一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。

权利要求

1.一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，其特征在于：大果木姜子200g用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、薤白200g四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得软胶囊。

说明书

一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法

[0001] 本申请是申请人于2006年07月04日提交的名称为：“治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法”、申请号为：2006102006614的发明专利申请的分案申请。技术领域：

[0002] 本发明涉及一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。背景技术：

[0003] 市场上现有治疗冠心病、脑动脉硬化的药物很多，如本申请人研制生产的心脑宁胶囊，经过长期的临床应用证明其疗效确切。但该制剂剂型品种单一，吞服较为困难、吸收慢，且其提取工艺不能有效地去除药材中的无效成分，对挥发性成分的保护效果较差，从而影响了药效。因此，申请人在原有心脑宁胶囊的基础上，研究开发了该品种的其他剂型。发明内容：

[0004] 本发明的目的在于：提供一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，本发明在现有制剂的基础上，研制开发出新的剂型品种，服用方便，吸收快，制备工艺合理，疗效显著，为不同类型的患者提供了选择，以满足广大患者的需求。

[0005] 本发明是这样构成的：它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。

[0006] 所述的中药制剂为丸剂或软胶囊。

[0007] 本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的丸剂的制备方法为：取薤白粉碎成细粉，过6号筛备用；大果木姜子采用重蒸馏法提取挥发油备用，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参用80％的乙醇提取，回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加薤白细粉，喷入大果木姜子挥发油，混匀，制丸、包衣，即得。

[0008] 本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法为：大果木姜子用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参、薤白四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得。

[0009] 本发明处方以银杏叶为君药，功能活血化瘀，止痛。以丹参和大果木姜子为臣药，助君药活血化瘀的作用。以小叶黄杨、薤白为佐药，增强其他药物的活血理气化瘀作用。以上五味合用，协同发挥活血行气，通络止痛的作用，使气行血行，瘀血得去，经络得通，诸症自去，用于气滞血瘀的胸痹，头痛，眩晕，症见胸闷刺痛，心悸不宁，头晕目眩等，以及冠心病、脑动脉硬化见上诉症状者。

[0010] 与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。

[0011] 实验例1：成型工艺研究

[0012] 1、丸剂的成型工艺

[0013] (1)泛丸方法：按照制备方法将处理好的药材细粉与浸膏混合物，加80％乙醇作为粘合剂，泛制成丸。其中乙醇浓度经过梯度选择的方法，拟订40％、50％、60％、70％、80％、90％等不同浓度进行工艺默合，最终选定80％乙醇作为粘合剂，符合各项要求。

[0014] (2)赋形剂的选择：见下表。

[0015]赋形剂 成型情况 外观质量 崩解
微晶纤维素 难成型 粗糙不圆整 好
微晶纤维素∶淀粉(1∶1，1∶2，2∶1) 难成型 粗糙不圆整 好
淀粉 难成型 较粗糙 慢
羧甲基淀粉 易成型 丸面光洁 较慢
羧甲基淀粉LS-HPC 易成型 丸面光洁 快

[0016] 初步试验表明，羧甲基淀粉LS-HPC为较合适的赋形剂，进一步实验，其比例为1∶1成型容易，丸面光洁，园整度和崩解好。

[0017] (3)包衣工艺及配比：通过多次试验以及正交试验确定硬脂酸镁、滑石粉、聚丙烯酸树脂IV以及吐温-80的用量，见下表。

[0018] 因素和水平设计表

[0019]

[0020] 结果分析(综合平衡法)：设定结果与影响因素，将崩解、是否粘连、表面均匀、完全包没、光洁等5个因素分别分为好、中、差三个等级，分别记分：好记2分，中记1分，差记0分，综合评分结果见下表。

[0021] 正交试验表及试验结果

[0022]

[0023] 试验表明，最佳配方为A2B2C2D2，即硬脂酸镁量为1g，滑石粉量为4g，聚丙烯酸树脂IV(7％)为60g，吐温量为2ml。

[0024] 2、软胶囊的成型工艺

[0025] (1)工艺选择：传统制剂的生产工艺方法简单，质量控制手段单一，不能充分的发挥药物本身的疗效，本发明软胶囊根据处方特点采用双提法，对有效成分进行了有效的提取、分离、精制，更大限度地发挥了药物疗效。

[0026] (2)辅料的配比与选择：目前软胶囊的制备工艺关于辅料的选择很有限，只能在有限的资源内进行挖掘和整理，通过实际的试验确定相应的辅料及其用量。本发明选用PEG6000和吐温为辅料的效果较好。由于清膏的量是固定的，吐温量是根据其能发挥作用的最小量开始，制得量直接决定制剂中有效成分的含量。为了保证其疗效，综合上述因素与实际试验的情况，最终确定PEG6000用量为140g，吐温适量。具体试验见下表：

[0027]

[0028]

[0029] 实验例2：药效学研究

[0030] 一、试验目的

[0031] 观察心脑宁制剂对实验性心肌缺血、常压缺氧以及异丙肾上腺素引起的耗氧量增加的影响，并对比不同剂型的药效强弱，为临床用药提供试验依据。

[0032] 二、试验材料

[0033] (一)药物

[0034] (1)受试药物

[0035] 本发明软胶囊：本制剂内容物为棕褐色液体。由贵州安泰药业有限公司提供。

[0036] 本发明丸剂：本制剂为深褐色小丸。由贵州安泰药业有限公司提供。

[0037] 心脑宁胶囊：本制剂为胶囊剂。由贵州安泰药业有限公司提供。

[0038] (2)阳性药物

[0039] 乙酰水杨酸：由石家庄制药集团有限公司生产。

[0040] 黄杨宁片：由中国芜湖张恒春制药有限公司生产。

[0041] (二)试验动物

[0042] 昆明种小鼠若干，SD大鼠若干，由贵阳医学院动物实验中心提供。

[0043] 三、试验方法与结果

[0044] (一)对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响

[0045] 取雌性SD大鼠50只，体重254±18.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.3g/kg)、本发明丸剂组(0.3g/kg)、心脑宁胶囊组(0.3g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时用10％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，固定于鼠板，记录心电图后，打开胸腔前接上人工呼吸机，结扎冠状动脉前降支后，迅速关闭胸腔，恢复自主呼吸，记录结扎后5分钟、60分钟、120分钟、180分钟心电图，计算各时间ST段上下偏移mv数(εST)。180分钟处死动物，迅速取出心脏，用NS冲洗，切除心房及右心室。留下左心室，将左心室切成0.1cm厚心肌片，放入0.3％硝基四氮唑兰(NBT染料)染色10分钟，染色后立即用水冲洗去多余的染料，梗塞区不着色，非梗塞区被NBT染成蓝色。将左心室称重后，剪下梗塞区称重，以梗塞区重与左心室重之比乘以百分之百为心肌缺血百分率。结果见下表1。

[0046] 表1心脑宁制剂对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响

[0047]

[0048] 注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中丸剂组疗效较好，胶囊组次之，较胶囊组好。

[0049] (二)对小鼠常压缺氧的影响

[0050] 取小鼠50只，雌雄各半，体重21.5±1.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时后将小鼠放入装有15g钠石灰广口瓶内盖紧瓶塞，记录每鼠呼吸停止时间，为每鼠存活时间。结果见表2。

[0051] 表2心脑宁制剂对小鼠常压缺氧(X±S)

[0052]组别 动物(只) 剂量(g/kg) 存活时间(分) P值
空白组 10 - 27.90±4.75
阳性组 10 0.015 46.33±8.31 ＜0.01
本发明软胶囊组 10 0.6 48.30±7.79 ＜0.01
本发明丸剂组 10 0.6 44.80±8.85 ＜0.01
心脑宁胶囊组 10 0.6 40.30±4.39 ＜0.05

[0053] 注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。

[0054] (三)对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响

[0055] 取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后50分钟，腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，10分钟后放入广口瓶内盖紧瓶塞，记录小鼠存活时间。结果见表3。

[0056] 表3心脑宁制剂对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响

[0057]组别 动物(只) 剂量(g/kg) 存活时间(分) P值
空白组 10 - 23.70±5.12
阳性组 10 0.015 37.50±5.58 ＜0.01
本发明软胶囊组 10 0.6 33.20±5.57 ＜0.01
本发明丸剂组 10 0.6 29.10±4.46 ＜0.01
心脑宁胶囊组 10 0.6 28.10±4.79 ＜0.05

[0058] 注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。

[0059] (四)对冰乙酸所致疼痛的影响

[0060] 取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(乙酰水杨酸0.2g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药3天，末次给药后1小时，腹腔注射0.6％冰乙酸致痛，记录每鼠扭体潜伏期及10分钟扭体次数。结果见表4。

[0061] 表4心脑宁制剂对冰乙酸所致疼痛的影响

[0062]10 10 10 50
.0 .0 .0 .0
值
P ＜ ＜ ＜ ＜
98 5 92 3 5
数 .3 3.6 .6 4.7 0.4
次 ±0 ± ±0 ± ±
体 3.4 11. 7.4 0.7 0.0
扭 2 8 1 1 2

10 10 10 50
.0 .0 .0 .0
值
P ＜ ＜ ＜ ＜
) 02. 91. 09. 55. 63.
秒 14 07 26 18 93
( ±0 ±1 ±0 ±0 ±0
期 7. 1. 9. 9. 8.
伏潜 707 753 023 092 732

)
gk/
g(
量 2. 6. 6. 6.
剂 - 0 0 0 0
)
只
(
物
动 01 01 01 01 01

组
囊 组 组
胶 剂 囊
软 丸 胶
组 组 明 明 宁
别 白 性 发 发 脑
组 空 阳 本 本 心

[0063] 注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能减弱冰乙酸所致疼痛。

[0064] 四、结论

[0065] 本发明制剂对结扎大鼠左冠状动脉，前降支引起的心肌缺血有改善作用，能逆转