一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂

摘要

本发明公开了美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的组成及其制备方法，该制剂为多层包衣微丸制剂，基本结构由内到外分别为含20～100mg主药速释丸芯、碱性层、迟滞层。其中的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，其增重为速释丸芯的100～240％，碱性层为药用无机碱性辅料，重量为速释丸芯重量的10～30％。本发明的脉冲微丸给药后，经3～4小时时滞后开始迅速释药至完全，达到一次脉冲释放的效果，可有效的防止患者在清晨觉醒以及醒来之后的几小时内因血压和心率升高而触发的高血压、心绞痛等疾病。

权利要求

1.一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含有主药的速释丸芯、碱性层和迟滞层；其中的碱性层为药用水溶性有机或无机碱性辅料，重量为含主药速释丸芯重量的10～30％；所述的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，迟滞层增重为含主药速释丸芯的100～240％。

2.如权利要求1所述的口服美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其中迟滞层增重为含主药速释丸芯的160～210％。

3.如权利要求1或2所述的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其中所述的盐类为酒石酸美托洛尔、富马酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔。

4.如权利要求1所述的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其中的速释丸芯为：含有

20～100mg美托洛尔盐类的空白丸芯或主药与药用辅料混合制备的速释丸芯，其1小时内主药释放达90％以上。

5.如权利要求1或2所述的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其中的迟滞层还含有抗粘剂和增塑剂；其中增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油、丙二醇一种或几种混合物；抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。

6.如权利要求1或2所述的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，其特征在于迟滞层组分为含有重量份数比60～80份聚丙烯酸树脂III，1～10份抗粘剂和0～10份增塑剂.。

说明书

一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂

[0001] 所属领域

[0002] 本发明属于脉冲给药技术领域，涉及美托洛尔盐类口服制剂，更具体的说是美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂。主要用于治疗有昼夜节律疾病的，能在一定时滞后快速释放的脉冲微丸制剂。

背景技术

[0003] 随着时辰药理学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，尤其高血压、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。脉冲式给药系统又称智能给药系统，是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型。脉冲制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。

[0004] 心绞痛是缺血性心肌病的常见症状，由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合症。清晨觉醒时，体内的儿茶酚胺水平、肾上腺素的释放增高，因而收缩压、舒张压和心率增高，所以正常人血压呈明显的昼夜节律性，为“双峰-谷”型，即夜间血压最低，清晨起床后迅速上升，是耗氧量增加的时间。在冠状动脉病变的基础上，心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。据统计，清晨6～10点是心绞痛的高峰期，与心性猝死的昼夜规律相同。若在心绞痛发作高峰期(即清晨6～10点)之前1～2小时，药物能达到有效的血药浓度，就能预防及降低心性猝死的发生机率，也就是说要在凌晨4～5点使药物浓度达到峰值，由于睡眠中无法服药，这就要求给药制剂要么是缓释，睡前提前给药；要么就是制备脉冲式给药，也是睡前提前给药，在觉醒前都能达到药物最大作用浓度。若采用药物缓释技术：需要长时间保持药物浓度，睡前服用可以达到上述目的，但缺点是在睡眠时的疾病低发作期仍旧保持一定的血药浓度，容易产生耐受性，并且睡眠中血压较低，用药可能导致血压进一步降低，增加低血压的危险。所以理想的给药模式是脉冲式给药：即睡前服药，一段时间不释放药，在心绞痛发作高峰期前期大量释放药物，同时达到预防及治疗的目的，同时能在人体不需要药物的时候不给药，降低人体对药物的耐受性。

[0005] 美托洛尔为选择性β1受体阻断剂，临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。目前市售的有美托洛尔盐类的普通、缓释以及控释剂型，未见有美托洛尔类药物的脉冲剂型。CN1233314C公开了美托洛尔滴丸及其制备方法；CN1131028C公开了一天一次的美托洛尔制剂；CN2323782公开一种美托洛尔恒释贴片，这些专利都未涉及到释药与心绞痛、高血压发作的时辰规律相结合的给药技术。
发明内容：

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗心绞痛高血压的美托洛尔盐类药物的口服脉冲释药系统，该制剂口服后药物并不立即释放，而是经过一定的时滞后药物迅速从微丸中释放，血药浓度呈现脉冲式峰值。病人只要在临睡前服药，经一段时间(人处于生理水平较低时期)不释药，在清晨6～10点心绞痛高血压发病高峰期前快速释药，血药浓度迅速到达治疗值，达到预防及治疗的目的，同时解决了病人在夜间服药困难的问题。

[0007] 本发明的具体技术方案如下：

[0008] 一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂其特征在于，该制剂为包衣制剂，基本结构由内到外分别为含主药速释丸芯、碱性层和迟滞层组成。所述及的含主药速释丸芯为包有主药层的空白丸芯或主药与药用辅料混合制备的含药丸芯，所述及的速释丸芯在1小时内主药释放达到90％以上的微丸芯。

[0009] 上述美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的特征在于：

[0010] (1)所述及的主药为美托洛尔盐类以及医药学上具有药理活性的美托洛尔其他盐类及衍生物包括富马酸美托洛尔及琥珀酸美托洛尔。所设定的主药剂量为20～100mg(以美托洛尔计算)。

[0011] (2)碱性层是必须的。碱性层为药用水溶性有机或无机碱性辅料，其重量为含主药速释核心重量的10～30％，优选15～20％，并且碱性辅料被溶解后，形成的局部pH值应大于7。可用的碱性辅料包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、醋酸镁、醋酸氢钠、醋酸氢钾、醋酸氢铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵等的一种或几种混合物。优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸铵、醋酸镁、醋酸氢钠、醋酸氢钾等等。

[0012] (3)迟滞层中聚丙烯酸树脂III是必须的。所述及的迟滞层相对于含主药速释丸芯的包衣增重为100～240％；其中较优的迟滞层为160～210％。为了便于迟滞层的制备，所述及的迟滞衣层中除了含有重量为60～80份的聚丙烯酸树脂III外，还可以含有重量为1～10份的抗粘剂和0～10份增塑剂。所述及的抗粘剂包括：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物；所述及的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油，甘油，丙二醇一种或几种混合物，例如柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇的混合物等等。

[0013] 本发明的设计思路：采用适宜的高分子包衣材料，要求该材料的溶解不受胃肠道pH值变化的影响，只取决于水分的渗透；同时在控制水分渗透时间(迟滞时间)的基础上，由内部辅料接触渗透进的水分后与外层高分子材料发生物理化学反应发生膜性质突变或形成孔道或通路等，引发制剂中药物的释放。对方案的实施包括在众多的材料中筛选符合要求的药用物质，以及促使膜发生突变的辅料使二者能够发生物理化学反应以破坏衣层对药物的束缚，如在乙基纤维素中加入致孔及微粉碳酸钙，内层加入有机酸如丁二酸；又如在乙基纤维素中加入丙烯酸树脂III，内层加入无机碱如碳酸氢钠等，通过大量的试验，加入微粉碳酸钙的膜达不到理想的效果，出现缓释现象，同时我们发现碱性不太强的水溶性无机碱与聚丙烯酸树脂III的组合能非常好的达到以上的设计要求，而强碱性则通常会影响大多数药物的稳定性，不宜采用。本发明中时滞层中含有的聚丙烯酸树脂III，其化学组成为：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物，因聚丙烯酸树脂III在pH值小于7的环境中不溶解，而人体消化道从胃到结肠上部的小肠段，消化液的pH值均小于7，从结肠开始pH值才开始大于7，通常胃内容物到达结肠需6～8小时，而脉冲制剂的时滞设计时间为3～4小时，制剂尚未到达结肠处，脉冲释放过程已基本完成，而到达结肠pH＞7的环境又能加速脉冲微丸迟滞层的溶解，使药物释放更完全。因而虽然聚丙烯酸树脂III为pH依赖性材料，但脉冲过程不受消化液pH值影响，在人体内能达到理想的释药效果。

[0014] 美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的释药机制为：水透过迟滞层膜缓慢向制剂内部渗透，通过控制迟滞层膜厚度可以控制时滞的时间(本发明设计时间为3～4小时)，当水分渗透到碱性层时，溶解碱性辅料，形成了一个pH值大于7的内部微环境，使得时滞层中的聚丙烯酸树脂III溶解，迟滞层膜结构被破坏，外部水分迅速渗入，活性物质很快被溶解并释放，达到脉冲释放药物效果。因此迟滞层相对于含主药速释丸芯的厚度即包衣增重就显得尤为重要。一般为100～240％；较优的迟滞层为160～210％。为了便于包衣层的制备，根据需要可以加入抗粘剂如滑石粉等，实验结果筛选表明：聚丙烯酸树脂III和抗粘剂的重量比例为10份～90份的聚丙烯酸树脂III和1份～10份的抗粘剂。但抗粘剂对于含药核心的药物迟滞和脉冲释放效果几乎没有作用。

[0015] 本发明的脉冲制剂：迟滞层和碱性层共同构成脉冲衣层，其中迟滞层和碱性层在物理结构上是分离的，迟滞层的位置在碱性层外层。控制迟滞层膜的厚度(即包衣的增重)和组分可控制外部水分渗入的时间，起到一个3～4小时的延时效果，保证活性物质在预定时间内极少释放或渗漏(累积释药小于设定剂量的10％)；碱性层起到引发内部活性物质脉冲释放的作用，通过溶解时滞衣层中的聚丙烯酸树脂III，破坏迟滞层膜的结构，使外部水分能够迅速渗入，活性物质很快被溶解并扩散释放，3小时内迅速释药基本完全(累积释药大于设定剂量的90％)。实验结果表明：制备的小丸在水中、人工胃液(pH＝1.0)、和人工肠液(pH＝6.8)中释放无差别，即制备的脉冲小丸不受人体胃肠道pH环境的影响。

[0016] 本发明根据心绞痛的时辰病理学采用创新的技术制备了脉冲美托洛尔盐类脉冲微丸，在服用后迟滞时间3～4小时，药物基本不释放(累积释药小于设定剂量的10％)，接下来的3小时内迅速释药至完全(累积释药大于设定剂量的90％)，达到治疗的效果。微丸结构由内至外依次为含主药速释丸芯、碱性层以及迟滞层。采用流化床或包衣锅包衣，制备工艺简单易实现工业化生产。

[0017] 本发明的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂的制备方法包括如下步骤：

[0018] (1)制备含主药速释丸芯：方法一：取若干空白丸芯置于流化床或包衣锅内，用含有美托洛尔盐的包衣液喷于空白丸芯上即得；方法二：按照制备普通丸芯的方法，将美托洛尔盐与相关辅料混合，采用常规挤出滚圆等方法即可制得；所得到的含主药速释丸芯在药典规定的普通胶囊溶出条件下测定(900ml水为溶出介质，篮法、75转/分)：1小时内累积溶出率大于90％；

[0019] (2)碱性层包衣：将碱性辅料溶于水溶液中，采用流化床或包衣锅，对含主药速释丸芯进行包衣；

[0020] (3)迟滞层包衣：采用迟滞层包衣材料的有机溶液或水分散体，采用流化床或包衣锅对包有碱性层的含主药速释微丸核心进行包衣即得。

[0021] 为了比较脉冲制剂和普通片的体内差异，考察富马酸美托洛尔脉冲胶囊(实施例4)和普通片狗体内相对生物利用度和体内外相关性，进行了动物药代动力学实验：采用单剂量自身交叉试验设计，对6条比格狗灌胃给药，分别于当日晨空腹1次灌服100mg普通片和脉冲胶囊，于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12h分别取静脉血4.0ml，采用高效液相色谱法，荧光检测器，测定血浆中美托洛尔的浓度，通过3p97程序拟合血药浓度.时间数据，求两制剂的药动学参数，并采用方差分析、双单侧t检验和置信区间等分析方法评价其生物等效性；采用W-N法进行体内外相关性研究。结果：富马酸美托洛尔普通片和脉冲胶囊符合单室模型特征，其主要药动学参数：迟滞时间分别是0.23h和3.6h，而Cmax、AUC等两者无明显差异(Cmax分别为(369.1±32.1)ng/ml和(380.3±24.2)ng/ml；AUC分别为(1365.5±186.5)ng.h/ml和(1472.3±190.2)ng.h/ml)。

[0022] 脉冲胶囊相对于普通片的生物利用度为97.61％。其体内吸收与体外释药具有良好的相关性(r＝0.9367)。结果表明：琥珀酸美托洛尔脉冲胶囊与普通片两种制剂生物等效，并且脉冲胶囊有明显的给药迟滞和脉冲释放特点，达到了剂型发明设计的要求。

[0023] 本发明所述的相关辅料指的是与美托洛尔盐类混合制成含主药的速释丸芯例如低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等的一种或几种的混合物。本发明根据心绞痛发生的时辰规律设计的脉冲制剂与目前现有的普通制剂、缓释制剂或靶向给药制剂相比。其优点在于：

[0024] (1)在剂型设计上，本发明所制备的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂是依据高血压心绞痛发病的时辰节律性和治疗药物的时辰药理学特征设计的，且在发挥作用前不受肠胃道的pH值影响，能够较为准确的控制释放时间，对于心绞痛及高血压患者的治疗，提高服药的顺应性具有重要的意义。

[0025] (2)在剂型特点上，本发明所制备的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂属多单元剂型，由许多小丸组成，这些小丸，犹如一个个小扩散池释药，个别小丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响，消化道微环境的变动总体上可以相互抵消，故其释药规律的重现性、一致性方面优于普通制剂。

[0026] (3)在生物利用度上，因肝脏首过清除效应具有饱和性，缓控释制剂吸收缓慢，单位时间内通过肝脏药量较少，不能使首过清除效应饱和，被清除药物较多，入体循环药量减少。本发明制剂在一定迟滞时间后短时间内迅速释药，吸收迅速使首过清除效应短时达饱和，大部分药物入体循环，生物利用度较同剂量缓控释制剂高。

[0027] (4)本发明制备的美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂能确保主药的迟滞释放时间可控，重现性好，活性物质从开始释放到释放结束快速完全，脉冲效果明显。本发明所采用的辅料均为常用的商业上易获得药用辅料，制备工艺简单成熟，易实现工业化生产。

附图说明

[0028] 图1为实施例1脉冲小丸释放曲线。

[0029] 图2为实施例2脉冲小丸释放曲线。

[0030] 图3为实施例3脉冲小丸释放曲线。

[0031] 图4为实施例4脉冲小丸释放曲线。

具体实施方式

[0032] 实施例中：原辅料均为市售产品。测定样品的溶出照《中国药典》2005年版附录相关规定：含主药速释丸芯溶出测定条件：篮法、75转/分、37±0.5℃；900ml水为溶出介质，最终脉冲小丸溶出测定条件：篮法、75转/分、37±0.5℃、900ml释放介质：经0.1mol/L的盐酸溶液中2小时后再置pH6.8的磷酸盐缓冲液中(模拟体内释放环境)。

[0033] 实施例1

[0034] 含主药速释丸芯处方：

[0035] 淀粉蔗糖空白丸芯 400g

[0036] 酒石酸美托洛尔 100g

[0037] 95％乙醇 1kg

[0038] 制备工艺：将酒石酸美托洛尔溶于95％乙醇中，采用流化床包衣，温度32±1℃，流速8mL/min，将酒石酸美托洛尔包于空白丸芯上，制得含主药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率93％。

[0039] 碱性层处方：碳酸氢钠10％(w/v)，加水至100％。

[0040] 制备工艺：将碳酸氢钠溶于水，采用流化床包衣，温度50±1℃，流速3mL/min，将碳酸氢钠包于含主药速释丸芯上，包衣增重20％，制得含碱性层丸芯。

[0041] 迟滞层处方： w/v(％)

[0042] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 6.5

[0043] 硬脂酸镁 1.2

[0044] 加95％乙醇至100％。

[0045] 制备工艺：采用流化床包衣，温度35±1℃，流速10mL/min将上述包衣溶液包于含碱性层丸芯上，包衣增重120％。所得脉冲小丸释放曲线见附录图1：迟滞约3.5小时，然后在2小时内释放完全。

[0046] 实施例2

[0047] 含主药速释丸芯处方：

[0048] 淀粉蔗糖空白丸芯 600g

[0049] 琥珀酸美托洛尔 100g

[0050] 95％乙醇 1kg

[0051] 包衣工艺同实施例1。得含主药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率90％。

[0052] 碱性层处方：磷酸二氢钾10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。包衣增重12％，得含碱性层丸芯。

[0053] 迟滞层处方 w/v(％)

[0054] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 6

[0055] 微粉硅胶 1.4

[0056] 加95％乙醇至100％，

[0057] 包衣工艺同实施例1。包衣增重180％。所得脉冲小丸释放曲线见附录图2：迟滞约3.5小时，然后在2小时内释放完全。

[0058] 实施例3

[0059] 整体含主药速释丸芯处方 w/w(％)

[0060] 酒石酸美托洛尔 30

[0061] 低取代羟丙基纤维素 40

[0062] 微晶纤维素 30

[0063] 制备工艺：加入5％的HPMC的70％乙醇溶液制成软材，将软材经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤出，条状颗粒置滚圆机内滚圆，丸芯于50℃干燥5h，筛分18～24目药芯，制得含主药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率99％。

[0064] 碱性层：碳酸钠10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。包衣增重25％；

[0065] 迟滞层处方 w/v(％)

[0066] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 8

[0067] 癸二酸二丁酯 1

[0068] 甘油 0.2

[0069] 滑石粉 1.5

[0070] 加95％乙醇至100％，包衣工艺同实施例1，包衣增重200％。所得脉冲小丸释放曲线见附录图3：迟滞约4小时，然后在2.5小时内释放完全。

[0071] 实施例4

[0072] 含主药速释丸芯处方：

[0073] 淀粉蔗糖空白丸芯 500g

[0074] 富马酸美托洛尔 100g

[0075] 95％乙醇 1kg

[0076] 包衣工艺同实施例1。得含主药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率92％。

[0077] 碱性层：醋酸钠10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。包衣增重28％，得含碱性层丸芯。

[0078] 迟滞层处方 w/v(％)

[0079] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 7

[0080] 柠檬酸三乙酯 1.8

[0081] 滑石粉 1

[0082] 硬脂酸镁 0.5

[0083] 加95％乙醇至100％，包衣工艺同实施例1，包衣增重240％。所得脉冲小丸释放曲线见附录图3：迟滞约4小时，然后在2.5小时内释放完全。