盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法

摘要

本发明提供一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊及其生产方法。所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂。本发明还提供一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针的生产方法。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂，由于使用了在水中稳定性高的盐酸甲氯芬酯微囊，因而在复溶时盐酸甲氯芬酯不会发生水解，复溶后澄明度好，产品稳定性和质量好，有利于长期贮存。

权利要求

1.一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份，并且所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂。

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂∶亲水乳化剂为1∶0.5～3。

3.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；

所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。

4.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其是通过包含如下步骤的方法制得：(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

5.根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述的亲油乳化剂为大豆卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。

6.根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其特征在于：所述强碱固化液选自氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液。

7.根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其特征在于：所述强碱固化液的浓度为3mol/L-6mol/L。

8.根据权利要求4所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其特征在于所述微囊粒径为

50μm～800μm。

9.根据权利要求8所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其特征在于所述微囊粒径为

50μm～100μm。

10.权利要求1-9中任一项所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊的生产方法，其特征在于包含如下步骤：(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

11.一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针，以盐酸甲氯芬酯为有效成分，其特征在于是由盐酸甲氯芬酯微囊经冷冻干燥而制成，其中所述的盐酸甲氯芬酯微囊是上述权利要求1-9中任一项所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

12.根据权利要求11所述的盐酸甲氯芬酯冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得：(1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

(3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

(4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤出微囊；

(5)步骤(4)所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5～7，分装后冷冻干燥，得盐酸甲氯芬酯冻干粉针。

说明书

盐酸甲氯芬酯微囊及其注射剂生产方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊及其制备方法，本发明还涉及一种盐酸甲氯芬酯冻干制剂及其制备方法。属于医药领域。

背景技术

[0002] 盐酸甲氯芬酯是法国科学家Thuillier教授于1957年人工合成，其化学名称为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸盐，是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、神经粗乱，并且可以控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿症。1996年发现其具有清除神经细胞的脂褐素、自由基，促进机体代谢，保护细胞膜，增强记忆和提高智能作用，称它为脑细胞代谢的活化剂，能够促进脑细胞对碳水化合物的利用，增加脑对氧的摄入量，促进氧化还原过程，增加脑皮质血流量，从而促进脑细胞代谢，激活脑干网状结构的功能，增加网状结构的单位放电量，使处于抑制状态的中枢神经系统具有兴奋作用。

[0003] 由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药的剂型为无菌分装制剂和冷冻干燥制剂。而无菌分装制剂生产周期长，成本高，单批产量少，从而限制了本品在临床上的广泛应用；冷冻干燥制剂为水溶液冷冻干燥后制得的冻干粉针，产品的稳定性不好，尽管很多生产厂家在生产过程中加入了大量的附加剂，用以稳定原料本身的变化，改善药品质量，但效果并不尽如人意。这就需要研究出一种在水溶液中具有足够稳定性的盐酸甲氯芬酯新制剂，以满足临床上的需要。

发明内容

[0004] 为克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种水溶液中具有足够稳定性的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

[0005] 本发明技术方案如下：

[0006] 本发明提供一种注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由盐酸甲氯芬酯和辅料组成，其特征在于所述的辅料含有明胶、葡聚糖和乳化剂，其中，按照重量份计算，盐酸甲氯芬酯1份，明胶2～6份，葡聚糖1～4份，乳化剂0.5～5份。

[0007] 其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化剂包括亲油乳化剂和亲水乳化剂；优选所述的乳化剂中按重量比计算亲油乳化剂∶亲水乳化剂为1∶0.5～3。

[0008] 其中，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的亲油乳化剂选自司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种以上；所述的亲水乳化剂选自吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。

[0009] 其中，本发明所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，是通过包含如下步骤的方法制得：

[0010] (1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0011] (2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

[0012] (3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

[0013] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

[0014] 作为本发明优选实施方案之一，上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述的亲油乳化剂为大豆卵磷脂，所述的亲水乳化剂为吐温。

[0015] 本发明上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述强碱固化液选自氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液；作为优选，所述强碱固化液的浓度为3mol/L-6mol/L。更优选所述的固化液为3mol/L-6mol/L的氢氧化钠溶液。

[0016] 本发明上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，其中所述微囊粒径为50μm～800μm，优选为50μm～100μm。

[0017] 作为本发明另一发明目的，还提供一种制备上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊的方法，其特征在于包含如下步骤：

[0018] (1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0019] (2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

[0020] (3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

[0021] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注入高压静电场内的强碱固化液，制得微囊。

[0022] 作为本发明另一发明目的，还提供一种盐酸甲氯芬酯冻干粉针，以盐酸甲氯芬酯为有效成分，其特征在于是由盐酸甲氯芬酯微囊经冷冻干燥而制成，其中所述的盐酸甲氯芬酯微囊是上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

[0023] 作为本发明优选方案之一，其中所述的盐酸甲氯芬酯冻干粉针，其特征在于是由如下方法制得：

[0024] (1)将盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0025] (2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；

[0026] (3)向步骤(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；

[0027] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，滤出微囊；

[0028] (5)步骤(4)所得微囊用水漂洗或含pH调节剂溶液洗至pH为5～7，分装后冷冻干燥，得盐酸甲氯芬酯冻干粉针。

[0029] 为了克服盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定的缺陷，本发明采用微囊技术对盐酸甲氯芬酯进行包埋。本发明并非简单的将盐酸甲氯芬酯包埋在任何囊材的高分子材料中，这样虽有助于提高盐酸甲氯芬酯在水中的稳定性，但仍不能满足临床用药的要求。本发明意外地发现，通过使用明胶和葡聚糖作为辅料，能进一步提高盐酸甲氯芬酯在水中稳定性，最终达到临床用药的要求。

[0030] 作为本发明具体方案之一，其中所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊各组分量为：

[0031] 盐酸甲氯芬酯 60～250g

[0032] 明胶 180～800g

[0033] 葡聚糖 150～300g

[0034] 亲油乳化剂 10～300g

[0035] 亲水乳化剂 10～300g

[0036] 本发明所述的亲油乳化剂用于制备油包水乳液，可选用任意一种药学上可接受的亲油乳化剂，例如可以选用但不限于司盘、胆固醇、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。其中使用磷脂类亲油乳化剂，特别是大豆卵磷脂，经机械搅拌法、高压均质法或超声法等方法制备的油包水乳液稳定性好，液体直径均一。因此本发明优选使用大豆卵磷脂。

[0037] 本发明所述的亲水乳化剂用于制备水包油包水复乳液，可选用任意一种药学上可接受的亲水乳化剂，例如可以选用但不限于吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。本发明优选使用吐温。

[0038] 盐酸甲氯芬酯微囊具有缓释和靶向给药的效果。其中微囊粒径直接影响所包药物的释放速率和药物在体内的吸收部位。作为本发明的优选实施方式，在提高盐酸甲氯芬酯在水溶液中的稳定性后，还可以通过制备一定粒径的微囊来提高所述注射用盐酸甲氯芬酯微囊的药效。本发明所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊的微囊粒径优选为50μm～800μm，进一步优选为50μm～100μm。

[0039] 上述所述方法中所述pH调节剂，可以为酸性物质，例如可以选用无机酸或有机酸。其中所述无机酸例如选自盐酸、磷酸、醋酸、硼酸中的一种或几种；所述有机酸选自柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸中的一种或几种。

[0040] 本发明所述制备注射用盐酸甲氯芬酯微囊方法中，制备油包水乳液和水包油包水复乳液可采用本领域常用的方法，例如：机械搅拌法、高压均质法或超声法。

[0041] 本发明采用锐孔+高压静电法制备盐酸甲氯芬酯微囊。本发明对电场强度、强碱固化液浓度、注射器和强碱固化液之间的距离和注射器的推进速度均没有特别限制。作为优选，所述电场强度可以保持在不小于2.2kv；所述注射器的推进速度为5ml/min-20ml/min。所述强碱固化液可以使用氢氧化钠固化液、氢氧化钾固化液、乙醇钠固化液或叔丁基钠固化液，所述强碱固化液的浓度为3mol/L-6mol/L。本发明优选使用氢氧化钠固化液，进一步优选使用浓度为3mol/L-6mol/L的氢氧化钠固化液。

[0042] 为了使盐酸甲氯芬酯微囊具有良好的机械强度和释药速度，需对固化时间加以控制。固化时间过短会造成包埋率下降，固化时间越长，微囊的刚性越大，微囊的溶胀度越小，同时交联程度也越大，微囊中的微通道减少，药物的释放速度减慢。在本发明所提供的制备方法中，盐酸甲氯芬酯微囊的固化时间为10min-60min，更优选为20min-40min。

[0043] 为了提高注射用盐酸甲氯芬酯微囊的药效，可以将所得微囊通过一定孔径的微孔滤膜，这样可以保证所得微囊在一定范围之内。本发明所述微囊的粒径优选为50μm～800μm，进一步优选50μm～100μm。

[0044] 本发明的盐酸甲氯芬酯冻干制剂，所述盐酸甲氯芬酯冻干制剂含有上述所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，如果需要，还可以含有合适的注射用辅料，例如可以选自但不限于甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、明胶、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。

[0045] 本发明制备所述盐酸甲氯芬酯冻干制剂的方法为本技术领域的常用技术，可以通过常规试验确定合适的冷冻干燥工艺参数。

[0046] 下面通过试验说明本发明所述盐酸甲氯芬酯冻干制剂的技术效果。

[0047] 试验一、质量稳定性试验

[0048] 将具体实施方式中实施例7-12所制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂与市售的盐酸甲氯芬酯粉针剂在温度60℃、湿度75％条件下，进行稳定性加速试验，考察各个质量检测指标的变化，试验结果如表1所示。

[0049] 表1温度60℃、湿度75％条件下稳定性加速试验

[0050]

[0051]

[0052] 由以上数据结果可以看出，本发明制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂和市售粉针制剂相比较，pH更稳定，含量和有关物质变化较小。因此，本发明所提供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂比市售盐酸甲氯芬酯粉针制剂稳定性更高，质量更好。

[0053] 试验二、安全性试验

[0054] 1.异常毒性检查：依据2005年版药典附录XI中的异常毒性检查法，将本发明实施例6-12制备的盐酸甲氯芬酯冻干制剂用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内。试验结果显示，小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

[0055] 2.热源检查：依据2005版药典附录XI中的热源法进行检查，结果也符合规定。

[0056] 本发明所提供的注射用盐酸甲氯芬酯微囊，由于盐酸甲氯芬酯被高分子材料包裹，因而不直接与水接触，大大降低了盐酸甲氯芬酯的水解反应。因而所述的注射用盐酸甲氯芬酯微囊在水中具有足够的稳定性，完全可以满足临床用药的要求。同时盐酸甲氯芬酯包在微囊内，可以稳定、缓慢的释放，提高了盐酸甲氯芬酯的生物利用度。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯冻干制剂，由于使用了在水中稳定性高的盐酸甲氯芬酯微囊，因而在复溶时盐酸甲氯芬酯不会发生水解，复溶后澄明度好。

[0057] 本发明所提供的制备所述盐酸甲氯芬酯微囊的方法具有工艺简单，制作粒径均匀、分布窄，得率高的优点，而且所选用的辅料均可生物降解，生物相容性好，无毒副作用。

具体实施方式

[0058] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。

[0059] 实施例1：

[0060] 盐酸甲氯芬酯 60g

[0061] 明胶 180g

[0062] 葡聚糖 150g

[0063] 司盘 20g

[0064] 泊洛沙姆 20g

[0065] 制备工艺

[0066] (1)将60g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0067] (2)向步骤(1)所得溶液中加入180g明胶和20g司盘，用机械搅拌法制备油包水乳液；

[0068] (3)向步骤(2)所得溶液中加入30％葡聚糖溶液500ml和20g泊洛沙姆，用机械搅拌法制备水包油包水复乳液；

[0069] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为3mol/L的氢氧化钾固化液，电场电压为为2.2kv，推注速度为5ml/min，固化10min后过滤出微囊，用水洗涤微囊至pH为5；得注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

[0070] 实施例2：

[0071] 盐酸甲氯芬酯 250g

[0072] 明胶 800g

[0073] 葡聚糖 300g

[0074] 蛋黄卵磷脂 100g

[0075] 聚氧乙烯氢化蓖麻油 100g

[0076] 制备工艺

[0077] (1)将250g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0078] (2)向步骤(1)所得溶液中加入800g明胶和100g蛋黄卵磷脂，用高压均质法制备油包水乳液；

[0079] (3)向步骤(2)所得溶液中加入50％葡聚糖溶液600ml和100g聚氧乙烯氢化蓖麻油，用高压均质法制备水包油包水复乳液；

[0080] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为6mol/L的乙醇钠固化液，电场电压为为4.4kv，推注速度为20ml/min，固化60min后过滤出微囊，用盐酸溶液洗涤微囊至pH为7，得注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

[0081] 实施例3：

[0082] 盐酸甲氯芬酯 100g

[0083] 明胶 250g

[0084] 葡聚糖 180g

[0085] 大豆卵磷脂 50g

[0086] 氢化大豆卵磷脂 50g

[0087] 吐温80 50g

[0088] 聚氧乙烯硬脂酸酯 50g

[0089] 制备工艺

[0090] (1)将100g盐酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；

[0091] (2)向步骤(1)所得溶液中加入250g明胶、50g大豆卵磷脂和50g氢化大豆卵磷脂，用机械搅拌法制备油包水乳液；

[0092] (3)向步骤(2)所得溶液中加30％葡聚糖溶液600ml、50g吐温80和50g聚氧乙烯硬脂酸酯，用机械搅拌法制备水包油包水复乳液；

[0093] (4)将步骤(3)所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的溶度为5mol/L的氢氧化钠固化液，电场电压为为2.2kv，推注速度为10ml/min固化40min后过滤出微囊，用柠檬酸溶液洗涤微囊至pH为6，所得微囊过孔径为800μm的微孔滤膜，得粒径为50μm-800μm的注射用盐酸甲氯芬酯微囊。

[0094] 实施例4：

[0095] 盐酸甲氯芬酯 60g

[0096] 明胶 180g

[0097] 葡聚糖 150g

[0098] 大豆卵磷脂 12g

[0099] 吐温80 20g

[0100] 制备工艺同实施例1，制得盐酸甲氯芬酯微囊。

[0101] 实施例5：

[0102] 盐酸甲氯芬酯 100g

[0103] 明胶 350g