化合物HSR01-4-9在制备抗多药耐药金葡菌抑制剂中的用途

摘要

本发明属于药学领域，涉及的化合物式I的HSR01-4-9的抑制耐药细菌活性用途，具体涉及化合物HSR01-4-9在制备抗耐氟诺喹酮类耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)药物中的用途。本发明化合物HSR01-4-9经抑菌试验，结果表明，对于耐药菌株SA-1199B，在对照药物诺氟沙星最低抑菌浓度为MIC32微克/毫升(100μM)时，化合物HSR01-4-9的最低抑菌浓度为2微克/毫升(4.3μM)，即化合物HSR01-4-9的抑菌活性强于对照药物诺氟沙星。可进一步制备抑制耐药细菌的药物。

权利要求

1.化合物HSR01-4-9在制备抗多药耐药金葡菌抑制剂中的用途，所述的化合物具有下述结构：

2.权利要求1所述的用途，其特征是所述的金葡菌是耐氟诺喹酮类金黄葡萄球菌。

3.权利要求2所述的用途，其特征是所述的耐氟诺喹酮类金黄葡萄球菌同时具有对氟诺喹酮类抗生素药物的耐药性。

说明书

化合物HSR01-4-9在制备抗多药耐药金葡菌抑制剂中的用

途

技术领域

[0001] 本发明属于药学领域，涉及的化合物HSR01-4-9的抑制耐药细菌活性用途，具体涉及化合物HSR01-4-9在制备抗耐氟诺喹酮类耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)药物中的用途。

背景技术

[0002] 耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus，MRSA)已经成为近年来医院内的一种常见严重的传染病菌。除了浅表性皮肤感染，它也存在人体内部的深度感染，严重者可导致患者死亡。2003年10-12月美国爆发的儿童流感感，42死亡病例中有3例与MRSA感染有关(CDC，2004)。对所有内酰胺类抗生素如青霉素系列药物具有耐药性的MRSA，对大环内酯，氟喏喹酮，四环素等抗生素也都产生了耐药性，这使得它的感染变得难以治疗，导致临床医院成为严重的感染源。目前可用于治疗MRSA的抗生素只有万古霉素(vancomycin)。然而不幸的是，完全抗万古霉素的MRSA菌株2002年在TM
美国已经出现(CDC，2002)。而当前最新的抗MRSA唑啉酮类药物Linezoid(Zyvox )以及链阳菌素类药物quinupristin/dalfostin合剂是2001年刚刚投放市场的。但已经出现了Linezoid耐药型MRSA(Tsiodras，2001；Potoski，2002)。我国近一两年来由于抗生素广泛的使用，甚至滥用，特别是万古霉素越来越在许多医院成为常规抗生素类用药之后，这一形势同样越来越紧迫。除了采取措施通过限制滥用抗生素以减缓耐药MRSA增长的速度，同时必须研究开发新的抗多药耐药MRSA药物，即新的化学结构类型，新的作用方式的抗多药耐药金黄葡萄球菌药物作为后备，以防当现有的抗菌药物无法起作用之后，细菌的大规模爆发。

[0003] 细菌耐药有多种机制，其中，减少药物摄入细胞是细菌几种重要的耐药机制中的一种。减少药物摄入细胞又存在几种方式：细胞膜结构的改变；细胞膜蛋白的变异；药物从细胞中被主动外排(外泵efflux)。目前普遍接受的细胞对药物降低通透性的机制是主动外泵机制(Langton，et al，2005)。转染了对抗生素和其他毒素的外泵系统从细菌到哺乳动物器官中都发现存在。根据世界卫生组织报告，具有多药耐药外泵蛋白机制的感染占了医院感染的60％(World Health Organization，2000)。

[0004] 耐甲氧西林金黄葡萄球菌有多种耐药机制，除了具有染色体为40kb的耐药基因(mecA)通过编码甲氧西林接合蛋白(Penicilin Bindin Protein，PBP)产生对β-内酰胺产生耐药性之外，还对大环内酯(macrolide)，氟喏喹酮(fluoroqiunolones)，四环素和季胺盐类分别通过MsrA(Ross，1990)，NorA(Ng，1994)，TekA(Guay，1993)和QacA(Marshall，1997)外泵蛋白形成外泵耐药机制。在这些外泵机制中细菌细胞将普遍使用的大多数种类型抗生素药物分子“泵出”，使得药物在细胞内的浓度降低而无法起到抗菌作用。

[0005] NorA基因(42385Da)存在于金黄葡萄球菌S.aureus染色体的SmaI D片断上，它起先是作为氟喏喹酮类耐药基因，后来表现出对多种抗生素化合物的耐药性(Yu，2002，)。NorA基因在S.aureus中过度表达产物NorA蛋白位于细胞质膜上作为主要转运子(transporter)，将包括氟喏喹酮类的多种药物作为基质，或与其他转运子协同作用，将药物分子泵出细胞外，产生细菌的耐药性(Ng，1994)。

[0006] 因此，将含有NorA基因的MRSA细菌株作为一个筛选靶标是寻找抑制耐药细菌药物的一条重要途径。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供化合物HSR01-4-9的抑制耐药细菌活性用途，具体涉及化合物HSR01-4-9在制备抗耐氟诺喹酮类耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)药物中的用途。

[0008] 本 发 明 所 述 的 化 合 物 1，2-dihydro-3，6，8-trihydroxy-1，1-bis(3-methylbut-2-enyl)-5-(1，1-dimethylprop-2-enyl)-xanthen-2，9-dione(简称：
HSR01-4-9)

[0009] 所 述 的 化 合 物 1，2-dihydro-3，6，8-trihydroxy-1，1-bis(3-methylbut-2-enyl)-5-(1，1-dimethylprop-2-enyl)-xanthen-2，9-dione(简称：
HSR01-4-9)的化学结构，为取代的口山酮化合物。其中2-位被氧化为羰基；3，6，8-位为羟基取代；1-位被R1和R2取代；5-位被R3取代。R1＝R2＝isoprenyl(异戊基)，R3＝1，
1-dimethylprop-2-enyl(1，1-二甲基丙烯基)。

[0010]

[0011] 化合物HSR01-1的波谱学性质特征

[0012] 化合物HSR01-1的碳、氢核磁共振谱学数据见表1。化合物HSR01-1为黄色油状物，其分子式为C28H32O6其ESIMS的碎片峰m/z465.4给出分子量464。

[0013] 表1、化合物1的核磁共振谱数据(CDCl3，δppm，JHz)

[0014]

[0015] 所述化合物HSR01-4-9的通过下述方法制备：

[0016] 金丝桃属(Hypericum)植物元宝草(H.sampsonii)的根，粉碎，用95％乙醇在45摄氏度以下浸泡提取，合并提取液减压浓缩至乙醇全部挥发完毕，加水至浸膏混悬，用乙酸乙酯萃取。有机相减压蒸干后用硅胶和RP-18正反相柱层析多次分离得到HSR01-1为黄色油状化合物。

[0017] 本发明化合物HSR01-4-9经抑菌试验，结果表明，对于耐药菌株SA-1199B，在对照药物诺氟沙星最低抑菌浓度为MIC32微克/毫升(100μM)时，化合物HSR01-4-9的最低抑菌浓度为2微克/毫升(4.3μM)，即化合物HSR01-4-9的抑菌活性强于对照药物诺氟沙星。可进一步制备抑制耐药细菌的药物

具体实施方式

[0018] 实施例1

[0019] 金丝桃属(Hypericum)植物元宝草(H.sampsonii)的根1.2千克，粉碎，用1升95％乙醇在45摄氏度以下浸泡提取五次，合并提取液减压浓缩至乙醇全部挥发完毕，加水
800毫升至浸膏混悬，用乙酸乙酯萃取。有机相减压蒸干后层析分离。样品用硅胶柱层析，
200-300目硅胶(中国青岛海洋化工厂)800克，石油醚-乙酸乙酯(8:2～2:8)梯度洗脱，每流分为75毫升，硅胶薄层色谱检测。合并83至112流分并蒸干，重新上硅胶柱层析，
200-300目硅胶200克置于4×40厘米的层析柱中，石油醚-丙酮(7:3)为洗脱剂，得到略带棕色固体化合物。再用反相硅胶RP-18柱层析(2×15厘米)，甲醇-水(8:2)洗脱。得到白色固体化合物25毫克，经硅脱薄层色谱和反相RP-18高效液相色谱分析，为一纯化合物，鉴定为HSR01-4-9。

[0020] 所述化合物HSR01-4-9的波谱学性质特征：