马度米星铵固体分散体及其制备方法

摘要

一种马度米星铵固体分散体，采用3～24倍重量的聚维酮(PVP)或泊洛沙姆为载体材料稀释马度米星铵后制成固体分散体。制备方法是：用有机溶剂溶解马度米星铵原料和载体材料，并混合均匀；于旋转蒸发仪上蒸发去除有机溶剂，将物料置于真空干燥箱中干燥粉碎，或采用喷雾干燥的方法除去溶剂后，获得细度为60～200目的马度米星铵固体分散体。可以根据需要将马度米星铵固体分散体制成预混剂，颗粒剂，或溶解于水中制成液体制剂。由于均匀分布在载体材料中，避免了马度米星铵以晶体的形式存在，增加了马度米星铵在动物体内的溶出速度，提高了其生物利用度。容易在饲料中混合均匀、安全性高、可避免由于药物混合不均匀而造成的动物中毒的现象。

权利要求

1.一种马度米星铵固体分散体，其特征在于：用3～24倍重量的聚维酮或泊洛沙姆为载体材料稀释马度米星铵后制成的马度米星铵固体分散体。

2.如权利要求1所述马度米星铵固体分散体的制备方法，其特征在于以下步骤：(1)称取马度米星铵原料和按马度米星铵原料重量计3～24倍重量的聚维酮或泊洛沙姆，用有机溶剂溶解马度米星铵原料和载体材料，并混合均匀；

(2)将混合均匀的溶液于旋转蒸发仪上蒸发去除有机溶剂，水浴温度为40～65℃；

(3)将除去有机溶剂的物料置于真空干燥箱中干燥8～30h，温度为25～65℃，干燥物料经粉碎后，即为细度为60～200目的马度米星铵固体分散体。

3.如权利要求2所述马度米星铵固体分散体的制备方法，其特征在于步骤1所述有机溶剂为无水乙醇，甲醇或氯仿其一。

4.如权利要求2所述马度米星铵固体分散体的制备方法，其特征在于步骤1所述有机溶剂溶解马度米星铵原料和载体材料的方法是：用有机溶剂分别溶解马度米星铵原料和载体材料，然后将液体溶液混合均匀，或者先将原料马度米星铵与载体材料混合均匀后，再用有机溶剂使其溶解。

5.如权利要求2所述马度米星铵固体分散体的制备方法，其特征在于：将步骤(1)获得的混合均匀的溶液直接进行喷雾干燥，喷雾干燥器出口温度为80～90℃，进口温度为

140～150℃，喷头压力284kPa，滴速130～150滴/min，得到细度为60～200目的马度米星铵固体分散体。

6.如权利要求1所述马度米星铵固体分散体，其特征在于：根据需要将马度米星铵固体分散体制成预混剂、颗粒剂或溶解于水中制成液体制剂。

说明书

马度米星铵固体分散体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药领域，具体为一种防治鸡球虫病的马度米星铵固体分散体及其制备方法。

背景技术

[0002] 马度米星铵(英文名：Maduramicin Ammonium)，又称马杜霉素铵、马杜拉霉素，化学名称为(3R，4S，5S，6R，7S，22S)-23，27-二去甲氧-2，6，22-三去甲基-11-O-去甲氧-22-〔(2，6-二去氧-3，4-二-O-甲基-β-L-阿拉伯己吡喃糖基)氧〕-6-甲氧洛诺霉素A单铵盐，分子式C47H83NO17；分子量：934.17。

[0003] 马度米星铵是美国氰胺公司80年代开发出的一种新型聚醚类离子载体抗生素，由微生物Actinomadurayumaensis发酵产生，它具有很广的抗球虫谱，对柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳和缓释艾美耳、变位艾美耳及毒害艾美耳球虫都有很好的效果。马度米星铵为白色结晶性粉末，熔点为165～167℃，不溶于水，可溶于有机溶剂，由于其抗球虫谱广，不易产生耐药性，因此应用十分广泛。但其用量极小，而且安全范围非常窄，推荐使用剂量与中毒剂量很接近，如生产实践中使用不当，很容易造成家禽中毒，经济损失惨重。目前我们国家规定，马度米星铵用于预防鸡球虫病在饲料中添加的量为5mg/kg，当剂量超过5mg/kg时，对鸡的生长就有抑制作用，表现为啄羽、生长发育停止、饲料转化率降低等，严重时甚至导致鸡只死亡。

[0004] 目前国内外马度米星铵的处理大致有几种方法：一是直接用马度米星铵原粉与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合后使用；二是将不溶于水的马度米星铵先溶于乙酸乙酯、苯甲醇等有机溶剂中，然后将溶液均匀喷洒在豆粕或玉米芯载体上，经混合、干燥后形成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用；三是先将马杜霉素原粉与淀粉的混合物制成颗粒后，再与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用，如专利公开号为CN1460485A《制造兽药马杜霉素铵、伊维菌素或地克珠利预混剂的新工艺》；四是将马度米星铵溶于有机溶剂中制成乳剂或液体制剂，供鸡饮水使用，如专利公开号为CN101129330A《一种马杜霉素铵微乳的制备方法》和专利公开号为CN1129100A《马杜霉素(铵)液体剂》。第一种方法制备的马度米星铵预混剂是简单的预混，马度米星铵预混剂由于用量低，因此很难在饲料中混合均匀，需要在混合过程中进行逐级预混，操作起来比较繁琐，一旦药物在饲料中没有混合均匀，就容易造成部分鸡只由于摄入过量而发生的中毒现象；而且马度米星铵原粉为结晶性粉末、不溶于水，因此溶解度低，生物利用度差。第二种和第三种方法制备的马度米星铵预混剂，虽然克服了不易在饲料中混合均匀的缺点，但药物本身仍然以晶体形式存在，仍然存在药物在体内不易被吸收利用，生物利用度差的问题。第四种方法制备的马度米星铵乳剂或液体制剂中都含有有机溶剂，其使用方法为直接用水进行稀释，供鸡只饮用，当鸡只饮用药物的同时，也摄入了部分有机溶剂，而有机溶剂对动物本身具有一定的危害性，长时间饮用还会造成有机溶剂在体内形成残留而影响动物性食品的安全；据报道，使用马度米星铵液体制剂很容易造成鸡只发生中毒现象，其原因可能为：
鸡只的饮水量会随天气的变化而不同，天气寒冷时，鸡只的饮水量较少，而当夏天天气炎热的时候，鸡只就会以增加饮水量达到降温解暑的目的，因此容易形成药物摄入不足而影响鸡球虫病的控制，或者药物摄入过量而发生中毒现象，造成马度米星铵液体制剂的剂量不易控制和使用不便的问题；液体制剂本身还具有稳定性差、包装成本大、携带、运输、贮存不便等问题。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种马度米星铵固体分散体及其制备方法。本发明具有稳定性好、溶出速度快、生物利用度高、容易在饲料中混合均匀、便于贮存和运输、使用安全等优点，还可以根据需要将马度米星铵固体分散体制成不同剂型。

[0006] 本发明的马度米星铵固体分散体是一种用3～24倍重量的聚维酮(PVP)或泊洛沙姆为载体材料稀释马度米星铵后制成的马度米星铵固体分散体。

[0007] 本发明的马度米星铵固体分散体的制备方法为以下步骤：

[0008] (1)称取马度米星铵原料和按马度米星铵原料重量计3～24倍重量的聚维酮(PVP)或泊洛沙姆，用有机溶剂溶解马度米星铵原料和载体材料，并混合均匀；

[0009] (2)将混合均匀的溶液于旋转蒸发仪上蒸发去除有机溶剂，水浴温度为40～65℃；

[0010] (3)将除去有机溶剂的物料置于真空干燥箱中干燥8～30h，温度为25～65℃，干燥物料经粉碎后，即为细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体。

[0011] 以上步骤1所述有机溶剂为无水乙醇、甲醇和氯仿其一。

[0012] 以上步骤1所述有机溶剂溶解马度米星铵原料和载体材料的方法是：用有机溶剂分别溶解马度米星铵原料和载体材料，然后将液体溶液混合均匀，或者先将原料马度米星铵与载体材料混合均匀后，再用有机溶剂使其溶解。

[0013] 本发明所述马度米星铵固体分散体的制备方法可以将步骤(1)获得的混合均匀的溶液直接进行喷雾干燥，喷雾干燥器出口温度为80～90℃，进口温度为140～150℃，喷头压力284kPa，滴速130～150滴/min，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体。

[0014] 本发明的马度米星铵固体分散体可以根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或溶解于水中制成液体制剂。

[0015] 综上所述，本发明采用马度米星铵为原料，加入载体材料，包括聚维酮(PVP)、泊洛沙姆，分别采用溶剂法、喷雾干燥法制备马度米星铵固体分散体。

[0016] 以下进一步叙述本发明所述的溶剂法和喷雾干燥法：

[0017] 1.溶剂法亦称共沉淀法

[0018] 称取原料马度米星铵与载体材料，所述的载体材料可选择聚维酮(PVP)、泊洛沙姆，重量百分比为1∶3-1∶24，加入有机溶剂无水乙醇、甲醇或氯仿，分别溶解马度米星铵原料和载体材料，然后将液体溶液混合均匀，或者先将原料马度米星铵与载体材料混合均匀后，再用有机溶剂使其溶解；将混合均匀的溶液于旋转蒸发仪上蒸发去除有机溶剂，水浴温度为40～65℃，蒸发的时间根据投料量和水浴的温度为20min～300min；将除去有机溶剂的残留物置于真空干燥箱中干燥8～30h，温度为25～65℃；干燥物经粉碎后，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体。

[0019] 2.喷雾干燥法

[0020] 称取原料马度米星铵与载体材料，所述的载体材料可选择聚维酮(PVP)、泊洛沙姆，重量百分比为1∶3-1∶24，加入有机溶剂无水乙醇、甲醇或氯仿，分别溶解马度米星铵原料和载体材料，然后将液体溶液混合均匀，或者先将原料马度米星铵与载体材料混合均匀后，再用有机溶剂使其溶解；将混合均匀的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥器出口温度为80～90℃、进口温度为140～150℃、喷头压力284kPa、滴速130～150滴/min，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体。

[0021] 本发明所述的马度米星铵固体分散体可制成预混剂、颗粒剂或溶解于水中制成液体制剂。

[0022] 本发明的优点在于：本发明制备的马度米星铵，是将其均匀分布在载体材料中，避免了马度米星铵以晶体的形式存在，增加了马度米星铵的溶出速度，提高了其生物利用度。该方法制备的马度米星铵均匀度高、流动性好、很容易在饲料中混合均匀、安全性高、可避免由于药物混合不均匀而造成的动物中毒的现象，而且稳定、使用方便，可以根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或直接溶于水中制成液体制剂。

附图说明

[0023] 图1为马度米星铵原粉和本发明的固体分散体在溶出介质中的累积溶出百分比图。

具体实施方式

[0024] 实施例1：选用聚维酮为载体，采用溶剂法制备马度米星铵固体分散体的生产技术

[0025] 称量马度米星铵原料250g，加入500ml氯仿使其溶解，再称量聚维酮(PVPK30)750g，加入500ml氯仿溶解，将马度米星铵溶液和PVPK30溶液混合均匀。在40℃水浴中，用旋转蒸发仪蒸发90min，将氯仿蒸干，并利用溶剂回收装置回收氯仿。残留物转移至真空干燥箱中干燥18h(50℃)，取出，粉碎，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体1000g。经检验合格后，即可称量、包装出厂使用。本马度米星铵固体分散体可根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或直接溶解于水中制成液体制剂。

[0026] 实施例2：选用泊洛沙姆为载体，采用溶剂法制备马度米星铵固体分散体的生产技术

[0027] 称量马度米星铵原料100g，泊洛沙姆900g，将两种物质混合均匀后，用800ml乙醇使其充分溶解。在60℃水浴中，用旋转蒸发仪蒸发70min，将乙醇蒸干，并利用溶剂回收装置回收乙醇。残留物转移至真空干燥箱中干燥20h(50℃)，取出，粉碎，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体1000g。经检验合格后，即可称量、包装出厂使用。本马度米星铵固体分散体可根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或直接溶解于水中制成液体制剂。

[0028] 实施例3：选用聚维酮为载体，采用喷雾干燥法制备马度米星铵固体分散体的生产技术

[0029] 称量马度米星铵原料200g，加入400ml甲醇使其溶解，再称量聚维酮(PVPK15)800g，加入600ml甲醇溶解，将马度米星铵溶液和PVPK15溶液混合均匀。喷雾干燥，喷雾干燥器出口温度为80～90℃，进口温度为140～150℃，喷头压力284kPa，滴速130～150滴/min，同时回收有机溶剂甲醇，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体1000g。经检验合格后，即可称量、包装出厂使用。本马度米星铵固体分散体可根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或直接溶解于水中制成液体制剂。

[0030] 实施例4：选用泊洛沙姆为载体，采用溶剂法制备马度米星铵固体分散体的生产技术

[0031] 称量马度米星铵原料42g，泊洛沙姆958g，将两种物质混合均匀后，用800ml乙醇使其充分溶解。在65℃水浴中，用旋转蒸发仪蒸发40min，将乙醇蒸干，并利用溶剂回收装置回收乙醇。残留物转移至真空干燥箱中干燥30h(40℃)，取出，粉碎，得到细度为60～200目(0.25～0.075mm)的马度米星铵固体分散体1000g。经检验合格后，即可称量、包装出厂使用。本马度米星铵固体分散体可根据需要将其制成预混剂、颗粒剂或直接溶解于水中制成液体制剂。

[0032] 为验证本发明马度米星铵固体分散体产品的性能，进行以下3项试验：

[0033] 1、采用差示扫描量热分析法(DSC)对以上实施例制备的马度米星铵固体分散体进行考察。DSC结果显示，所述固体分散体中未观察到药物的熔点峰，表明马度米星铵高度分散在载体材料中，以分子形式或无定型状态分散于其中。

[0034] 2、采用体外溶出度实验测定药物的溶出情况。

[0035] 结果表明，其在体外溶出情况良好，较原料药有明显改善。

[0036] (1)体外溶出度实验按中国兽药典2005年版附录中溶出度的第三法规定进行，转速(100±1)r/min，水溶液温度(37±0.5℃)，溶出介质为人工胃液(不含胃蛋白酶)。

[0037] (2)体外溶出度实验以马度米星铵原料药为对照，测定本发明马度米星铵固体分散体在体外的溶出情况(见附图1)。结果表明，本发明固体分散体60分钟体外累积溶出百分比为98.46％，比原料药提高了38.3倍。

[0038] 3、抗球虫应用效果试验。

[0039] 本发明所制备的马度米星铵固体分散体，经过对鸡抗球虫效果试验结果表明，马度米星铵固体分散体的抗球虫指数显著高于马度米星铵原粉(见表1)，说明本发明制备的马度米星铵固体分散体的抗球虫应用效果优于马度米星铵原粉，具有很好的应用前景。

[0040] 表1 马度米星铵原粉与固体分散体抗球虫效果试验

[0041]

[0042] 抗球虫指数：按美国默克(Merck)公司公式，

[0043] ACI＝(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值)。