] mp：118-121℃

[0409] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.66(2H，s)，7.38-7.42(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.8Hz)，7.55-7.68(5H，m)，7.77-7.87(3H，m)，8.53-8.61(2H，m)

[0410] 合成例16

[0411] 4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0412] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(1.23g，4.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，353mg，8.8mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的4-三氟甲基苯乙酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.06g，收率54％)。

[0413] mp：72-74℃

[0414] 1H NMR(CDCl3)δ：4.67(2H，s)，7.23-7.28(1H，m)，7.36-7.80(8H，m)，8.52-8.55(2H，m)

[0415] 合成例17

[0416] 4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0417] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物 直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的2-三氟甲氧基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.07g，收率70％)。 [0418] mp：98-102℃

[0419] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.63(2H，s)，7.36-7.47(5H，m)，7.69(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.77-7.87(3H，m)，8.54-8.61(2H，m)

[0420] 合成例18

[0421] 4-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0422] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(613mg，2.0mmol)的DMF(10mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的3-三氟甲氧基苯乙酰氯(2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(496mg，收率49％)。 [0423] mp：51-54℃

[0424] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.60(2H，s)，7.24-7.32(3H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，7.77-7.87(3H，m)，8.53-8.60(2H，m)

[0425] 合成例19

[0426] 4-羟基-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0427] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(613mg，2.0mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的4-三氟甲氧基苯乙酰氯(2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到4-羟基-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(310mg，收率30％)。

[0428] mp：49-51℃

[0429] 1H NMR(CDCl3)δ：4.61(2H，s)，7.16-7.33(5H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.64-7.79(2H，m)，8.52-8.55(2H，m)

[0430] 合成例20

[0431] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0432] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(806mg，2.5mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，220mg，5.5mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的2-三氟甲基苯乙酰氯(3.0mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(772mg，收率61％)。

[0433] mp：76-78℃

[0434] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.77(2H，s)，7.39-7.54(6H，m)，7.63-7.75(3H，m)，8.54(1H，dd，J＝1.3Hz，7.8Hz)，8.62(1H， dd，J＝1.4Hz，4.8Hz)

[0435] 合成例21

[0436] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0437] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(806mg，2.5mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，220mg，5.5mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的3-三氟甲基苯乙酰氯(3.0mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(266mg，收率21％)。

[0438] mp：115-118℃

[0439] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.66(2H，s)，7.38-7.51(4H，m)，7.55-7.72(5H，m)，8.53(1H，dd，J＝1.9Hz，7.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)

[0440] 合成例22

[0441] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0442] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(967mg，3.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的4-三氟甲基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式 的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(646mg，收率42％)。

[0443] mp：162-165℃

[0444] 1H NMR(CDCl3)δ：4.68(2H，s)，7.15-7.27(3H，m)，7.36-7.42(3H，m)，7.58-7.68(3H，m)，8.51-8.57(2H，m)

[0445] 合成例23

[0446] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0447] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(806mg，2.5mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，220mg，5.5mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的2-三氟甲氧基苯乙酰氯(3.0mmol，
1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(482mg，收率37％)。

[0448] mp：110-113℃

[0449] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.63(2H，s)，7.33-7.51(8H，m)，7.68(1H，t，J ＝ 8.1Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.9Hz，7.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.1Hz，5.1Hz)

[0450] 合成例24

[0451] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0452] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(806mg，2.5mmol)的DMF(15mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，220mg，5.5mmol，2.2eq.)，搅拌混合物 直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的3-三氟甲氧基苯乙酰氯(3.0mmol，
1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(666mg，收率51％)。

[0453] mp：95-98℃

[0454] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.61(2H，s)，7.24-7.51(8H，m)，7.68(1H，t，J ＝ 8.1Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.9Hz，7.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.9Hz，4.6Hz)

[0455] 合成例25

[0456] 4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0457] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(967mg，3.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将先前制得的4-三氟甲氧基苯乙酰氯(3.6mmol，
1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(558mg，收率35％)。

[0458] mp：102-104℃

[0459] 1H NMR(CDCl3)δ：4.62(2H，s)，7.15-7.40(8H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.51-8.56(2H，m)

[0460] 合成例26

[0461] 4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，7-萘啶-2(1H)-酮

[0462] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988) 记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，7-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(263mg，1.1mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，97mg，2.4mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将苯乙酰氯(175μL，1.3mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。
将添加相同量的氢化钠的步骤和添加相同量的苯乙酰氯的步骤再进行两次。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，7-萘啶-2(1H)-酮(186mg，收率47％)。

[0463] mp：216-219℃

[0464] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.53(2H，s)，7.24-7.31(5H，m)，7.44(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.60-7.70(3H，m)，7.88(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.1Hz)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz) [0465] 合成例27

[0466] 4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0467] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(967mg，3.0mmol)混悬于DMF(24mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-甲氧基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(940mg，收率
67％)。

[0468] mp：60-74℃(不确定)

[0469] 1H NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，4.59(2H，s)，6.90-6.98(2H，m)，7.11-7.39(6H，m)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，8.52 (1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz) [0470] 合成例28

[0471] 3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0472] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(967mg，3.0mmol)混悬于DMF(24mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将4-氟代苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(662mg，收率48％)。 [0473] mp：137-138℃

[0474] 1H NMR(CDCl3)δ：4.58(2H，s)，7.00(2H，app-tt，8.9Hz，2.3Hz)，7.16-7.29(5H，m)，7.37(1H，a pp-quin.d，J＝1.0Hz，8.6Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0475] 合成例29

[0476] 3-(2-氯苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0477] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(967mg，3.0mmol)混悬于DMF(24mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-氯苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-氯苯乙酰基) -1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(728mg，收率67％)。

[0478] mp：69-89℃(不确定)

[0479] 1H NMR(CDCl3)δ：4.74(2H，s)，7.20-7.33(6H，m)，7.36-7.46(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.9Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz) [0480] 合成例30

[0481] 4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0482] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(967mg，3.0mmol)混悬于DMF(24mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-甲基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(641mg，收率
47％)。

[0483] mp：132-134℃

[0484] 1H NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，4.64(2H，s)，7.10-7.29(7H，m)，7.38(1H，a pp-quin.d，J＝1.0Hz，8.6Hz)，7.62(1H，t，J＝8.2Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0485] 合成例31

[0486] 4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0487] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(967mg，3.0mmol)混悬于DMF(24mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，
2.2eq.)， 搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-硝基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(490mg，收率
34％)。

[0488] mp：188-190℃

[0489] 1H NMR(CDCl3)δ：4.99-5.01(2H，m)，7.20-7.21(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.28(1H，ddd，J＝1.0Hz，2.0Hz，7.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，7.38(1H，app-quin.d，J＝1.0Hz，8.6Hz)，7.50(1H，dt，J＝1.6Hz，7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.63(1H，t，J＝7.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，
8.57(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0490] 合成例32

[0491] 4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0492] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(967mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，120mg，1.0eq.)。搅拌混合物直到不再有氢气生成，得到溶液。然后，将2-苯基丙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的4-(2-苯基丙酰氧基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.14g，收率84％)。 [0493] mp：115-117℃

[0494] 1H NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，d，J＝7.3Hz)，4.12(1H，q，J＝7.3Hz)，6.70(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.13(1H，brs)，7.21(1H，ddd，J＝1.0Hz，1.6Hz，7.9Hz)，
7.33(1H，app-quin.d，J＝ 1.0Hz，8.6Hz)，7.37-7.45(6H，m)，7.57(1H， d，J ＝ 8.2Hz)，
8.39(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0495] (ii)将无水甲苯(24mL)加入到4-(2-苯基丙酰氧基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g，2.4mmol)、三乙胺(249mg，2.5mmol，1eq.)、氰化钾(316mg，4.9mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(128mg)中，将混合物在室温下搅拌过夜。将氯仿加入其中。通过使用硅藻土除去不溶物，蒸馏出所得过滤液的溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(310mg，收率28％)。

[0496] mp：136-138℃

[0497] 1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝7.6Hz)，5.67(1H，q，J＝6.9Hz)，7.17-7.41(8H，m)，7.19(1H，dd，J＝ 4.9Hz，7.6Hz)，7.58(1H，t，J＝ 7.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝ 2.0Hz，7.9Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)

[0498] 合成例33

[0499] 4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0500] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-甲氧基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(533mg，收率39％)。

[0501] mp：166-167℃

[0502] 1H NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，4.58(2H，s)，6.90-6.98(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.6Hz，7.3Hz)，7.21-7.33(2H，m)， 7.50-7.53(1H，m)，7.58(1H，brs)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，7.75-7.79(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，3.3Hz)8.55(1H，s)

[0503] 合成例34

[0504] 3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0505] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(918mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将4-氟代苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(650mg，收率49％)。

[0506] mp：133-134℃

[0507] 1H NMR(CDCl3)δ：4.58(2H，s)，7.02(2H，app-tt，J ＝ 8.9Hz，2.3Hz)，7.22-7.29(3H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.55(1H，brs)，7.72(1H，t，J ＝ 7.6Hz)，
7.76-7.79(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，4.0Hz)8.54(1H，s)

[0508] 合成例35

[0509] 3-(2-氯苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0510] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(918mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-氯苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得 的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的3-(2-氯苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(752mg，收率55％)。

[0511] mp：73-84℃(不确定)

[0512] 1H NMR(CDCl3)δ：4.74(2H，s)，7.20-7.33(4H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.60(1H，brs)，7.72(1H，t，J＝7.6Hz)，7.76-7.80(1H，m)，8.54(1H，dd，J＝1.6Hz，4.3Hz)8.56(1H，s)

[0513] 合成例36

[0514] 4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0515] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(918mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-甲基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(610mg，收率46％)。

[0516] mp：150-152℃

[0517] 1H NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，4.64(2H，s)，7.10-7.27(5H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.58(1H，brs)，7.72(1H，t，J＝7.6Hz)，7.76-7.80(1H，m)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，4.3Hz)8.55(1H，s)

[0518] 合成例37

[0519] 4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0520] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988) 记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，264mg，6.6mmol，2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-硝基苯乙酰氯(3.6mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(677mg，收率48％)。

[0521] mp：179-181

[0522] 1H NMR(CDCl3)δ：4.91-5.08(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，7.47-7.80(6H，m)，8.18(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0523] 合成例38

[0524] 4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0525] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(919mg，3.0mmol)的DMF(24mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，120mg，3.0mmol，1.0eq.)。搅拌混合物直到不再有氢气生成，得到溶液。然后，将2-苯基丙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的4-(2-苯基丙酰氧基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.00g，收率76％)。 [0526] mp：42-57℃(不确定)

[0527] 1H NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，d，J＝7.3Hz)，4.12(1H，q，J＝7.3Hz)，6.71(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.32-7.48(7H，m)，7.53(1H，br)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，
7.72-7.75(1H，m)，8.37(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)

[0528] (ii)将无水甲苯(20mL)加入到4-(2-苯基丙酰氧基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(890mg，2.0mmol)、三乙胺(209mg，2.1mmol，1eq.)、氰化钾(266mg，
4.1mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(107mg)中，在室温下搅拌混合物7.5小时。将氯仿加入其中。通过使用硅藻土除去不溶物，并蒸馏出所得过滤液的溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(150mg，收率17％)。

[0529] mp：200-201℃

[0530] 1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝6.9Hz)，5.65(1H，q，J＝6.9Hz)，7.17-7.51(8H，m)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，s)，8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0531] 合成例39

[0532] 4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0533] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(1.19g，5.0mmol)的DMF(40mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，200mg，5.0mmol，1.0eq.)。搅拌混合物直到不再有氢气生成，得到溶液。然后，将2-苯基丁酰氯(0.92mL，5.5mmol，1.1eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的1-苯基-4-(2-苯基丁酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.63g，收率85％)。

[0534] mp：166-168℃

[0535] 1H NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，1.92-20.8(1H，m)，2.22-2.38(1H，m)，3.85(1H，t，J＝7.6Hz)，6.68(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.23-7.26(2H，m)，
7.33-7.59(9H，m)，8.40(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)

[0536] (ii)将无水甲苯(40mL)加入到1-苯基-4-(2-苯基丁酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.54g，4.0mmol)、三乙胺(407mg，4.0mmol， 1eq.)、氰化钾(528mg，8.1mmol，
2eq.)和18-冠-6-醚(211mg)中，在室温下搅拌混合物过夜。将氯仿加入其中。通过使用硅藻土除去不溶物，并蒸馏出所得过滤液的溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(123mg，收率8％)。 [0537] mp：134-135℃

[0538] 1H NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.6Hz)，1.79-1.95(1H，m)，2.13-2.26(1H，m)，5.56-5.61(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.18-7.33(5H，m)，7.41-7.61(5H，m)，
8.47(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0539] 合成例40

[0540] 4-羟基-1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮

[0541] (i)根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(715mg，3.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，120mg，3.0mmol，1.0eq.)。搅拌混合物直到不再有氢气生成，得到溶液。然后，将四氢-2H-吡喃-4-基乙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的1-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(738mg，收率67％)。

[0542] mp：169-171℃

[0543] 1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.56(2H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.14-2.31(1H，m)，2.68(2H，d，J ＝ 6.9Hz)，3.43-3.52(2H，app-dt，J ＝ 2.0Hz，11.9Hz)，3.99-4.05(2H，m)，6.78(1H，s)，7.18(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.9Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.47-7.62(3H，m)，
7.97(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)

[0544] (ii)将无水甲苯(20mL)加入到1-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-4- 基乙酰氧基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(691mg，1.9mmol)、三乙胺(192mg，1.9mmol，1eq.)、氰化钾(249mg，
3.8mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(100mg)中，在室温下搅拌混合物过夜。将氯仿加入其中。
通过使用硅藻土除去不溶物，并蒸馏出所得过滤液的溶剂。所得残留物用快速色谱柱纯化，得到晶体形式的4-羟基-1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(137mg，收率20％)。

[0545] mp：198-203℃

[0546] 1H NMR(CDCl3)δ：1.31-1.46(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，2.17-2.33(1H，m)，3.24(2H，d，J＝6.9Hz)，3.39-3.48(2H，app-dt，J＝2.0Hz，11.9Hz)，3.91-3.97(2H，m)，
7.21(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.24-7.33(2H，m)，7.47-7.62(3H，m)，8.53(1H，dd，J＝
2.0Hz，7.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)

[0547] 合成例41

[0548] 4-羟基-3-(2-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮 [0549] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(645mg，2.0mmol)混悬于DMF(10mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-噻吩基乙酰氯(2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(2-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(195mg，收率
22％)。

[0550] mp：55-58℃

[0551] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.75(2H，S)，6.99(1H，d，J ＝ 3.2Hz)，7.38-7.51(5H，m)，7.68(1H，t，J＝8.1Hz)，8.52-8.60(2H，m)

[0552] 合成例42

[0553] 4-羟基-3-(3-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8- 萘啶-2(1H)-酮 [0554] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮。将所合成的化合物(645mg，2.0mmol)混悬于DMF(10mL)中。向该混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，
2.2eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将3-噻吩基乙酰氯(2.4mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，通过过滤分离沉淀并用水洗涤。通过快速色谱柱纯化该沉淀，得到晶体形式的4-羟基-3-(3-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(84mg，收率
9％)。

[0555] mp：116-119℃

[0556] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.53(2H，s)，7.05(1H，d，J ＝ 4.9Hz)，7.32-7.49(6H，m)，7.68(1H，t，J＝8.1Hz)，8.52(2H，m)

[0557] (2)式(1)化合物的合成

[0558] 实施例1

[0559] 3-苄基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮 [0560] 向合成例1所制备的4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(220mg，0.50mmol)的DMF(4mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，80μL)，在100～110℃搅拌3小时。向反应液中添加水。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-苄基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(204mg，收率94％)。

[0561] mp：249-251℃/DMF-H2O

[0562] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.36(2H，d，J ＝ 1.0)，7.15-7.38(7H，m)，7.42(1H，s)，7.46(1H，app-quin.d，J＝1.0Hz，8.2Hz)，7.65(1H，t，J＝8.2Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.0Hz，
4.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，13-15(1H，br)

[0563] 实施例2

[0564] 3-苄基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮 [0565] 向合成例2所制备的4-羟基-3-苯乙酰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(212mg，0.50mmol)的DMF(4mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，80μL)，在100～110℃下搅拌3小时。向反应液中添加水。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-苄基-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(172mg，收率82％)。

[0566] mp：226-228℃/DMF-H2O

[0567] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.36(2H，s)，7.15-7.37(6H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.73-7.84(3H，m)，8.36(1H，dd，J ＝ 2.0Hz，4.6Hz)，8.51(1H，dd，J ＝ 2.0Hz，7.9Hz)，
13-15(1H，br)

[0568] 实施例3

[0569] 3-苄基-7-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0570] 向合成例3所制备的4-羟基-7-甲基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(370mg，1.0mmol)的DMF(8mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，160μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-苄基-7-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，
8]-萘啶-4(5H)-酮(281mg，收率83％)。

[0571] mp：300-302℃/DMF-H2O

[0572] 1H NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，4.34(2H，s)，7.14-7.36(8H，m)，7.40-7.54(3H，m)，8.37(1H，d，J＝7.9Hz)，14(1H，br)

[0573] 实施例4

[0574] 5-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0575] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基 -1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(477mg，2.0mmol)的DMF(10mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，200mg，5.0mmol，2.5eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将2-三氟甲氧基苯乙酰氯(1.9eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物20分钟。向混合物中加入水。所得的糖浆状物质用水、甲醇和异丙醚固化。所得的固体通过过滤分离，用水洗涤，并混悬于DMF(8mL)中。向该混悬液中加入一水合肼(纯度80％，224μL)，在100～110℃下搅拌3小时。再将一水合肼(纯度80％，100μL)加入其中，在100～110℃下搅拌1小时。
向反应液中添加水。通过过滤分离所得沉淀，并干燥，得到5-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(520mg，收率60％)。

[0576] mp：275℃(dec.)/DMF-H2O

[0577] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，s)，7.23-7.54(10H，m)，8.36-8.39(1H，dd，J ＝2.0Hz，7.9Hz)，8.50-8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，14.14(1H，s)

[0578] 实施例5

[0579] 5-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0580] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(447mg，1.9mmol)的DMF(10mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，220mg，5.5mmol，2.9eq.)，搅拌混合物直到不再有氢气生成。然后，将3-三氟甲氧基苯乙酰氯(1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物3小时。向混合物中加入水并进一步加入饱和碳酸氢钠溶液。所得的混合物用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去氯仿。向所得产物加入DMF(8mL)并进一步加入一水合肼(纯度80％，224μL)。在
100～110℃下将混合物搅拌过夜。向反应液中加入水和浓盐酸，通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到5-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(157mg，收率19％)。

[0581] mp：253-254℃/DMF-H2O

[0582] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.41(2H，s)，7.24-7.52(10H，m)，8.36-8.38(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，14.22(1H，s)

[0583] 实施例6

[0584] 5-苯基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0585] 向合成例4所制备的4-羟基-1-苯基-3-(4-三氟苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(206mg，0.47mmol)中添加DMF(2mL)制备混悬液。将一水合肼(纯度80％，
56μL)加入其中，在100～110℃下将混合物搅拌过夜。向反应液中添加水。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到5-苯基-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(193mg，收率94％)。

[0586] mp：216-218℃/DMF-H2O

[0587] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.39(2H，s)，7.25-7.36(5H，m)，7.44-7.52(5H，m)，8.36-8.38(1H，dd，J＝1.7Hz，4.9Hz)，8.49-8.52(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14.22(1H，s) [0588] 实施例7

[0589] 5-苯基-3-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0590] 根据特开昭61-246183号公报记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(953mg，4.0mmol)的DMF(32mL)混悬液中加入氢化钠(纯度约60％，352mg，8.8mmol，2.2eq.)，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将4-三氟甲基苯乙酰氯(4.8mmol，1.2eq.)加入其中，并用冰浴冷却，在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入水。将所得的混合物用盐酸酸化，然后通过过滤分离所得的沉淀，在不经纯化的情况下将其混悬于DMF(30mL)中。向该混悬液中加入一水合肼(纯度80％，0.64mL)，在
100～110℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘 啶-4(5H)-酮(547mg，收率33％)。

[0591] mp：216-219℃

[0592] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.45(2H，s)，7.23-7.28(2H，m)，7.31-7.36(1H，dd，J ＝4.8Hz，7.8Hz)，7.40-7.67(7H，m)，8.35-8.38(1H，dd，J ＝ 1.8Hz，4.8Hz)，8.49-8.53(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)

[0593] 实施例8

[0594] 5-苯基-3-(2-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0595] 在100～110℃下搅拌合成例5所制备的4-羟基-1-苯基-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(647mg，1.52mmol)、DMF(10mL)和一水合肼(纯度80％，0.27mL)的混合物4.5小时。然后，将水加入到反应液中。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(2-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(486mg，收率76％)。

[0596] mp：292-294

[0597] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.57(2H，s)，7.24-7.28(3H，m)，7.34-7.39(1H，dd，J ＝4.8Hz，7.8Hz)，7.40-7.59(5H，m)，7.72-7.75(1H，app-d，J＝8.2Hz)，8.38-8.40(1H，dd，J＝1.8Hz，4.8Hz)，8.52-8.55(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)

[0598] 实施例9

[0599] 5-苯基-3-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0600] 将合成例6所制备的4-羟基-1-苯基-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(882mg，2.08mmol)、DMF(15mL)和一水合肼(纯度80％，0.37mL)的混合物在
100～110℃搅拌4.5小时。然后，将水加入到反应液中。通过过滤分离所得的沉淀，并干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(598mg，收率68％)。

[0601] mp：303-305℃

[0602] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.46(2H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.32-7.37(1H，dd，J ＝5.0Hz，7.8Hz)，7.41-7.65(6H，m)，7.71(1H，s)，8.36-8.38(1H，dd，J ＝ 1.7Hz，5.0Hz)，
8.48-8.52(1H，dd，J＝1.7Hz，7.8Hz)

[0603] 实施例10

[0604] 3-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0605] 将无水甲苯(20mL)加入到合成例7所制备的4-甲氧基乙酰氧基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(775mg，2.5mmol)、三乙胺(253mg，2.5mmol，1eq.)、氰化钾(326mg，
5.0mmol，2eq.)和18-冠-6-醚(125mg)中，在室温下搅拌混合物3天。将氯仿加入其中。
搅拌混合物，并通过过滤分离不溶物。将不溶物溶于水中，用氯仿洗涤。合并氯仿层并用水洗涤。蒸馏出溶剂，将所得残留物(630mg，2.0mmol)混悬于DMF(8mL)中。向该混悬液中加入一水合肼(纯度80％，224μL)，在100～110℃下将混合物搅拌过夜。向反应液中添加水。通过过滤分离所得的沉淀，从DMF、甲醇和水中重结晶，然后干燥，得到3-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(191mg，收率25％)。

[0606] mp：263-265℃/DMF-MeOH-H2O

[0607] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.78(2H，s)，7.29-7.55(6H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.51-8.54(1H，m)，14.30(1H，s)

[0608] 实施例11

[0609] 5-苯基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0610] 向合成例8所制备的4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(370mg，1.0mmol)的DMF(8mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，160μL)，在100～110℃下搅拌3小时。向反应液中添加水。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H) -酮(306mg，收率84％)。

[0611] mp：267-268℃/DMF-H2O

[0612] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.71(3H，d，J ＝ 7.3Hz)，4.95(1H，q，J ＝ 7.3Hz)，7.13-7.53(11H，m)，8.34(1H，dd，J ＝ 1.7Hz，4.6Hz)，8.51(1H，dd，J ＝ 1.7Hz，7.9Hz)，
14.14(1H，br)

[0613] 实施例12

[0614] 5-苯基-3-(6-苯基己基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0615] 在100～110℃下搅拌合成例9所制备的4-羟基-1-苯基-3-(7-苯基庚酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.17mmol)、DMF(12mL)、一水合肼(纯度80％，0.19mL)的混合物3小时。然后，将碳酸氢钠水溶液和水加入到反应液中。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(6-苯基己基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(475mg，收率96％)。

[0616] mp：150-151℃

[0617] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.34(4H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.94-3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，7.11-7.26(7H，m)，7.28-7.33(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.40-7.54(3H，m)，8.33-8.35(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.47-8.50(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，13.95(1H，br)

[0618] 实施例13

[0619] 3-环己基甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0620] 在100～110℃下搅拌合成例10所制备的3-环己基乙酰基-4-羟基-1-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(500mg，1.38mmol)、DMF(14mL)、一水合肼(纯度80％，0.22mL)的混合物
4小时。然后，将碳酸氢钠水溶液和水加入到反应液中。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的3-环己基甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(451mg，收率91％)。

[0621] mp：280-281℃

[0622] 1H NMR(DMSO-d6)δ：0.91-1.23(5H，m)，1.60-1.81(6H，m)，2.86-2.89(2H，d，J＝ 7.3Hz)，7.24-7.33(3H，m)，7.40-7.54(3H，m)，8.32-8.35(1H，dd，J ＝ 1.3Hz，4.6Hz)，8.47-8.50(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，13.93(1H，br)

[0623] 实施例14

[0624] 5-苯基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮 [0625] 在100～110℃下搅拌合成例11所制备的4-羟基-1-苯基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(65.4mg，0.18mmol)、DMF(3mL)、一水合肼(纯度80％，30μL)的混合物6小时。然后，将碳酸氢钠水溶液和水加入到反应液中。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(37.5mg，收率58％)。

[0626] mp：272-274℃

[0627] 1H NMR(DMSO-d6)δ：2.66-2.87(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.34-7.39(1H，dd，J ＝ 4.9Hz，7.6Hz)，7.43-7.53(3H，m)，8.31-8.40(1H，m)，8.48-8.51(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14.05-14.16(1H，m)

[0628] 实施例15

[0629] 3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-4(5H)-酮

[0630] 向合成例12所制备的4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(42mg，0.12mmol)的DMF(3mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，19μL)，在100～110℃下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的
3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，6]萘啶-4(5H)-酮(11mg，收率25％)。

[0631] mp：284-287℃

[0632] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.35(2H，b r s)，6.41-6.43(1H，a pp-d，J ＝ 4.9Hz)，7.18-7.39(7H，m)，7.55-7.66(3H，m)，8.37-8.39 (1H，a pp-d，J＝5.6Hz)，9.28(1H，s)，
14.20(1H，brs)

[0633] 实施例16

[0634] 3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮

[0635] 向合成例13所制备的4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-喹啉-2(1H)-酮(255mg，0.72mmol)的DMF(7mL)混悬液加入一水合肼(纯度80％，0.12mL)，在100～110℃下搅拌
4小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，干燥，得到晶体形式的3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(177mg，收率70％)。

[0636] mp：255-257℃

[0637] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.36(2H，s)，6.51-6.55(1H，dd，J ＝ 1.0Hz，8.2Hz)，7.12-7.36(9H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.13-8.17(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，13.76(1H，br) [0638] 实施例17

[0639] 3-(2-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0640] 向合成例14所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(740mg，1.5mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，291μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(2-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(489mg，收率67％)。

[0641] mp：260-264℃/M(乙醇)

[0642] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.57(2H，s)，7.37-7.47(2H，m)，7.54-7.65(2H，m)，7.72-7.83(5H，m)，8.39-8.41(1H，m)，8.53-8.56(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz) [0643] 实施例18

[0644] 3-(3-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0645] 向合成例15所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(740mg，1.5mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，291μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(3-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(364mg，收率50％)。

[0646] mp：206-208℃/EtOH

[0647] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.46(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.49-7.84(8H，m)，8.37(1H，d，J＝4.3Hz)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)

[0648] 实施例19

[0649] 3-(4-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0650] 向合成例16所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(985mg，2.0mmol)的DMF(10mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，388μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(4-三氟甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(342mg，收率35％)。

[0651] mp：145-148℃/EtOH

[0652] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.45(2H，s)，7.34-7.38(1H，m)，7.53-7.67(5H，m)，7.73-7.84(3H，m)，8.38(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.1Hz，7.8Hz) [0653] 实施例20

[0654] 3-(2-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0655] 向合成例17所制备的4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1- (3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.01g，2.0mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，388μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(2-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(516mg，收率51％)。

[0656] mp：247-252℃/EtOH

[0657] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，s)，7.31-7.40(5H，m)，7.61-7.63(1H，d，J ＝7.6Hz)，7.73-7.83(3H，m)，8.39(1H，d，J＝3.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.6Hz，7.8Hz) [0658] 实施例21

[0659] 3-(3-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0660] 向合成例18所制备的4-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(477mg，0.94mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，184μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(3-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(241mg，收率51％)。

[0661] mp：129-132℃/EtOH

[0662] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.41(2H，s)，7.18(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73-7.84(3H，m)，8.37-8.52(2H，m)，14.21(1H，br) [0663] 实施例22

[0664] 3-(4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0665] 向合成例19所制备的4-羟基-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(307mg，0.60mmol)的 DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，120μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(190mg，收率63％)。

[0666] mp：134-137℃/EtOH

[0667] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.39(2H，s)，7.27-7.47(5H，m)，7.63-7.84(4H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.9Hz，4.9Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)

[0668] 实施例23

[0669] 5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0670] 向合成例20所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(763mg，1.5mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，291μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(520mg，收率69％)。

[0671] mp：252-255℃/EtOH

[0672] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.57(2H，s)，7.26(1H，m)，7.34-7.47(5H，m)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，t，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝7.0Hz)，8.41(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，
8.53(1H，dd，J＝1.9Hz，7.8Hz)

[0673] 实施例24

[0674] 5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0675] 向合成例21所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(254mg，0.50mmol)的 DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，97μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(12mg，收率4.8％)。

[0676] mp：206-209℃/EtOH

[0677] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.46(2H，s)，7.34-7.71(9H，m)，8.39(1H，m)，8.50(1H，m) [0678] 实施例25

[0679] 5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0680] 向合成例22所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(508mg，1.0mmol)的DMF(8mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，194μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(162mg，收率32％)。

[0681] mp：227-231℃/EtOH

[0682] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.45(2H，s)，7.33-7.47(4H，m)，7.53-7.67(5H，m)，8.38(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)

[0683] 实施例26

[0684] 3-(2-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0685] 向合成例23所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(420mg，0.80mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，155μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所 得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(2-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(233mg，收率56％)。

[0686] mp：233-236℃/EtOH

[0687] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.43(2H，s)，7.33-7.47(8H，m)，7.65(1H，t，J ＝ 8.1Hz)，8.39(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝1.1Hz，7.6Hz)，14.17(1H，br)

[0688] 实施例27

[0689] 3-(3-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0690] 向合成例24所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(630mg，1.2mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，233μL)，在100～110℃下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(3-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(101mg，收率16％)。

[0691] mp：174-177℃/EtOH

[0692] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.41(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.34-7.47(7H，m)，7.65(1H，t，J＝8.1Hz)，8.39(1H，m)，8.50(1H，m)，14-15(1H，br)

[0693] 实施例28

[0694] 3-(4-三氟甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0695] 向合成例25所制备的4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(524mg，1.0mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，194μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-(4-三氟甲氧基苄基)-5- (3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(301mg，收率58％)。

[0696] mp：129-132℃/EtOH

[0697] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.39(2H，s)，7.26-7.47(8H，m)，7.65(1H，t，J ＝ 7.8Hz)，8.36-8.38(1H，m)，8.48-8.52(1H，dd，J＝1.1Hz，7.6Hz)

[0698] 实施例29

[0699] 3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-4(5H)-酮

[0700] 向合成例26所制备的4-羟基-1-苯基-3-苯乙酰基-1，7-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.28mmol)的DMF(3mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，68μL)，在100～110℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用乙醇重结晶，干燥，得到3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，7]萘啶-4(5H)-酮(78mg，79％)。 [0701] mp：303-307℃/MeOH

[0702] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.38(2H，s)，7.18-7.43(7H，m)，7.58-7.67(3H，m)，7.80(1H，s)，8.04(1H，d，J＝4.6Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，14.32(1H，brs)

[0703] 实施例30

[0704] 3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5H)-酮

[0705] 根据特开昭61-246183号公报或J.med.Chem.，31，2108(1988)记载的方法，合成4-羟基-1-苯基-1，5-萘啶-2(1H)-酮。向所合成的化合物(477mg，2.0mmol)的DMF(16mL)溶液中加入氢化钠(纯度约60％，176mg，4.4mmol，2.2eq.)，搅拌直到不再有氢气生成。将混悬液的混合物加热到40℃，将苯乙酰氯(0.31mL，2.3mmol，1.2eq.)加入其中，在室温下搅拌混合物2小时。向所得的混合物中加入二氯甲烷和水，分离有机层。用碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂得到残留物。

[0706] 将所得残留物溶解于DMF(5mL)，再冰冷却下将一水合肼(纯度 80％，250μL)加入其中。反应混悬液在室温下搅拌30分钟。然后在100～110℃搅拌1小时。趁热过滤滤去不溶物，用己烷洗涤滤液。然后，向滤液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5H)-酮(111mg，16％)。

[0707] mp：269-272℃/DMF-H2O

[0708] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.33(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝1.0Hz，8.6Hz)，7.13-7.40(7H，m)，7.43(1H，dd，J＝4.3Hz，8.6Hz)，7.51-7.67(3H，m)，8.50(1H，dd，J＝1.0Hz，4.3Hz) [0709] 实施例31

[0710] 3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c ][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0711] 向合成例27所制备的4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(840mg，1.8mmol)的DMF(7mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，285μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(770mg，收率92％)。

[0712] mp：243-245℃/DMF-H2O

[0713] 1H NMR(DMSO-d6)δ：3.80(3H，s)，4.31(2H，s)，6.82(1H，dt，J＝1.0Hz，7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.6Hz，7.3Hz)，7.20(1H，dt，J＝1.6Hz，7.9Hz)，
7.31-7.39(3H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6Hz，
4.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)

[0714] 实施例32

[0715] 3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0716] 向合成例28所制备的3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三 氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(229mg，0.5mmol)的DMF(4mL)混悬液中加入一水合肼(纯度
80％，80μL)，在110～120℃下搅拌3小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(203mg，收率89％)。

[0717] mp：226-228℃/DMF-H2O

[0718] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.34(2H，s)，7.10(2H，app-tt，8.9Hz，2.3Hz)，7.32-7.41(5H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.65(1H，t，J＝7.9Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0719] 实施例33

[0720] 3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0721] 向合成例29所制备的3-(2-氯苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(622mg，1.3mmol)的DMF(6mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
210μL)，在110～120℃下搅拌3小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(579mg，收率94％)。

[0722] mp：273-275℃/DMF-H2O

[0723] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.47(2H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.64(1H，t，J＝7.9Hz)，8.39(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz) [0724] 实施例34

[0725] 3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0726] 向合成例30所制备的4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三 氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(521mg，1.1mmol)的DMF(5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度
80％，183μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(496mg，收率96％)。

[0727] mp：240-242℃/DMF-H2O

[0728] 1H NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s)，4.35(2H，s)，7.04-7.18(4H，m)，7.33-7.37(2H，m)，7.40(1H，brs)，7.45(1H，app-quin.d，J ＝ 1.0Hz，8.6Hz)，7.64(1H，t，J ＝ 8.2Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0729] 实施例35

[0730] 3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0731] 向合成例31所制备的4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(450mg，0.93mmol)的DMF(4mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
148μL)，在1210～120℃下搅拌3小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(373mg，收率84％)。

[0732] mp：274-276℃/DMF-H2O

[0733] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.69(2H，s)，7.33-7.40(3H，m)，7.44-7.55(3H，m)，7.62-7.68(2H，m)，8.00(1H，dd，J ＝ 1.3Hz，8.2Hz)，7.40(1H，dd，J ＝ 2.0Hz，4.6Hz)，
8.49(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，13-15(1H，br)

[0734] 实施例36

[0735] 3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0736] 向合成例32所制备的4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(276mg，0.61mmol)的DMF(3mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
100μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，并分离收集油状物质。向油状物质中加入异丙醚，并加热。然后在室温下静置、结晶。所得晶体通过过滤分离，干燥，得到晶体形式的3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(140mg，收率51％)。

[0737] mp：183-185℃/i-Pr2O

[0738] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.71(3H，d，J＝7.3Hz)，4.95(1H，q，J＝7.6Hz)，7.16(1H，app-tt，J＝7.3Hz，1.3Hz)，7.23-7.38(7H，m)，7.45(1H，app-quin.d，J＝1.0Hz，8.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz) [0739] 实施例37

[0740] 3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0741] 向合成例33所制备的4-羟基-3-(2-甲氧基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(493mg，1.1mmol)的DMF(4.5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
175μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-甲氧基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(418mg，收率86％)。

[0742] mp：229-231℃/DMF-H2O

[0743] 1H NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，4.32(2H，s)，6.82(1H，dt，J＝1.0Hz，7.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.0Hz，8.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.20(1H，dt，J＝2.0Hz，
8.2Hz)，7.34(1H，dd，J＝ 4.6Hz，7.6Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.35(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)

[0744] 实施例38

[0745] 3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0746] 向合成例34所制备的3-(4-氟代苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(604mg，1.4mmol)的DMF(5.5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
220μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(4-氟代苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(536mg，收率90％)。

[0747] mp：243-245℃/DMF-H2O

[0748] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.34(2H，s)，7.10(2H，app-tt，J ＝ 8.9Hz，2.3Hz)，7.32-7.40(3H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.73-7.84(3H，m)，8.36(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，
8.51(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0749] 实施例39

[0750] 3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮 [0751] 向合成例35所制备的3-(2-氯苯乙酰基)-4-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(687mg，1.5mmol)的DMF(6mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
240μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-氯苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(632mg，收率93％)。

[0752] mp：276-278℃/DMF-H2O

[0753] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.47(2H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.37(1H，dd，J ＝ 4.6Hz，7.9Hz)，7.42-7.48(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝2.0Hz，
4.6Hz)， 8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，13-15(1H，br)

[0754] 实施例40

[0755] 3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0756] 向合成例36所制备的4-羟基-3-(2-甲基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(568mg，1.3mmol)的DMF(5.5mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
207μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-甲基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(519mg，收率92％)。

[0757] mp：249-252℃/DMF-H2O

[0758] 1H NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s)，4.35(2H，s)，7.04-7.18(4H，m)，7.36(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.62-7.65(1H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.37(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0759] 实施例41

[0760] 3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0761] 向合成例37所制备的4-羟基-3-(2-硝基苯乙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(619mg，1.3mmol)的DMF(6mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
233μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的3-(2-硝基苄基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(565mg，收率92％)。

[0762] mp：282-284℃/DMF-H2O

[0763] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.69(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.46-7.55(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.73-7.85(3H， m)，8.00(1H，dd，J＝1.3Hz，7.9Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0764] 实施例42

[0765] 3-(1-苯基 乙 基)-5-(3-三氟 甲 基苯 基)-1H-吡 唑并[4，3-c][1，8] 萘啶-4(5H)-酮

[0766] 向合成例38所制备的4-羟基-3-(2-苯基丙酰基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(119mg，0.27mmol)的DMF(1mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
43μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，分离收集油状物质。向油状物质中加入异丙醚，并加热。然后静置到室温，结晶。所得晶体通过过滤分离，干燥，得到晶体形式的3-(1-苯基乙基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(69mg，收率59％)。

[0767] mp：235-237℃/i-Pr2O

[0768] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.71(3H，d，J＝7.3Hz)，4.95(1H，q，J＝7.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24-7.38(5H，m)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74-7.83(3H，m)，8.35(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)

[0769] 实施例43

[0770] 5-苯基-3-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮

[0771] 向合成例39所制备的4-羟基-1-苯基-3-(2-苯基丁酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(98mg，0.25mmol)的DMF(2mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，40μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀，并用水洗涤。所得沉淀用乙醇和二异丙醚重结晶，得到晶体形式的5-苯基-3-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(51mg，收率53％)。

[0772] mp：233-235℃/EtOH-i-Pr2O

[0773] 1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.33(2H，m)，4.70(1H，t，J＝7.9Hz)，7.13-7.53(11H，m)，8.33(1H， dd，J＝ 2.0Hz，4.6Hz)，8.49(1H，dd，J ＝ 2.0Hz，
7.9Hz)

[0774] 实施例44

[0775] 5-苯 基-3-(四 氢-2H- 吡 喃-4-基 甲 基)-1H-吡 唑 并[4，3-c][1，8] 萘啶-4(5H)-酮

[0776] 向合成例40所制备的4-羟基-1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(120mg，0.33mmol)的DMF(2mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
53μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤、干燥，得到晶体形式的5-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶-4(5H)-酮(66mg，收率55％)。

[0777] mp：228-234℃/DMF-H2O

[0778] 1H NMR(CDCl3)δ：1.18-1.33(2H，m)，1.47-1.53(2H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.93(2H，d，J＝7.3Hz)，3.18-3.27(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.40-7.54(3H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)

[0779] 实施例45

[0780] 3-(2-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0781] 向合成例41所制备的4-羟基-3-(2-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(180mg，0.40mmol)的DMF(3mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
97μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥，得到晶体形式的3-(2-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(109mg，收率61％)。 [0782] mp：234-238℃/MeOH

[0783] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.55(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.31-7.41(5H，m)，7.65(1H，t，J＝8.4Hz)，8.39(1H，d，J＝4.1Hz)， 8.49-8.53(1H，m)

[0784] 实施例46

[0785] 3-(3-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮

[0786] 向合成例42所制备的4-羟基-3-(3-噻吩基乙酰基)-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(80mg，0.18mmol)的DMF(3mL)混悬液中加入一水合肼(纯度80％，
44μL)，在110～120℃下搅拌2小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤分离所得的沉淀并用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥，得到晶体形式的3-(3-噻吩基甲基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-萘啶-4(5H)-酮(47mg，收率60％)。

[0787] mp：247-251℃/MeOH

[0788] 1H NMR(DMSO-d6)δ：4.35(2H，s)，7.07(1H，d，J ＝ 4.9Hz)，7.23(1H，s)，7.32-7.47(5H，m)，7.65(1H，t，J＝8.4Hz)，8.36-8.37(1H，m)，8.49-8.51(1H，m) [0789] (3)药理试验方法和试验结果

[0790] 在下文中例示和解释了关于本发明的杂环化合物或其盐的有效性和安全性的药理试验方法和结果。

[0791] 试验例1(PDE IV抑制作用)

[0792] 根据Nicholson等人的方法[Br.J.Pharmacol.，97，889(1989)]测定PDE IV活性。

[0793] 使用通过离子交换色谱从U937培育细胞中分离的PDE IV同功酶。将PDE IV同功酶加入到乙二醇中使同功酶的终浓度为30重量％，将溶液在-20℃下储存。使用时稀释储存的溶液。通过使用cAMP作为底物测定酶活性。

[0794] 向具有下面组成的培育缓冲液中加入25μL(100,000cpm)的[3H]-cAMP(962Bq/mmol；Amarsham Bioscience制造)和25μL的PDEIV同功酶，将总体积调整到250μL(溶液A)。另一方面，将试验化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)使试验化合物的终浓度为1重量％(2.5 μL/管)，所得的溶液命名为溶液B。

[0795] 培育缓冲液的组成(pH 7.5)：Tris-盐酸(50mM)，氯化镁(6mM)，二硫苏糖醇(2.5mM)，5-核苷酸酶(4μg/mL)，牛血清蛋白(0.23mg/mL)，和cAMP(1μM)

[0796] 将上述试验化合物的溶液B和溶液A的混合物在30℃培育20分钟。然后，将1mL阴离子交换树脂浆料(AG1-X8，200-400目，氯仿；由Bio-Rad Laboratories公司制造)加入其中，通过吸附树脂上未反应的底物使反应停止。

[0797] 在反应停止后，在800×g的离心加速度下离心反应混合物10分钟，将250μL所得上清液转移到小瓶中。向该小瓶中加5mL的ACS-II(Amarsham Bioscience制造的闪烁3
剂)，通过液体闪烁计数器测定[H]-腺苷的放射活性作为PDE IV活性。

[0798] 计算试验化合物相对于对照的PDE IV活性的抑制率(％)，基于Probit方法确定50％抑制浓度(IC50)的值。结果显示于表1。予以说明，作为这个试验的对照化合物，使用(-)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮(咯利普兰)(已知为PDE IV抑制剂)。

[0799] [表1]

[0800]试验化合物 PDE IV抑制作用 (IC50；μM)
实施例1 0.003
实施例2 0.007
实施例8 0.003
实施例11 0.014
咯利普兰 0.80

[0801] 从该表可见，证实本发明实施例化合物显示良好的PDE IV抑制活性。

[0802] 试验例2(对半乳糖胺和LPS诱导的TNFα产生的抑制作用)

[0803] 给小鼠口服施用混悬于0.5％(W/V)的CMC-Na水溶液中的试验化 合物0.5mg/kg的剂量。1小时后，静脉内施用半乳糖胺(800mg/kg)和LPS(5μg/kg)以诱导TNFα生成。施用半乳糖胺和LPS1小时后通过ELISA法测定TNFα在血清中的量。结果显示于表2。 [0804] [表2]

[0805]试验化合物 在0.5mg/kg时， 对TNFα产生的抑制率(％)
实施例1 47
实施例2 55
实施例8 51
实施例11 49
罗氟司特 50

[0806] 从该表可见，证实所有实施例化合物和罗氟司特对TNFα的产生具有高的抑制作用。

[0807] 试验例3(对药物代谢酶的抑制作用)

[0808] 通过分别使用CYP2D6/AMMC高流通量抑制剂筛选试剂盒和CYP3A4/BFC高流通量抑制剂筛选试剂盒(均由BD Bioscience制造)测定对CYP2D6和CYP3A4的抑制作用。即，将NADPH生成系统、辅助因子、和试验化合物分散于96孔板，将荧光底物AMMC(CYP2D6)和BFC(CYP3A4)加入到每个孔。此外，将CYP2D6表达系统微粒体和CYP3A4表达系统微粒体加入到每个孔，并在37℃下培育30分钟。然后，通过荧光(CYP2D6：激发波长390nm，荧光波长460nm，CYP3A4：激发波长409nm，荧光波长538nm)测定每个孔，测定对CYP 2D6和CYP3A4的酶抑制作用，显示于表3。予以说明，使用罗氟司特作为本试验的对照物。 [0809] [表3]

[0810]试验化合物 对药物代谢酶的抑制 作(IC50；μM)
CYP2D6 CYP3A4
实施例8的化合物 ＞10 ＞10
实施例11的化合物 ＞10 8.9
罗氟司特 9.1 0.98

[0811] 从该表可见，证实实施例8和实施例11的化合物对药物代谢酶(CYP2D6和CYP3A4)具有较弱的抑制作用。

[0812] 试验例4(毒性试验)

[0813] 对于试验化合物，给四个组(五只小鼠/组)口服施用本发明实施例1，2，8和11的化合物，进行为期一周的一般状况观察和体重测定。予以说明，将试验化合物混悬于
0.5％CMC-Na并强制口服施用300mg/10mL/kg的剂量。

[0814] 对于每个化合物，没有观察到死亡例或显著的体重增加抑制。此外，关于其他指标，没有观察到明显的不正常。

[0815] (4)制备实施例

[0816] 制剂例1

[0817] 使用下述处方，根据日本药典XIV的制剂总则中记载的公知方式制得片剂。