抗糖尿病制剂以及制药用途

摘要

本发明提供抗糖尿病制剂以及方法。本发明提供尤其适用于治疗首次用药患者II型糖尿病的低剂量抗糖尿病药用制剂，该制剂包含组合应用的二甲双胍(相对于普遍接受的医疗实践使用量其使用量减少(800mg/日以下))和至少一种其它抗糖尿病药例如磺酰脲(例如格列本脲)，这种联合用药治疗首次用药患者糖尿病的疗效与使用普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方剂量的含二甲双胍的抗糖尿病制剂的疗效至少大致相同，但是诸如低血糖和/或胃肠道不适的副作用显著减少。还提供使用上述制剂治疗首次用药的糖尿病患者的方法，以便降低胰岛素抗性和/或餐后血糖波动和/或血红蛋白1Ac，和/或增加餐后胰岛素，从而治疗糖尿病。

权利要求

1.一种用于一线治疗首次用药糖尿病患者的低剂量药用制剂，该制剂包含低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，所述药用制剂含有250mg二甲双胍和1.25mg格列本脲，其中格列本脲粒度使得最多10％颗粒小于2μm，最多10％颗粒大于60μm，其中二甲双胍的给药剂量为160mg-750mg/日，以单剂或多剂给药、每日1-4片计。

2.权利要求1定义的药用制剂，其中格列本脲的最大日剂量高达4.5mg/日，每日1-4次。

3.权利要求1定义的药用制剂，其中二甲双胍最大日剂量为600-750mg/日，格列本脲最大日剂量为3.75mg/日。

4.二甲双胍和格列本脲在制备包含低剂量组合的二甲双胍和格列本脲的药用制剂中的应用，所述药用制剂含有250mg二甲双胍和1.25mg格列本脲，其中格列本脲粒度使得最多10％颗粒小于2μm，最多10％颗粒大于60μm，所述药用制剂用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病，其中二甲双胍的给药剂量为160mg-750mg/日，以单剂或多剂给药，每日1-4片计。

5.权利要求4定义的应用，其中格列本脲的最大日剂量高达4.5mg/日，每日1-4次。

6.权利要求4定义的应用，其中二甲双胍的最大日剂量为600-750mg/日，格列本脲最大日剂量为3.75mg/日。

7.权利要求4-6中任一项定义的应用，其中所述低剂量组合的二甲双胍和格列本脲用一种或多种药学上可接受的载体配制，获得低剂量药用制剂。

8.权利要求7定义的应用，其中所述药用制剂为单一剂型或各活性抗糖尿病组分的独立剂型。

9.二甲双胍和格列本脲在制备权利要求1-3任一项定义的低剂量药用制剂中的应用，所述低剂量的药用制剂用于降低高血糖患者血 糖。

10.权利要求9定义的应用，其中二甲双胍的给药剂量为225-750mg/日。

11.权利要求9定义的应用，其中二甲双胍的给药剂量为160-400mg/日，每日1-4次。

12.权利要求9定义的应用，其中二甲双胍最小日剂量为225mg/日。

13.二甲双胍和格列本脲在制备权利要求1定义的低剂量药用制剂中的应用，所述低剂量的药用制剂用于降低糖尿病患者胰岛素抗性和/或降低血红蛋白A1c和/或增加餐后胰岛素水平和/或降低餐后血糖波动。

说明书

抗糖尿病制剂以及制药用途

[0001] 本申请是申请日为2000年10月13日的发明创造名称为“抗糖尿病制剂以及方法”的中国专利申请(国家申请号为No.00818028.8，国际申请号为PCT/US00/28467)的分案申请。

[0002] 技术领域

[0003] 本发明涉及治疗首次用药的2型糖尿病患者的低剂量药用制剂，该制剂包含二甲双胍(优选使用量低于普遍接受的医疗实践使用剂量)和另一种抗糖尿病药，例如磺酰脲(如格列本脲)，所述制剂治疗糖尿病的疗效至少与现有技术的二甲双胍抗糖尿病制剂疗效大致相同，但是副作用明显降低，本发明还涉及使用所述制剂治疗糖尿病的方法。 [0004] 背景技术

[0005] 美国专利第3,174,901号公开了双胍类抗高血糖药二甲双胍，目前美国市场上销售的二甲双胍为其盐酸盐(Glucophage )，Bristol-Myers Squibb Company)。 [0006] 2型糖尿病的诊断和治疗正在快速发展。目前普遍认为血糖控制存在差异。现今治疗糖尿病的目的是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以防止长期血糖升高的微血管和大血管并发症。糖尿病的诊断已经发生了显著变化，体现为采用新的ADA诊断和分类指南。直到现在，2型糖尿病治疗的口服治疗药物选择非常有限。1995年以前，在美国磺酰脲是主要口服抗糖尿病药。磺酰脲控制高血糖的机制之一是增强β细胞分泌胰岛素。自从1995年以来，治疗高血糖的抗糖尿病药新增了3类新药。二甲双胍为一种双胍类抗糖尿病药，其控制高血糖的辅助机制是抑制肝脏产生葡萄糖和增强外周摄取葡萄糖，由此降低胰岛素抗性；四氢噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰岛素抗性；α-糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖和米格列醇通过延迟膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波动。这些药物 均适合单药治疗，一般在单药治疗无效之后，部分药物适合联合用药治疗。 [0007] 1995年，对磺酰脲单药治疗不能控制血糖的患者加用二甲双胍，发现这两种药物对控制血糖或降低血红蛋白-A1c具有显著疗效。控制高血糖的不同机制相互补充而使得联合用药引人注目，而且治疗作用过程更合理。处方资料提示，大约60％二甲双胍应用是与磺酰脲联合应用。

[0008] 下列文献公开了二甲双胍与磺酰脲格列本脲联合应用的实例：

[0009] (1)1997年5月22日公布的WO 97/17975(Barelli等，IstitutoGentili S.P.A.)(此后简称为Barelli等)公开了格列本脲与二甲双胍以1∶100重量比联合应用，格列本脲和二甲双胍的日剂量分别为15mg和1500mg，用于刚发病的糖尿病至最严重的病例，尤其是当以1∶100以上重量比第二次联合应用格列本脲-二甲双胍盐酸盐失败的情况下。 [0010] (2)Vigneri 等，Treatment of NIDDM Patients with SecondaryFailure to Glyburide：Comparison of the Addition of Either Metformin orBed-Time NPH Insulin to Glyburide，Diatete & Metabolisme，1991，17，232-234，公开了联合应用1.5g/天二甲双胍和15mg/天格列本脲治疗应用15mg/天格列本脲继发性无效的NIDDM患者。 [0011] (3)Higginbotham等，二甲双胍治疗非酮症糖尿病的双盲试验，The Medical Journal of Australia，1979年8月11日，154-156，公开了用500mg二甲双胍每日两次治疗已经每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的结论是：“对磺酰脲治疗控制病情不佳的选定糖尿病，每日加用500mg低剂量二甲双胍两次可显著改善糖尿病控制”。

[0012] (4)1999年7月14日提交的美国申请序号09/353,141(以1998年7月15日申请的欧洲申请第98401781.4号为基础)公开了含二甲双胍和格列本脲的制剂，其中格列本脲的特定颗粒大小见下文介绍。

[0013] 公开二甲双胍与格列吡嗪的联合应用的参考文献包括下列文献： [0014] (1)格列吡嗪/二甲双胍联合治疗降低DIDDM低密度脂蛋白结合动脉蛋白聚糖，Edwards等，Diabetes，(46，增刊1，45A，1997)。

[0015] (2)格列吡嗪/二甲双胍联合应用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰岛素血症的胰岛素敏感性，Cefalu等，Diabetes，(45，增刊2，201A，1996)。 [0016] (3)格列吡嗪/二甲双胍联合治疗对DIDDM的LDL氧化能力的影响，Crouse等，Circulation，(94，第8期，增刊，I508，1996)。

[0017] (4)格列吡嗪单药治疗和联用二甲双胍对胰岛素敏感性的改善，Cefalu等，Diabetologia，(39，增刊1，A231，1996)。

[0018] (5)二甲双胍-磺酰脲联合治疗血糖控制不理想的中度NIDDM患者，Reaven等，J.Clin.Endocrinol.Metab.(74，第5期，1020-26，1992)。

[0019] (6)格列吡嗪/二甲双胍联合治疗NIDDM，Hollenbeck等，Diabetes，(39，增刊1，108A，1990)。

[0020] (7)口服磺酰脲和二甲双胍联合治疗糖尿病，Haupt等，Med.Welt.(40，第5期，118-23，1989)。

[0021] (8)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗后糖尿病患者的血脂分布变化，Ferlito等，PROGR.MED.(Roma)31/6(289-301)1975。

[0022] (9)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗40例糖尿病的结果，Parodi等，GAZZ.MED.ITAL.132/5(226-235)1973。

[0023] 下列文献公开了二甲双胍与其它抗糖尿病药的联合用药：

[0024] (1)Efendic等的美国专利第5,631,224号公开了二甲双胍与GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)或其片段的联合应用。

[0025] (2)WO 98/57634(SKB)公开了联合应用四氢噻唑二酮和二甲双胍治疗糖尿病的方法。四氢噻唑二酮可以为曲格列酮/环格列酮/吡格列酮或恩格列酮，其使用剂量可以为2-12mg/天，而二甲双胍的日剂 量可以“高达3000mg/日，单位剂量为500mg(例如2-3次/日)或850mg(2次/日)，二甲双胍的剂量实例为从500mg/日至2500mg/日”。 [0026] (3)EP 0749751A2(Takeda)公开了四氢噻唑二酮胰岛素敏感性增强剂(例如吡格列酮)和二甲双胍的联合应用。

[0027] 上述文献中没有任何文献表明，应用包括二甲双胍在内的抗糖尿病联合用药一线治疗首次用药患者。

[0028] 目前，若干固定组合的二甲双胍和格列本脲在美国以外的市场销售。所述固定组合包括：(1)400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲的组合物(Boehringer在阿根廷的Bi-Euglucon以及在意大利的Bi-Euglicon M；Guidotti/Menarini在多米尼加共和国和意大利的Glibomet；HMR在希腊的Normell以及Hoechst在意大利的Suguan-M；Sun Pharma在印度的Glucored；Monsanto(Searle)在印度的Benclamet；Guidotti在Liban的Glibomet；Berlin Chemie/Menarini在斯洛伐克共和国的Glibomet，以及Roche在乌拉圭的Bi-Euglucon)；(2)500mg二甲双胍胍/5mg格列本脲的组合物(Sun Pharma在印度的Glucored；Monsanto(Searle)在印度的Benclamet，USV在印度的Duotrol；以及Lakeside(Roche)在墨西哥的Bi-Euglucon M5；(3)500mg二甲双胍/2.5mg格列本脲的组合物(Molteni在意大利的Glucomide，Lakeside(Roche)在墨西哥的Bi-Euglucon M和Szabo在乌拉圭的Dublex)；(4)1g二甲双胍/5mg格列本脲(Silanes Sil-Norboral，墨西哥)。 [0029] 在Physicians’Desk Reference 1999中Glucophage (Bristol-MyersSquibb的二甲双胍)的“适应症与用途”标项下指出，Glucophage可与磺酰脲同时使用。还在“剂量与使用”、“Glucophage与口服磺酰脲同时使用的治疗”中指出，“如果患者对最大剂量Glucophage单药治疗4周无效，则应该考虑逐渐加用口服磺酰脲，同时继续使用最大剂量的Glucophage……，在Glucophage与磺酰脲同时使用时，通过调整两种药的剂量可以满意地控制血糖。然而，应该努力鉴定 达到该治疗目的的各药最大有效剂量”。Glucophage的推荐给药方案是，起始剂量500mg每日2次或者850mg每日1次，每周增加剂量500mg或者每隔1周增加850mg，直到每日总剂量为2000mg。

[0030] Bi-Euglucon M和Suguan M在意大利(400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)的说明书指出，在对磺酰脲原发性或继发性抗性的情况下(也就是作为二线或三线治疗)使用所述药用组合物，其用量从每日1/2片开始，一次增加1/2片，根据血糖变化增加剂量至最大剂量每日4片。

[0031] Glibomet(400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)和Glucomide(500mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)在意大利的说明书指出，所述药用组合物用于治疗仅用饮食或饮食和磺酰脲不能控制的2型糖尿病(即用作一线或二线治疗)。

[0032] Glibomet在意大利的说明书指出，日剂量2片，也就是800mg二甲双胍和5mg格列本脲，最大剂量为2g二甲双胍。Glucomide在意大利的说明书指出，日剂量2粒胶囊，也就是1000mg二甲双胍和5mg格列本脲，直到二甲双胍最大剂量为2g。

[0033] 发明内容

[0034] 按照本发明提供包含二甲双胍和至少一种其它抗糖尿病药物、优选格列本脲组合的低剂量药用制剂，所述药物组合治疗首次用药患者糖尿病(一线治疗)的疗效至少大致等同于普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方使用明显更高剂量的二甲双胍和所述其它抗糖尿病药物的组合。然而，与普遍处方使用更高剂量的相同药物组合相比，使用本发明低剂量药用制剂的副作用显著降低。

[0035] 应该知道，本发明低剂量药用制剂包括“低剂量”的至少一种活性抗糖尿病药物组分，也就是所述药物剂量低于普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方的所述药物剂量。因此，上述低剂量药用制剂包含下文定义的低剂量二甲双胍，或下文定义的低剂量其它抗 糖尿病药物，或下文定义的低剂量二甲双胍和低剂量其它抗糖尿病药物。 [0036] 按照本发明，使用本发明低剂量药用制剂有效一线治疗首次用药患者的糖尿病，其中所述二甲双胍日剂量为普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方的日剂量，所述二甲双胍日剂量范围最好包括低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的约1/5的起始日剂量，最高至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量的约2/3的日维持剂量。

[0037] 本发明低剂量药用制剂更优选包含二甲双胍，其中所述二甲双胍的日剂量范围为：低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的约25％-60％的起始日剂量，最高至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量的约40-60％的日维持剂量。

[0038] 因此，实际上，应用本发明低剂量药用制剂一线治疗的日剂量低于约800mg/日二甲双胍，优选低于约750mg/日二甲双胍，更优选低于约600mg/日二甲双胍，最小(起始剂量)约160-225mg/日，单剂或多剂给药，每日1-4片。

[0039] 所述其它抗糖尿病药物(优选磺酰脲、优选格列本脲)可以使用的日剂量为普遍接受的医疗实践一线治疗糖尿病的处方日剂量，优选使用以下范围的日剂量：低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的其它抗糖尿病药物的起始日剂量的约1/10的起始剂量，最高至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的其它抗糖尿病药物的日维持剂量的约2/3的日维持剂量。

[0040] 所述其它抗糖尿病药物优选使用以下范围的日剂量：低至普遍接受的所述其它抗糖尿病药物一线治疗糖尿病医疗实践使用的起始日剂量的约20-60％的起始日剂量，最高至普遍接受的所述其它抗糖尿病药物一线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量的约40-60％的日维持剂量。

[0041] 所述其它抗糖尿病药物(优选格列本脲)的上述日剂量包括普遍接受的所述抗糖尿病药物一线治疗糖尿病医疗实践处方的起始日剂量(例如0.1-1.5mg格列本脲)至最大维持日剂量。如果为格列本脲，日剂量优选最高至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方的日剂量的2/3，即最高至约4.5mg/日，优选约3.75mg格列本脲/日，每日1-4片，单剂或多剂给药。

[0042] 在本发明优选制剂中，本文使用的术语“低剂量组合”、“低剂量制剂”或“低剂量药用制剂”是指这样的制剂：包含低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方的二甲双胍起始日剂量的约1/5的起始日剂量，最高至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方的二甲双胍维持日剂量的约2/3。上述二甲双胍日剂量包括二甲双胍起始日剂量(例如低至160mg)和逐渐增加剂量直到最大维持剂量约800mg/日以下、优选约750mg/日以下的二甲双胍剂量；本文给出了其它抗糖尿病药物的用量。

[0043] 直到目前为止，除了极少数情况下，二甲双胍和另一种抗糖尿病药物(例如磺酰脲，如格列本脲)的组合通常用于二线治疗2型糖尿病。这种二甲双胍和格列本脲固定组合的二线治疗的普遍接受的医疗实践日剂量为每日3-4片(包含400-500mg二甲双胍和2-2.5mg格列本脲)或者约1200-2000mg二甲双胍和6-10mg格列本脲。

[0044] 正如以上关于在意大利销售的Glibomet和Glucomide(二甲双胍和格列本脲固定组合)所述，所述组合物可以用于一线治疗(首次用药患者)，其日剂量为800-1000mg，最高剂量为2g二甲双胍和5mg格列本脲。所述日剂量在本文中是指“普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方剂量”或者是指“现有技术组合”或“现有技术日剂量”的剂量。 [0045] 术语“普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方剂量”可包括上述剂量。 [0046] 正如以上关于在意大利销售的Boehringer的Bi-Euglucon M和 Hoechst的Suguan M(二甲双胍和格列本脲固定组合)所述，所述组合物用于二线治疗，起始日剂量为1/2片，也就是说200mg二甲双胍和1.25mg格列本脲。起始低剂量用来确定所述患者是否能够耐受所述药物，从起始剂量开始一次增加1/2片逐渐达到有效剂量，最高剂量为4片/日。Boehringer和Hoechst以及处方医生并不认为起始日剂量1/2片或者200mg二甲双胍和1.25mg格列本脲是“普遍接受的治疗糖尿病医疗实践处方剂量”。

[0047] 意外的是，发现使用本发明的二甲双胍和格列本脲组合具有以下治疗益处。所述低剂量二甲双胍为胰岛素增敏剂，降低肝脏、肌肉和胰腺的胰岛素抗性。低剂量二甲双胍-格列本脲组合作为葡萄糖增敏剂作用于胰腺；它降低胰腺的葡萄糖毒性以及改善胰腺的功能。

[0048] 另外，按照本发明提供治疗首次用药患者的糖尿病、尤其是2型糖尿病的方法，该方法包括以下步骤：给予需要治疗的首次用药患者(一线治疗)有效治疗作用的本发明低剂量药用制剂，所述本发明低剂量药用制剂包括二甲双胍和至少一种其它抗糖尿病药物(优选格列本脲)的组合，给予剂量如本文所述，所述组合用药治疗首次用药患者糖尿病的疗效至少大致等同于以普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方剂量组合应用二甲双胍和所述其它抗糖尿病药物的疗效，但是其副作用显著降低。

[0049] 此外，按照本发明提供降低糖尿病病人空腹血浆葡萄糖、降低胰岛素抗性、降低血红蛋白A1c、增加餐后胰岛素和/或降低餐后葡萄糖波动的方法，该方法包括以下步骤：给予病人本发明低剂量药用制剂，所述本发明低剂量药用制剂包括二甲双胍/其它抗糖尿病药物、优选格列本脲的药物组合。优选本发明低剂量药用制剂作为一线治疗用药而且所述病人为首次用药患者。

[0050] 使用包含二甲双胍和格列本脲的本发明优选低剂量药用制剂实施本发明方法以治疗首次用药糖尿病患者时，发现与使用现有技术 日剂量的二甲双胍和格列本脲(普遍接受的治疗糖尿病的医疗实践处方剂量)的患者相比，治疗首次用药患者的疗效至少大致相同，副作用发生率(胃肠道副作用和低血糖)惊人地显著降低。因此，尽管使用本发明低剂量药用制剂和现有技术日剂量或现有技术的组合用药时，根据血红蛋白A1c从基础值随时间降低、空腹血浆葡萄糖(FPG)降低、餐后胰岛素水平升高以及餐后葡萄糖(PPG)波动降低测定，治疗首次用药患者的疗效基本上大致相同，但是采用现有技术日剂量治疗首次用药患者的低血糖发生率是使用本发明低剂量药用制剂治疗的患者的3倍以上，胃肠道副作用发生率高20％以上。

[0051] 二甲双胍和格列本脲组合的优选日剂量约175-600mg二甲双胍，更优选约200-500mg二甲双胍，甚至更优选约250-400mg二甲双胍；约0.5-4.5mg格列本脲，优选约
0.625-3.75mg格列本脲，更优选约1-1.5mg格列本脲。

[0052] 本发明详述

[0053] 本文使用的术语“糖尿病”是指2型(或II型)糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。

[0054] 本文使用的术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐，例如1999年3月4日申请的美国申请序号09/262,526公开的盐酸盐、二甲双胍(2∶1)富马酸盐和二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐；氢溴酸盐、对氯苯氧基醋酸盐或双氢萘酸盐以及其它已知的一元羧酸盐或二元羧酸盐，包括美国专利号3,174,901公开的盐，所有盐总称为二甲双胍。本发明使用的二甲双胍优选为盐酸盐，即市场上销售的Glucophage (Bristol-Myers Squibb Company的商标)。

[0055] 本文使用的术语“副作用显著降低”是指用本发明药用制剂相同活性成分但是使用普遍接受的治疗糖尿病的医疗实践处方的更高剂量治疗的患者相比，使用本发明低剂量药用制剂治疗首次用药患者的副作用发生率降低，所述副作用为低血糖和胃肠道副作用(包括 腹泻、恶心/呕吐和/或腹痛)。

[0056] 治疗2型糖尿病时，本文使用的术语“至少基本等效”是指用本发明药用制剂相同活性成分但是使用普遍接受的治疗糖尿病的医疗实践处方的更高剂量治疗的患者相比，使用本发明低剂量药用制剂治疗首次用药患者的疗效是降低和/或维持血红蛋白A1c(糖基化血红蛋白)于7％或7％以下、降低胰岛素抗性(增加餐后胰岛素水平)和/或降低餐后血糖(PPG)波动。

[0057] 本文使用的术语“餐后血糖波动”是指餐后血糖(PPG)和空腹血糖(FPG)之差。 [0058] 本发明低剂量药用制剂包括二甲双胍与另一种抗糖尿病药物(本文也称为“另一种抗糖尿病药物”)联合应用，它们可以以同一剂型口服给予或者以独立口服剂型给予或注射给予。

[0059] 所述其它抗糖尿病药物可以为一种或多种下列药物：磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、四氢噻唑二酮、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素、PPARα/γ双激动剂、氯茴苯酸和/或aP2抑制剂。

[0060] 据认为按照本发明二甲双胍与另一种抗糖尿病药物联用的抗高血糖作用比每种药物单独应用的作用更好，而且比所述药物产生的联合累加抗高血糖作用更好。 [0061] 所述其它抗糖尿病药物优选为磺酰脲如格列本脲、格列美脲(美国专利号4,379,785公开)、glipyride、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲和/或其它已知磺酰脲或作用于β细胞ATP依赖性通道的其它抗高血糖药物，最优选格列本脲。可以以同一口服剂型给予磺酰脲和二甲双胍，或以独立口服剂型给予。

[0062] 二甲双胍与磺酰脲的用量重量比为约1000∶1至约10∶1，优选约400∶1至约100∶1，更优选约250∶1至约150∶1，最佳约200∶1。

[0063] 所述口服抗糖尿病药物也可以为葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(美国专利号4,904,769公开)、vaglibose、米格列醇(美国专利号 4,639,436公开)，它们可以独立口服剂型给予或与二甲双胍以同一剂型给予。

[0064] 二甲双胍与葡糖苷酶抑制剂的用量重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约50∶1。

[0065] 所述其它抗糖尿病药物可以为氯茴苯酸，例如瑞格列奈(Prondin ，NovoNordisk)或nataglinide(Starlex ，Novartis)，它们可以以独立口服剂型或者与二甲双胍以同一口服剂型给予。

[0066] 二甲双胍与氯茴苯酸的用量重量比约0.01至约500∶1，优选约0.5∶1至约300∶1。

[0067] 二甲双胍可以与四氢噻唑二酮口服抗糖尿病药物或其它胰岛素增敏剂(对NIDDM患者具有胰岛素敏感性作用)联合应用，例如曲格列酮(Warner-Labert的Rezulin ，美国专利第4,572,912号公开)、rosiglitazone(SKB-Avahdia )，吡格列酮(Takeda-Lilly-Actos )、Mitsubishi的MCC-555(美国专利第5,594,016号公开)、Glaxo-Welcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)，它们可以以独立口服剂型或者与二甲双胍以同一口服剂型给予。 [0068] 二甲双胍与四氢噻唑二酮的用量重量比约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1。

[0069] 剂量低于约150mg口服抗糖尿病药物的四氢噻唑二酮可以与二甲双胍掺入同一片剂中。

[0070] 所述其它抗糖尿病药物可以为例如1998年9月17日申请的美国临时申请第60/100,677号和1999年4月5日申请的第60/127,745号公开的aP2抑制剂，所述申请公开内容通过引用结合到本文中。使用剂量见上述申请。

[0071] 二甲双胍与aP2抑制剂的用量重量比约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约2∶1。aP2抑制剂和二甲双胍可以掺入同一剂型或者独立剂型中。

[0072] 二甲双胍也可以与诸如胰岛素的非口服抗糖尿病药物或者诸如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-37)(Habener等的美国专利第5,614,492号公开，其公开内容通过引用结合到本文中)的胰高血糖素样肽(GLP-1)联合使用，所述药物可以通过注射或经皮或颊膜给药装置给药。

[0073] 如果有的话，上述制剂可以应用磺酰脲(例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲或格列齐特)、四氢噻唑二酮(例如曲格列酮、rosiglitazone或吡格列酮)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈或nataglinide)或胰岛素，剂量和给药方法见Physicians’Desk Reference。 [0074] 如果有的话，GLP-1可以以口腔颊膜制剂、经鼻或胃肠外给予，见美国专利第5,346,701号(TheraTech)、第5,614,492号和第5,631,224号介绍，其内容通过引用结合到本文中。

[0075] 二甲双胍可以与其它抗糖尿病药物联合使用，所述其它抗糖尿病药物可以为PPARα/γ双激动剂，例如N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物，例如WO 96/38428公开的5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(KRP-297)，WO 98/05531(Ligand Pharmaceuticals，Inc.)公开的2-(4-[2，4-二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸，WO 97/25042和WO 96/04260(SKB)公开的下式结构的苯并 唑及吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的溶剂合物：

[0076]

[0077] 其 中R ° 为2- 苯 并 唑 基 或 2-吡 啶 基，R1 为CH2OCH3或CF3，例 如(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并 唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)丙酸；或(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并 唑)-N-甲基氨基]-乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸；或其药学上可接受的盐，和/或其药学 上可接受的溶剂合物。使用剂量见上述参考文献。

[0078] 二甲双胍与PPARα/γ双激动剂的用量重量比约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1。

[0079] 当二甲双胍与PPARα/γ双激动剂联合使用时，所述组合可以为口服制剂，例如片剂或胶囊剂，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

[0080] 优选的低剂量组合为二甲双胍和格列本脲以及任选胰岛素增敏剂例如glitazone，例如rosiglitazone、吡格列酮或曲格列酮。

[0081] 实施本发明时，使用包含二甲双胍和至少一种其它抗糖尿病药物以及药用载体或稀释剂的低剂量药用制剂或组合物。可用常规固体或液体载体或稀释剂和适合所需要给药模式类型的药用添加剂配制所述低剂量药用制剂。本发明低剂量药用制剂可口服给予各种哺乳动物，包括人、猴、狗等，本发明低剂量药用制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂，或者本发明制剂以注射制剂通过胃肠外途径给予。用于首次用药的患者的剂量如上所述，它可以单剂量给予或者以分剂量每日给药1-4次。

[0082] 上述剂型还可以包含必要的生理学上可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂(例如甘露醇)、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。 [0083] 所给予剂量必需根据患者年龄、体重和病情以及给予途径、剂型和给药方案、所需要的治疗效果进行仔细调整。

[0084] 组合应用的二甲双胍或其盐和所述其它抗糖尿病药物可用常规配制方法单独配制，或者可能的情况下配制在一个制剂中。

[0085] 本发明各种制剂可以任选包含一种或多种填充剂或赋形剂，其含量约0-90％(重量)，优选约1-80％(重量)，例如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山犁醇、无机盐(例如碳酸钙)和/或纤维素衍生物(例如木纤维素和微晶纤维素)。

[0086] 本发明组合物中除了填充剂之外还可以含有一种或多种粘合 剂，或可用一种或多种粘合剂代替所述填充剂，其含量为所述组合物的约0-35％(重量)，优选约0.5-30％(重量)。适合用于本发明的所述粘合剂实例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量约5000-80,000，优选约40,000)、乳糖、淀粉例如玉米淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯胶等以及细粉型蜡粘合剂(＜500μm)，例如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯或微晶蜡。

[0087] 如果所述组合物为片剂，它包含一种或多种制片润滑剂，其含量为所述组合物的约0.2-8％(重量)，优选约0.5-2％(重量)，例如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡等。可任选含有的其它常规成分包括防腐剂、稳定剂、抗粘合剂或二氧化硅流动调节剂或助流剂(例如Syloid牌二氧化硅和FD&C颜料)。

[0088] 本发明片剂还可以包含包衣层，它可占片剂组合物的约0-15％(重量)。包衣层可以涂覆于包含其中埋植的内固相颗粒的外层固相层上面，包衣层可以包含任何常规包衣配方，而且它包含一种或多种膜形成剂或粘合剂和一种或多种增塑剂；所述膜形成剂或粘合剂例如亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素，和/或疏水性聚合物，例如甲基丙烯酸酯中性聚合物、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木树脂的甘油酯等；所述增塑剂例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。两种内部片核以及包衣配方均可以含有产生颜色的铝土。 [0089] 膜形成剂使用需要用包含一种或多种溶剂的溶剂系统，所述溶剂包括水、醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮类(例如丙酮或甲乙酮)、氯化烃类(例如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷)。

[0090] 使用颜料时，颜料与膜形成剂、增塑剂和溶剂组合物一起使用。 [0091] 最终剂型为压成的片剂或硬明胶胶囊剂，优选片剂。所述片剂优选进行膜包衣。每个剂量单位的药物总量应为为患者提供常规大小剂型的剂量。

[0092] 本发明低剂量药用制剂包含二甲双胍和格列本脲组合时，给予 所述制剂以便提供约55-500mg二甲双胍，每日1-4次，二甲双胍最小日剂量约160mg，最大日剂量小于800mg，优选最大日剂量最高约750mg。给予的格列本脲剂量优选约0.1-3.75mg，每日1-4次，最大日剂量高达约4.5mg。

[0093] 本发明优选低剂量药用制剂由二甲双胍和格列本脲组成，用作初始治疗，辅助饮食和运动改善2型糖尿病患者的血糖控制。

[0094] ADA推荐的治疗目标为HbA1c＜7％(ADA.Diabetes Care 21[增刊1]：S23-S31，1998)，以便降低2型糖尿病并发症风险，包括冠心病和微血管并发症。

[0095] 二甲双胍-格列本脲的优选剂量必须根据疗效和耐受性个体化。优选进餐时服用而且应该从低剂量开始逐渐增加剂量。理想的是，应该用HbA1c(糖基化血红蛋白)评价治疗反应，HbA1c较之单独的FPG是长期血糖控制更好的指标。所有2型糖尿病患者的治疗目标应该是改善血糖控制，包括FPG、餐后血糖和HbA1C水平正常或尽可能接近正常水平。应该根据最大推荐剂量的给药建议对患者逐渐增加剂量，以达到ADA目标HbA1c＜7％。(ADA.Diabetes Care 21[增刊1]：S23-S32，1998)。

[0096] 作为初始治疗，优选本发明二甲双胍-格列本脲组合的起始剂量为250/1.25mg，每日1次，进餐时服用。对于HbA1c基础值＞9％或空腹血糖＞200mg/dL的患者，可以优选推荐起始剂量为250/1.25mg，每日2次，早餐和晚餐时服用。增加剂量应该优选每2周增加250/1.25mg，直至达到实现满意血糖控制所必需的最小有效量。对于需要额外血糖控制的患者，250mg/1.25mg剂量可以改变为500/2.5mg。然而，如上所述，优选二甲双胍最大日剂量为600-750mg，优选格列本脲最大日剂量为3.75mg。

[0097] 优选按照1999年7月14日申请的美国申请序号09/353,141公开的技术指导配制包含二甲双胍-格列本脲组合的低剂量药用制剂，所述美国专利申请要求1998年7月15日申请的欧洲申请第 98401781.4号的优先权，所述美国专利申请通过引用结合到本文中。 [0098] 优选低剂量二甲双胍-格列本脲制剂如下：

[0099]*

[0100] 使用市售膜包衣组合物，例如Opadry(Colorcon，UK)

[0101] 特别优选的低剂量二甲双胍-格列本脲制剂如下：

[0102]

[0103] *使用市售膜包衣组合物，例如Opadry(Colorcon，UK)。

[0104] 固体口服剂型例如片剂的本发明低剂量药用制剂包含二甲双胍-格列本脲组合，其中格列本脲粒度使得最多10％颗粒小于2μm，最多10％颗粒大于60μm。优选格列本脲粒度使得最多10％颗粒小于3μm，最多10％颗粒大于40μm。上述特定粒度范围可以通过过筛或 空气喷射碾磨达到。

[0105] 在第二个实施方案中，本发明低剂量固体口服剂型包含二甲双胍和格列本脲组合，其中格列本脲粒度使得最多25％颗粒小于11μm，最多25％颗粒大于46μm。 [0106] 优选50％颗粒小于23μm。

[0107] 最优选的二甲双胍和格列本脲组合为：格列本脲粒度分布是约25％筛下颗粒小于6μm，约50％筛下颗粒7-10μm，约75％筛下颗粒小于23μm。

[0108] 应用包括下述步骤的方法可获得所述低剂量药用制剂的片剂：

[0109] a)应用湿法制粒将二甲双胍和格列本脲混合物制成颗粒；

[0110] b)将所述颗粒与制片辅助剂和稀释剂混合；

[0111] c)将以上获得的混合物制成片。

[0112] 用于制备所述颗粒的混合物包含制粒粘合剂。制粒粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮，例如分子量45,000的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的用量可以为最终片剂的2-4％(重量)。

[0113] 制粒后过筛并干燥颗粒。

[0114] 然后将所述颗粒与稀释剂和制片辅助剂混合。所述稀释剂可以为通常用于制片的常规填充剂，例如微晶纤维素。制片辅助剂可以为常规物质，例如硬脂酸镁。 [0115] 然后，如此获得的片剂任选用亲水性纤维素聚合物和滑石粉进行包衣。亲水性纤维素聚合物优选2-羟丙基甲基纤维素。

[0116] 附图简述

[0117] 图1和2为柱形比较图，图示一线治疗糖尿病使用固定组合二甲双胍/格列本脲不同药片数产生的血红蛋白A1c(HbA1c)变化，与分别用二甲双胍和格列本脲单药治疗产生的HbA1c变化进行比较。

[0118] 图3、4和5为柱形比较图，图示用固定组合二甲双胍/格列本脲片剂一线治疗糖尿病与用二甲双胍和格列本脲单药治疗时HbA1c随 时间的变化。

[0119] 图6为柱形比较图，图示一线治疗糖尿病使用固定组合二甲双胍/格列本脲不同药片数产生的空腹血糖(FPG)变化，与分别用二甲双胍和格列本脲单药治疗产生的空腹血糖(FPG)变化进行比较。

[0120] 图7为柱形比较图，图示基础胰岛素水平和用固定组合二甲双胍/格列本脲片剂一线治疗糖尿病与用二甲双胍和格列本脲单药治疗的餐后胰岛素水平。

[0121] 图8A和8B为柱形比较图，图示基础PPG波动和用固定组合二甲双胍/格列本脲一线治疗糖尿病20周后PPG波动的变化以及用二甲双胍和格列本脲单药治疗20周后PPG波动的变化。

[0122] 图9为柱形比较图，图示用固定组合二甲双胍/格列本脲片剂一线治疗糖尿病与用二甲双胍和格列本脲单药治疗的患者的低血糖症状。

[0123] 图10为柱形比较图，图示用固定组合二甲双胍/格列本脲片剂一线治疗糖尿病与用二甲双胍和格列本脲单药治疗的患者的胃肠道副作用发生频率。

[0124] 下列实施例为本发明优选实施方案。

[0125] 具体实施方式

[0126] 实施例1和2

[0127] 如下所述制备包含二甲双胍/格列本脲组合的片剂。

[0128] 二甲双胍盐酸盐-格列本脲片剂组合物

[0129] 250mg/1.25mg和500mg/2.5

[0130] 实施例1 实施例2

[0131]

[0132] *使用HPMC型膜包衣。

[0133] 应用相同制粒法压制二甲双胍盐酸盐-格列本脲片剂制品250mg/1.25mg和500mg/2.5mg。压制500mg/2.5mg二甲双胍盐酸盐-格列本脲片剂一半重量的小规格片剂。
生产用于临床应用的片剂用羟丙基甲基纤维素(HPMC)膜包衣进行膜包衣。膜包衣是非功能性的而且适用于麻醉目的。上述膜包衣适用于临床制品是已知的。

[0134] 加工临床产品的生产方法如下：

[0135] 用高切力混合机将交联羧甲基纤维素钠和格列本脲分散在一起，然后将其与二甲双胍盐酸/硬脂酸镁(99.5％∶0.5％w/w)混合。获得的干混合物与聚乙烯吡咯烷酮水溶液在高切力混合机中制粒，之后在约60℃的流化床干燥器中干燥，达到根据干燥失重测定的规定含水量。应用过筛研磨使干燥颗粒减小，然后使用滚筒混合器使其与微晶纤维素混合。采用滚筒混合器加入用作润滑剂的硬脂酸镁，获得最终的压缩混合物。 [0136] 用合适制片机将所获得的混合物压制成片，根据在线含水量测定调节至片剂目标重量。250mg/1.25mg规格的理论片重(没有调整 含水量的配方成分含量)为300mg，而500mg/2.5mg规格产品为600mg。

[0137] 在孔型包衣锅中用合适非功能性HPMC型膜包衣水溶液系统对片剂进行膜包衣，直至涂覆需要量的膜包衣。适用于片剂的常规膜包衣为2％(w/w)。

[0138] 体内评价原型组合片剂，鉴定用于本临床方案的粒度分布，以便获得与组合产品Micronase相似的生物利用度。所有批号的格列本脲粒度分布用3个累积大小标准描述：25％筛下颗粒，50％筛下颗粒(也称为中等质量颗粒大小，MMPS)和75％筛下颗粒。临床方案涉及总共6批格列本脲药物，它们的粒度分布为25％的4-7μm筛下颗粒、50％的8-14μm筛下颗粒和75％的17-26μm筛下颗粒。全部6批格列本脲由相同销售商Profarmaco合成，其中4批由Profarmaco微粉化。所制备4批的粒度分布详见下表。 [0139] 临床方案使用的各批格列本脲药物的粒度数据

[0140]

[0141] A粒度用激光散射测定，方法参见#CRM 8532(#SM 248533)

[0142] 粒度规格建议包括上述3个累积大小标准：可接受的中等质量颗粒大小(50％筛下颗粒)、下四分位(25％筛下颗粒)和上四分位(75％筛下颗粒)的上限。确定格列本脲粒度规格的基础是用于生物利用度研究的格列本脲粒度、各种临床批号经验、工业生产的格列本脲粒度分布的密切匹配性和粒度方法准确度。下述粒度标准保证了格列本脲溶解的再现性和二甲双胍盐酸盐-格列本脲片剂的生物利用度。25％筛下颗粒6μm以下 [0143] 50％筛下颗粒7-10μm

[0144] 75％筛下颗粒23μm以下

[0145] 实施例3

[0146] A.5种临床方案概述

[0147] (1)目的

[0148] 进行以下研究的目的是比较2个剂量规格的固定组合二甲双胍/格列本脲产品(实施例1和2介绍的产品)与安慰剂对用饮食和运动不能控制血糖的2型糖尿病首次用药患者的血糖控制。所评价的固定组合药物的剂量规格包括250mg二甲双胍和1.25mg格列本脲，500mg二甲双胍和2.5mg格列本脲。利用长期血糖控制最重要的标准测量指标即血红蛋白A1c(HbA1c)评价血糖控制。比较20周疗程(4周稳定每日用药一次，4周逐渐增加剂量和12周稳定给药)后与基础HbA1c的平均变化值。治疗再继续进行12周，以便评价疗效的持久性。

[0149] 通过比较每日一次稳定给药4周后组合药物与单药治疗的短期血糖控制参数，评价固定组合药物各个组分的作用。固定剂量组合与单用磺酰脲相比，实现血糖控制并发低血糖的发生率相似，而与单用二甲双胍相比，倾向降低胃肠道副作用。与任何一种单用药物相比，控制血糖的同时倾向降低副作用。评价了低血糖、胃肠道副作用和乳酸盐水平。 [0150] (2)研究单位与实验人群

[0151] 合格受试者为在筛选之前2个月没有用药或者没有口服抗高血糖药物。大约100个美国研究单位筛选了多达约800名受试者。合格受试者包括30-78岁的男性和女性，他们为饮食和运动不能控制血糖的确认2型糖尿病、糖耐量异常或空腹血糖异常病史患者。 [0152] (3)研究设计与持续时间

[0153] 本研究为34周、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行研究，同时任选长期、开放标记治疗方案。

[0154] (4)检测结果

[0155] 在完成32周随机治疗疗程所有数据收集后，分析B疗程和C疗程的检测结果。 [0156] 疗效的主要结果变量为20周随机治疗后，两种组合治疗药物与安慰剂相比，其HbA1c变化(相对于基础水平)。

[0157] 次要结果包括：

[0158] -比较20周和32周随机治疗后治疗组间副作用、尤其是低血糖和胃肠道副作用的发生率。

[0159] -评价20周和32周随机治疗后治疗组间获得治疗性血糖控制的患者数和比例。 [0160] -评价20周和32周随机治疗后治疗组间空腹血糖、餐后2小时血糖和胰岛素的降低。

[0161] B.基本原理

[0162] 二甲双胍和磺酰脲如格列本脲是治疗2型糖尿病的已知有效组合用药。已经证实，所述两种药物联合使用时协同作用降低血糖。两种药物均可单独用作一线治疗单用药物。如果其中任何一种药物单药治疗无效时，它们还可以彼此组合应用。目前没有一线治疗的低剂量组合治疗数据。

[0163] 预期用固定剂量组合片剂治疗作为一线治疗，可改善饮食和运动不能有效控制的2型糖尿病患者的血糖控制。预计其控制血糖的剂量低于单药治疗，而副作用与各个药物相当或潜在副作用减少，而且给药方便。

[0164] 这项在饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病患者进行的 随机双盲、安慰剂对照研究检验了以下假说：

[0165] 1.对饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病患者给予固定剂量的二甲双胍/格列本脲组合药物20周(疗程B为连续4周稳定性每日给药一次，疗程C为治疗16周)，与安慰剂相比，所述组合药物显著降低HbA1c。

[0166] 2.对饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病患者给予固定剂量的二甲双胍/格列本脲组合药物32周，其耐受性良好。

[0167] C.目的

[0168] (1)主要目的

[0169] 口服给药20周后，比较逐渐增加剂量以控制血溏的2种剂量规格(实施例1和2)固定组合二甲双胍/格列本脲片剂在降低HbA1c水平上与安慰剂相比的作用。 [0170] (2)次要目的(包括下列各项目的)

[0171] 1.评价20和32周随机治疗后各治疗组间的安全性和耐受性。与单用磺酰脲相比，各固定剂量组合达到控制血糖并发低血糖的发生率相似，而与单用二甲双胍相比，胃肠道副作用减少。

[0172] 2.评价20和32周后，与二甲双胍单药治疗、格列本脲单药治疗和安慰剂治疗方案获得的治疗效果相比，口服应用各二甲双胍/格列本脲组合给药方案获得控制血糖的治疗效果的患者比例。治疗性血糖反应定义为FPG＜126mg/dL(基于现行的FPG的ADA指南)。HbA1c治疗反应定义为HbA1c＜7％。

[0173] 3.评价20和32周后，与二甲双胍单药治疗、格列本脲单药治疗和安慰剂相比，口服各固定组合二甲双胍/格列本脲药物后空腹血糖、餐后2小时血糖和胰岛素水平降低的情况。

[0174] 4.评价给予固定组合二甲双胍/格列本脲产品32周后，HbA1c水平降低的持久性。

[0175] 5.评价固定组合二甲双胍/格列本脲产品的长期安全性和疗效。

[0176] D.研究设计

[0177] 本研究为固定组合二甲双胍/格列本脲片剂的抗高血糖活性的多中心、随机、5个部分平行组、双盲、安慰剂对照研究试验，所述固定组合片剂用于一线治疗饮食和运动不能有效控制血糖(HbA1c＜7％)的2型糖尿病患者。患者为首次用药患者或筛选之前2个月没有口服抗高血糖药物。大约100个美国研究单位筛选登记了多达800名饮食和运动不能有效控制血糖(定义为HbA1c 7-11％)的2型糖尿病患者。获得主要结果需要的最少患者数总计500名患者或每个组100名患者。然而，连续长达6个月补充实验对象，筛选最多达每个部分150名患者，以便获得更多的安全性信息。本研究设计包括如下3个时期： [0178] (1)A期-2周饮食和安慰剂导入期

[0179] 该初始期包括膳食指导，膳食指导关于与ADA指南一致的维持热量、体重的糖尿病谨慎膳食，或者关于约55％糖、20％蛋白质和25％脂肪的平衡饮食。评价给予多粒胶囊和片剂以及安慰剂的耐受性。分发家用葡萄糖测量计及其使用说明书。

[0180] (2)B期-4周双盲每日给药一次的稳定剂量期

[0181] B期开始随机、双盲、平行4重虚拟治疗期。合格患者随机进入5个研究组之一，包括安慰剂组、格列本脲单药治疗组、二甲双胍单药治疗组和2个不同剂量规格的固定组合二甲双胍/格列本脲产品(实施例1和2)组。实验对象每日给药一次，连续4周，可用短期血糖参数评价组合产品中各组分的作用。

[0182] 稳定每日给药一次的4周实验期利用短期血糖参数说明固定组合产品中的各组分的作用。利用果糖胺和空腹血糖评价血糖控制情况。

[0183] (3)C期-28周双盲增加剂量及稳定剂量期

[0184] C期为继续随机双盲治疗期。在最初4周逐渐增加剂量以控制患者的血糖，然后维持剂量进行24周的稳定剂量治疗阶段。在C期的第16周评价分析主要研究结果(此时为随机双盲治疗后20周)，即2种组合治疗药物(实施例1和2)组相对于安慰剂组的HbA1c变化(相对于基础值)。此时如此进行，是因为已经有足够时间达到稳定HbA1c，而且出于安全性考虑，随着疗程的延长，预期大多数安慰剂治疗患者可能因为血糖得不到满意控制而不得不中止随机研究药物。没有因为缺乏疗效而中止随机研究药物的患者维持稳定剂量总计24周，以便评价疗效的持续时间而且获得更多的安全性和耐受性数据。该研究仍然为双盲实验，对因为缺乏疗效而中止随机研究药物的患者用固定组合产品开始长期、开放标记治疗期。

[0185] 该阶段的28周包括开始4周的逐渐增加剂量阶段以改善血糖控制，然后为24周的稳定剂量期。在C期的第16周评价分析主要结果。评价在C1-C85就诊开始因为没有控制血糖而中止随机研究药物的患者。评价C113就诊和随后所有就诊直至随机治疗结束缺乏疗效的患者。随机研究药物的分配仍然为双盲。保持随机研究药物的患者继续稳定剂量期直到总计28周，以便评价疗效的持久性以及获得更多的安全性和耐受性数据。评价因为在C1就诊或在C就诊后(第0周，C期)因为不能控制血糖而中止研究药物的患者。 [0186] 给药

[0187] 本研究的研究药物规定为：安慰剂、格列本脲、二甲双胍、二甲双胍/格列本脲250/1.25mg和二甲双胍/格列本脲500/2.5mg。为了达到双盲目的，本研究加入四重虚拟设计。符合纳入标准而不符合任何排除标准、达到A期血糖标准的患者入选进行A期。 [0188] 适当控制血糖或达到最大剂量时，不再增加研究药物，只有在证明发生低血糖时才降低研究药物剂量。

[0189] 结果

[0190] 上述研究获得的结果表明，本发明低剂量二甲双胍-格列本脲(250/1.25)制剂的血糖控制效果至少基本上等同于高剂量二甲双胍-格列本脲(500/2.5)制剂，其证据是： [0191] (1)第20周(图1、2和3)、第20周和32周以及最后一次就诊(图4和5)产生血红蛋白A1c性治疗反应，即HbA1c下降至7％以下(平均基础水平8.2％)； [0192] (2)20周后产生空腹血糖(FPG)性治疗反应，即FPG下降至126mg/dL以下(基础水平约175mg/dL)(如图6所示)；

[0193] (3)餐后胰岛素水平性治疗反应，即餐后胰岛素升高19-25μiu/mL(微国际单位/mL)(图7)；

[0194] (4)餐后血糖波动(PPG)(即餐后血糖与空腹血糖之差)治疗性反应，即20周时，500/2.5mg组合用药的餐后血糖波动下降17.7，250/1.25mg组合用药下降20.8，而二甲双胍下降15.2，格列本脲下降6.8(图8A和8B)。

[0195] 应用本发明低剂量制剂(实施例1)获得上述疗效的同时，其副作用发生率降低(图9和10)。

[0196] 如图9所示，应用本发明低剂量制剂(实施例1)的低血糖发生率为应用普遍接受的治疗糖尿病的医疗实践所使用的现有技术高剂量制剂(实施例2)的约1/3。 [0197] 如图10所示，应用本发明低剂量制剂(实施例1)的胃肠道副作用发生率比应用普遍接受的治疗糖尿病的医疗实践所使用的高剂量制剂(实施例2)低20％。 [0198] 关于上述结果的讨论如下。

[0199] 结果讨论

[0200] 临床2型糖尿病的发展是一个长期过程并且存在多种生理缺陷，这些生理缺陷在大多数患者诊断为糖尿病时已经存在。直至最近数年，治疗2型糖尿病的口服治疗选择仍然是极其有限的。此外，糖尿病随着时间不断发展，预计所有口服抗高血糖药物疗效减弱，导致不能有效所述患者的血糖。

[0201] 传统上，如果发现开始的单药治疗无效(称为“原发性失败”)或者发现开始有效的药物维持血糖控制无效(称为“继发性失败”)后，适合进行联合用药的二线治疗。已经证实由一种治疗无效的单药治疗转换为另一种替代单药治疗控制血糖仍然无效；只有附加第二种不同作用机制的药物才能改善血糖控制。考虑到胰岛素抗性和胰岛素分泌相对缺乏的综合作用是2型糖尿病的病理生理学基础，预期联合用药可获得更好的治疗效果。因此，临床经验和病理生理学证据二者均支持在病程早期应用联合治疗。

[0202] 尽管固定组合二甲双胍和格列本脲不是新的构思，而且如上所述，在美国以外的市场可获得用于一线和二线治疗的各种形式的二甲双胍和格列本脲组合，但是从来没有大规模临床对照试验研究应用低剂量或中剂量所述组合用药作为一线治疗治疗首次用药患者。治疗达到几乎正常的血糖控制目标，即ADA推荐的HbA1c＜7％，是任何抗高血糖治疗的目标。然而，根据糖尿病的持续时间以及糖尿病的发展情况，单一药物不能获得使甚至刚刚新诊断的患者达到治疗目标所必需的疗效。本小结提供的数据证实，低剂量固定组合二甲双胍/格列本脲产品是安全的，而且具有使大多数首次用药患者达到ADA推荐的血糖控制目标所必需的有效抗高血糖作用。

[0203] 采用2种不同规格即低剂量(二甲双胍/格列本脲250/1.25mg)和中剂量(二甲双胍/格列本脲500/2.5mg)评价用作一线治疗的二甲双胍/格列本脲比例为200∶1的固定组合二甲双胍/格列本脲单一制剂的疗效。在双盲研究中将两种剂量规格的固定组合二甲双胍/格列本脲 产品与安慰剂、格列本脲单药治疗和二甲双胍单药治疗进行了比较。每个治疗组使用的平均最终剂量约5.3mg格列本脲、1307mg二甲双胍、557/2.78mg的低剂量(250/1.25mg)二甲双胍/格列本脲固定组合和818/4.1mg中剂量(500/2.5mg)固定组合。用作一线治疗时，与二甲双胍、格列本脲或安慰剂相比，固定组合二甲双胍/格列本脲治疗的血糖控制在统计学上获得显著改善。中期开放标记治疗数据证实了固定组合治疗在更多的“血糖多样性”患者群中和更长疗程中的临床实用性。

[0204] 安全性

[0205] 评价了两种剂量规格的二甲双胍/格列本脲的一线治疗应用；对低剂量(250/1.25mg)和中剂量(500/2.5mg)规格与安慰剂、格列本脲和二甲双胍进行比较。在本研究的双盲阶段中，腹泻是二甲双胍单药治疗或二甲双胍组合治疗患者最常见的副作用(AE)。然而，重要的是，低剂量固定组合组的胃肠道副作用发生率比二甲双胍单药治疗组低(见图10)。此外，与任何其它有效治疗组相比，因为副作用停药的发生率在低剂量固定组合组最低。因为不能控制血糖而停药在两个固定组合组中均最低，在本研究中没有观测到严重低血糖。报告发生低血糖的患者率在中剂量固定组合治疗组最高，而低剂量组发生率较格列本脲单药治疗组低(图9)。所有二甲双胍组观测到乳酸盐水平轻度增高，而本研究中没有1例病人发生乳酸酸中毒。

[0206] 在本研究的开放标记阶段中，如果患者不符合进入双盲研究的血糖标准，则可直接成为本研究成员。如果患者在双盲阶段早期因为不能控制血糖而中止所述双盲研究，或者完成了所述双盲研究，也可以进入开放标记阶段。在本研究的开放阶段中，副作用类型类似于双盲阶段观测到的副作用，胃肠道副作用发生率最高。与中剂量组相比，再次显示低剂量组合治疗的良好整体安全性模式。

[0207] 在新诊断的患者以及控制不佳的患者中，在双盲研究中观测到 的安全性和耐受性整体模式与根据二甲双胍和格列本脲的临床经验预测的一样。在本临床方案中没有观测到新的或意外事件或实验室异常。对长期开放标记扩大研究的中期分析支持上述短期研究观测到的良好安全性模式。具体来说，与本研究方案中使用的其它治疗方案相比，低剂量固定组合显示良好的安全性/耐受性模式。

[0208] 疗效

[0209] 双盲一线治疗证实，与安慰剂相比，两种固定组合治疗组的血红蛋白A1c(HbA1c)具有统计学意义性平均下降1.3％，与基础值相比，平均下降约1.5％。尽管所有有效治疗组获得满意的血糖控制，但是与二甲双胍治疗线或格列本脲治疗组相比，两个固定组合治疗组的平均HbA1c下降更明显。在所有有效治疗组(格列本脲、二甲双胍、二甲双胍/格列本脲250/1.25mg、二甲双胍/格列本脲500/2.5mg)观测到抗高血糖的持久性，其证据是：从双盲研究的第20周(6.64％、6.79％、6.68％、6.44％)至第32周(6.78％、6.96％、6.87％、6.68％)维持平均HbA1c水平低于7％治疗目标(图3和4)。

[0210] 中期开放标记一线治疗数据证实，对于直接编入本研究的患者，其HbA1c基础平均值为10.6％，26周后获得数据的部分患者其HbA1c平均值为7.1％，HbA1c平均下降3.5％。在直接编入开放标记治疗的患者中，初期治疗时87％接受中剂量500/2.5mg固定组合，中期报告时，固定组合治疗的平均剂量为二甲双胍/格列本脲1569/7.85mg。对于完成双盲治疗阶段而且继续进入开放标记治疗阶段的获得开放标记数据的患者来说，其平均基础HbA1c为8.32％。对于完成13周治疗的所有治疗患者，其HbA1c平均值为6.56％，平均下降1.76％。对于完成双盲治疗阶段而且继续开放标记治疗阶段的患者，作为初始治疗，
78％接受低剂量固定组合(250/1.25mg)，22％接受中剂量(500/2.5mg)固定组合。固定组合治疗的平均剂量为二甲双胍/格列本脲696/3.48mg。

[0211] 在用作一线治疗的固定组合二甲双胍/格列本脲的任何一个双盲试验中，没有任何一个亚人群(年龄、性别、种族)的HbA1c反应(相对于基础值)存在显著临床意义的升高或降低效应模式。

[0212] 本临床方案还评价了作为短期血糖控制指标的空腹血糖。双盲研究的FPG结果与HbA1c结果一致。作为一线治疗，与安慰剂和二甲双胍相比，两个固定组合治疗组的FPG平均下降具有统计学显著性和临床意义(图6)。观测了对固定组合治疗的早期治疗反应；第2周双盲治疗时患者仍在进行初期的逐渐增加剂量而且仅接受可能的最大剂量的一半，此时治疗组间的差异是明显的。这种单药治疗无效患者人群在最大剂量的一半时的早期治疗反应证实了对所述患者采用组合治疗以及在疾病早期采用组合治疗的益处。 [0213] 血红蛋白A1c是整体血糖控制的主要标准检测指标，人们发现它是与长期并发症有关的血糖标记。尽管目前诊断糖尿病的标准是空腹血糖，它是更快、更方便的标记，但是它不是评价24小时生理节奏性血糖控制的最佳指标。已经证实，而且直觉认为，非空腹血糖在2型糖尿病是比FPG更好的糖尿病控制指标；非空腹血糖与HbA1c的相关性也更好。
餐后高血糖是2型糖尿病存在的代谢缺陷的早期指标而且与β细胞机能障碍有关。已经证实餐后血糖水平和心血管疾病密切相关。如果使血糖正常的目的在于预防糖尿病长期并发症，那么监测和降低餐后血糖是改善代谢功能和达到整体控制血糖的合理策略。 [0214] 作为一线治疗，在两种固定组合治疗组观测到的绝对餐后血糖的平均下降(63-65mg/dL)具有统计学意义(与安慰剂组相比)。与格列本脲单药治疗(16-18mg/dL)和二甲双胍单药治疗(18-20mg/dL)相比，绝对PPG平均下降幅度也更大(图8A和8B)。低剂量(22.5mg/dL)和中剂量(23.9mg/dL)固定组合治疗组相对于空腹基础值的餐后2小时血糖波动仅为安慰剂组(40.3mg/dL)的56-59％，为格列本脲(38.2mg/dL)的59-63％，为二甲双胍(29.5mg/dL)的75-81％。评价血糖波 动而不是绝对值证实，格列本脲类似于安慰剂，二甲双胍的餐后血糖降低较格列本脲和安慰剂更小，低剂量组合降低餐后血糖波动最有效。因为没有在首次用药患者人群研究组合治疗的公开临床资料，所以，上述结果对了解该阶段糖尿病的治疗选择的影响提供了新的认识。实际上，上述结果不能根据许多二线治疗人群研究观测到的变化预测获得。

[0215] 在一线治疗研究中评价了空腹和餐后状态的胰岛素水平(图7)。两个固定组合治疗组在存在葡萄糖负荷的情况下的胰岛素反应(24-28.8μiu/mL)增强具有统计学意义(与安慰剂组相比)。观测发现，与格列本脲单药治疗相比，低剂量固定组合(14.6μiu/mL)治疗组在存在葡萄糖负荷的情况下的胰岛素反应增强程度更高，而与二甲双胍单药治疗相比，两种固定组合(21-25.8μiu/mL)治疗组在存在葡萄糖负荷的情况下的胰岛素反应增强程度更高。当考虑每个治疗组的有效治疗平均剂量时，上述胰岛素反应不能固定组合治疗中的单独磺酰脲组分解释。上述临床资料支持分离胰腺岛细胞的临床前工作，提示二甲双胍防止高血糖对胰岛细胞的脱敏作用。胰岛素反应生理性适当增强与相应的血糖波动大幅度降低的综合作用揭示，这种综合作用改善胰腺对葡萄糖负荷的效能、保护β细胞功能以及改善胰岛素敏感性。

[0216] 除了积极治疗血压和血脂水平升高之外，治疗2型糖尿病的主要目的是尽可能接近正常血糖水平或达到血糖治疗目标。就达到治疗目标的患者比例增加和绝对HbA1c下降幅度更大而言，对固定组合治疗的反应更好。作为一线治疗，20周双盲治疗之后，更高比例的患者(66％-71％)通过固定组合治疗达到HbA1c≤7％的血糖治疗目标，相比之下，磺酰脲单药治疗为60％，二甲双胍单药治疗为50％，安慰剂为20％。每个固定组合治疗组约28％患者的HbA1c相对于基础值下降2.0％以上，相比之下，各单药治疗组患者为16-17％，安慰剂组为3％。值得注意的是，单纯增加药物总剂量不能达到上述治疗 目标，而用低剂量的互补组分就能达到上述治疗目标。各一线治疗组达到的平均最终剂量为格列本脲约
5.3mg，二甲双胍1307mg，低剂量固定组合557/2.78mg，中剂量固定组合818/4.1mg。关于HbA1c变化与片数，从病理生理学观点看，观测到的固定组合治疗模式在预料之中。说明在所有剂量水平对治疗目标存在明确反应，对更高剂量的需求与HbA1c基础水平更高有关。
在格列本脲总剂量高达7.5mg时可观测到相似的作用模式；二甲双胍治疗没有观测到明确的模式。

[0217] 上述数据支持低剂量固定组合二甲双胍/格列本脲作为一线治疗药物最可能使患者实现治疗目标，而不论其基础HbA1c多高。对于两个固定组合治疗组，在基础水平更高的患者中，HbA1c相对于基础值下降的平均值更大。使用格列本脲、二甲双胍或安慰剂时没有观测到这种现象，预期在其它单药治疗中也见不到这种现象。证实了当HbA1c基础水平高于9％时，为了达到血糖治疗目标必需各个组分共同发挥作用。证实单药治疗对HbA1c基础水平＜9％的血糖控制反应存在平台效应，而固定组合治疗对HbA1c基础水平＜9％的HbA1c下降具有额外增强作用。

[0218] 对于注册加入开放标记一线治疗阶段在至少两时间点获得实验数据的所有患者，其平均HbA1c基础值为9.45％。到第13、26和39周，约50-55％患者的HbA1c低于7％，另有30％患者的HbA1c低于8％。上述治疗反应率和HbA1c下降幅度对联合治疗是预期性的，而在单药治疗的抗高血糖药物则几乎见不到。基本问题是什么初期抗高血糖治疗能够在最大比例的患者中达到HbA1c＜7％的血糖治疗目标。上述数据强调需要重新评价现行的2型糖尿病治疗模式，而且在病程中更早地换用联合用药治疗。

[0219] 除了二甲双胍单药治疗之外，通常在所有抗高血糖药物观察到体重增加。改善血糖控制时体重增加实际上是意料中的事，因为保存了热量而不是因为代谢控制差丧失热量。在本临床研究方案中， 随着血糖控制改善，观测到固定组合治疗的初期最小体重增加约1-2kg；与格列本脲单药一线治疗观测到的体重增加2kg相似。在双盲治疗中，在初期的最小体重增加后，体重保持稳定而不会继续随时间而增加。

[0220] 关于血浆脂质分布变化，所有治疗组之间总体上没有临床和统计学意义上的差异。因为最严重的患者已经从安慰剂对照实验中排除了，所以较小的治疗反应变化可能检测不到。一线治疗患者人群的血糖控制不满意但饮食和运动已经成功使患者的HbA1c平均值下降至8.2％。在用固定组合治疗的患者中，其对血浆脂质分布变化(总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯)没有不利影响，或者与安慰剂或格列本脲和二甲双胍单药治疗相比没有显著性差异。

[0221] 因为已经更充分了解糖尿病控制和长期并发症发生率之间的关系，所以目前治疗糖尿病的目的是实现和维持尽可能接近正常的血糖。针对多重缺陷，使用协同作用或互补作用机制的多种药物对实现血糖治疗目标具有重要意义。对2型糖尿病自然病史的进一步了解提示，应该重新评价现行的治疗“失败”后再实施更积极的治疗策略的治疗模式。因此，如果要达到治疗目标和保持顺从性，尤其是当应用更低剂量的耐受性更好时，早期应用低剂量组合治疗是重要的治疗方法。本研究评价的固定组合治疗允许降低剂量而且在单一实体中使用简便。

[0222] 低剂量固定组合二甲双胍/格列本脲治疗在饮食和运动不能满意控制血糖的2型糖尿病患者实现和维持血糖控制方面是安全有效的。在糖尿病发展早期使用组合治疗看来是经典治疗模式的合理临床治疗替代方法，经典治疗模式允许失败性逐步治疗，然后代之以更积极但是临床上合理的治疗策略。尽管在上述短期研究中没有进行评价，但是实现尽可能接近正常的血糖目标的策略可能在延缓糖尿病病程发展和延迟出现长期糖尿病并发症方面具有重要作用。如果为单药治疗无效患者，固定组合二甲双胍/格列本脲在临床显著改善血 糖控制的同时，没有证据显示有害的代谢作用或安全性方面的问题。没有显著临床意义的低血糖、对血浆脂质没有不利影响而且限制早期的体重增加，之后体重随时间保持稳定。二甲双胍和格列本脲组合的协同作用是明确的；固定组合二甲双胍/格列本脲有效改善血糖控制，是抗高血糖医疗措施的合理选择。认为固定组合给药更简便，因此使其治疗顺从性更好。

[0223] 低剂量(250/1.25mg)固定组合为一线治疗首次用药患者的初始剂量。然后应该根据临床表现逐渐增加剂量直至达到HbA1c＜7％。

[0224] 总体结论

[0225] 评价固定组合二甲双胍格列本脲一线治疗2型糖尿病患者的本临床研究方案获得的安全性和疗效数据证实以下结果：

[0226] ·与二甲双胍、格列本脲和安慰剂相比，固定组合二甲双胍/格列本脲治疗组中因为高血糖中止治疗的患者百分率较低。

[0227] ·与二甲双胍/格列本脲500/2.5mg和格列本脲相比，二甲双胍/格列本脲250/1.25mg作为一线治疗(图9)时低血糖和低血糖症状发生率更低。

[0228] ·与二甲双胍/格列本脲500/2.5mg和二甲双胍(图10)相比，二甲双胍/格列本脲250/1.25mg固定组合作为一线治疗伴发胃肠道副作用发生率最低。

[0229] ·接受长期开放标记的固定组合二甲双胍格列本脲患者没有出现新的或意料之外的副作用或实验室异常。

[0230] ·所有剂量规格的固定组合二甲双胍/格列本脲的疗效明显更好，其证据是与安慰剂、格列本脲和二甲双胍治疗相比，所有血糖指标(HbA1c、餐后血糖、空腹血糖和果糖胺)下降更多。

[0231] ·如餐后血糖和胰岛素波动所显示的，低剂量组合协同作用于多重代谢缺陷，改善β细胞功能和胰岛素敏感性，改善代谢功能和血糖控制。

[0232] ·更高比例的固定组合二甲双胍格列本脲治疗患者实现血糖治疗目标HbA1c≤7％。

[0233] ·与安慰剂、格列本脲和二甲双胍治疗相比，对于任何基础水平HbA1c的患者有效降低血糖至治疗目标。作为一线治疗，证实格列本脲和二甲双胍对HbA1c基础水平＞9％的血糖控制存在平台效应，而固定组合二甲双胍/格列本脲治疗对HbA1c基础水平＞9％的HbA1c降低具有额外增强作用。

[0234] ·在改善血糖控制的同时有限的早期体重增加，与格列本脲单药治疗相近；然而，体重随时间保持稳定。

[0235] ·固定组合治疗对脂质分布(总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯)没有不利影响，或者与安慰剂或格列本脲和二甲双胍单药治疗没有显著差异。

[0236] ·固定组合二甲双胍/格列本脲250/1.25mg的良好疗效和耐受性支持它用作一线治疗的初始剂量。

[0237] 上述结果明确表明，本发明低剂量二甲双胍/格列本脲制剂(250/1.25mg)治疗糖尿病至少等效于更高剂量剂型(500mg/2.5mg)，而副作用降低。